Совершенствование методов диагностики, лечения и прогноза больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Захаркина, Татьяна Васильевна

• Захаркина, Татьяна Васильевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Захаркина, Татьяна Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие о метастазах без выявленного первичного очага. Эпидемиология

1.2. Вопросы диагностики при метастазах в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

1.2.1. Роль КТ и МРТ в выявлении первичной опухоли

1.2.2. Роль ПЭТ и ПЭТ/КТ с ФДГ в поиске первичного очага

1.2.3. Возможности эндоскопических методов в диагностике метастазов в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

1.2.4. Роль морфологических методов в диагностике метастазов в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

1.2.5. Роль онкогенных вирусов в диагностике первичного очага

1.2.6. Биопсия миндалин как метод выявления первичного очага

1.3. Лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

1.4. Факторы прогноза при метастазах в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

1.4.1. Клинические факторы прогноза

1.4.2. Молекулярно-генетические факторы прогноза

Заключение по обзору литературы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Методы клинического исследования

2.3. Методы лечения

2.4. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Эпидемиологические данные по Рязанской области

3.2. Особенности диагностического поиска при метастазах в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

3.3. Роль ПЭТ/КТ с ФДГ в диагностике метастазов в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

3.4. Алгоритм поэтапной диагностики при метастазах в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

3.5. Результаты лечения больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

3.6. Прогностическая значимость уровня онкомаркера SCCA у больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов диагностики, лечения и прогноза больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Метастазы в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага (ВПО) - это особая нозологическая форма, использующаяся для характеристики пациентов с морфологически подтвержденными метастазами в лимфоузлы шеи, у которых детальное клиническое обследование не позволяет выявить первичную опухоль [31]. Проблема диагностики и лечения данной категории больных является актуальной и не решенной на сегодняшний день. Для этой нозологической формы отсутствуют четкие и обоснованные рекомендации по обследованию больных, позволяющие в короткие сроки выявить первичный очаг, нет единого подхода к выбору объема и метода специального лечения [12, 18,22,24,32,95].

Несмотря на доступность и широкое применение таких диагностических методов, как ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, эндоскопическое исследование, в большинстве случаев выявить первичный очаг не удается. Актуальность этого вопроса постоянно возрастает в связи с появлением и широким использованием таких новых диагностических возможностей, как иммуногистохимические (ИГХ), молекулярно-генетические исследования, совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ/КТ), которые могут проявить свою эффективность в поиске первичного очага [5,43,50,69,70,89]. В настоящее время авторами предложен ряд алгоритмов диагностического поиска первичной опухоли, имеются работы по изучению роли ПЭТ/КТ и молекулярно-генетических методов в диагностике метастатического поражения лимфоузлов шеи [14,21,28,31,49,60,62,125,127,144,165,171,176,193].

Но, в большинстве случаев, исследования имеют противоречивый характер и основаны на небольшом количестве пациентов. Таким образом, нет общепринятого алгоритма диагностического поиска первичного очага, удовлетворяющего клинициста и позволяющего в кратчайшие сроки выявить

первичную опухоль, окончательно не определена роль ПЭТ/КТ с ФДГ и молекулярных методов в диагностике метастазов в лимфатические узлы шеи без ВПО.

Остаются спорными и вопросы лечения данной категории больных из-за отсутствия рандомизированных клинических исследований, сравнивающих различные варианты лечения. Следовательно, лечение в настоящее время основано на нерандомизированных данных [51,54,134,135,136,137,138]. Несмотря на то, что в 2017 году ведущие специалисты ассоциации онкологов Российской Федерации разработали клинические рекомендации по диагностике и лечению метастазов при неустановленной первичной опухоли, в частности и при метастатическом поражении лимфоузлов шеи, они носят рекомендательный характер, основанный на знаниях, полученных в результате ретроспективных исследований и опыта лечения пациентов с известными первичными опухолями головы и шеи [28].

В целом, результаты лечения пациентов с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО являются неудовлетворительными. По различным данным 5-летняя выживаемость данной категории больных после лучевой терапии составляет 23,9-48%, после оперативного лечения - 14,9%, после комбинированного лечения - 28-53% [13,47,110,136,137,138]. Такие результаты лечения ставят задачу определения факторов прогноза с целью выбора адекватного лечения для улучшения выживаемости этой категории больных. Появление новых знаний в генетике, молекулярной биологии и, в частности, разработка молекулярных диагностических платформ, молекулярно-генетических предикторов, характеризующих активность опухолевого процесса, может способствовать определению прогностически более благоприятных подгрупп больных с метастатическим поражением лимфоузлов шеи [17,19,35,70,76,77,119,120,121,148,150,151,154,178]. Таким образом, требуется подробное изучение различных прогностических факторов, к которым могут относиться не только клинические факторы, морфологические и биологические характеристики опухоли, но и молекулярные факторы прогноза с целью

индивидуализации и выбора адекватного варианта лечения.

Всё вышеперечисленное свидетельствует о необходимости детального изучения вопросов диагностики, лечения и факторов прогноза при метастазах в лимфатические узлы шеи без ВПО и поиска оптимальных схем диагностики и лечения данной категории больных.

Цель исследования:

Целью настоящей работы является повышение эффективности диагностики и улучшение результатов лечения и прогноза больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО за счет внедрения в диагностический алгоритм ПЭТ/КТ с ФДГ и молекулярных исследований.

Задачи исследования:

1. Провести эпидемиологическое исследование среди жителей Рязанского региона с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО.

2. Изучить возможности ПЭТ/КТ с ФДГ в выявлении первичного очага и оценке распространенности опухолевого процесса.

3. Разработать диагностический алгоритм выявления первичного очага.

4. Оценить эффективность различных вариантов лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без ВПО.

5. Определить прогностическую роль онкомаркера БССЛ у больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без ВПО.

Научная новизна работы

Впервые проанализирована распространенность метастазов в лимфатические узлы шеи без ВПО в Рязанской области.

Уточнена эффективность ПЭТ/КТ с ФДГ в определении локализации первичного очага, оценена точность, чувствительность и специфичность метода.

На основании анализа эффективности различных методов диагностики в поиске первичного очага, в частности ПЭТ/КТ с ФДГ предложен алгоритм диагностического поиска при метастазах в лимфатические узлы шеи без ВПО.

Определены оптимальные лечебные схемы, используемые в лечении больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без ВПО.

Впервые выявлена взаимозависимость между содержанием антигена плоскоклеточной карциномы (БССЛ) и характером проводимого лечения, что дает возможность использования данного онкомаркера в прогнозировании результатов лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без ВПО.

Практическая и теоретическая значимость работы

На основании результатов исследования выявлены региональные особенности распространенности метастазов в лимфатические узлы шеи без ВПО.

Обосновано включение ПЭТ/КТ с ФДГ в алгоритм диагностического поиска при метастазах в лимфатические узлы шеи без ВПО, что позволяет в ряде случаев выявить первичный очаг, уточнить распространенность опухолевого процесса.

Показана возможность использования онкомаркера антигена плоскоклеточной карциномы как прогностического фактора при метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без ВПО.

Определены оптимальные лечебные схемы при метастазах плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без ВПО с учетом гистологического строения опухоли и молекулярных факторов прогноза.

Теоретическая значимость исследования обусловлена тем, что полученные результаты существенно дополняют имеющиеся в литературе данные о диагностических возможностях ПЭТ/КТ с ФДГ в поиске первичного очага и о молекулярных факторах прогноза у пациентов с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО.

Разработанные практические рекомендации по использованию алгоритма диагностики и лечения у больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО внедрены в практику Рязанского областного клинического онкологического диспансера (РОКОД).

Методология и методы исследования Для достижения поставленной цели в ходе диссертационного исследования производился ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации: историй болезни, амбулаторных карт, а также анализ результатов ПЭТ-КТ и КТ исследований, уровня онкомаркера антигена плоскоклеточной карциномы. Объектом исследования явились 310 больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО. Критериями включения в работу были: морфологически верифицированные метастазы в лимфатические узлы шеи и отсутствие первичной опухоли после первичного обследования. Всем больным выполнялся комплекс исследований, включающий в себя: сбор анамнеза и осмотр пациентов, осмотр оториноларинголога, осмотр гинеколога у женщин, общеклинические лабораторные исследования, фиброларингоскопию (ФЛС), рентгенографию органов грудной клетки; ультразвуковые исследования (УЗИ) лимфатических узлов и мягких тканей шеи, органов брюшной полости и малого таза; рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) и магнитно - резонансную томографию (МРТ), при наличии показаний для проведения исследования: фибробронхоскопию (ФБС), фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФГДС), фиброколоноскопию (ФКС), ПЭТ/КТ с ФДГ, определение уровня онкомаркера БССЛ.

