Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, доктор медицинских наук Васенова, Виктория Юрьевна

• Васенова, Виктория Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Васенова, Виктория Юрьевна

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Введение.

2. Эпидемиология онихомикозов.

3. Этиология онихомикозов.

4. Факторы риска развития онихомикоза.

5. Диагности ка онихомикозов.

6. Патоморфология онихомикозов.

7. Сосудистая патология при онихомикозах.

8. Психологический статус.

9. Иммунологические параметры онихомикозов.

10. Цитокины.

11. Терапия онихомикозов.

12. Неэффективность терапии.

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Анализ экспрессии генов цитокинов и индуцибельной N0-синтазы методом обратной транскрипции (ОТ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

2. Методика исследования иммунного статуса.

3. Методика проведения иммуноферментного анализа.

4. Исследование состояния микроциркуляторного русла.

5. Гистологичекое и электронномикроскопическое исследование.

6. Микроскопическое и культуральное исследование.

7. Методика ПЦР-диагностики.

8. Методика исследования психологического статуса.

9. Статистический анализ.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Клиническая характеристика больных онихомикозами.

2. Гистологическое исследование биоптата ногтевого ложа при онихо микозе.

3. Иммунный статус у больных онихомикозом.

4. Показатели тканевых цитокинов у больных онихомикозами.

5. Показатели уровня цитокинов в сыворотке и смывах у больных онихомикозами.

6. Применение неинвазивных методов исследования нарушений дистального отдела микроциркуляторного русла нижних конечностей при онихомикозах

7. Некоторые аспекты психологического статуса у больных онихомикозами.

8. Комплексная терапия больных онихомикозами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов»

