Комплексная профилактика и лечение мукозитов при лучевой терапии рака орофарингеальной области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Секретная Александра Олеговна

• Секретная Александра Олеговна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Секретная Александра Олеговна

Введение

Глава 1. Особенности клиники, патогенеза, профилактики и лечения оральных мукозитов у пациентов с плоскоклеточным раком орофарингеальной области на фоне проводимого лечения (обзор литературы)

1.1 Клиника и патогенез развития оральных мукозитов

1.2 Микрофлора полости рта в норме и при оральных мукозитах

1.3 Осложнения орального мукозита

1.4 Диагностика и дифференциальная диагностика орального мукозита

1.5 Профилактика и лечение орального мукозита

1.5.1 Гигиена полости рта и стоматологическое лечение

1.5.2 Растворы для полоскания и аппликационные формы

1.5.3 Лекарственные препараты системного применения

1.5.4 Физические методы

1.5.5 Факторы роста и стволовые клетки в терапии орального мукозита

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика работы

2.2 Определение стоматологического статуса и микробиологическое исследование у онкологических больных при первичном осмотре

2.3 Определение уровня индивидуальной гигиены полости рта у пациентов

с раком орофарингеальной области

2.4 Определение микрофлоры полости рта у пациентов с раком орофарингеальной области

2.5 Характеристика групп пациентов по виду лечения мукозитов

2.5.1 Первая группа

2.5.2 Вторая группа

2.5.3 Третья группа

2.5.4 Четвертая группа

2.6 Определение степени тяжести оральных мукозитов у пациентов, получающих противоопухолевое лечение на фоне применения различных препаратов местного и общего действия

2.7 Методы статистической обработки материалов

Глава 3. Оценка результатов профилактики и лечения оральных мукозитов у пациентов, получающих противоопухолевое лечение на фоне применения различных препаратов местного и общего действия

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список используемых сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная профилактика и лечение мукозитов при лучевой терапии рака орофарингеальной области»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

В мире и в России продолжает увеличиваться число злокачественных новообразований (ЗНО). По статистике онкологических заболеваний, «в 2019 году в Российской Федерации впервые в жизни выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований (в том числе 291 497 и 348 894 у пациентов мужского и женского пола соответственно). Прирост данного показателя по сравнению с 2018 годом составил 2,5%» [14]. Таким образом, данная проблема имеет весомое значение не только в сфере здравоохранения, но и в общесоциальной.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухоли головы и шеи (ОГШ) были разделены на несколько анатомических областей, а именно орофарингеальную область, которая включает полость рта, зубы и язык; гортаноглотку, носоглотку и полость носа, среднее ухо и придаточные пазухи носа, гортань и прочее [13].

По официальным данным, более 148 тысяч случаев ЗНО орофарингеальной области было зафиксировано в 2019 году в России [11]. Также на 2019 год «заболеваемость злокачественными новообразованиями полости рта в России составила 29,7 случая на 100 тысяч населения, а летальность больных в течение первого года после постановки диагноза — 32,4%» [30].

Основная группа больных, а именно 62,8% пациентов, обращаются за специализированной помощью на Ш-1У стадии, несмотря на то что опухоли полости рта являются визуально определяемыми (2018 год — 62,0%) [30].

В связи с частым метастазированием и рецидивированием наиболее эффективным методом лечения данной патологии является комбинированное и комплексное лечение с использованием лучевой и химиотерапии [3; 25; 130; 144].

Многие исследователи отмечают самым ранним и частым осложнением химиолучевой терапии оральные мукозиты (ОМ), они диагностируются в 100%

случаев разной степени тяжести, снижая качество жизни пациента; в 80% — III-IV степени тяжести, ограничивая возможность проведения радикального лечения в связи с необходимостью прерывания терапии, что приводит в редких случаях к летальному исходу [137].

При этом течение основного заболевания осложняется, качество жизни пациента ухудшается, при развитии тяжелых степеней ОМ может стать причиной прерывания противоопухолевого лечения и в редких случаях привести к летальному исходу [7].

Термин «мукозит» появился в 1980 году как определение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки полости рта у пациентов, проходящих лучевую или химиотерапию [88].

«Мукозит — это заболевание, при котором происходят воспалительные изменения слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода и других отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как осложнение противоопухолевого лечения» [14]. При мукозитах полости рта или оральном мукозите (ОМ) поражаются язык, слизистая оболочка щек, губ, десен, твердого неба [30].

В настоящее время считается, что ОМ является наиболее серьезным негематологическим осложнением противоопухолевой терапии, возникая у 4080% пациентов, проходящих химиотерапию, и почти у всех пациентов, проходящих лучевую терапию области головы и шеи [2; 4; 94; 102; 129].

Таким образом, данная проблема является актуальной и важной для рассмотрения, и, несмотря на то что в мире ведутся исследования и предложено множество методов [113; 142], оптимального алгоритма профилактики и лечения ОМ на данный момент не определено.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных раком орофарингеальной области и повышение качества жизни этих пациентов путем снижения частоты и степени выраженности лучевых реакций.

Задачи исследования

1 . Определить частоту и степень выраженности лучевых мукозитов в зависимости от возраста, нутритивного статуса, проведенного ранее лечения и сопутствующей патологии у больных раком орофарингеальной области.

2. Изучить факторы риска развития орального мукозита выраженной степени у больных раком орофарингеальной области, их влияния на сроки проявления орального мукозита.

3. Оценить эффективность низкоинтенсивной лазерной терапии в профилактике лучевых мукозитов полости рта у больных раком орофарингеальной области.

4. Провести сравнительную оценку эффективности местного применения лекарственных средств и общей лекарственной терапии для профилактики и лечения местных лучевых реакций у больных раком орофарингеальной области.

5. Разработать комплекс лечебных мероприятий и алгоритм профилактики для снижения частоты и выраженности лучевых реакций у больных раком орофарингеальной области.

6. Внедрить разработанную методику лечения и профилактики тяжелых степеней оральных мукозитов и оценить ее эффективность.

Научная новизна

1. Обосновано применение низкоинтенсивной лазерной терапии с мощностью излучения 5 мВт и длиной волны 635 нм.

2. Проведена сравнительная оценка лекарственных средств местного действия Тизоль, вводимых инфузионным путем Актовегина и витамина С и симптоматического лечения оральных мукозитов.

3. Обосновано применение алгоритма, содержащего использование низкоинтенсивной лазерной терапии, препарата местного действия Тизоль и инфузий с Актовегином и витамином С.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты нашего исследования позволили повысить эффективность лечения больных злокачественными опухолями полости рта и ротоглотки, получающих лучевую терапию, за счет снижения степени выраженности лучевых реакций и сокращения частоты перерывов во время курса лучевой терапии.

У пациентов с химиолучевой терапией (62,1%) и послеоперационной химиолучевой терапией (23,8%) отмечаются выраженные лучевые реакции в большей степени, чем при других видах лечения (13,6%). Хронические заболевания не показали статистически значимых результатов относительно влияния на развитие выраженных лучевых реакций.

Дисбиоз полости рта развивается у всех больных злокачественными опухолями области головы и шеи на фоне химиолучевого лечения. Об этом свидетельствует нарушение баланса между аэробной и анаэробной микрофлорой в сторону уменьшения последней. Санация ротовой полости до лечения улучшит качество жизни этих больных, сократит длительность мукозита ротовой полости и отсрочит время его появления (р < 0,05).

Использование низкоинтенсивной лазерной терапии как метода профилактики и лечения орального мукозита при лучевой и или химиолучевой терапии является более эффективным по сравнению со стандартным симптоматическим лечением. У пациентов при данном лечении наблюдались менее выраженные реакции орального мукозита: III степень была у 12,2%, в то время как в группе контроля равнялась 33,3 %. Также в данной группе процент перерывов был ниже (16,3%) в сравнении с группой контроля (18,2%).

Таким образом обосновано применение предложенного нами алгоритма лечения и профилактики.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационная работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины: клинические, диагностические, статистические методы исследования. Объект исследования составили 120 пациентов с диагнозом рак орофарингеальной области. Предметом исследования было состояние слизистой оболочки полости рта во время проведения лучевой терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Основными факторами, снижающими эффективность лучевой терапии, являются перерывы в лечении и снижение суммарной очаговой дозы (СОД) в случаях развития лучевых реакций орального мукозита (ОМ) III—IV степени.