Для оценки региональных особенностей заболеваемости больных с метастазами в лимфоузлы шеи без ВПО в Рязанской области и результатов их лечения проанализировано 255 больных, взятых на учет с января 2000 года по декабрь 2016. С целью изучения эффективности и роли различных методов диагностики в поиске первичной опухоли и анализа причин его неизвестности была детально изучена группа пациентов с реализовавшимся в ходе динамического наблюдения первичным очагом (80 больных). С целью

определения роли ПЭТ/КТ с ФДГ в поиске первичного очага и оценке распространенности опухолевого процесса исследование проведено 72 больным. С целью изучения прогностической значимости уровня антигена плоскоклеточной карциномы на отдалённые результаты лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без ВПО были проанализированы показатели уровня онкомаркера у 43 больных.

Обработка полученных результатов производилась на персональном компьютере с помощью статистической программы 6.0».

Основные положения, выносимые на защиту

1. ПЭТ/КТ с ФДГ должна быть включена в алгоритм обследования больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО, не только с целью поиска первичного очага, но и с целью оценки распространенности опухолевого процесса, что играет немаловажную роль в планировании лечения.

2. Молекулярный онкомаркер SCCA в совокупности с морфологическими факторами имеют прогностическую значимость при метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без ВПО.

3. Наиболее оптимальной схемой лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без ВПО является комбинированное, включающее проведение лучевой терапии и хирургического лечения.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на: научно-практической конференции молодых ученых (Рязань, 2014), Всероссийской научной конференции студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2015), XIX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2015), межрегиональной научно-практической конференции «Качество жизни и реабилитация онкологических больных», посвященной 70-летию онкологической службы Рязанской области (Рязань, 2016), научно-практической конференции оториноларингологов Центрального федерального округа России «Современные

проблемы оториноларингологии» (Рязань, 2017).

Апробация работы состоялась 01.03.2018 на совместном заседании кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО, хирургических болезней, общей хирургии, фтизиатрии с курсом лучевой диагностики ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в работе онкологического отделения №2 Рязанского областного онкологического диспансера с сентября 2016 года. В практику работы онкологического отделения №2 внедрены практические рекомендации по использованию алгоритма диагностического поиска первичного очага у больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО, онкомаркера SCCA. Научные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, полно отражающих основные положения диссертации, в том числе 3 статьи в журналах из перечня рецензируемых изданий, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах текста, состоит из введения, 3-х глав: обзора литературы и двух глав собственных исследований: главы, в которой изложены материалы и методы исследования и главы, посвященной описанию результатов собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 197 источников, в том числе - 129 на иностранном языке. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 21 рисунком.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие о метастазах без выявленного первичного очага.

Эпидемиология

Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (ВПО) - это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся метастатическим поражением, при котором, проведя полное обследование невозможно установить первичный очаг [14,22,40,44,52,80,146,152].

В России нет четких статистических данных, характеризующих заболеваемость, смертность от данной патологии [22,49,52,60]. Учитывая то, что официальные статистические данные по России отсутствуют, приходится использовать показатели зарубежных канцер регистров

[72,75,78,141,153,161,188]. В литературе имеются указания, что общая заболеваемость в мире варьирует от 4 до 19 случаев на 100 тыс. населения [152].

Например, в США заболеваемость составляет 4,1 на 100 тыс. населения. При этом, за последние годы отмечается снижение заболеваемости, что по всей видимости связано с расширением диагностических возможностей. Также отмечено, что заболеваемость значительно варьирует и в зависимости от социального статуса больных. Среди бедных данная патология встречается на 20% чаще, что связано с худшим обследованием. Та же картина характерна и для пожилых пациентов, у которых ограничены возможности детального обследования в силу сопутствующей патологии и общего состояния [78]. Согласно английскому канцер регистру, в 2010 году было впервые выявлено 10 000 случаев метастазов злокачественных опухолей без ВПО, при этом смертность от данной патологии была на 4-м месте среди всех злокачественных новообразований [141]. В Шотландии отмечено, что метастазы без первичного очага составляют 3,9 % от всех злокачественных новообразований. При анализе заболеваемости за период с 1961 по 2010 гг. отмечено, что пик пришелся на 1990-е гг., затем постепенно снизился [75]. Согласно шведскому канцер регистру,

заболеваемость с 1960 года постепенно росла до 2000 года и составила 17 на 100 тыс. населения. А с 2000 года отмечается постепенное снижение заболеваемости, что также обусловлено совершенствованием методов диагностики [161].

По данным отечественных авторов на долю пациентов с метастазами без ВПО приходится 0,5-15 % от всех больных с впервые установленным диагнозом злокачественной опухоли. Также известно, что данная патология занимает 7-8 место в структуре заболеваемости и 4-ое место в структуре смертности от злокачественных новообразований [6,22,51].

Такая существенная разница в показателях обусловлена отсутствием единых подходов к определению данной нозологической формы. В литературе встречается целый ряд терминов, обозначающих метастазы злокачественных опухолей без ВПО: опухоль скрытой первичной локализации, первично-метастатическая опухоль, CUP-синдром (cancer of unknown primary), «tumor of unknown primary site», «unknown primary origin», «occult primary» и другие [8,34,62,67,68]. Значение этих терминов различные авторы трактуют по-разному. Одни относят к этой группе пациентов с морфологически подтвержденными метастазами и отсутствием первичной опухоли после однократного полного обследования больного. Другие предлагают двукратный поиск первичного очага. Некоторые считают, что данный диагноз может быть установлен в любом случае, когда симптомы метастатического поражения являются первым проявлением заболевания. Другие относят к данной категории только пациентов, у которых опухоль не найдена при аутопсии. Ряд авторов предлагают учитывать временной интервал - 6 месяцев с момента верификации метастатического поражения при отсутствии данных о первичной опухоли [8,49].

Кроме того, большая разница в показателях обусловлена и тем, что метастазы злокачественных опухолей без ВПО можно отнести к «плавающей» для статистики патологией. Поскольку, если изначально пациенты находятся в группе опухолей с неизвестным первичным очагом, то при выявлении первичной опухоли, они переходят в другую статистическую группу.

У мужчин первично-метастатическое поражение встречается несколько чаще, чем у женщин. Средний возраст, характерный для данной патологии составляет 51 год. При этом заболевание достаточно редко встречается у молодых, до 45 лет, затем отмечается рост заболеваемости и пик приходится на возраст 65 лет [6,14,23].

Метастатическое поражение может встречаться в периферических лимфоузлах, костях, печени, легких. Поражение органов может быть изолированным или сочетанным [22]. Среди всех локализаций метастазов наиболее часто встречается поражение лимфоузлов. Согласно данным J. Ikeda et al. больные с метастазами в периферические лимфоузлы без ВПО составляют от 1,5 до 3 % от всех больных злокачественными новообразованиями [85]. По данным Н.Г Комарова и Д.В. Комова - от 0,5% до 34,4% [23].

Среди метастатического поражения периферических лимфоузлов -метастазы в лимфатические узлы шеи без ВПО встречаются наиболее часто (от 40 до 62 %). По данным С. Grau et al. и C. Nieder, метастатическое поражение лимфоузлов шеи составляет 1—2% по отношению ко всем онкологическим больным [86,145] и 3% по отношению к пациентам с опухолями головы и шеи [175].