Актуальность проблемы.Одним из наиболее распространенных заболеваний ногтей является онихомикоз. Частота встречаемости его в Европе варьирует от 3 до 7%, а в отдельных регионах достигает 60% среди пациентов в возрасте от 18 до 45 лет.С увеличением возраста растет и число больных, достигая максимального пика к 80 годам (Э.Ю. Саркисян и др., 2007). Известно, что количество больных онихомикозом в России до 65 лет составляет 24,9%. Наиболее часто онихомикозы стоп диагностируются у лиц, занятых в угледобывающих производствах, у рабочих крупных металлургических предприятий, трактористов, комбайнеров, тружеников полей, скотников, военнослужащих и спортсменов (А.Ю. Сергеев, 2001).К предрасполагающим факторам инфицирования микозом следует отнести возможность аутосомно-доминантного наследования восприимчивости к Tr. Rubrum (Zaias N, 1996).Отмечается высокая заболеваемость у лиц пожилого и старческого возраста, что обусловлено замедленным ростом ногтевых пластинок стоп, возможной их дистрофией и деформацией в результате травматизации, а так же снижением клеточных и гуморальных звеньев иммунитета и неспецифических факторов защиты у пациентов этой возрастной группы (Ю.В. Сергеев, 1998).Рост числа больных онихомикозом детей чаще всего связан с иммунодефицитом, семейным онихомикозом и низкой санитарной культурой родителей, страдающих грибковой инфекцией.Значительное количество больных онихомикозом встречается среди пациентов с диабетом (И.Б. Мерцалова, 2007), сосудистой патологией, ожирением, плоскостопием и деформацией стопы.Онихомикоз и микоз стоп создают предпосылки для проникновения вторичной инфекции, вызывая серьезные заболевания кожи в виде пиодермии, рожистого воспаления с последующим поражением кровеносных и лимфатических сосудов, приводя к формированию тромбофлебита и лимфостаза, а также язвенно-вегетирующей пиодермии' В.М. Рукавишникова, 2003).Длительное течение онихомикозов создает условия для аллергизации и как следствие приводит к возникновению или утяжелению течения крапивницы, астматоидного бронхита, бронхиальной астмы, ринита, сенной лихорадки, стойких экзематозных реакций и атопического синдрома, значительно ухудшая качество жизни (А.А. Кубанова, 2001).Отмечается изменение таксономического состава возбудителей онихомикоза, в котором стали преобладать патогены, считавшиеся ранее факультативными, а теперь относящиеся к категории оппортунистических и потенциально патогенных инфекций (Р.А. Аравийский, 2001).Не менее важной остается проблема диагностики и терапии. По мнению большинства микологов, культуру микомицетов - возбудителей заболевания удается получить только в 50% случаев, что обусловлено биологическими особенностями дерматофитов, медленным ростом культуры, конкуренцией с бактериальной, дрожжевой и плесневой микрофлорой.По данным разных исследователей эффективность терапии онихомикозов значительно отличается - от 45 до 90%, что создает необходимость оптимизации терапии.Цель исследования.Изучить особенности эпидемиологии и механизмы воздействия грибковой инфекции на клиническое течение, состояние капиллярной системы, морфологические, иммунологические показатели и психологический статус пациентов, оптимизировать лечение и оценить его влияние на исследуемые параметры.Задачи исследования.1. Изучить этиологические и эпидемиологические аспекты онихомикозов.2. Проанализировать особенности клинического течения и оценить факторы риска развития онихомикозов.3. Оценить патоморфологическое состояние ногтевого ложа, пораженного грибковой инфекцией.4. Рассмотреть влияние грибов в динамике на показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета и фагоцитоза у больных онихомикозом в зависимости от клинических проявлений.5. Оценить уровень сывороточных и тканевых цитокинов у больных онихомикозами, выяснить их роль в формировании хронического воспаления.6. Исследовать функциональное состояние периферических сосудов у больных грибковой инфекцией с помощью доплеровского сканирования.7. Проанализировать некоторые показатели психологического статуса и качество жизни у больных онихомикозами.8. Разработать патогенетически обоснованный комплексный метод лечения больных онихомикозами, принципы личной и общественной профилактики.Научная новизна.Впервые показано, что одним из важных эпидемиологических факторов распространения грибковой инфекции является семейный онихомикоз, частота которого составила 55%. Вероятность инфицирования при посещении общественных бассейнов, бань или душевых составила 33%, ношении чужой обуви - 18%, различные травмы инициировали микоз в 14% случаев, педикюр - в 7%, занятия спортом - в 4%. Для 1% женщин причиной развития или рецидива онихомикоза стала беременность.Впервые у больных онихомикозом выявлены отклонения в системе клеточного и гуморального звеньев иммунитета, свидетельствующие об иммунологической декомпенсации и показывающие целесообразность включения по показаниям в комплексную терапию иммунокоррегирующего препарата «Иммуномакс».Впервые исследован спектр про- и противовоспалительных цитокинов (IL-6, IL-lp, TNF-a, IL-8, IL-10, INF-y), сосудистых факторов (TGF-a, VEGF), а также iNOS и LL-37 в сыворотке крови, биоптатах и смывах с ногтевого ложа.Установлено, что под влиянием грибковой инфекции происходит снижение количества про- и увеличение противовоспалительных цитокинов в ногтевом ложе, обеспечивающее хронический характер течения воспалительного процесса.С помощью гистологических и электронно-микроскопических исследований в биоптатах ногтевого ложа впервые выявили морфологические изменения в эпителиальных и соединительнотканных структурах, проявляющиеся увеличением количества клеток шиповатого слоя, уменьшением числа функционально активных фибробластов, сужением просвета капилляров микроциркуляторного русла, обусловленные воздействием грибковой инфекции.Основываясь на данных доплеровского исследования микроциркуляторного русла нижних конечностей, впервые установлено нарушение гемодинамики у 61% больных онихомикозом без клинически видимой сосудистой патологии, приводящее к гипоксии, снижению специфических и неспецифических факторов защиты, торпидному течению болезни, трудности излечения, что диктует необходимость включения ангиопротекторов в комплексную терапию.При оценке психосоматического статуса пациентов с онихомикозом выявлен высокий уровень невротизации личности, склонность к соматизации тревоги, обусловленной грибковой инфекцией.Разработана новая комплексная терапевтическая технология, включающая полное или частичное удаление пораженных ногтевых пластинок, прием системных антимикотиков (орунгал, ламизил), иммуномодулятора «Иммуномакс», ангиопротекторов (доксиум, трентал), позволяющая повысить процент излечения до 96.Практическая значимость работы.С помощью клинических, морфологических, микроскопических, генетических, иммунологических и функциональных методов исследования удалось повысить этиологическую и топическую диагностику грибковой инфекции, выявить выраженный дисбаланс клеток, дегенерацию коллагеновых и соединительнотканных структур и функциональные изменения сосудов в ногтевом ложе, прогнозировать излеченность, разработать комплексную терапию больных онихомикозами и профилактику рецидивов, предотвратить развитие осложнений и повысить качество жизни больных.Внедрение результатов в практику здравоохранения.Результаты исследования включены в курс лекций и практических занятий на кафедре дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ, внедрены в практику в 10, 18 и 23 ККВД г. Москвы, в клинике «Счастливая Семья» а также на кафедрах Астраханской, Краснодарской Медицинской Академий и Ростовского Государственного Медицинского Университета, Тверской Государственной Медицинской Академии.Публикации.По материалам диссертации опубликованы 76 работ в Российских и зарубежных журналах, в том числе главы в руководстве для врачей «Кожные болезни и инфекции передающиеся половым путем» и учебном пособии «Практическая дерматокосметология».Апробация работы.Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: 1. Юбилейной Всероссийской Конференции «Медицинская наука, практика, образование. Актуальные проблемы усовершенствования и специализации врачей» 23-24 октября, 2002 год.2. Ежегодной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней, 2003 -2007 3. IX Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика», 2004 4. Научно-практической конференции по медицинской микологии (VII Кашкинские чтения), 2004 г., Санкт-Петербург 5. III всероссийском конгрессе по медицинской микологии, март 2005 6. Научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика. Терапия, профилактика» 28-29 сентября 2005 7. Юбилейной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней, клинической микологии с курсом дерматокосметологии ФУВ РГМУ «Новое в дерматологии, венерологии косметологии», посвященной 100-летию Университета, 21 октября 2005 8. Научно-практической конференции по медицинской микологии (VITT Кашкинские чтения), 2005 г., Санкт-Петербург 9. IX Всероссийском съезде дерматовенерологов, 7-10 июня 2005 10. Конференции, посвященной памяти профессора М.М. Желтакова и 95-летию кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета. 8 декабря 2005, Москва 11. X Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика», 2005 12. XI Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика», 2006 13. Конференции, посвященной 105-летию В.А. Рахманова. ММА им И.М.Сеченова, 2006 14. Конференции, посвященной памяти профессора М.М. Желтакова, 2006 15. Научно-практической конференции по медицинской микологии (IX Кашкинские чтения), 20-21 июня 2006 г., Санкт-Петербург 16. IV всероссийском конгрессе по медицинской микологии, 29-31 марта 2006 17. VI Научно-практической конференции «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». 28-29 сентября 2006г, Москва.18. Юбилейной научно-практическая конференции, посвященной 85-летию кафедры дерматовенерологии Омской Государственной Медицинской Академии, Омск, 2006 19. X Всероссийская конференции дерматовенерологов, 23-24 ноября 2006 20. 3-ей ежегодной конференции «Новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии в дерматовенерологии, микологии и врачебной косметологии», Москва, 8 декабря 2006 21. XXIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Москва 1-2 февраля 2007 22. XI Сибирской межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Дерматовенерология Сибири: наука и практика», г. Новосибирск, 15-16 марта 2007 23. XII Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика». 12-13 апреля 2007 24. Заседании Московского общества дерматовенерологов 15 марта 2007 25. V Всероссийском конгрессе по медицинской микологии, март 2007 26. Научно-практической конференции по медицинской микологии (X Кашкинские чтения), 18-20 июня 2007 г., Санкт-Петербург 27. II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 24-28 сентября 2007 28. Конференции, посвященной памяти профессора М.М. Желтакова, Москва, 7 декабря 2007 г.29. Втором съезде микологов России, Москва, 16-18 апреля 2008 г.30. Научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ, Москва, май 2008 г.Объем и структура работы.Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста и состоит из разделов: введение, обзор литературы, собственные исследования, заключение, выводы.Библиографический указатель включает 244 отечественных и зарубежных источников.Работа иллюстрирована 29 таблицами, 32 рисунками, 35 фотографиями.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Васенова, Виктория Юрьевна