2. Применение препарата Тизоль, особенно у пациентов с несъемными металлическими и металло-керамическими конструкциями, позволяет значительно снижать степень выраженности лучевых реакций и благодаря этому уменьшать количество перерывов лучевой терапии.

3. Имеется тенденция к сокращению количества и длительности перерывов и выраженности лучевых реакций III—IV степени в группе с химиолучевой терапией при использовании инфузий с Актовегином и витамином С.

4. Низкоинтенсивная лазерная терапия улучшает результаты лучевого химиолучевого лечения основного заболевания посредством уменьшения количества перерывов и снижения выраженности степени орального мукозита.

5. Разработан комплекс лекарственных средств для лечения и профилактики тяжелых степеней орального мукозита.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов в ходе исследования обусловлена: достаточным количеством клинических случаев (120 пациентов), большим и достаточным объемом диагностических процедур, рекомендованных ВОЗ и МЗ РФ. Статистический анализ подтвержден современными методами статистической обработки в группах сравнения пациентов с острыми мукозитами, сформированных с целью проведения проспективного исследования по критериям включения и исключения. Исследование, включающее методы доказательной медицины, выполнено на современном оборудовании с помощью средств статистической обработки полученных данных.

Апробация результатов диссертационной работы

Основные положения диссертации доложены на конференции «Актуальные вопросы стоматологии 2020» (Москва, 2020). Апробация диссертации проведена 24 июня 2021 года на заседании Кафедры челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии Медицинского института Российского университета дружбы народов.

Личный вклад автора в проведенное научное исследование

Личный вклад автора состоит в проведении анализа имеющейся отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационного исследования, определении цели, задач и разработке дизайна исследования. Автор являлся непосредственным участником процесса анализа данных пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области на всех этапах проведения лучевой терапии и подготовки к ней, также автор проводил апробацию

результатов исследования и участвовал в подготовке научных публикаций по диссертационной работе.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты диссертационной работы «Комплексная профилактика и лечение мукозитов при лучевой терапии рака орофарингеальной области» Секретной Александры Олеговны используются в практической работе онкологического отделения радиотерапии и онкологического отделения хирургических методов лечения № 10 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России (НМИЦ онкологии имени Н. Н. Блохина) и на занятиях в цикле «Челюстно-лицевая хирургия» у студентов 5-го курса, а также ординаторов стоматологического факультета и студентов 6-го курса лечебного факультета РУДН.

Использование результатов диссертационной работы позволило повысить эффективность лечения и реабилитации пациентов отделения радиотерапии и онкологического отделения хирургических методов лечения № 10 (опухолей головы и шеи) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России (НМИЦ онкологии имени Н. Н. Блохина). И более успешно решать задачи по выбору метода профилактики и лечения орального мукозита у пациентов с раком орофарингеальной области во время проведения лучевой терапии.

Публикации по результатам диссертационной работы

По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ. Из них 4 — в индексируемых в WOS и SCOPUS. Также получен Патент на изобретение № 2753603.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа представлена на 1 19 страницах печатного текста, содержит: введение, 3 главы, выводы, практические рекомендации, список используемых сокращений, список литературы и приложения, а также 39 таблиц и 18 рисунков. Библиографический список включает 148 источников: 38 российских и 112 зарубежных авторов.

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ПАТОГЕНЕЗА, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ НА ФОНЕ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клиника и патогенез развития оральных мукозитов

В 1970-1990-е годы основной патогенетической теорией орального мукозита было присоединение вторичной инфекции на измененную слизистую оболочку полости рта (СОПР) на фоне проводимой ХТ. Считалось, что цитостатические препараты нарушали клеточный митоз, останавливая короткий цикл регенерации СОПР, в результате чего она теряла целостность из-за травмирующих факторов. После проведения ХТ у пациентов развивалась нейтропения, что способствовало присоединению инфекционных агентов, таких как вирусы, бактерии, грибы, приводя к дефекту тканей и изъязвлению [76].

Основываясь на этой теории на протяжении многих лет, больным назначали противоинфекционную терапию. Однако это не уменьшило частоту развития оральных мукозитов, и «исследователи пришли к выводу, что инфекция не является ни центральным, ни причинным фактором возникновения ОМ» [48; 86; 114; 135].

В связи с этим исследователи стали относить ОМ к воспалительным осложнениям противоопухолевой терапии из-за разрушения базального слоя эпителия. Данное осложнение усугублялось факторами, травмирующими ротовую полость. В середине 1990-х годов учеными было открыто, что местом первичных изменений является не эпителий, а подслизистый слой СОПР, так как за несколько дней до множественного разрушения эпителиацитов и развития клинической картины орального мукозита происходит апоптоз фибробластов и эндотелия микрососудов. Экспериментально было «доказано, что диффузия факторов роста из эндотелия сосудов подслизистого слоя к базальной мембране

определяет толщину эпителиального слоя. Данный путь регуляции нарушается за счет гибели эндотелиацитов» [128]. Как следствие сформировалась новая патогенетическая теория: разрушение эпителия при оральном мукозите относится к клинической картине воспалительного процесса всех слоев СОПР.

«В 1998 году С. Сонис Sonis) была предложена схема патогенеза ОМ, состоящая из четырех фаз: 1) инициальная триггерная воспалительная сосудистая фаза; 2) эпителиальная фаза; 3) псевдомембранозная / язвенная / бактериологическая фаза; 4) фаза заживления» [125].

Современный вид из пяти фаз схема приобрела в 2004 году, когда С. Сонис из первых двух фаз сделал три, используя новую информацию о течении воспаления и роли в нем цитокинов [124]. На сегодняшний день большинство исследователей берут за основу эту теорию.

Мукозит включает пять биологических фаз [127].

1. Фаза инициации (1-2 дня). Основным патогенетическим фактором данной стадии является повреждение ДНК клеток противоопухолевыми препаратами, в результате чего происходит «разрушение клеток в базальном и подслизистом слоях. Считается, что именно свободные радикалы, которые образуются во время проведения химиотерапии являются основной причиной разрушения ДНК. Клинических проявлений на СОПР не определяется» [78].

2. «Фаза генерации сигналов (2-3 дня). Свободные радикалы также запускают физиологические реакции на повреждения. Транскрипционный фактор МР-кВ активизируется в эндотелиоцитах, эпителиоцитах, фибробластах и макрофагах и является основным фактором в патогенезе ОМ. Транскрипционный фактор МР-кВ регулирует экспрессию генов семейства ВСЬ2, отвечающих за апоптоз, а также генов, участвующих в синтезе провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей (ТМР), интерлейкинов ГЬ-1р и ГЬ-6, что оказывает цитотоксический эффект и стимулируют апоптоз. В фазе 2 активируется выработка церамидов — сигнальных молекул апоптоза. Во время разрушения фибробластов синтезируются матриксные металлопротеиназы, принимающие

участие в апоптозе и повреждающие соединение эпителия и подслизистого слоя на уровне базальной мембраны. Клинические проявления стабильные» [127].

3. «Фаза передачи сигналов и амплификации. Следствием 2-й фазы является разрушение межклеточного матрикса и клеток, что активирует синтез провоспалительных цитокинов и ферментов — поочередное повреждение тканей. Данный процесс проходит по принципу обратной связи, спиралевидно распространяясь, и постепенно завершается по окончании действия цитостатиков. Клиническая картина в подслизистом слое определенное время невыразительная. В конце фазы наблюдаются эритема и чувство жжения. Продолжительность фазы — 2-10 дней» [50].

4. «Фаза изъязвления. Предыдущие фазы приводят к истончению СОПР и разрушению связей между эпителием и подслизистым слоем. Эпителий легко травмируется во время речи, глотания, жевания и других процессов в ротовой полости. Также увеличивается выработка провоспалительных цитокинов. Пик воспаления совпадает с максимумом клинических проявлений ОМ. Длительность фазы — 10-15 дней» [26; 125].

5. «Фаза заживления. Снижение интенсивности повреждающих реакций и восстановление ткани управляется регуляторными белками (в том числе различными факторами роста), вырабатываемыми клетками и внеклеточным матриксом. Сигналы передаются к стволовым эпителиальным клеткам, активизируют их перемещение под псевдомембрану, пролиферацию и дифференциацию. В результате происходят закрытие дефектов поверхности и восстановление толщины эпителия в течение 1-4 недель. Так как регенерация подслизистого слоя идет медленнее, на восстановление СОПР после тяжелого ОМ уходят месяцы.