В целом, метастазы без ВПО можно отнести к заболеваниям с плохим прогнозом, характеризующимся достаточно агрессивным течением, поскольку уже первым проявлением болезни являются симптомы метастатического поражения, а не клинические проявления первичной опухоли. Однако, с 2003 года пациентов данной категории делят на две группы: с благоприятным течением (20%) и неблагоприятным (80%). Пациенты первой группы реагируют на местное или системное лечение и имеют лучшие показатели выживаемости. Среди больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО к благоприятной категории относят пациентов с метастазами плоскоклеточного рака [103]. Поскольку чаще всего у них (40-60%) первичным очагом является бессимптомно протекающая опухоль в области головы и шеи и метастазы в лимфоузлы шеи у них можно рассматривать как проявление регионарного

метастазирования [30]. Однако, если первичный очаг расположен в других органах, поражение лимфоузлов шеи можно расценивать как диссеминированный процесс. Таким образом, если метастатическое поражение лимфатических узлов шеи является проявлением регионарного метастазирования, то результаты лечения сопоставимы с таковыми с известной первичной опухолью. В остальных случаях данная патология характеризуется достаточно агрессивным течением, высоким злокачественным потенциалом, достаточно плохими результатами лечения.

В ряде работ, есть указания, что при метастатическом поражении лимфоузлов шеи наиболее часто, в 45-60% случаев встречаются метастазы плоскоклеточного рака. На втором месте находятся метастазы недифференцированного рака (12-14%). Реже встречаются метастазы аденокарциномы (8-9%), меланомы (5-6%) и другие гистологические формы -около 18% [49,60].

Молекулярно-генетические исследования и глобальное профилирование микроРНК при метастазах без ВПО показало отсутствие существенных различий в геноме по сравнению с метастазами известных первичных опухолей [155].

В литературе большое количество работ посвящено изучению вопросов, касающихся определению закономерностей лимфооттока в области головы и шеи. При этом, авторы рассматривают взаимосвязь между локализацией первичной опухоли и уровнем пораженных лимфоузлов, поскольку пути лимфооттока одинаковы как для скрыто протекающей, так и для клинически определяемой опухоли.

В настоящее время для указания локализации пораженных лимфатических узлов шеи широко используют классификацию Американского объединенного комитета по изучению злокачественных опухолей (American Joint Committee on Cancer, AJCC,2001), которая проста и удобна в использовании и является общепризнанной. Согласно данной классификации, выделяют 6 уровней и 6 подуровней лимфоузлов шеи. I уровень включает подбородочные (IA) и поднижнечелюстные лимфоузлы (IB), II уровень - верхние яремные

лимфатические узлы (делится на два подуровня IIA и IIB, границей между которыми является добавочный нерв), III - средние, IV - нижние яремные, V -лимфатические узлы бокового треугольника шеи (делится на два подуровня VA и VB, VI - передние шейные лимфоузлы [116].

При метастазах в лимфатические узлы шеи без ВПО пораженные лимфоузлы локализоваться в любых лимфатических коллекторах. По данным Н.В. Федоровой, чаще встречается поражение лимфоузлов I, II, III уровней [60].

Известно, что при поражении подчелюстных лимфоузлов первичная опухоль чаще локализуется в полости рта. При метастатическом поражении лимфатических узлов верхней, средней яремной группы в 96% первичный очаг локализуется в области носоглотки, ротоглотки, гортани, щитовидной железы. При поражении лимфатических узлов нижней яремной группы и надключичной области первичный очаг в 70% случаев находится в щитовидной железе и органах, расположенных ниже уровня ключиц [14,49,60].

В работе А.Н. Рудык проведен анализ и выявлены взаимосвязи между уровнем поражения лимфоузлов и локализацией выявленного первичного очага. Так при поражении лимфоузлов IV и V уровней установлена достоверная связь с локализацией опухоли в легком, а при поражении II и III уровней рак легких маловероятен. Так же установлено, что метастазирование в лимфоузлы I уровня достоверно связано с опухолями полости рта. А между поражением II, III и IV уровней и опухолями ротоглотки, носоглотки достоверной связи не выявлено. На основании полученных данных автор предлагает индивидуализировать план обследования с преимущественным диагностическим поиском в зоне предполагаемого первичного очага [49].

Y.Y. Gao et al изучили клиническую значимость локализации метастатических лимфоузлов по правилу «четырех квадрантов» и пришли к выводу, что такое деление позволяет точно предположить локализацию первичного очага и индивидуализировать комплексное лечение [111].

1.2. Вопросы диагностики при метастазах в лимфатические узлы шеи без

выявленного первичного очага

Несмотря на широкое использование эндоскопических методов исследования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии - 5% из всех обследованных пациентов с лимфаденопатией шеи, попадают в группу больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без ВПО. Достаточно интересным является вопрос, почему сложно выявить первичный очаг при данной патологии. Предлагаются различные варианты ответов: крайне малые размеры опухоли, которые не определяются с помощью современных методов диагностики, спонтанный регресс опухоли или её самопроизвольное удаление с поверхности кожи или слизистой оболочки, влияние гормональных факторов [8,14,37,39,64,73,82,106,122,167,182].

К.Э. Подрегульский выделяет следующие причины, по которым сложно определить локализацию первичной опухоли. По его данным, в 55% случаев трудности диагностического поиска связаны с особенностями клинических проявлений и местной распространенностью процесса, когда трудно отличить первичное и метастатическое поражение. Второй по частоте причиной (23%) является общее тяжелое состояние больных, при котором невозможно детально и полностью обследовать пациента. В 11% случаев трудности связаны с ошибками диагностики и в 8,8% - с неадекватным и неполным обследованием [41].

В настоящее время существует две точки зрения, объясняющие метастатическое поражение без ВПО. Одни авторы, указывают на то, что метастазирование происходит при отсутствии клинических проявлений и роста первичной опухоли и обусловлено биологическими особенностями и агрессивностью раковых клеток. Решение проблемы поиска первичного очага в данном случае может быть связано с совершенствованием и более углубленным диагностическим поиском, а также разработкой новых диагностических методов, способных выявить опухоли с минимальными размерами. Согласно второй теории, метастазы без ВПО рассматриваются как отдельная группа новообразований, для которой характерны свои биологические, генетические и

фенотипические особенности. В данном случае, первичный очаг не выявляется ни при обследовании, ни в ходе динамического наблюдения, ни при аутопсии [152]. В этом случае целью диагностического поиска должен быть не поиск первичной опухоли, а изучение ее биологических характеристик для назначения целевой противоопухолевой терапии. Таким образом, до конца пока не определено являются ли метастазы без ВПО особой группой опухолей со своими биологическими и молекулярно-генетическими характеристиками, либо же клиническим проявлением метастазирования с необнаруженным при обследовании первичным очагом [6,67].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захаркина, Татьяна Васильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ результатов совмещённых ПЭТ-КТ исследований, проведенных в центре позитронно-эмиссионной томографии Челябинского областного клинического онкологического диспансера в зависимости от цели направления на исследование [Текст] / А.С. Зотова [и др.] // Проблемы здравоохранения. - 2014. - №3.- С.47-53.

2. Белохвостов, А.С. Онкомаркеры [Текст] / А.С. Белохвостов, А.Г. Румянцев.- М.: Макс пресс,2002.- 84с.

3. Брикс, Н.А. Мировая практика применения позитронно-эмиссионной томографии в диагностике опухолей (анализ литературы) [Текст] / Н.А. Брикс, В.С. Бачило // Бюллетень медицинских интернет конференций. -2015.- Т.5,№5.- С.626.

4. Брикс, Н.А. Отечественный опыт применения позитронно-эмиссионной томографии в онкологической практике (анализ литературы) [Текст] / Н.А. Брикс, В.С. Бачило // Бюллетень медицинских интернет конференций. -2014.- Т.4,№11.- С.1208.

5. Возможности соноэластографии в диагностике метастатических поражений шейных лимфатических узлов [Текст] / Е.В. Костромина [и др.] // Вопросы онкологии.- 2013. - Т.59, №3 (Прил.).- С.484.- (Прил.: Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов).

6. Вологдин, A.A. Диагностика и лечение злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / A.A. Вологдин // Клиническая медицина.- 2015.- №11.- С.64-69.

7. Выбор объема хирургического вмешательства при метастазах рака из невыявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Редькин [и др.] // Вестник экспериментальной и клинической хирургии.- 2012.- Т.5,№3.- С.578-580.

8. Гафур-Ахунов, М.А. Метастазы злокачественных опухолей в лимфоузлы без выявленного первичного очага (клиника, диагностика и лечение) [Текст]: автореф. дис. д-ра мед. наук / М.А. Гафур- Ахунов. - М., 1992. -51с.