ВЫВОДЫ:

1. С помощью культуральной диагностики у 60% больных онихомикозами обнаружен рост грибов, из них у 75% были идентифицированы дерматофиты. С помощью ПЦР-диагностики Tr. Rubrum был выявлен в 30% случаев, Tr. Interdigitale - в 1,5%. Семейный онихомикоз констатирован у 55% больных, при этом у 10% инфицированными оказывались двое членов семьи, у 1% - трое. Приведенные данные подчеркивают важность внутрисемейного пути распространения инфекции и указывают на необходимость разработки комплексной программы, направленной на повышение санитарной культуры, личной профилактики и оптимизации терапии.

2. Клинический анализ обследованных больных показал, что женщины обращаются к врачу по поводу онихомикоза в 59%о случаев. У большинства пациентов (65%) наблюдался запущенный тотальный онихомикоз стоп. Установлено, что площадь поражения и количество инфицированных ногтевых пластинок зависит от длительности заболевания. У 68% больных с тотальным онихомикозом средняя продолжительность болезни составляет 10,3 года. Длительное течение болезни повышает риск распространения инфекции и риск развития различных осложнений.

3. В гистологических препаратах ногтевого ложа обнаружены выраженные изменения в эпителиальных и соединительнотканных структурах, проявляющиеся увеличением толщины шиповатого слоя, акантозом, нарушением дифференцировки клеток эпидермиса на слои, уменьшением числа функционально активных фибробластов в сосочковом слое дермы, дегенерацией волокнистых структур, гипертрофией адипоцитов, отеком эндотелиоцитов, приводящим к сужению сосудов и нарушению микроциркуляции. Приведенные данные свидетельствуют о наличии дегенерации эпителиальной и соединительнотканной ткани, более выраженной у пациентов с длительностью заболевания от 5 лет и выше с тотальным поражением ногтевых пластинок.

4. У пациентов с онихомикозом установлены количественные изменения в клеточном звене иммунитета, которые подтверждают наличие вялотекущей хронической инфекции. Корреляционный анализ иммунологических показателей свидетельствует об активации Т-клеточного звена в первые годы болезни и истощении его через 5-10 лет, обусловленном токсическим воздействием грибов.