Данная модель патогенеза является основой для дальнейших исследований проблемы ОМ, однако остается во многом гипотетической, все еще требующей изучения» [26].

Можно сделать вывод, что патогенез ОМ гораздо сложнее, чем историческое представление о том, что он просто является следствием прямого

воздействия лучевой или химиотерапии на базальные клетки слизистой оболочки, отличается способностью к быстрому делению.

Клинические особенности мукозита. К I степени ОМ, возникающей на 45-й день после подведения дозы лучевой терапии области головы и шеи в 10 Гр или при проведении химиотерапии, относится клиническое проявление в виде эритемы. У пациентов возникают трудности с формированием пищевого комка. Часто их жалобы сводятся к непереносимости острой пищи, жжению при ее употреблении [78; 101].

К 7-10-му дню лечения после проведения химиотерапии или лучевой терапии с достижением дозы в 30 Гр развивается II степень ОМ. В полости рта у пациента появляются язвенные поражения, что приводит к выраженному дискомфорту, больные в некоторых случаях нуждаются в опиоидном обезболивании, вследствие чего меняется привычный рацион. Качество жизни такого человека существенно ухудшается [22; 64; 125].

На 4-й неделе появляются сливные язвенные поражения, что характеризует III степень ОМ [78].

Редко можно встретить такие тяжелые проявления ОМ, как некроз тканей и кровоизлияния, они встречаются при IV степени и чаще всего при сочетанном химиолучевом лечении [78].

При химиотерапии ОМ имеет длительность около 7 дней, заживает самостоятельно через 21 день после системного введения химиопрепарата, чаще всего поражаются боковые и передняя поверхность языка, а также слизистая оболочка щек и подвижной слизистой оболочки полости рта. Часть слизистой оболочки, представленная ороговевающим эпителием, в меньшей мере подвержена воздействию мукозита при данном виде лечения [50].

При лучевой терапии в СОД 60-70 Гр ОМ протекает от 2 до 7 недель, чаще всего имеет тяжелую язвенную форму, при этом может поражаться любая часть слизистой оболочки полости рта, хотя твердое небо вовлекается реже [78; 101; 125].

Ранние изменения в эпителии, вызванные лучевой терапией обычно полностью проходят через несколько недель после окончания терапии.

Однако поздние проявления «в виде повреждения сосудов и мягких тканей могут привести к вторичной поздней атрофии с повышенной эпителиальной восприимчивостью к инфекционным и травмирующим факторам» [58; 60].

Кроме того, тяжесть и продолжительность ранних поражений слизистой оболочки создают риск поздних осложнений в ротовой полости, таких как хронические язвы и тяжелые формы остеорадионекрова, преимущественно нижней челюсти [107].

Вызванный лучевой терапией ОМ является негативным социально-экономическим явлением, так как пациенты часто нуждаются в госпитализации и кормлении через назогастральный зонд или гастростому, что несет дополнительные финансовые потери — до 6 000 долларов на пациента в год [45; 66; 78].

В литературе основное внимание уделяется острому ОМ, который является основным осложнением противоопухолевой терапии, при этом описания изменений СОПР при хронической форме ОМ встречается редко [101].

Шэрон Элад (Sharon Elad) и Иегуда Задик (Yehuda Zadik) считают, что хронический ОМ заслуживает внимания, так как он может быть недостаточно диагностирован и требует иного подхода к лечению и профилактике, чем острая форма. Авторами был проведен ретроспективный обзор ОМ. Критерием включения хронической формы был ОМ с язвами СОПР, который сохранялся более 3 месяцев после завершения химиолучевой терапии при раке головы и шеи. Другие формы ОМ, такие как ограниченная неязвенная эритема или атрофия, не были включены в исследование. Критериями исключения также были: инфекция полости рта (подтвержденная лабораторными исследованиями), оральные проявления системной инфекции, химические травмы, травма в результате самоповреждения, нейтропения, анемия, алиментарные нарушения (дефицит витамина B12, фолата, железа и др.), продолжающиеся химиотерапевтическая или лучевая терапия (менее 3 месяцев). Обширные язвенные поражения СОПР с

болевым синдромом развивались у всех пациентов в течение курса лучевой терапии и сохранялись от 5 до 24 месяцев после завершения терапии. Учеными были описаны две формы хронического ОМ: постоянная (стабильные язвенные изменения) и рецидивирующая (новые дискретные язвы появлялись на атрофированной СОПР) — и сделан вывод, что сопутствующие заболевания (прежде всего сахарный диабет) оказывают влияние на хронический ОМ. Хронический ОМ отрицательно влияет на качество жизни пациента, а лечение хронического ОМ является важной темой будущих исследований [63].

Испанскими учеными было проведено исследование по оценке частоты возникновения ОМ у пациентов, получающих лучевую терапию. Пациентов обследовали в течение 2 месяцев после завершения курса лучевой терапии. Интенсивность болевого синдрома уменьшилась в течение 2 месяцев; но не прошел полностью, пациенты отмечали болевые ощущения. Также через 2 месяца наблюдения поражения СОПР исчезли у 62,3% пациентов, а оставшаяся треть все еще страдала от воспалительных процессов СОПР [96].

1.2 Микрофлора полости рта в норме и при оральных мукозитах

Полость рта представляет собой стабильный микробиоценоз и является благоприятной средой для размножения различных микроорганизмов.

Несмотря на то что грибы, простейшие и вирусы могут являться постоянными обитателями ротовой полости, преобладают (как по количеству, так и по видам) бактерии. Они образуют экологический барьер, препятствующий размножению и транслокации патогенных микроорганизмов, участвуют в синтезе и всасывании различных витаминов [17].

С другой стороны, эти же бактерии способны вызывать кариес зубов, а при определенных условиях, проникая в кровяное русло, могут стать причиной серьезных заболеваний [33].

Микрофлора полости рта представлена резидентной (постоянно существующей) микрофлорой и транзиторными (временными) условно-

патогенными микроорганизмами. При нарушении (уменьшении, дисбиозе) резидентной микрофлоры и ее защитной функции в результате операций, мукозитов на фоне химиолучевой терапии у онкологических больных транзиторная микрофлора может способствовать развитию инфекций не только в полости рта, но и септических состояний [8; 139].

Среди транзиторных микроорганизмов встречаются различные энтеробактерии, синегнойные палочки, кампилобактеры и др. [27].

Бактерии в ротовой полости имеют «сродство к определенным "нишам" (слизистые неба, щеки, языка, десны), а также выделяются с поверхности зубов и из слюны. Наибольшее количество бактерий присутствует в зубном налете, в то время как слизистая оболочка неба наименее населена бактериями» [9; 33].

В ротовой полости может обитать до 280 видов бактерий, большая часть которых является некультивируемыми [53]. «Считается, что в норме соотношение анаэробных и аэробных микроорганизмов в полости рта составляет 1 : 1. Бактерии с анаэробным типом дыхания составляют около 75% всей бактериальной флоры» [15].

«Основные обитатели полости рта без учета облигатных анаэробов — факультативно и облигатно анаэробные стрептококки. Они также занимают определенные ниши, например, Streptococcus mitior (биовар S. mitis) тропен к эпителию щек, S. salivarius — к сосочкам языка, S. sangius и S. mutans — к поверхности зубов» [17].

Анаэробные представители резидентной микрофлоры наиболее часто представлены вейлонеллами (25%), дифтероидами (Propionibacterium, Corynebacterium и Eubacterium) (25%) [15]. Вейлонеллы, в частности, являются антагонистами кариесогенных бактерий, однако могут вызывать пульпиты и периодонтиты, а также становиться причиной менингита, эндокардита, бактериемии [33; 39].

Кроме этих микроорганизмов в полости рта встречаются стафилококки, спирохеты, лактобактерии и бифидобактерии, фузобактерии, бактероиды,

актиномицеты, нейссерии, микоплазмы, дрожжи, простейшие, которые являются второстепенной микрофлорой и встречаются в меньшем количестве [9; 15; 23].

Они могут быть причиной как стоматита, так и бактериемии, инфекционного эндокардита и др. Некоторые (как, например, бифидобактерии) образуют на слизистых полости рта биопленку и препятствуют колонизации патогенными бактериями [33; 82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Секретная Александра Олеговна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аванесов А. М. Клинические и организационные предпосылки к возникновению осложнений в полости рта у пациентов, получающих лучевое и химиолучевое лечение / А. М. Аванесов // Head&Neck Russian Journal. — 2017. — № 2. — С. 94.