9. Гранов, А.М. ПЭТ в онкологической клинике [Текст] / А.М. Гранов, Л.А. Тютин, Н.А. Костеников // Материалы Х Российского онкологического конгресса. - M., 2006. - С.46-49.

10.Дюкарев, В.В. Позитронно-эмиссионная томография: сущность метода, достоинства и недостатки [Текст] / В.В. Дюкарев // Бюллетень медицинских интернет конференций.- 2013.- Т.3,№11.- С.1196.

11.Завалишина, Л.Э. Уточняющая диагностика рака некоторых локализаций с использованием иммуногистохимических маркеров [Текст]: практ. пособие / Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева, Г.А. Франк. - М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2006. - 20 с.

12.Зинченко, С.В. К вопросу о классификации метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Казанский медицинский журнал.-2010.-Т.91,№2.-С.246-248.

13.Зинченко, С.В. Результаты лечения больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, В.В. Фаттахов, М.А. Бусыгин // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи.- 2012.-№2.-С.34-36.

14.Зинченко, С.В. Современные подходы к диагностике и лечению больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст]: дис. ...д-ра мед. наук / С.В. Зинченко.- М., 2011.- 222 с.

15.Зинченко, С.В. Хирургическое лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Онкохирургия.- 2010.- №1.- С.44-46.

16. Значение уровня опухоль ассоциированного маркёра SCCA в прогнозировании результатов лечения плоскоклеточного рака пищевода [Текст] / Д.В. Карпов [и др.] // Онкохирургия.- 2011. - Т. 3, №4 (Прил.). - С. 35-36.

17.Имянитов, Е.Н. Высокопроизводительные молекулярно-генетические методы нового поколения в диагностике и лечении новообразований [Текст] / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология.- 2011.- №4.- С. 194-202.

18.Калий, В.В. Проблема метастазов в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага по материалам отделения опухолей головы и шеи за 2005-2007 гг. [Текст] / В.В. Калий, ЛМ. Бирина, B.JI. Волкова // Паллиативная медицина и реабилитация: науч.-практ. журн. - 2010. - №1. -С. 68-70.

19.Карпов, Д.В. Факторы прогноза и их влияние на результаты лечения рака пищевода [Текст]: дис. ...канд. мед. наук / Д.В. Карпов.- СПб., 2013.- 153 с.

20.Клинические аспекты ПЭТ/КТ- диагностики опухолей репродуктивной системы [Текст] / С.Ю. Абашин [и др.] // Онкогинекология.- 2015.- №3.-С.66-73.

21.Комаров, И.Г. Диагностическая тактика у больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст]: метод. указания / И. Г. Комаров, Д.В. Комов, И. Б. Гуртовая. - М.: Изд. группа ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2005. - 18с.

22.Комаров, И.Г. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / И.Г. Комаров, С.Ю. Слетина // Онкогинекология.- 2015.- №2.- С.50-58.

23.Комаров, Н.Г. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / Н.Г.Комаров, Д.В. Комов. - М., 2002.- 136с.

24.Комов, Д.В. Диагностическая и лечебная тактика при метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / Д.В. Комов, И.Г. Комаров, Т.М. Кочоян // Вестн. Московского Онкол. Общества. - 2006. - №10. - С.2-6.

25.Конурбаев, Т.Р. Влияние метаболизма опухолей на стандартизованный уровень накопления радиофармпрепарата 18 F - ФДГ (SUV) при ПЭТ/КТ исследовании у больных раком пищевода и желудка [Текст] / Т.П. Конурбаев // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 1.-

Электрон. дан. - Режим доступа: http://science-education.ru/ru/article/view?id=11231

26.Конурбаев, Т.Р. ПЭТ/КТ-сканирование лимфогенного метастазирования при раке верхних отделов ЖКТ [Текст] / Т.П. Конурбаев // Современные проблемы науки и образования.- 2014.- №3.- С.453-458.

27.Манзюк, Л.В Метастазы злокачественных опухолей из невыявленного первичного очага [Текст] / Л.В. Манзюк, А.В. Снеговой // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой.- 4-е изд.- М.: Практическая медицина, 2015.- С.376-382.

28. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Клинические рекомендации [Текст] / Ассоциация онкологов России; МЗ РФ.- M., 2017.- 24с.

29.Метастазы меланомы без выявленного первичного очага [Текст] / А.Ю. Марочко [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №1. - С. 47-49.

30.Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без первичного очага. Легкое или орофарингеальная зона? [Текст] / С.В. Зинченко [и др.] // Сибирский онкологический журнал.- 2013.- Прил. 2.- С.30.

31. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [Текст] / ред. русского перевода С.А. Тюляндин, Д.А. Носов, H.H. Переводчикова. - М.: Издат. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН,2010. - 436 с.

32.Михнин, А.Е. Опухоли скрытой первичной локализации с изолированными метастазами в лимфатических узлах шеи: проблемные вопросы [Текст] / А.Е. Михнин, О.С. Фролова // Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59, №2.- С. 2733.

33. Модифицированная эндоскопическая диагностика новообразований полости носа и околоносовых пазух [Текст] / И.В. Решетов [и др.] // Российский онкологический журнал.- 2006.- №3.- С.32-36.

34.Новик, A.B. Диагностика и лечение опухолей неизвестной первичной локализации [Текст] / А.В. Новик, В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии. -2004. - Т. 50, №3. - С. 271-278.

35. Новик, A.B. Значение биомаркеров для диагностики и определения тактики лечения больных с опухолями с неизвестной первичной локализацией [Текст] / А.В. Новик, А.С. Жабина // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12, №4. - С. 178-184.

36.Обследование и лечение больных с метастазами рака в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага. Клинические рекомендации [Текст] / Р.И. Вагнер [и др.] // Сибирский онкологический журнал.- 2014.-№1.- С.60-63.

37. Определение локализации первичной опухоли у пациентов с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык [и др.] // Онкохирургия.- 2013.- №2.- С.57-59.

38.Опухоли невыявленной первичной локализации [Текст] // Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей.-M.: RUSSCO, 2013.- С.185-192.

39. Особенности течения заболевания у пациентов с первично-метастатическим поражением лимфоузлов шеи [Текст] / Е.П. Куликов [и др.] // Российский онкологический журнал.- 2016.- Т.21, № 4.- С.195-197.

40.Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи [Текст] / А.И. Пачес. - 5-е изд. - М.: Практическая медицина, 2013. - 478с.

41.Подрегульекий, К.Э. Современные подходы к комплексному обследованию и лечению больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / К.Э. Подрегульекий.- М., 1992. - 140с.

42.Позитронная эмиссионная томография как современное перспективное направление развития радионуклидной диагностики в регионах России [Текст] / А.В. Важенин [и др.] // Паллиативная медицина и реабилитация.-2010.- №1.- С.17-19.

43.Поиск первичного очага при метастатическом поражении лимфоузлов шеи [Текст] / Е.П. Куликов [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова.- 2016.- №4.- С. 119-125.

44.Поляков, А.П. Метастазы в лимфоузлы шеи без первично выявленного очага [Текст] / А.П. Поляков, Ю.А. Панасейкин // Голова и шея.- 2014.-№4.- С.35-38.

45.Поляков, А.П. Молекулярно-биологические методы определения ВПЧ-инфекции при плоскоклеточном раке орофарингеальной области [Текст] / А.П. Поляков, Е.Н. Славнова, П.А. Никифорович // Молекулярная диагностика: сборник трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с Международным участием.- M., 2017.- С.106.

46. Применение позитронной эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой в клинической онкологии [Текст] / А.М. Гранов [и др.] // Вопр. онкологии. - 2003.- Т. 49,№5.- С.563-573.

47. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык [и др.] // Сибирский онкологический журнал.- 2010.- №1.- С.64-67.

48.Решетов, И.В. Опухоли органов головы и шеи: технологии лечения и реабилитации пациентов: реконструкции тканей [Текст] / И.В. Решетов.-М., 2016.- 520с.

49. Рудык, А.Н. Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст]: дис. ...канд. мед. наук / А.Н. Рудык.- Томск, 2012.- 114с.

50.Савёлов, Н.А. Возможности морфологической и иммуногистохимической диагностики при метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / H.A. Савелов, H.H. Петровичева // Протоколы заседаний Московского онкологического общества. - М., 2006. - С. 43-46.