5. При исследовании цитокинового профиля показано снижение количества про- и увеличение противовоспалительных цитокинов в биоптате ногтевого ложа, подтверждающее наличие хронического продуктивного воспаления. Выявлено снижение уровня УЕОБ и ТОБ-а в ногтевом ложе и повышение в сыворотке крови, что свидетельствует об угнетении ангиогенеза, подтверждаемом морфологическими данными. Снижение уровня ЬЬ-37 у этих пациентов в сыворотке и ногтевом ложе, отражает неспособность этого пептида противостоять грибковой инфекции.

6. У 61% больных онихомикозом без видимой сосудистой патологии констатировано наличие отрицательной сосудистой реактивности, характеризующейся отсутствием реакции капилляров на нагрузку, свидетельствующей о скрыто протекающей сосудистой недостаточности, приводящей к гемодинамическим нарушениям, которые создают благоприятные условия для проникновения грибковой инфекции и развития патологического процесса.

7. При оценке психосоматического статуса пациентов с онихомикозом выявлен высокий уровень невротизации личности с неспецифичностью в отношении акцентуаций характера, склонность к соматизации тревоги. Исходя из вышесказанного, можно рекомендовать в дополнение к проводимому лечению курс психотерапии с целью снижения уровня тревоги и устранения вызвавших ее внутриличностных проблем.

8. Разработана новая терапевтическая технология, включающая удаление ногтевых пластинок, назначение системных антимикотиков, иммуномодулятора «Иммуномакс», ангио- и гепатопротекторов, позволяющая повысить эффективность терапии до 96%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Проблема онихомикозов является очень актуальной в связи с широким, повсеместным распространением грибковой инфекции, высокой контагиозностыо дерматофитов, длительным, хроническим течением, способностью аллергизировать организм пациента и ухудшать качество его жизни.

Мы попытались оценить эпидемиологические и клинические особенности, уточнить патогенез, оптимизировать терапию онихомикозов.

Проведя статистическое исследование 846 больных с грибковой инфекцией ногтей, мы выявили ряд особенностей. Обращает на себя внимание то, что женщины чаще, чем мужчины обращаются к врачу по поводу онихомикоза - в 59% случаев, что, по нашему мнению, объясняется более внимательным отношением к собственному здоровью и внешнему виду, эстетическим восприятием ногтевых пластинок. Этому способствует открытая обувь, которую женщины носят летом. Зачастую мужчины отказываются идти к врачу, мотивируя это отсутствием времени или «несерьезностью» проблемы с их точки зрения. Женщины же напротив, склонны преувеличивать свое состояние и тяжесть заболевания.

Средний возраст пациентов с онихомикозом составлял 45,6 лет, пик обращаемости среди женщин приходился на возраст 46-55 лет, среди мужчин -от 26 до 55 лет. Длительность онихомикоза в среднем составила 8,3 года, что соответствует данным других исследователей. Вместе с тем женщины раньше обращаются к врачу, средняя длительность заболевания у них составляет 7,5 лет, в то время как мужчины обращают внимание на состояние своих ногтей после 9,5 лет болезни. У 41,3% больных длительность заболевания не превышала 5 лет, вместе с тем 15% пациентов страдали грибковой инфекцией более 21 года, максимальная длительность заболевания у одной пациентки составила 60 лет.

Продолжительность онихомикоза кистей у всех пациентов не превышала 2 лет. Видимо важным фактором является зрительное восприятие больным измененных по форме и цвету ногтевых пластинок кистей, что заставляет его как можно раньше обращаться к врачу, особенно когда он узнает об инфекционном характере заболевания. Измененные ногти на стопах беспокоят пациентов гораздо в меньшей степени, поэтому они обращаются к дерматологу позже.

Онихомикоз стоп был выявлен в 88,4% случаев. У 51% пациентов превалировал онихомикоз стоп с небольшим количеством (до 3) пораженных ногтевых пластинок. У большинства пациентов чаще поражены 1 и 5 пальцы стоп, как они наиболее подверженные травмированию.

При поражении ногтевых пластинок стоп превалирует гипертрофический тип, ногти на кистях поражаются по гипертрофическому, пормотрофическому и смешанным типам одинаково часто. У подавляющего большинства больных (65%) наблюдался тотальный онихомикоз стоп. Нами было установлено, что площадь поражения растет пропорционально длительности заболевания и при тотальном онихомикозе она максимальная и составляет 10,3 года.

У 62% пациентов онихомикоз сочетался с микозом стоп, у 38% кожа была не поражена. Из них 6% больных пытались лечиться самостоятельно с помощью различных противогрибковых мазей, что и объясняет отсутствие признаков микоза стоп. У остальных наблюдались различные формы поражения кожи кистей, подошв и гладкой кожи, чаще встречалось отрубевидпое шелушение подошв.

У наших пациентов выявлялись разнообразные сопутствующие заболевания, чаще всего патология ЖКТ (31,5%) и сосудов нижних конечностей (33%). Патология ЖКТ, может приводить к нарушению всасывания не только питательных веществ, но и лекарственных препаратов, в частности системных антимикотиков, что может являться причиной неэффективности лечения.