2. Аванесов А. М., Гвоздикова Е. Н. Прогностические факторы, определяющие клиническое течение орального мукозита у пациентов с плоскоклеточным раком орофарингеальной области // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2018. — Т. 22. — №. 1. — С. 22-28.

3. Алиева С. Б. Продолжительность химиолучевой терапии и эффективность лечения местнораспространенного плоскоклеточного рака глотки / С. Б. Алиева // Терапевт. — 2013. — № 4. — С. 59-64.

4. Алымов Ю. В. [и др.] Роль препаратов гиалуроновой кислоты в профилактике и лечении лучевого мукозита полости рта и ротоглотки // Опухоли головы и шеи. — 2019. — Т. 9. — №. 3. — С. 29-37.

5. Галченко Л. И., Москвина Н. А. Ведение больных при лучевой терапии // Альманах сестринского дела. — 2014. — Т. 7. — №. 1. — С. 23-29.

6. Гвоздикова Е. Н. Особенности тактики лечения оральных мукозитов у онкологических пациентов на фоне лучевого лечения и или химиотерапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.12 / Гвоздикова Евгения Николаевна. — Москва, 2017. — 24 с.

7. Гвоздикова Е. Н., Аванесов А. М., Мануйлов Б. М. Особенности тактики лечения оральных мукозитов у онкологических больных на фоне лучевого лечения и/или химиотерапии // Новое в стоматологии. — 2017. — № 5. — С. 40.

8. Дмитриева Н. В., Давыдов М. И. Инфекция в онкологии. — СПб. : Элби, 2009. — 472 с.

9. Добреньков Д. С. Характеристика биоценотических отношений бактериальных сообществ полости рта и микроэкологическое обоснование принципов биокоррекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Добреньков Дмитрий Сергеевич. — Волгоград, 2015. — 146 с.

10. Дымников А. Б. Оказание хирургической стоматологической помощи больным, получающим комплексное и комбинированное лечение по поводу эпителиальных злокачественных новообразований органов полости рта : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Дымников Александр Борисович. — Москва, 2007. — 32 с.

11. Заболеваемость и смертность / под ред. А. Д. Каприна,

B. В. Старинского, Г. В. Петровой. — М. : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2019. —

C. 11-17.

12. Задеренко И. А. Сравнительная оценка эффективности лечения и факторов прогноза при раннем и позднем рецидиве у пациентов плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / И. А. Задеренко // Терапевт. — 2013. — № 7. — С. 58-64.

13. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. — М. : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2018. — С. 11-17.

14. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. — М. : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2019. — С. 11-17.

15. Зорина О. А., Кулаков А. А., Грудянов А. И. Микробиоценоз полости рта в норме и при воспалительных заболеваниях пародонта // Стоматология. — 2011. — № 1. — С. 73-78.

16. Иванова О. В., Матякин Г. Г, Лепилин А. В. Актуальные вопросы совершенствования организации стоматологической помощи больным с местнораспространенным раком слизистой полости рта // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2013. — Т. 9. — № 3. — С. 397-399.

17. Кренделев М. С. Нормальная микрофлора ротовой полости человека // Современные проблемы науки и образования. — 2015. — №. 5. — С. 635-635.

18. Кудасова Е. О. [и др.] Сравнение реакций тканей маргинального пародонта на различные конструкционные материалы съемных протетических конструкций // Международный научно-исследовательский журнал. — 2016. — №. 8-2 (50). — С. 93-97.

19. Москвин С. В. [и др.] Краткий обзор литературы и собственный клинический опыт профилактики оральных мукозитов у детей методами лазерной терапии // Вестник новых медицинских технологий. — 2018. — Т. 25. — №. 4. — С. 58-70.

20. Москвин С. В., Амирханян А. Н. Методы комбинированной и сочетанной лазерной терапии в стоматологии — Тверь : ООО «Издательство "Триада"», 2011. — 208 с.

21. Москвин С. В., Стражев С. В. Лазерная терапия в онкологии. — Тверь : ООО «Издательство "Триада"», 2020. — Т. 12. — 960 с.

22. Мудунов А. М. Нутритивная поддержка у больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны / А. М. Мудунов, Д. Б. Удинцов // Опухоли головы и шеи. — 2016. — Т. 6. — № 1. — С. 39-42.

23. Поздеев О. К. Медицинская микробиология. — ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 768 с.

24. Поливиченко Е. В. Алиментарные мукозиты онкологических больных: новые пути нутритивной поддержки // Лечащий врач: журнал практикующего врача. — 2009. — №. 8. — С. 81-83.

25. Поляков А. П. [и др.] Пятнадцатилетние результаты комбинированного лечения местнораспространенных злокачественных опухолей орофарингеальной зоны с одномоментной микрохирургической реконструкцией. Онкология // Журнал МНИОИ им. П. А. Герцена. — 2015. — Т. 2. — С. 12-19.

26. Попруженко Т. В., Углова Т. А., Борис С. П. Химиотерапевтический оральный мукозит: современное состояние проблемы // Современная стоматология. — 2011. — №. 2. — С. 14-21.

27. Рединова Т. Л. Микробиологические и клинические характеристики дисбиотического состояния полости рта / Т. Л. Рединова, Л. А. Иванова, О. В. Мартюшева, Л. А. Чередникова, А. Б. Чередникова // Стоматология. — № 6.

— 2009. — С. 12-18.

28. Рубенштейн Э. Б. [и др.] Практическое клиническое руководство по профилактике и лечению орального мукозита и мукозита желудочно-кишечного тракта после противоопухолевой раковой терапии Современная стоматология.

— 2014. — №. 2. — С. 114-124.

29. Сойхер М. И. [и др.] Биосовместимая терапия в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта // Медицинский алфавит. — 2016. — Т. 1. — №. 2. — С. 19-23.

30. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / под ред. А. Д Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. — М. : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2020. — С. 4-11.

31. Третьякович А. Г., Пищинский И. А., Хотайт А. Х. Проявления в полости рта токсичности химиотерапевтических препаратов у пациентов с онкологическими заболеваниями ЖКТ. — УО «Белорусский государственный медицинский университет» , 2013.

32. Утюж А. С., Юмашев А. В., Лушков Р. М. Клинический пример ортопедического лечения пациента после резекции нижней челюсти по поводу саркомы с использованием дентальных имплантатов Клиническая стоматология. — 2016. — №. 4. — С. 56-58.

33. Фомин И. В. Лечение патологической стираемости зубов, осложненной дисфункцией височно-нижнечелюстного сустава Сборник статей международной научно-практической конференции. — Уфа : Общество с ограниченной ответственностью «ОМЕГА САЙНС», 2016. — С. 183-187.

34. Царев В. Н. [и др.] Микробиология, вирусология и иммунология полости рта. — М. : Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 576 с.

35. Чойнзонов Е. Л. [и др.] Клинические рекомендации. Диагностика и лечение рака ротоглотки // Сибирский онкологический журнал. — 2016. — Т. 15.

— №. 1. — С. 83-87.

36. Шумилова М. Г. [и др.] Вопросы планирования стоматологической помощи больным местнораспространенным раком слизистой полости рта // Астраханский медицинский журнал. — 2013. — Т. 8. — №. 2. — С. 118-124.

Литература на иностранных языках

37. Abdulrhman M. et al. Honey and a mixture of honey, beeswax, and olive oil-propolis extract in treatment of chemotherapy-induced oral mucositis: a randomized controlled pilot study // Pediatric hematology and oncology. 2012, vol. 29, no. 3, pp. 285-292. (In English)

38. Al-Dasooqi N. et al. Emerging evidence on the pathobiology of mucositis // Supportive care in cancer. 2013, vol. 21, no. 7, pp. 2075-2083. (In English)

39. Al-Otaibi F. E., Al-Mohizea M. M. Non-vertebral Veillonella species septicemia and osteomyelitis in a patient with diabetes: a case report and review of the literature // Journal of Medical Case Reports. 2014, vol. 8, no. 1, pp. 1-6. (In English)

40. Babaee N. et al. Antioxidant capacity of calendula officinalis flowers extract and prevention of radiation induced oropharyngeal mucositis in patients with head and neck cancers: a randomized controlled clinical study // DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013, vol. 21, no. 1, pp. 1-7. (In English)

41. Bensinger W. et al. NCCN task force report: prevention and management of mucositis in cancer care //Journal of the National Comprehensive Cancer Network.