51.Саприна, О.А. Диагностика и лечение больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / О.А. Саприна // Российский онкологический журнал.- 2014.- №3.- С.52-56.

52.Саприна, О.А. Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / О.А. Саприна // Опухоли головы и шеи.- 2012.- №4.- С.53-58.

53. Сергеева, Н.С. Общие представления о серологических биомаркерах и их месте в онкологии [Текст] / Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина // Практическая онкология.- 2011.- Т.12,№4.- С.147-154.

54.Симбатов, Т.К. Возможности комплексного лечения метастазов рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / Т.К. Симбатов // Медицинский журнал Западного Казахстана.- 2011.- №2 (30).-С.58-59.

55.Смолякова, Р.М. Молекулярно-генетические методы исследования в онкологии [Текст] / Р.М. Смолякова // Онкологический журнал.- 2011.-Т.5,№4.- С.37-41.

56. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ-КТ) в онкологии [Текст] / Г.Е. Труфанов [и др.]. - М.: ЭЛБИ-СПб, 2005. -126 с.

57.Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в диагностике первично-метастатического поражения лимфоузлов шеи [Текст] / Е.П. Куликов [и др.] // Российский онкологический журнал.- 2015.-Т.20,№4.- С.6-8.

58. Современные возможности позитронно-эмиссионной томографии в онкологии [Текст] / М.С. Рудас [и др.] // Кремлевская медицина. Клинический вестник.- 2011.- №1.- С. 57-59.

59.Современные критерии лучевой диагностики в оценке эффективности специального противоопухолевого лечения [Текст] / П.В. Гележе [и др.] // Российский онкологический журнал.- 2014.- №3.- С.39-46.

60. Федорова, Н.В. Оптимизация тактики, диагностики и лечения больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Федорова. - Челябинск, 2010.- 158с.

61.Федотенко, С.П. Метастазы рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага. Клиника, диагностика, лечение [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / С.П. Федотенко. - М., 1978.

62.Фролова, О.С. Оптимизация диагностики и лечения скрытых первичных опухолей головы и шеи у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / О.С. Фролова.- СПб., 2013.- 96с.

63. Фролова, О.С. Эффективность выявления первичных опухолей головы и шеи у больных с метастазами в региональном лимфатическом коллекторе [Электронный ресурс] / О.С. Фролова // Биомедицинский журнал Medline.ru.- Режим доступа: www.medline.ru.- 2013.- Т.14.- С.390-399.

64.Шайдоров, М.В. Оптимизация клинико-морфологических критериев диагностики и лечения больных метастатическим раком без выявленного первичного очага [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.В. Шайдоров. - Уфа, 2004. - 26с.

65.Шевкунов, Л.Н. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в диагностике и стадировании опухолей пищевода и желудка [Текст]: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Л.Н. Шевкунов.- СПб., 2007.- 26с.

66.Экспрессия маркера инфицированности онкогенными штаммами вируса папилломы человека (р16), вируса Эпштейн-Барр, протеина р53 и маркера Кь67 в регионарных метастазах рака головы и шеи [Текст] / О.С. Фролова [и др.] // Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59, №3 (Прил.).- С. 522-523.-(Прил.: Материалы УШ Всероссийского съезда онкологов).

67.00? синдром: современный взгляд на проблему (обзор литературы) [Текст] / Н.В. Левицкая [и др.] // Современная онкология.- 2013.- №1.- С.41-45.

68.TNM. Классификация злокачественных опухолей [Текст] / перевод и ред. Е.А. Дубова, К.А. Павлова. - М.: Логосфера, 2018. - 344 с.

69.18F-FDG PET/CT for detection of the primary tumor in adults with extracervical metastases from cancer of unknown primary: A systematic review and metaanalysis [tat] / S.A. Burglin [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, № 16. - Published online 2017 Apr 21. doi: 10.1097/ MD. 00000000 00006713.

70.18 F-FDG PET/CT vs. human papillomavirus, p16 and Epstein-Barr virus detection in cervical metastatic lymph nodes for identifying primary tumors [Text] / G. Cheol Park [et all.] // Int J Cancer. -2017.-Vol.140, №6.-P.1405-1412.

71.A new paradigm for the diagnosis and management of unknown primary tumors of the head and neck: a role for transoral robotic surgery [Тех^ / V. Mehta [et al.] // Laryngoscope.- 2013. - Vol. 123.- P.146-51.

72.Aglund, M. Statistics on cancer of unknown primary [Тех^ / M. Aglund, E. Kjems; The Danish Cancer Society.- 2017.- January 12.

73.Ansari-Lari, M.A. The prevalence and significance of clinically unsuspected neoplasms in cervical aerie [Тех^ / M.A. Ansari-Lari, W.H. Westra // Head Neck. - 2003. - Vol. 25, № 10. - P.841-847.

74.Bochtler, T. Diagnosis and management of metastatic neoplasms with unknown primary [Тех^ / T. Bochtler, H.. Löffler, A. Krämer // Semin Diagn Pathol.-2017.- Nov 26. - URL: https://doi.org/10.1053/j.semdp.2017.11.013.

75.Brewster, D.H. Descriptive epidemiology of cancer of unknown primary site in Scotland, 1961-2010 [Тех^ / D.H. Brewster, Jaroslaw Lang, Lesley A. Bhatti // Cancer Epidemiology.- 2014.- Vol. 38, № 3.- P. 227.

76.Cancer of unknown primary origin (CUP) are characterized by chromosomal instability (CIN) compared to metastasis of know origin [Тех^ / J. Vikesa [et al.] // BMC Cancer.- 2015. - Vol. 19, № 15.- P. 151.

77.Cancer of Unknown Primary origin in the genomic era: elucidating the dark box of cancer [Тех^ / P. Economopoulou [et al.] // Cancer Treat Rev.- 2015. - Vol. 41,№7.- P. 598-604.

78.Cancer of unknown primary: time trends in incidence, United States [Text] / E. Mnatsakanyan [et al.] // Cancer Causes & Control.- 2014.- Vol. 25, № 6.- P. 747757.

79.Cancer of unknown primary (CUP) of the head and neck: retrospective analysis of 81 patients [Text] / B. Al Kadah [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol.-2017.- Vol. 274, № 6.- P.2557-2566.

80.Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [Text] / K. Fizazi [et al.] // Ann Oncol.- 2015. - Vol. 26. - P.133-138.

81.Carcinoma of unknown primary in the head and neck: comparison between positron emission tomography (PET) and PET/CT [Text] / F. Keller [et al.] // Head Neck.- 2011.- Vol. 33, № 11.- P.1569-1575.

82.Causes of death in patients with extranodal cancer of unknown primary: searching for the primary site [Text] / Matias Riihimaki [et al.] // BMC Cancer.-2014. - Vol.14, № 1. - P. 439.

83.Cervical lymph node metastases from occult squamous cell carcinoma: analysis of 82 cases [Text] / P. Boscolo-Rizzo [et al.] // J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. -2006. - Vol.68, № 4. - P.189-194.

84.Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma of unknown origin: the diagnostic value of FDG PET/CT and clinical outcome [Text] / E. Dale [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol.- 2017.- Vol. 274, № 2.- P.1015-1019.

85.Cervical lymph node metastasis from an unknown primary tumor [Text] / Y. Ikeda [et al.] // Nippon Jibiinkoka Gakkai ICaiho. - 2000. - Vol.103, № 5. -P.524-528.

86.Cervical lymphatic metastases from occult primary tumor. A nation-wide 20-year study from the Danish society of head and neck oncology [Text] / C. Grau [et al.] // Ugeskr. Laeger. - 2001. - Vol.163, № 10. - P. 1432-1436.

87.Cervical metastasis of unknown origin: a series of 72 paients [Text] / P. Koivunen [et al.] // Acta Otolaryngol. - 2002. - Vol.122, № 5. - P.569-574.

88.Chen, A.M. Radiation therapy in the management of head and neck cancer of unknown primary origin: how does the addition of concurrent chemotherapy affect the therapeutic ratio? [Text] / A.M. Chen, D.G. Farwell, D.H. Lau // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2011.- Vol.81.- P. 346-352.

89.Cheol, P. G. 18 F-FDG PET/CT vs. human papillomavirus, p16 and Epstein-Barr virus detection in cervicalmetastatic lymph nodes for identifying primary tumors [Text] / P.G. Cheol, J.L. Roh, K.J. Cho // Int J Cancer. - 2017.- Vol. 140, № 6.-P.1405-1412.