Заболевания сосудов нижних конечностей включали в себя варикозную болезнь, капиллярит, тромбофлебит. Эта патология достоверно чаще встречалась у женщин - в 67,9% случаев. Сосудистые заболевания приводят к нарушению оттока крови, ухудшению метаболизма в тканях, что также осложняет терапию онихомикоза.

Определенный интерес представляет анализ социального статуса пациентов с онихомикозом. Подавляющее большинство пациентов (63%) - эго служащие. Как правило, это категория людей, имеющих высшее образование и стабильный доход, достаточно грамотных, для того, чтобы адекватно оценить состояние своего здоровья и в частности изменения ногтевых пластинок и кожи стоп. При этом они нередко активно занимаются спортом, посещают тренажерные залы, бани, бассейны, что увеличивает риск инфицирования грибковой инфекцией.

В литературе много говорится о различных предрасполагающих факторах, которые приводят к развитию онихомикоза. Среди наших пациентов 17% не смогли связать начало заболевания ни с чем. Вместе с тем многие достаточно четко определили возможную причину инфицирования. Так, на инфицирование в общественных бассейнах, банях или душевых указали 33% больных, на предшествующую травму - 14%, ношение чужой обуви - 10%. Службу в армии, как провоцирующий фактор расценивали 8% пациентов, 7% женщин сочли, что могли инфицироваться после проведения педикюра, 6% четко уверены, что инфицировались от родственников, 4% - в результате занятий спортом. Для 1% женщин причиной развития или рецидива онихомикоза стала беременность.

Обращает на себя внимание тот факт, что только 40% больных обратились к врачу по поводу онихомикоза впервые. Ранее местное лечение получали 27,8% пациентов, удаление ногтевых пластинок проводилось 13,9%), комбинированное лечение (удаление плюс системный антимикотик) - 2,2%, итраконазол назначался 8%, тербинафин - 4%, 4,1% больных не смогли точно указать, какой системный препарат они получали. Обращает на себя внимание то, что при проведении комбинированной терапии частота рецидивов минимальна - только 2,2% таких пациентов вновь инфицировались грибковой инфекцией и были вынуждены обратиться к врачу. Нередко пациенты занимались самолечением онихомикоза или не до конца выполняли назначения врача, поэтому не получали желаемого результата. Иногда врачи, назначая системный препарат, не учитывают физиологических особенностей пациента (избыточный вес, плохое кровообращение, поражение ногтей по типу онихогрифоза) и в результате излечения не наступает. Полученные данные еще раз подчеркивают важность индивидуального подхода к назначению терапии и контроль за правильностью выполнения пациентом назначений.

Очень важным аспектом является возможность инфицирования грибковой инфекцией в семье. По данным разных авторов семейный онихомикоз встречается в 22-28% случаев (Svejgaard Е.Ь., 2004, Белоусова Т.А., 2004 и др.). Проведенный нами анализ показал, что 55% пациентов указывали на наличие больных онихомикозом в семье. По нашему мнению это связано более тщательным сбором анамнеза, так как при опросе мы выясняли наличие больных онихомикозом не только среди близких родственников, живущих с пациентом, но и уточняли наличие грибковых заболеваний у родителей, детей и других членов семьи в настоящем или недавнем прошлом, когда пациенты могли инфицироваться.

По нашим данным на наличие онихомикоза у матери или отца указывали 31% пациентов, у 3% больны были оба родителя. Онихомикоз у обратившегося пациента и его супруги (супруга) был выявлен в 19% случаев. На поражение ногтевых пластинок у сына или дочери обратили внимание 6% больных, из них у 1% инфицированы были 2 детей. На наличие грибковой инфекции у бабушек и дедушек обращали внимание 3% пациентов, у братьев и сестер - 4%.

Интересным является тот факт, что 1 инфицированный в семье был обнаружен у 44% больных, двое (помимо пациента) — у 10%, трое - у 1%. При этом у пациентов со стажем заболевания больше 20 лет вероятность того, что в семье окажется 2 и более инфицированных грибковой инфекцией гораздо выше (17,6%>). Это подтверждает наше мнение о том, что при большой длительности заболевания возрастает риск инфицирования окружающих членов семьи.

Хотелось бы обратить внимание на то, что в данном исследовании речь идет только об онихомикозе, о поражении ногтевых пластинок. Уместно предположить, что количество больных микозом стоп и гладкой кожи значительно больше, но на эти проявления подавляющее большинство пациентов не обращает внимание. Столь широкое распространение семейного онихомикоза делает эту проблему особенно актуальной.

Для изучения морфологических изменений в ногтевом ложе были исследованы биоптаты этой области у 25 больных онихомикозом с длительностью заболевания от 5 до 15 лет. Нам удалось обнаружить различные структурные изменения как в эпидермисе, так и в дерме.

В эпидермисе отмечалось увеличение толщины шиповатого слоя, связанное с активной пролиферацией кератиноцитов, наблюдались признаки акантоза. В части препаратов (в 48% случаев) было обнаружено нарушение дифференцировки клеток эпидермиса, которое было более выражено у пациентов с длительностью заболевания от 5 лет и более, что, вероятно, объясняется токсическим воздействием патогенных грибов.