— 2008, vol. 6. , no. S1, pp. S-1-S-21. (In English)

42. Brody S. et al. The Dentist's role within the multi-disciplinary team maintaining quality of life for oral cancer patients inlight of recent advances in radiotherapy //Журнал. 2013, vol. 59, no. 3, pp. 137-146. (In English)

43. Bütof R., Baumann M. Time in radiation oncology-keep it short! // Radiotherapy and oncology. 2013, vol. 106, no. 3, pp. 271-275. (In English)

44. Cancer related mucositis management. // Gippsland Oncology Nurses Group, 2007. (In English)

45. Carlotto A. et al. The economic burden of toxicities associated with cancer treatment: review of the literature and analysis of nausea and vomiting, diarrhoea, oral mucositis and fatigue // Pharmacoeconomics. 2013, vol. 31, no. 9, pp. 753-766. (In English)

46. Cheng Y. et al. Local analgesic effect of a bioadhesive barrier-forming oral liquid in cancer patients with oral mucositis caused by chemotherapy and/or radiotherapy: a randomized multicenter, single-use, positive-controlled, open-label study // OncoTargets and therapy. 2018, vol. 11, pp. 8555. (In English)

47. Cirillo N. et al. A hyaluronic acid- based compound inhibits fibroblast senescence induced by oxidative stress in vitro and prevents oral mucositis in vivo // Journal of cellular physiology. 2015, vol. 230, no. 7, pp. 1421-1429. (In English)

48. Clarkson J. E., Worthington H. V., Furness S. et al. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010, no. 8. (In English)

49. Da Mota Vasconcelos, Serpa M. S., Tenorio de França T. R., et al. Management of oral mucositis. Arch Oncol. 2011, no. 19, pp. 57-61. (In English)

50. Daugèlaitè G. et al. Prevention and treatment of chemotherapy and radiotherapy induced oral mucositis // Medicina. 2019, vol. 55, no. 2, pp. 25. (In English)

51. De Paula Eduardo F. et al. Efficacy of cryotherapy associated with laser therapy for decreasing severity of melphalan induced oral mucositis during hematological stem- cell transplantation: a prospective clinical study // Hematological oncology. 2015, vol. 33, no. 3, pp. 152-158. (In English)

52. De Sanctis V. et al. Mucositis in head and neck cancer patients treated with radiotherapy and systemic therapies: Literature review and consensus statements // Critical reviews in oncology/hematology. 2016, vol. 100, pp. 147-166. (In English)

53. Dewhirst F. E. et al. The human oral microbiome // Journal of bacteriology. 2010, vol. 192, no. 19, pp. 5002-5017. (In English)

54. Dodd M. J. et al. Randomized clinical trial of the effectiveness of 3 commonly used mouthwashes to treat chemotherapy-induced mucositis // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. 2000, vol. 90, no. 1, pp. 39-47. (In English)

55. Dörr W. Biological response modifiers: normal tissues // Basic clinical radiobiology. 2009, vol. 4, pp. 301-14. (In English)

56. Dörr W. Effects of selenium on radiation responses of tumor cells and tissue // Strahlentherapie und Onkologie. 2006, vol. 182, no. 12, pp. 693-695. (In English)

57. Dörr W. Oral mucosa: response modification by keratinocyte growth factor // Modification of Radiation Response. Springer, Berlin, Heidelberg, 2003, pp. 113122. (In English)

58. Dörr W., Gabrys D., Stewart F. A. Retreatment tolerance of normal tissues // Basic clinical radiobiology. CRC Press, 2018, pp. 272-285. (In English)

59. Dörr W., Reichel S., Spekl K. Effects of keratinocyte growth factor (palifermin) administration protocols on oral mucositis (mouse) induced by fractionated irradiation // Radiotherapy and oncology. 2005, vol. 75, no. 1, pp. 99-105. (In English)

60. Dörr W., Schmidt M., Normal tissue radiobiology // Comprehensive Biomedical Physics. 2014, pp. 75-95. (In English)

61. Edwards Jr. J. E. et al. International conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections // Clinical infectious diseases. 1997, vol. 25, no. 1, pp. 43-59. (In English)

62. El-Housseiny A. et al. The effectiveness of vitamin "E" in the treatment of oral mucositis in children receiving chemotherapy // Journal of Clinical Pediatric Dentistry. 2007, vol. 31, no. 3, pp. 167-170. (In English)

63. Elad S., Zadik Y. Chronic oral mucositis after radiotherapy to the head and neck: a new insight // Supportive Care in Cancer. 2016, vol. 24, no. 11, pp. 4825-4830. (In English)

64. Elting L. S. et al. Patient reported measurements of oral mucositis in head and neck cancer patients treated with radiotherapy with or without chemotherapy:

demonstration of increased frequency, severity, resistance to palliation, and impact on quality of life // Cancer. 2008, vol. 113, no. 10, pp. 2704-2713. (In English)

65. Elting L. S. et al. Risk, outcomes, and costs of radiation-induced oral mucositis among patients with head-and-neck malignancies // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2007, vol. 68, no. 4, pp. 1110-1120. (In English)

66. Elting L. S. et al. The burdens of cancer therapy: clinical and economic outcomes of chemotherapy induced mucositis // Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. 2003, vol. 98, no. 7, pp. 1531-1539. (In English)

67. Feld R. The role of surveillance cultures in patients likely to develop chemotherapy-induced mucositis // Supportive care in cancer. 1997, vol. 5, no. 5, pp. 371-375. (In English)

68. Ferreira J. A. G. et al. Effect of radiotherapy delay in overall treatment time on local control and survival in head and neck cancer: review of the literature // Reports of Practical Oncology and Radiotherapy. 2015, vol. 20, no. 5, pp. 328-339. (In English)

69. Finch P. W. et al. Palifermin for the protection and regeneration of epithelial tissues following injury: new findings in basic research and pre- clinical models // Journal of cellular and molecular medicine. 2013, vol. 17, no. 9, pp. 10651087. (In English)

70. Gandemer V. et al. Multicenter randomized trial of chewing gum for preventing oral mucositis in children receiving chemotherapy // Journal of pediatric hematology/oncology. 2007, vol. 29, no. 2, pp. 86-94. (In English)

71. Garfunkel A. A. et al. Oral complications in bone marrow transplantation patients: recent advances // Israel journal of medical sciences. 1994, vol. 30, no. 1, pp. 120-124. (In English)

72. Ghassemi L. et al. The effect of ethanolic extract of propolis on radiation-induced mucositis in rats // Saudi Med J. 2010, vol. 31, no. 6, pp. 622-626. (In English)

73. Gholizadeh N. et al. New treatment approaches of oral mucositis: a review of literature // Advances in Human Biology. 2016, vol. 6, no. 2, pp. 66. (In English)

74. Glenny A. M. et al. Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer: radiotherapy // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010, no. 12. (In English)

75. Greenberg M. S. et al. The oral flora as a source of septicemia in patients with acute leukemia // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology. 1982, vol. 53, no. 1, pp. 32-36. (In English)

76. Greenspan D. Oral complications of cancer therapies. Management of salivary dysfunction // NCI Monographs: a Publication of the National Cancer Institute. 1990, no. 9, pp. 159-161. (In English)

77. Grothey A. et al. Optimizing treatment outcomes with regorafenib: personalized dosing and other strategies to support patient care // The oncologist. 2014, vol. 19, no. 6, pp. 669-680. (In English)

78. Gruber S., Dörr W. Tissue reactions to ionizing radiation — oral mucosa // Mutation Research/Reviews in Mutation Research. 2016, vol. 770, pp. 292-298. (In English)

79. Hensley M. L. et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants // Journal of clinical oncology. 2009, vol. 27, no. 1, pp. 127-145. (In English)

80. Herce-Lopez J. et al. Assessment of quality of life of oral cancer survivors compared with Spanish population norms // International journal of oral and maxillofacial surgery. 2013, vol. 42, no. 4, pp. 446-452. (In English)

81. Huang C. C. et al. Life expectancy and expected years of life lost to oral cancer in Taiwan: a nation-wide analysis of 22,024 cases followed for 10 years // Oral oncology. 2015, vol. 51, no. 4, pp. 349-354. (In English)