90.Chernock, R.D. Approach to metastatic carcinoma of unknown primary in the head and neck: squamous cell carcinoma and beyond [Text] / R.D. Chernock , J.S. Lewis// Head Neck Pathol.-2015.-Vol.9,№1.- P.6-15.

91.Clinical features of human papilloma virus-related head and neck squamous cell carcinoma of an unknown primary site [Text] /K. Kobayashi [et al.]// J Otorhinolaryngol Relat Spec.- 2014.- Vol.76,№3.-P.137-146.

92.Clinical study of 28 cases of cervical lymph node metastasis from an unknown primary carcinoma [Text] / T. Tagawa [et al.] // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. - 2007. - Vol.110, № 7. - P.506-512.

93.Combination of panendoscopy and positron emission tomography/computed tomography increases detection of unknown primary head and neck carcinoma [Text] /M. Sokoya [et al.]// Laryngoscope.- 2018.-Sep 8. doi: 10.1002/lary.27268.

94.Combined p16 and p53 expression in cervical cancer of unknown primary and other prognostic parameters : A single-center analysis [Text] / M. Yildirim [et al.] // Strahlenther Onkol.- 2017. - Vol. 193, № 4.- P.305-314.

95.Committee for Neck Dissection Classification, American Head and Neck Society. Consensus statement on the classification and terminology of neck dissection [Text] / K.T. Robbins [et al.] // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. - 2008. - Vol.34, № 5. - P.536-538.

96.Conner, J.R. Metastatic carcinoma of unknown primary: diagnostic approach using immunohistochemistry [Text] / J.R. Conner, J.L. Hornick // Adv Anat Pathol.- 2015.- Vol. 22.- P. 149-167.

97.Correlation of FDG-PET and MRT/CT with histo- pathology in primary diagnosis, lymph node staging and diagnosis of re- currency of head and neck cancer [Text] / G. Popperl [et al.] // Roto. Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen. Bildgeb. Verfahr. - 2002. - Vol.174, № 6. - P.714-720.

98.Daugaard, G. Unknown primary tumors [Text] / G.Daugaard // Can. Treat. Rev. -1994. - Vol.20, №2. - P.119-147.

99.de Bree, Remco. The real additional value of FDG-PET in detecting the occult primary tumour in patients whith cervical lymph node metastases of unknoun primary tumour [Text] / Remco de Bree // Eur Arch Otorhinolaryngol.- 2010.-Vol.267.- P. 1653-1655.

100. Detection of primary sites in unknown primary tumors using FDG-PET or FDG-PET/CT [Text] / J.S. Park [et al.] // BMC Research Notes.- 2011.- №4.-P.2-6.

101. Diagnosis and management of neck metastases from an unknown primary [Text] / L. Calabrese [et al.] // Acta Otorhinolaryngol. Ital.- 2005.- Vol. 25, № 1.-P. 2-12.

102. Diagnosis and treatment of 39 patients with cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma of unknown primary origin, referred to Netherlands Cancer Institute [Text] / W.M. Klop [et al.] // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2000. - Vol.144, № 28. -P.1355-1360.

103. Diagnostic and therapeutic management of cancer of unknown primary [Text] / N. Pavlidis [et al.] // Eur. J. Cancer.- 2003.-Vol.39, №14.- P. 1990-2005.

104. Diagnostic and treatment modalities for patients with cervical lymph node metastases of unknown primary site - current status and challenges [Text] / J. von der Grün Müller [et al.] // Radiation Oncology.- 2017.- Vol.12, № 1.- P. 12:82 DOI 10.1186/s13014-017-0817-9

105. Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site [Text] / M. Cianchetti [et al.] // Laryngoscope.- 2009.- Vol. 119, №12.- P. 2348-2354.

106. Diagnostic strategies in cervical carcinoma of unknown primary (CUP) [Text] / I. Haas [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2002. - Vol.259, № 6. -P.325 -333.

107. Differential diagnosis of small round cervical lymph nodes: comparison of power Doppler US with contrast - enhanced CT and pathologic results [Text] / T. Sakaguchi [et al.] // Radiat. Med. - 2001. - Vol.19, № 3. - P.119-125.

108. Effect of 3q oncogenes SEC62 and SOX2 on lymphatic metastasis and clinical outcome of head and neck squamous cell carcinomas [Text] / F. Bochen [et al.] // Oncotarget.- 2017. - Vol. 17, № 8 (3).- P.4922-4934.

109. Fulop, M. The role of PET-CT in detecting unknown primary tumor in patients with cervical lymph node metastases [Text] / M. Fulop, M. Kasler // Magy Oncol.- 2012.- Vol. 56, №2.- P. 84-92.

110. Galloway, T.J. Management of Squamous cancer metastatic to cervical nodes with an unknown primary site [Text] / T.J. Galloway, J. Ridge // J Clin Oncol.- 2015.- Vol.33.- P.3328-3337.

111. Gao, Y.Y. Clinical significance of four quadrant localization in the diagnosis and treatment of metastatic carcinoma of the neck with unknown primary [Text] / Y.Y. Gao, X.H. Chen //Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi.- 2017.-Vol.31, №11.-P. 858-862.

112. Genetic analysis in the diagnosis of neoplasms of unknown primary site [Text] / D.H. Ilson [et al.] // Semin. Oncol. - 1993. - Vol.20, № 6. - P.229-237.

113. Ghazali, N. Extensive regional metastasis of high-grade mucoepidermoid carcinoma of an unknown primary tumor [Text] / N. Ghazali, A. Flashburg, R.A. Ord// J Oral Maxillofac Surg.-2017.-Vol.75, №4.- P. 874.

114. Greco, F.A. Molecular classification of cancer of unknown primary site [Text] / F.A. Greco, M.G. Erlander // Mol Diagn Ther.- 2009. - Vol. 13. - P. 367373.

115. Greco, F.A. Molecular Diagnosis of the Tissue of Origin in Cancer of Unknown Primary Site: Useful in Patient Management [Text] / F.A. Greco // Current Treatment Options in Oncology. - 2013.- Vol. 14, Issue 4. - P. 634-642.

116. Greene, F.L. AJCC Cancer Staging Atlas [Text] / F.L. Greene. - Springer, 2006. - 352 p.

117. HPV and EBV Infections in Neck Metastases from Occult Primary Squamous Cell Carcinoma: Another Virus-Related Neoplastic Disease in the Head and Neck Region [Text]/ F. Bussu [et all.] // Ann Surg Oncol. -2015.- №22. - P.979-984.

118. HPV status in unknown primary head and neck cancer: Prognosis and treatment outcomes[Text] /S. Cheraghlou [et al.]// Laryngoscope.-2018 Aug 27. doi: 10.1002/lary.27475.

119. Human papillomavirus as prognostic marker with rising prevalence in neck squamous cell carcinoma of unknown primary: A retrospective multicentre study [Text] / L. Schroeder [et al.] // Eur J Cancer.- 2017. - Vol. 74.-P.73-81.

120. Human papillomavirus in metastatic lymph nodes from unknown primary head and neck squamous cell carcinoma [Text] / A.M. Compton [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2011.- Vol. 145, № 1.- P.51-57.

121. Impact of p16 expression, nodal status, and smoking on oncologic outcomes of patients with head and neck unknown primary squamous cell carcinoma [Text] / P.R. Dixon [et al.] // Head Neck.- 2016. - Vol.38, № 9. -P.1347-1353.

122. Investigation for cervical lymph node metastasis in unknown primary sites [Text] / K. Ijichi [et al.] // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. - 2005. - Vol.108, № 11. - P.1083-1090.

123. Jereczek-Fossa, B.A. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary [Text] / B.A. Jereczek-Fossa, J. Jassem, R. Orecchia // Cancer Treat. Rev.- 2004.- Vol. 30, № 2. - P. 153-164.

124. Kim, C.S. Identification and survival outcomes of a cohort of patients with cancer of unknown primary in Ontario, Canada [Text] / C.S. Kim, M.B. Hannouf, S. Sarma // Acta Oncol. - 2015.- Vol. 54, № 10.- P.1781-1787.

125. Koscielny, S. Lymph node metastases in the neck of unknown primary tumor [Text] / S. Koscielny, H. Gudziol, J. Kretzschmar // Laryngorhinootologie.