Повышенная пролиферативная активность кератиноцитов и их гибель от инвазии грибов завершается развитием подногтевого гиперкератоза.

На электронограммах в клетках шиповатого слоя отмечалось бухтообразное выпячивание ядерной мембраны, перераспределение хроматина и проминирование ядрышка, увеличение щелевидных пространств между клетками, несформированность десмосом, что подтверждает структурные изменения кератиноцитов.

В сосочковом слое дермы отмечено уменьшение числа функционально активных фибробластов, что свидетельствует о снижении способности соединительной ткани к регенерации и противостоянию локальному агрессивному воздействию грибов. При электронной микроскопии в сосочковом слое дермы выявлено преобладание аморфного вещества над волокнистыми структурами.

В некоторых биоптатах в сосочковом и сетчатом слоях дермы обнаруживались адипоциты значительных размеров. Происхождение их в зоне ногтевого ложа неясно, так как подкожно-жировая клетчатка здесь отсутствует. Однако этот феномен ранее не описан и представляет интерес для дальнейшего изучения. Так как грибы обладают липофильными свойствами, не исключено, что они оказывают стимулирующее воздействие на адипоцигы для питания патогена.

Ни в одном случае при гистологическом исследовании не было обнаружено острой воспалительной реакции, 1ранулемы, сосудисюю инфильтрата. Наблюдались единичные лейкоциты, преимущественно лимфоциты, а также нейтрофилы и макрофаги.

В дерме обнаружена значительная вариабельность диаметра кровеносных сосудов: от значительного их расширения до полного закрытия просвета Часть сосудов были полностью спазмированны, что указывает на нарушение микроциркуляции в этих зонах. Отмечено поражение стенок капилляров, которое проявлялось отеком эндотелиальных клеток.

Учитывая, что инфицирование грибами и развитие микотического процесса происходит при длительном контакте в семье, при травматизации кожи и ногтевых фаланг, при микро- и макроциркуляторных нарушениях, повышенной потливости и гипергликемических реакциях, возникает необходимость исследовать специфические и неспецифические факторы защиты.

Основываясь на этом, мы исследовали у больных онихомикозами количественные показатели клеток белой крови, хемилюминесценцию спонтанную, индуцированную зимозаном и ФМА, уровень фагоцитов, NK-клеток, CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток и сывороточных факторов иммунной системы, а также СОЭ и фагоцитирующую способность иейтрофилов с фагоцитарным индексом.

У 80% пациентов количество моноцитов было выше нормы, уровень палочкоядерных нейтрофилов и спонтанной хемилюминесценции также оказался выше нормы у 53% и 52% больных соответственно. Повышенными оказались хемилюминесценция с ФМА у 59% и индекс СОЭ у 53% пациентов.

Выявленное увеличение количества моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов, хемилюминесценции спонтанной, индуцированной зимозаном и ФМА, повышение СОЭ у больных онихомикозом соответствовали наличию хронической вялотекущей инфекции несептического характера.

Определенный интерес представляют количественные величины CD4+ Т-клеток. Общее их количество остается в пределах возрастной нормы, однако, снижается количество «наивных» Т-клеток за счет перехода их в активированные.

Так, число CD4+28" Т-клеток после активации возрастает у 52% больных, а уровень регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток в 100% случаев становится выше нормы. Повышенный уровень регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток свидетельствует о значительной активации и гиперплазии популяции этих клеток, ответственных за контроль интенсивности реакции Т-клеток других типов и приводит к повышению уровня эндогенной иммуносупрессии, являющейся одним из составляющих элементов функциональной недостаточности иммунной защиты у больных онихомикозом.

Полученные данные показывают увеличение числа активированных CD8+25+ Т-клеток в 93% случаев, на фоне снижения числа пациентов с «наивными» Т-клетками вследствие их превращения в Т-клетки «памяти».

Также у 67% больных отмечено увеличенное количество цитолитических CD84 Т-клеток, содержащих перфорин, что свидетельствует об активном участии этого звена иммунной системы в формировании иммунного ответа.

Констатировано умеренное повышение концентрации IgG в крови у 36% больных, что отражает вялотекущий характер хронической инфекции, при отсутствии увеличения продукции антител классов IgA, IgM и IgE. У 56% больных отмечено повышение активности комплемента, что в совокупности с продукцией IgG связано с развитием иммунного цитолиза в процессе защиты от грибковой инфекции.

Нормальный уровень ЦИК указывает на отсутствие в крови инфекционных антигенов, то есть подтверждает представление о непродуктивной фазе инфекционного процесса. Нет системного повышения уровня С-реактивного белка. Следовательно, инфекционный процесс ограничен небольшим локальным проявлением воспаления без подключения генерализованных механизмов продукции белков острой фазы.