82. Ishihara Y. et al. Severe oral infection due to Lactobacillus rhamnosus during induction chemotherapy for acute myeloid leukemia // International journal of hematology. 2014, vol. 100, no. 6, pp. 607-610. (In English)

83. Jaal J., Richter C., Dörr W. Effect of recombinant human keratinocyte growth factor (A23rHuKGF, Palifermin) on inflammatory and immune changes in

mouse tongue during fractionated irradiation // International journal of radiation biology. 2010, vol. 86, no. 10, pp. 860-866. (In English)

84. Jadaud E., R. J. B. Low-level laser therapy: a standard of supportive care for cancer therapy-induced oral mucositis in head and neck cancer patients // Laser therapy. 2012, vol. 21, no. 4, pp. 297-303. (In English)

85. Katranci N. et al. Evaluation of the effect of cryotherapy in preventing oral mucositis associated with chemotherapy a randomized controlled trial // European Journal of Oncology Nursing. 2012, vol. 16, no. 4, pp. 339-344. (In English)

86. Keefe D. M. et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis // Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. 2007, vol. 109, no. 5, pp. 820-831. (In English)

87. Khan M., Gupta N. Oral mucositis // E. J. Dent. 2013, vol. 3, pp. 405-411. (In English)

88. Kostler W. J. et al. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment // CA: a cancer journal for clinicians. 2001, vol. 51, no. 5, pp. 290-315. (In English)

89. Kubota K. et al. Professional oral health care reduces oral mucositis pain in patients treated by superselective intra-arterial chemotherapy concurrent with radiotherapy for oral cancer // Supportive Care in Cancer. 2015, vol. 23, no. 11, pp. 3323-3329. (In English)

90. Lalla R. V. et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy // Cancer. 2014, vol. 120, no. 10, pp. 1453-1461. (In English)

91. Lambros M. P. et al. Identifying cell and molecular stress after radiation in a three-dimensional (3-D) model of oral mucositis // Biochemical and biophysical research communications. 2011, vol. 405, no. 1, pp. 102-106. (In English)

92. Larson R. A. et al. Antibody-targeted chemotherapy of older patients with acute myeloid leukemia in first relapse using Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) // Leukemia. 2002, vol. 16, no. 9, pp. 1627-1636. (In English)

93. Le Q. T. et al. Palifermin reduces severe mucositis in definitive chemoradiotherapy of locally advanced head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled study // J. Clin Oncol. 2011, vol. 29, no. 20, pp. 2808-2814. (In English)

94. Liao C. T. et al. Surgical outcome of T4a and resected T4b oral cavity cancer // Cancer. 2006, vol. 107, no. 2, pp. 337-344. (In English)

95. Lucas V. S. et al. Changes in the oral streptococcal flora of children undergoing allogeneic bone marrow transplantation // Journal of Infection. 1997, vol. 35, no. 2, pp. 135-141. (In English)

96. Mallick S., Benson R., Rath G. K. Radiation induced oral mucositis: a review of current literature on prevention and management // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2016, vol. 273, no. 9, pp. 2285-2293. (In English)

97. Mañas A. et al. Incidence of oral mucositis, its treatment and pain management in patients receiving cancer treatment at Radiation Oncology Departments in Spanish hospitals (MUCODOL Study) // Clinical and Translational Oncology. 2009, vol. 11, no. 10, pp. 669-676. (In English)

98. Maria O. M., Eliopoulos N., Muanza T. Radiation-induced oral mucositis // Frontiers in oncology. 2017, vol. 7, pp. 89. (In English)

99. McGuire D. B. et al. Systematic review of basic oral care for the management of oral mucositis in cancer patients // Supportive Care in Cancer. 2013, vol. 21, no. 11, pp. 3165-3177. (In English)

100. Meurman J. H., Gronroos L. Oral and dental health care of oral cancer patients: hyposalivation, caries and infections // Oral oncology. 2010, vol. 46, no. 6, pp. 464-467. (In English)

101. Moslemi D. et al. Management of chemo/radiation-induced oral mucositis in patients with head and neck cancer: A review of the current literature // Radiotherapy and Oncology. 2016, vol. 120, no. 1, pp. 13-20. (In English)

102. Muanza T. M. Evaluation of radiation-induced oral mucositis by optical coherence tomography // Clin. Cancer Res. 2005, no. 11 (14), pp. 5121-5127. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0403 (In English)

103. Ndefo U. A. Oral mucositis: update on prevention and management strategies // U. S. Pharmacist 2009, vol. 34, no. 1, pp. 10-14. (In English)

104. Negrin R. S., Bedard J. F., Toljanic J. A. Oral toxicity associated with chemotherapy // Published online UpToDate. 2012, vol. 2, no. 3, pp. 337-340. (In English)

105. Parulekar W. et al. Scoring oral mucositis // Oral oncology. 1998, vol. 34, no. 1, pp. 63-71. (In English)

106. Peterson D. E. // Advanced Studies in Medicine. 2005, vol. 5, no. 4B, pp. 229-310. (In English)

107. Peterson D. E. et al. Osteoradionecrosis in cancer patients: the evidence base for treatment-dependent frequency, current management strategies, and future studies // Supportive care in cancer. 2010, vol. 18, no. 8, pp. 1089-1098. (In English)

108. Petrosyan V. et al. Among patients undergoing ablative treatment for oral cancer, does the provision of oral rehabilitation improve the quality of life? A review of the current literature // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2016, vol. 74, no. 5, pp. 1096. e1-1096. e12. (In English)

109. Quinn B. et al. Guidelines for the assessment of oral mucositis in adult chemotherapy, radiotherapy and haematopoietic stem cell transplant patients // European Journal of cancer. 2008, vol. 44, no. 1, pp. 61-72. (In English)

110. Rapoport A. P. et al. Analysis of factors that correlate with mucositis in recipients of autologous and allogeneic stem-cell transplants // Journal of Clinical Oncology. 1999, vol. 17, no. 8, pp. 2446-2446. (In English)

111. RAS Noronha V. et al. Mucoadhesive propolis gel for prevention of radiation-induced oral mucositis // Current clinical pharmacology. 2014, vol. 9, no. 4, pp. 359-364. (In English)

112. Reitemeier B. et al. Evaluation of a device for attenuation of electron release from dental restorations in a therapeutic radiation field // The Journal of prosthetic dentistry. 2002, vol. 87, no. 3, pp. 323-327. (In English)

113. Richard J. M. et al. Randomized trial of induction chemotherapy in larynx carcinoma // Oral oncology. 1998, vol. 34, no. 3, pp. 224-228. (In English)

114. Rocha V. et al. Association of drug metabolism gene polymorphisms with toxicities, graft-versus-host disease and survival after HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for patients with leukemia // Leukemia. 2009, vol. 23, no. 3, pp. 545-556. (In English)

115. Rouers M. et al. État dentaire des patients atteints d'un cancer des voies aérodigestives supérieures // Cancer/Radiothérapie. 2015, vol. 19, no. 3, pp. 205-210. (In French)

116. Ruescher T. J. et al. The impact of mucositis on a-hemolytic streptococcal infection in patients undergoing autologous bone marrow transplantation for hematologic malignancies // Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. 1998, vol. 82, no. 11, pp. 2275-2281. (In English)

117. Salvador P. et al. A pilot randomized controlled trial of an oral care intervention to reduce mucositis severity in stem cell transplant patients // Journal of pain and symptom management. 2012, vol. 44, no. 1, pp. 64-73. (In English)

118. Schmidt M. et al. Effects of bone marrow or mesenchymal stem cell transplantation on oral mucositis (mouse) induced by fractionated irradiation // Strahlentherapie und Onkologie. 2014, vol. 190, no. 4, pp. 399-404. (In English)

119. Schmidt M. et al. Modification of radiation-induced oral mucositis (mouse) by adult stem cell therapy: single-dose irradiation // Radiation and environmental biophysics. 2014, vol. 53, no. 4, pp. 629-634. (In English)

120. Scully C., Sonis S., Diz P. D. Oral mucositis // Oral diseases. 2006, vol. 12, no. 3, pp. 229-241. (In English)

121. Shavi G. R. et al. Oral health related quality of life in patients of head and neck cancer attending cancer hospital of Bhopal City, India // Journal of international oral health: JIOH. 2015, vol. 7, no. 8, pp. 21. (In English)