- 2000. - Vol.79, № 8. - P.483-489.

126. Kothari, P. Role of tonsillectomy in the search for a squamous cell carcinoma from an unknown primary in the head and neck [Text] / P. Kothari, P.S. Randhawa, R. Farrell // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg.- 2008.- Vol. 46, №4.-P. 283-287.

127. Kruk-Zagajewslca, A. Neck metastases from unknown primary neoplasms (CUP syndrome) [Text] / A. Kruk-Zagajewska, Z. Szmeja, M. Wierzbicka // Otolaryngol. Pol. - 2000. - Vol.54 (Suppl. 31). - P.262- 266.

128. Kulapaditharom, B. Fluorescence-guided biopsy in the diagnosis of an unknown primary cancer in patients with metastatic cervical lymph nodes [ Text] / B. Kulapaditharom, V. Boonkitticharoen, S. Kunachak // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 1999. - Vol.108, №7. - P.700-704.

129. Kwee, Thomas C. Combined FDG_PET/CT for the detection of unknown primary tumors: systematic review and meta-analysis [Text] / Thomas C. Kwee, Robert M. Kwee // Eur. Radiol.- 2009.- Vol. 19.- P. 731-744.

130. Lenz, N. Computed tomography of the soft tissues of the neck. Lymph node metastases and their differential diagnosis. Methods and the principal CT criteria for lymph node metastases[Text] / N. Lenz // Rontgenblatter. - 1990. -Vol.43, № 6. - P.270-281.

131. Lin, F. Immunohistochemistry in undifferentiated neoplasm/tumor of uncertain origin [Text] / F. Lin, H. Liu // Arch Pathol Lab Med.- 2014. - Vol. 138.

- P.1583-1610.

132. Lymph node metastasis of squamous cell carcinoma from unknown primary in the upper and middle neck: Impact of 18-F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography [Text] / P.B. Deron [et al.] // Cancer Biother. Radiopharm. - 2011. - Vol. 26, №3. - P. 331-334.

133. Lymph node-positive head and neck cancer treated with definitive radiotherapy: can treatment response determine the extent of neck dissection? [Text] / A.R. Yeung [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol.112, № 5. - P. 1076-1082.

134. Management and outcome of cervical lymph node metastases of unknown primary sites: a retrospective study [Text] / Y. Yalin [et al.] // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2002. - Vol.40, № 6. - P.484-487.

135. Management of advanced nodal disease following chemoradiation for head and neck squamous cell carcinoma: role of magnetic resonance imaging [Text] / D. Lin [et al.] // J. Otolaryngol. - 2007. - Vol.36, №6. - P.350-356.

136. Management of lymph node metastases from an unknown primary site to the head and neck (Review) [Text] / S.M. Zhuang [et al.] // Mol Clin Oncol.-

2014. - Vol. 2, № 6.- P.917-922.

137. Management of neck metastases of unknown primary origin united in two European centers [Text] / J. Straetmans [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol.-

2015. - Vol. 272, № 1.- P.195-205.

138. Martell, K. Management delays in patients with squamous cell cancer of neck node(s) and unknown primary site: a retrospective cohort study [Text] / K. Martell, J. Mackenzie, W. Kerney // J Otolaryngol Head Neck Surg.- 2017. -Vol. 46, № 1. - P.39.

139. Mendenhall, W.M. Management of the neck including unknown primary tumor [Text] / W.M. Mendenhall // Principles and Practice of Radiation Oncology / E.C. Halperin [et al.].- Lippincott Williams and Wilkins; Philadelphia, PA, 2013.- Vol. 1.- P. 1035-1054.

140. MET receptor is overexpressed but not mutated in oral squamous cell carcinomas [Text] / S. Morello [et al.] // J. Cell Physiol.- 2001.- Vol. 189, № 3.-P. 285-290.

141. Metastatic malignant disease of unknown primary origin in adults: diagnosis and management [Electronic resource]: NICE guidelines [CG104].-Published date: July 2010.

142. Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon research institute [Text] / J.D. Hainsworth [et al.] // J Clin Oncol.- 2013.- Vol. 31, № 2.- P. 217-223.

143. Neck dissection and ipsilateral radiotherapy in the management of cervical metastatic carcinoma from an unknown primary [Text] / J. McMahon [et al.] // Aust. N. Z. J. Surg. - 2000. - Vol.70, № 4. - P.263-268.

144. Neck lymph node metastases from unknown primary [Text] / A.D. Arosio [et al.] // Cancer Treat Rev.- 2016.- Vol. 53.- P.1-9.

145. Nieder, C. Cervical lymph node metastases from occult squamous cell carcinoma [Text] / C. Nieder, K.K. Ang // Curr. Treat. Options. Oncol. - 2002. -Vol.3, № 1. - P.33-40.

146. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [Text] / Head and neck cancers //.- Version 1/2016.

147. Optimization of radiotherapy for neck carcinoma metastasis from unknown primary sites: a meta-analysis [Text] / X. Liu [et al.] // Oncotarget.-2016. - Vol.7, №48. - P.78736-78746.

148. Origin of cystic squamous cell carcinoma metastases in head and neck lymph nodes: Addition of EBV testing improves diagnostic accuracy [Text]/ M. Jr Svajdler [et all.] // Pathol Res Pract.-2016.-Vol. 212, №6.-P. 524-531.

149. Outcome of ipsilateral treatment for patients with metastases to neck nodes of unknown origin [Text] / S. Friesland [et al.] // Acta. Oncol. - 2001. -Vol.40, № 1. - P.24-28.

150. pl6 Expression in carcinoma of unknown primary: Diagnostic indicator and prognostic marker [Text] / J. Vent [et al.] // Head Neck.- 2013.- Vol. 23.-P.1521-1526.

151. pl6 expression in oropharyngeal cancer: its impact on staging and prognosis compared with the conventional clinical staging parameters [Text] / C.A. Fischer [et al.] // Ann. Oncol.- 2010.- Vol. 21, № 10.- P. 1961-1966.

152. Pavlidis, N A mini review on cancer of unknown primary site: A clinical puzzle for the oncologists[Text] /N. Pavlidis, H. Khaled, R. Gaafar//Journal of Advanced Research.-2015.-Vol.6,№3.-P.375-382.

153. Pavlidis, N. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary site: a favourable prognosis subset of patients with CUP [Text] / N. Pavlidis, G. Pentheroudakis, G. Plataniotis // Clin Transl Uncool.- 2009. - Vol. 11, № 6.- P.340-348.

154. Panel, N. Prognosis and possibilities of treatment of inaugural metastases [Teat] / N. Panel // Presse. Med. - 2003. - Vol.32, № 21. - P.997- 1004.

155. Pentheroudakis, G. Global microRNA profiling in favorable prognosis subgroups of cancer of unknown primary (CUP) demonstrates no significant expression differences with metastases of matched known primary tumors [Teat] / G. Pentheroudakis, Y. Spector, D. Krekel's // Clan Expo Metastasis.- 2013. -Vol. 30, № 4.- P. 431-439.

156. Performance of immuno-positron emission tomography with zirconium-89-labeled chimeric monoclonal antibody U36 in the detection of lymph node metastases in head and neck cancer patients [Teat] / P.K. Bergeson [et al.] // Clan. Cancer. Res. - 2006. - Vol.12, № 7 (Pt. l). - P.2133-2140.

157. Positron emission tomography in the management of unknown primary head and neck carcinoma [Teat] / E.R. Miller [et al.] // Arch. Otolaryngology. Head and neck Surg.- 2005.- Vol. 131, №7.- P. 626-629.

158. Prognostic relevance of (18) F-FDG PET/CT in carcinoma of unknown primary [Teat] / N. Breuer [et al.] // Clan Null Med.- 2014.- Vol.39.- P.131-135.

159. Prognostication in cancer of unknown primary (CUP): development of a prognostic algorithm in 311 cases and review of the literature [Teat] / D. Petrakis [et al.] // Cancer Treat Rev.- 2013. - Vol. 39, №7.- P. 701-708.

160. Radiological diagnostics in CUP syndrome [Teat] / P.M. Kazmierczak [et al.] // Radiologe.- 2014.- Vol. 54, № 2.- P.117-123.