Для подтверждения высказанных суждений мы изучили корреляционные связи между иммунологическими и клиническими показателями у больных онихомикозом.

Были исследованы изменения иммунного статуса в зависимости от давности заболевания. Больных распределили на 3 группы: с продолжительностью болезни до 5 лет (I группа - 12 человек), от 5 до 10 лет -(II группа - 10 человек) и свыше 10 лет - (III группа - 8 человек).

У больных со сроком заболевания до 5 лет выявлен широкий спектр изменений, свидетельствующих об активации иммунной защиты. Были активированы звенья фагоцитов, CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток. Кроме того, отмечалась повышенная цитолитическая активность (ЕН5о) системы комплемента.

С увеличением продолжительности заболевания более 5 лет активированные звенья иммунитета истощались, а значения иммунологических показателей снижались, что можно оценить как «псевдонормализацию» исходно активированных показателей. Так, уровень лейкоцитов достоверно снижался у больных III группы по сравнению с I группой (р<0,05). Содержание моноцитов и юных форм нейтрофилов было повышенным у пациентов I и II групп, но значительно истощалось в III группе (р<0,05 и р<0,04).

Оценка иммунологических показателей в зависимости от продолжительности заболевания онихомикозом свидетельствует, что в первые годы болезни происходит активация иммунных реакций. По прошествии 5 и особенно 10 лет, отмечается истощение ранее активированных звеньев иммунитета. Это обусловлено воздействием грибов на параметры иммунитета.

У больных со сроком заболевания до 5 лет выявлена активация фагоцитарного звена, CD4 Т -клеток, CD8 Т -клеток, повышенная цитолитическая активность (ЕН5о) системы комплемента, свидетельствующих об активации иммунной системы.

При длительности заболевания более 5 лет активированные звенья иммунитета (активированные HLA-DR+ CD4+ Т-клетки, HLA-DR+CD8' Т-клетки) истощались, а значения иммунологических показателей снижались, что можно оценить как «псевдонормализацию» исходно активированных показателей. Так, уровень лейкоцитов достоверно снижался у больных III группы по сравнению с I группой (р<0,05). Содержание моноцитов и юных форм нейтрофилов было повышенным у пациентов I и II групп, но значительно истощалось в III группе (р<0,05 и р<0,04).

У больных с распространенной формой микоза стоп и онихомикоза мы наблюдали истощение популяции CD4+ Т-клеток с появлением незрелых и «наивных» Т-клеток, истощение и изменение фенотипа NK-клеток, компенсаторная гипертрофия NKT-клеток. Эти патологические изменения могут свидетельствовать о несостоятельности клеточного звена иммунной защиты, что создает предпосылки для активной диссеминации микотической инфекции.

Под влиянием микотической инфекции у больных I группы на ранних этапах болезни популяция Т-клеток активировалась, у пациентов II группы констатировано достоверное снижение содержания активированных HLA-DR+CD4+ Т-клеток (р<0,05), HLA-DR+CD8+ Т-клеток (р<0,05) и CD8+CD45RA+RO+ Т-клеток (р<0,05), а в III группе этот процесс был еще более выражен. Выявленная зависимость напрямую коррелирует с длительностью заболевания.

Активность системы комплемента существенно снижалась с увеличением продолжительности заболевания. Наиболее значимым это снижение было в группах II и III (р<0,05), подтверждая угнетение неспецифических факторов защиты.

В целом, описанная динамика иммунологических показателей в зависимости от продолжительности заболевания онихомикозом свидетельствует, что в первые годы болезни происходит активация иммунных реакций, опосредованных различными звеньями иммунной системы. По прошествии 5 и особенно 10 лет, происходит истощение ранее активированных показателей. Это может быть связано с токсическим воздействием грибов на иммунитет или с истощением резервов лимфо- и лейкопэза, питающих активированные звенья иммунитета.

Интересной оказалась оценка корреляционной зависимости клеточных и гуморальных параметров иммунитета от выраженности микотического процесса.

Результаты корреляционного анализа позволили установить, что с увеличением масштаба микотических поражений происходит истощение популяций CD4^ Т-клеток (г = -0,42), активированных С08+45КА+Я0+ Т-клеток (г = -0,44), активированных СВ8+25+ Т-клеток (г = -0,41), а также эозинофилов (г --0,45).

По-видимому, у больных с незначительной выраженностью микотического процесса происходит активация СЭ4+ Т-клеток, СЭ8+ Т-клеток и эозинофилов, что отражает интенсивную иммунную реакцию на патоген и аллергизацию организма в начальном периоде заболевания. Спустя годы (более 5-10 лет), безуспешная в смысле элиминации патогена, бесконечно продолжающаяся реакция приводит к истощению гемопоэтических резервов, которые ее питают.