122. Shigeishi H. et al. Preoperative oral health care reduces postoperative inflammation and complications in oral cancer patients // Experimental and therapeutic medicine. 2016, vol. 12, no. 3, pp. 1922-1928. (In English)

123. Sonis S. T. Efficacy of palifermin (keratinocyte growth factor-1) in the amelioration of oral mucositis // Core evidence. 2009, vol. 4, pp. 199. (In English)

124. Sonis S. T. Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity // Oral oncology. 1998, vol. 34, no. 1, pp. 39-43. (In English)

125. Sonis S. T. Oral mucositis in head and neck cancer: risk, biology, and management // American Society of Clinical Oncology Educational Book. 2013, vol. 33, no. 1, pp. e236-e240. (In English)

126. Sonis S. T. Pathobiology of mucositis // Seminars in Oncology Nursing. 2004, vol. 20, no. 1, pp. 11-15. (In English)

127. Sonis S. T. The pathobiology of mucositis // Nature Reviews Cancer. 2004, vol. 4, no. 4, pp. 277-284. (In English)

128. Sonis S., Clark J. Prevention and management of oral mucositis induced by antineoplastic therapy // Oncology (Williston Park, NY). 1991, vol. 5, no. 12, pp. 11-8; discussion 18. (In English)

129. Sonis, S. T. The Chicken or the Egg? Changes in Oral Microbiota as Cause or Consequence of Mucositis During Radiation Therapy / S. T. Sonis // EBioMedicine. 2017, no. 18, pp. 7-8. (In English)

130. Spiotto M. T. et al. Differences in survival with surgery and postoperative radiotherapy compared with definitive chemoradiotherapy for oral cavity cancer: a national cancer database analysis // JAMA Otolaryngology — Head & Neck Surgery. 2017, vol. 143, no. 7, pp. 691-699. (In English)

131. Stiff P. J. et al. Long-term safety outcomes in patients with hematological malignancies undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation treated with palifermin to prevent oral mucositis // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2016, vol. 22, no. 1, pp. 164-169. (In English)

132. Suma G. N., Arora M. P., Lakhanpal M. Stem cell therapy: A novel treatment approach for oral mucosal lesions // Journal of pharmacy & bioallied sciences. 2015, vol. 7, no. 1, pp. 2. (In English)

133. Svanberg A., Ohrn K., Birgegard G. Caphosol® mouthwash gives no additional protection against oral mucositis compared to cryotherapy alone in stem cell

transplantation. A pilot study // European Journal of Oncology Nursing. 2015, vol. 19, no. 1, pp. 50-53. (In English)

134. Tomlinson D. et al. // European Journal of Oncology Nursing, vol. 14, no. 1, pp. 29-41. (In English)

135. Tomlinson D. et al. Challenges of mucositis assessment in children: expert opinion // European Journal of Oncology Nursing. 2008, vol. 12, no. 5, pp. 469-475. (In English)

136. Tomlinson D. et al. Pharmacologic interventions for fatigue in cancer and transplantation: a meta-analysis // Current Oncology. 2018, vol. 25, no. 2, pp. 152-167. (In English)

137. Trotti A. et al. Mucositis incidence, severity and associated outcomes in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy: a systematic literature review // Radiotherapy and oncology. 2003, vol. 66, no. 3, pp. 253-262. (In English)

138. Trucci V. M., Veeck E. B., Morosolli A. R. Current strategies for the management of oral mucositis induced by radiotherapy or chemotherapy // Rev Odontol Ciênc. 2009, vol. 24, no. 3, pp. 99-105. (In English)

139. Tsujimoto H. et al. Impact of postoperative infection on long-term survival after potentially curative resection for gastric cancer // Annals of surgical oncology. 2009, vol. 16, no. 2, pp. 311-318. (In English)

140. Viuda Martos M. et al. Functional properties of honey, propolis, and royal jelly // Journal of food science. 2008, vol. 73, no. 9, pp. R117-R124. (In English)

141. Vokurka S. et al. The impact of oral cryotherapy and oral and gastrointestinal mucositis after autologous stem cell transplantation // European journal of oncology nursing: the official journal of European Oncology Nursing Society. 2013, vol. 18, no. 2, pp. 228-229. (In English)

142. Wasserman T. H. et al. Influence of intravenous amifostine on xerostomia, tumor control, and survival after radiotherapy for head-and-neck cancer: 2-year follow-up of a prospective, randomized, phase III trial // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2005, vol. 63, no. 4, pp. 985-990. (In English)

143. Wingard J. R. et al. Increase in Candida krusei infection among patients with bone marrow transplantation and neutropenia treated prophylactically with fluconazole // New England Journal of Medicine. 1991, vol. 325, no. 18, pp. 12741277. (In English)

144. Wolff K. D., Follmann M., Nast A. The diagnosis and treatment of oral cavity cancer // Deutsches Àrzteblatt International. 2012, vol. 109, no. 48, pp. 829. (In English)

145. Worthington H. V. et al. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment // Cochrane database of systematic reviews. 2011, no. 4. (In English)

146. Worthington H. V., Clarkson J. E., Eden O. B. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment // Cochrane Database Syst Rev. 2004, no. 2. (In English)

147. Yildirim C. et al. Mucositis treatment using ozonated water // International Journal of Advances In Case Reports. 2015, vol. 2, pp. 161-163. (In English)

148. Zecha J. A. E. M. et al. Low level laser therapy/photobiomodulation in the management of side effects of chemoradiation therapy in head and neck cancer: part 1 : mechanisms of action, dosimetric, and safety considerations // Supportive Care in Cancer. 2016, vol. 24, no. 6, pp. 2781-2792. (In English)

116

ПРИЛОЖЕНИЕ

ИНДЕКС ОРАЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ВОЗ — OT WHO (ORAL TOXICITY SCORE WHO)

Индекс оральной токсичности ВОЗ — OT WHO (Oral Toxicity score WHO) сочетает в одной шкале анатомические, симптоматические и функциональные критерии.

Таблица 34. Индекс оральной токсичности ВОЗ — OT WHO (Oral Toxicity score WHO)_

Анатомические, симптоматические и функциональные критерии, баллы

0 1 2 3 4

Состояние нормальное Болезненность, эритема Есть язвы, пациент принимает твердую пищу Есть язвы, пациент принимает только жидкую пищу Прием пищи через рот невозможен

ИНДЕКС NCI CTC

Индекс NCI CTC состоит из двух оценок — клинической и функциональной.

Таблица 35. Индекс NCI CTC

Клиническая оценка, баллы

1 2 3 4 5

Эритема Отдельные очаги Слившиеся очаги и Некроз тканей, Смерть

изъязвления и/или кровоточивость при спонтанное

псевдомембраны минимальнои травме кровотечение, состояние, опасное для жизни

Функциональная оценка, баллы

1 2 3 4 5

Минимальные Наличие жалоб, Боль, неспособность Симптомы, Смерть

симптомы, не изменение характера к адекватному угрожающие жизни

изменяющие пищи при способности оральному приему

дыхание и питание есть и глотать, с измененным, но самостоятельным дыханием пищи и жидкости, значительные респираторные трудности

ШКАЛА ОЦЕНКИ OMAS

Шкала Оценки OMAS предполагает оценку клинического состояния каждого из 8 участков СОПР (верхней и нижней губ, левой и правой щек, вентральной поверхности языка справа и слева, дна полости рта вместе с уздечкой языка, мягкого неба и зева).

Каждая зона может получить суммарную оценку от 0 до 5 баллов; итоговое значение OMAS рассчитывают как среднее для всех восьми зон.

Таблица 36. Шкала оценки OMAS

Степень выраженности эритемы, баллы

0 1 2

Норма Легкая/умеренная Тяжелая

Совокупная площадь зоны поражения, баллы

0 1 2 3

Признаков нет S < 1 см2 1 см2 < S < 3 см2 S > 3 см2

УПРОЩЕННЫЙ ГИГИЕНИЧЕСКИЙ ИНДЕКС OHI-S (ORAL HYGIENE INDEX SIMPLIFIED), ПРЕДЛОЖЕННЫЙ ДЖ. ГРИНОМ И ДЖ. ВЕРМИЛЛИОНОМ (j. GREEN, J. WERMILLION)

Исследования проводились по стандартной методике в области 16-го, 21-го, 24-го, 36-го, 41-го и 44-го зубов. У 16-го, 21-го, 24-го зубов внимание обращается на вестибулярные поверхности, у 36-го и 41-го — на оральные поверхности.