161. Randén, M. Cancer patients without a known primary: incidence and survival trends in Sweden 1960-2007 [Text] / Margareta Randén, Lars-Erik Rutqvist, Hemming Johansson // Acta Oncol.- 2009. - Vol. 48, № 6. - P. 915-920.

162. Rassy, E. The current evidence for a biomarker-based approach in cancer of unknown primary[Text] /E. Rassy, N. Pavlidis//Cancer Treat Rev.-2018.-Vol.67.-P.21-28.

163. Role and perspectives of sentinel node biopsy in head and neck tumors [Text] / G. Mamelle [et al.] // Cancer. Radiother. - 2006. - Vol.10, № 6-7. -P.349-353.

164. Role of FDG PET/CT Scan in Head and Neck Cancer Patients [Text] / M. Bakhshayesh Karam [et al.] // Arch Iran Med.- 2017.- Vol. 20, №7.- P. 452-458.

165. Scheider, Jonathan A. Metastatic cancers of unknown primary site [Text] / Jonathan A. Scheider, Douglas G. Adler // Hospital physician.- 2005.- April.-P.33-40.

166. SEOM clinical guideline on unknown primary cancer (2017) [Text] / F. Losa [et al.] // Clin Transl Oncol.- 2018.- Jan 20. - P. 89-96.

167. Site-specific cancer deaths in cancer of unknown primary diagnosed with lymph node metastasis may reveal hidden primaries [Text] / K. Hemminki [et al.] // Int J Cancer . - 2013. - Vol. 132, № 4.- P. 944-950.

168. Sivars, L. Human Papillomavirus as a Diagnostic and Prognostic Tool in Cancer of Unknown Primary in the Head and Neck Regio [Text] / L.. Sivars, E. Tani, A. Näsman // Anticancer Res.- 2016. - Vol. 36, № 2.- P.487-493.

169. Smoking and body mass index as risk factors for subtypes of cancer of unknown primary [Text] / Kari Hemminki [et al.] // International Journal of Cancer.- 2015.- Vol. 136, № 1.- P. 246-247.

170. Squamous cell carcinoma from an unknown head and neck primary site: a "selective treatment" approach [Text] / R.S. Patel [et al.] // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2007. - Vol.133, № 12.- P.1282-1287.

171. Squamous cell carcinoma metastatic to the neck from an unknown head and neck primary site [Text] / W.M. Mendenhall [et al.] // Am. J. Otolaryngol.-2001. - Vol.22, № 4. - P.261-267.

172. Squamous cell carcinoma of cervical lymph nodes from an unknown primary site: The impact of neck dissection. [Text] / J. Lou [et al.] // J Cancer Res Ther.- 2015.-№11.- P.161-167.

173. Standards, options and recommendations for the management of patient with carcinoma of unknown primary site [Text] / R. Bugat [et al.] // Bull. Cancer. - 2002. - Vol.89, № 10. - P.869 -875.

174. Stoeckli, S.J. Lymph node metastasis of squamous cell carcinoma from an unknown primary: impact of positron emission tomography [Text] / S.J. Stoeckli, K. Mosna-Firlejczyk, G.W. Goerres // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2003. -Vol.30, № 3. - P.411-416.

175. Strojan, P. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: II. a review of therapeutic options [Text] / P. Strojan, A. Ferlito, J.A. Langendijk // Head Neck.- 2013. - Vol. 35, № 2.- P. 286293.

176. Takemura, T. Clinical analysis of cervical metastatis from an unknown primary carcinoma [Text] / T. Talcemura, N. Ogata, E. Yumoto // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. - 2005. - Vol.108, № 10. - P.996-1003.

177. The pivotal role of FDG-PET/CT in modern medicine [Text] / S. Hess [et al.] // Acad Radiol.- 2014.- Vol. 21.- P.232-249.

178. The prevalence of human papillomavirus in squamous cell carcinoma of unknown primary site metastatic to neck lymph nodes: a systematic review [Text]/ P. Boscolo-Rizzo [et all.] // Clin Exp Metastasis.-2015.-Vol.32, №8.-P. 835-845.

179. The usefulness of fluorine 18-labelled deoxynlucose positron emission tomography in the investigation of patients with cervical lymphadenopathy from an unknown primary tumor [Text] / G.B. Fogarty [et al.] // Head Neck. - 2003. -Vol.25, № 2. - P.138-145.

180. Tonsillectomy in diagnosis of the unknown primary tumor of the head and neck [Text] / D.A. Randall [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2000.- Vol. 122, № 1.- P. 52-55.

181. Tonsillectomy vs. deep tonsil biopsies in detecting occult tonsil tumors [Text] / Joshua D. Waltonen [et al.] // Laryngoscope.- 2009.- January.- P. 102106.

182. Transcervical ultrasound identifies primary tumor site of unknown primary head and neck squamous cell carcinoma [Text] / K.M. Wojciech [et al.] //Otolaryngology - Head and Neck Surgery.2014.-Vol. 151, №6.-P. 1090-1092.

183. Transoral laser microsurgery for the unknown primary: A role for lingual tonsillectomy [Text] / Nagel Т.Н. [et al.] // Head Neck.- 2013.- Apr 25. doi: 10.1002/hed.23372. .

184. Transoral Robotic Surgery and the Unknown Primary[Text] / E. Ofo [et al.]//J Otorhinolaryngol Relat Spec. - 2018.- 12;80(3-4):148-155. doi: 10.1159/000490596.

185. Transoral robotic surgery-assisted endoscopy with primary site detection and treatment in occult mucosal primaries [Text] / K.M. Hatten [et al.] // JAMA Otolaryngol Head Neck Surg.- 2017. - Vol. 143.- P. 267-273.

186. Treatment for retropharyngeal metastatic undifferentiated squamous cell carcinoma from an unknown primary site: results of a prospective study with irradiation to nasopharyngeal mucosa plus bilateral neck[Text] / C. Du [et al.] // Oncotarget.-2017.-Vol. 8, №26.-P. 42372-42381.

187. Unknown primary head and neck squamous cell carcinoma in the era of fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/CT and intensity-modulated radiotherapy [Text] / M.D. Ridder [et al.] // Head Neck.- 2017.- Vol. 39, № 7.-P.1382-1391.

188. Update on head and neck cancer: current knowledge on epidemiology, risk factors, molecular features and novel therapies [Text] / F. Pezzuto [et al.] // Oncology.- 2015. - Vol. 89, № 3.- P. 125-136.

189. Use of integrated 18 F-FDG PET/CT to improve the accuracy of initial cervical nodal evaluation in patients with head and neck squamous cell carcinoma [Text] / M.D. Han-Sin Jeong [et al.] // Head and Neck.- 2007. -March.- P.203-210.

190. Utility of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed in carcinoma of unknown primary [Text] / U. Elboga [et al.] // Int J Clin Exp Pathol.- 2014. - Vol. 7. - P. 8941-8946.

191. Utility of PET in unknown primary with cervical metastasis: a retrospective study [Text] / M.R. Dandekar [et al.] // Indian J. Cancer.- 2011.- Vol. 48, №2.- P. 181-186.

192. Validity of sentinel lymph node (SLN) detection following adjuvant radiochemotherapy (RCT) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) [Text] / A. Wagner [et al.] // Technol. Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol.6, № 6. -P.655-660.

193. Varadhachary, G.R. Cancer of unknown primary site [Text] / G.R. Varadhachary, M.N. Raber // N Engl J Med.- 2014. - Vol. 371.- P.757-765.

194. Vermorken, J.B. Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer [Text] / J.B. Vermorken, P. Specenier // Ann. Oncol.- 2010.- Vol.21.- P. 252-261.

195. Weber, A. CUP (carcinoma of unknown primary) syndrome in head and neck: clinic, diagnostic, and therapy [Text] / A. Weber, S. Schmoz, F. Boots // Oncologic. - 2001. - Vol.24, № 1. - P.38-43.

196. Werner, J.A. Value of neck dissection in patients with squamous cell carcinoma of unknown primary [Text] / J.A. Werner, A.A. Dunne // Oncologie. -2001. - Vol.24, №1. - P.16-20.

197. Wouw, A.J. The biology of the unknown primary tumor: a literature review [Text] / A.J. Wouw, R.L. Jansen, E.J. Speel // Ann. Oncol.- 2013. - Vol. 14. - p. 191-196.