Оценка степени выраженности зубного налета проводилась визуально или с помощью окрашивающих растворов (индикатор зубного налета miradent Mira-2-Ton). Критерии оценки этого индекса представлены в таблице 37.

Таблица 37. Оценка степени выраженности зубного налета

Баллы Зубной налет (Б1) Зубной камень (С1)

0 Отсутствует Не обнаружен

1 Мягкий зубной налет покрывает 1/3 поверхности коронки зуба Наддесневой камень покрывает не более 1/3 коронки зуба

2 Мягкий зубной налет покрывает 2/3 поверхности коронки зуба Наддесневой камень покрывает более 1/3 коронки зуба, но менее 2/3 коронки зуба, поддесневой камень в виде отдельных конгломератов

3 Мягкий зубной налет покрывает более 2/3 поверхности коронки зуба Наддесневой камень покрывает более 2/3 коронки зуба, но менее 2/3 коронки зуба, и/или поддесневой камень покрывает пришеечную часть зуба

Для каждого компонента индекса (зубного налета или зубного камня) суммируются коды, полученные для каждой обследованной поверхности, и делятся на количество зубов. После этого складываются значения компонентов зубного налета и зубного камня и полученные результаты интерпретируются в таблице 38.

Таблица 38. Оценка уровня гигиены полости рта с помощью упрощенного индекса гигиены полости рта (ИГР-У)_

Значение ИГР-У Оценка ИГР-У Оценка гигиены полости рта

0-0,6 Низкий Хорошая

0,7-1,6 Средний Удовлетворительная

1,7-2,5 Высокий Неудовлетворительная

>2,6 Очень высокий Плохая

ИНДЕКС PMA В МОДИФИКАЦИИ PARMA

Критерии оценки РМА:

1 — воспаление сосочка (Р);

2 — воспаление маргинального края (М);

3 — воспаление альвеолярной части десны (А).

Формула расчета РМА:

Формула РМА = (Сумма баллов/3х число зубов) х 100%,

Суммируются все показатели состояния тканей пародонта возле каждого отдельно рассматриваемого зуба, таким образом определяется сумма балов. В возрасте 6-11 лет количество зубов у пациентов равно 24, в 12-14 — 28, в 15 лет и старше — 30. Критерии оценки:

- до 25% — легкая степень гингивита;

- 25-50% — средняя степень гингивита;

- выше 50% — тяжелая степень гингивита.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ОРАЛЬНОГО МУКОЗИТА,

ПО RTOG

Диагностика ОМ производилась на основе шкалы, разработанной Американской онкологической группой по радиационной терапии (Radiation Therapy Oncology Group — RTOG), с помощью которой оценивались поражения на слизистой оболочке полости рта.

В таблице 39 представлены критерии оценки острых лучевых реакций, признаки основного заболевания не учитывались.

Таблица 39. Определение степени тяжести орального мукозита, по RTOG

Степень реакции (Grade)

0 1 2 3 4

Нет изменений по Гиперемия, слабые Очаговый мукозит,с Выраженный Язва, некроз,

сравнению с боли (нет возможной фибринозный кровотечение

исходным необходимости в продукцией серозно- мукозит, может быть

состоянием применении геморрагического сильная боль

анальгетиков) отделяемого, отек, (требуются

могут быть наркотические

умеренные боли анальгетики)

(требуются

анальгетики)

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ ПАЦИЕНТОВ

б

Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство

Зарегистрирован(а) по адресу:

даю информированное добровольное согласие на следующие виды медицинских вмешательств:

1. Опрос, в том числе выявление жалоб, сбор анамнеза;

2. Осмотр, в том числе пальпация, перкуссия, аускультация, риноскопия, фарингоскопия, непрямая ларингоскопия, вагинальное исследование (для женщин), ректальное исследование;

3. Антропометрические исследования;

4. Термометрия; тонометрия;

5. Неинвазивные исследования органа зрения и зрительных функций;

6. Неинвазивные исследования органа слуха и слуховых функций;

7. Исследование функций нервной системы (чувствительной и двигательной сферы);

8. Лабораторные методы обследования, в том числе клинические, биохимические, бактериологические, вирусологические, иммунологические;

9. Функциональные методы обследования, в том числе электрокардиография, суточное мониторирование артериального давления, суточное мониторирование электрокардиограммы, спирография, пневмотахометрия, пикфлуометрия, рэоэнцефалография, электроэнцефалография, кардиотокография (для беременных);

10. Рентгенологические методы обследования, в том числе флюорография (для лиц старше 15 лет) и рентгенография, ультразвуковые исследования, допплерографические исследования;

11. Эндоскопические методы исследования;

12. Введение лекарственных препаратов по назначению врача, в том числе внутримышечно, внутривенно, подкожно, внутрикожно;

13. Медицинский массаж; лечебную физкультуру; медицинскую реабилитацию;

14. Хирургическое вмешательство и анестезию; хирургические манипуляции;

15. Химиотерапия;

16. Лучевую терапию;

17. Трансплантацию костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток

для получения мною медико-санитарной помощи в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н Н Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации. \

Медицинским работником

Я,

«

»

г. рождения

В ДОСТУПНОЙ ПЛЯ меня (Ьооме мне пяткагнрию ирпи ийтлп., ..... .......... . __

с „ ----- 1------п гии^ииикии ц^едеоаииу

(Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, №48, ст.6724; 2012, №26, ст.3442 3446).

ФИО гражданина, контактный телефон

ФИО пациента

подпись

ФИО медицинского работника

подпись

Дата оформления «

20 г.

Рисунок 23. Информированное согласие пациентов

СОГЛАСИЕ НА ОБРАБОТКУ ПЕРСОНАЛЬНЫХ ДАННЫХ

СОГЛАСИЕ НА ОБРАБОТКУ ПЕРСОНАЛЬНЫХ ДАННЫХ

г'------<с_»_20.

Я,____

(Фамилия, Имя, Отчество полностью)

----серия_№_

вид документа, удостоверяющий личность

выдан__

(кем и когда)

проживающий(ая) по адресу_

настоящим даю свое согласие на обработку ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава

°ссии'--------моих персональных данных

(фамилия, имя, отчество, год, месяц, дата и место рождения, адрес, номера телефонов, семейное, социальное, имущественное положение, образование, доходы, информация о профессиональной

служебной деятельности,___\ в

целях обеспечения "

Настоящее согласие выдано без ограничения срока его действия.

Настоящее согласие может быть отозвано путем направления мною соответствующего письменного уведомления ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России не менее чем за 3 (три) месяца до момента отзыва согласия.

Настоящее согласие предоставляется на осуществление любых действий в отношении моих персональных данных, которые необходимы или желаемы для достижения указанных выше целей, включая, без ограничения: сбор, систематизацию, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), использование, распространение (в том числе передача), обезличивание, блокирование, уничтожение, а также осуществление любых иных действий с моими персональными данными с учетом действующего законодательства.

Настоящим я признаю и подтверждаю, что в случае необходимости предоставления персональных данных для достижения указанных выше целей третьему лицу, а равно как при привлечении третьих лиц к оказанию услуг в указанных целях, передачи ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России принадлежащих ему функций и полномочий иному лицу, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России вправе в необходимом объеме раскрывать для совершения вышеуказанных действий информацию обо мне лично (включая мои персональные данные) таким третьим лицам, их агентам и иным уполномоченным ими лицам, а также предоставлять таким лицам соответствующие документы, содержащие такую информацию. Настоящее согласие считается данным мною любым третьим лицам, указанным выше, с учетом соответствующих изменений, и любые такие третьи лица имеют право на обработку персональных данных на основании настоящего согласия.

С порядком отзыва согласия на обработку персональных данных ознакомлен.

Подпись:

О порядке отзыва согласия из ФЗ «О персональных данных» (№152-ФЗ) «а случае отзыва субъектом персональных данных согласия на обработку своих персональных данных оператор обязан прекратить обработку персональных данных и уничтожить персональные данные в срок, не превышающий трех рабочих дней с даты поступления указанного отзыва, если иное не предусмотрено соглашением между оператором и субъектом персональных данных. Об уничтожении персональных данных оператор обязан уведомить субъекта персональных данных». Указанное согласие может быть отозвано посредством направпения письменного заявления заказным почтовым отправлением с описью вложения, либо вручено лично под подпись уполномоченному представителю ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России.

Рисунок 24. Согласие на обработку персональных данных