Увеличение количества пораженных ножевых пластинок у больных онихомикозом прямо коррелировало с увеличением количества незрелых «дважды негативных» СОЗ+4"8" Т-клеток и «наивных» С08+45КА+110" Т-клеток, что может отражать неэффективную регенерацию истощенных ростков Т-клеток. Кроме того, у больных с наиболее выраженными проявлениями онихомикоза наблюдалось повышенное содержание 1ЧКТ-клеток, а также повышенная интенсивность синтеза антител класса Эти изменения могут указывать на компенсаторное усиление дополнительных вариантов защиты при недостаточной эффективности и истощении основных.

Выявленные нарушения в клеточном звене иммунной системы свидетельствуют о формировании иммунологической декомпенсации под влиянием грибковой инфекции и делают целесообразным введение в комплексную терапию иммунокорректоров.

Нами было проведено изучение уровня тканевых и сывороточных цитокинов (определение наличия мРНК про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста сосудов и индуцибельной МО-синтазы) у пациентов с длительным течением онихомикоза.

В результате обследования было установлено, что маркеры воспалительного процесса - мРНК 1Ь-1р и 1Ь-6 были обнаружены у 73,7% больных (у 26,3% была обнаружена мРНК 1Ь-1р и у 47,4% - мРНК 1Ь-6). Отсутствие или низкий уровень синтеза этих цитокинов возможно связаны с истощением некоторых звеньев иммунной системы под влиянием длительно протекающего грибкового процесса. У большинства пациентов (68,4%) отсутствовала продукция мРНК ТКР-а, играющего важнейшую роль в развитии воспалительного процесса, обусловленного участием макрофагального звена иммунитета. При этом в сыворотке крови был обнаружен повышенный уровень моноцитов (8,4% при норме 6,5%), индуцированный микотической инфекцией, которую макрофаги не в состоянии уничтожить. Макрофаг становится инертным по отношению к инфекции и не оказывает влияния на хроническое течение микоза.

Только у 15% пациентов в биоптате ногтевого ложа, была обнаружена мРНК ЮТ-у, участвующего в жизнеобеспечении защитных функций. Отсутствие или низкий уровень синтеза ГЫР-у свидетельствует об ослаблении функции Т-хелперов 1 типа в формировании местного противогрибкового иммунитета.

Об этом свидетельствует активный синтез почти у всех пациентов 1Ь-10, обеспечивающего ингибирование ТЫ-клеток, угнетением активности макрофагов, являющихся продуцентами провоспалительпых цитокинов.

Констатировано активирование генов 1Ь-8 у 42,1% пациентов свидетельствующее о вовлечении в патологический процесс капилляров, выявляемое у пациентов при гистологическом исследовании ногтевого ложа.

У 68,4% больных в биоптате выявлялась мРНК индуцибельной N0-синтазы, обеспечивающей активацию механизмов локальной неспецифической защиты. Этот фермент синтезируется только в результате действия противовоспалительных цитокинов. Оксид азота обладает прямым цитотоксическим действием на клетки бактерий и грибов, попавшие в организм. Его действие осуществляется путем ингибирования жизненно важных групп ферментов, участвующих в цикле Кребса и синтезе ДНК.

Мы оценили уровень тканевого УЕСР при грибковой инфекции. Этот цитокин влияет на ангиогенез и обеспечивает выживание незрелых кровеносных сосудов, стимулируя эндотелиоциты. Было установлено, что только у 5% больных в биоптате выявляется мРНК УЕСР в значимых количествах, что свидетельствует о незащищенности и угнетении роста и развития кровеносных сосудов.

Помимо исследования тканевых цитокинов нами был также изучен уровень ЬЬ-37, ТСР- а и УЕСР у 30 пациентов в сыворотке и в смывах с ногтевого ложа. ЬЬ-37 является противомикробным пептидом, который является неотъемлемой частью эпителиального защитного барьера и секретируется гранулоцитами и эпителиальными клетками под влиянием воспаления. Его экспрессия увеличивается при бактериальной инфекции, особенно при нарушении целостности эпителиального покрова в процессе развития воспаления. ТСР-а - группа ангиогенных полипептидов, стимулирующих рост эндотелиальных клеток, пролиферацию фибробластов и ангиогенез сосудов. В нормальной неповрежденной коже количество ТСР-а незначительно, но при травматизациии оно возрастает.

До лечения уровень ЬЬ-37 в сыворотке был достоверно ниже нормы, после проведенной терапии его значения приблизились к нормальным, в смывах же отмечалось выраженное снижение количества кателицидина. По имеющимся литературным данным уровень ЬЬ-37 повышается при воспалении, при наличии различных инфекционных агентов, в том числе и грибковых. Наши исследования показали, что при онихомикозах уровень ЬЬ-37 снижается. Патоморфологическое исследование показало, что при длительно существующем онихомикозе воспалительная реакция в тканях ногтевого ложа практически отсутствует. ЬЬ-37 синтезируется гранулоцитами, а в биоптатах не обнаруживается лимфогистиоцитарная инфильтрация и, соответственно, признаки воспаления. Этим объясняется низкий уровень кателицидина в смывах. Изначально низкий уровень 1Х-37 в сыворотке крови связан с отсутствием непосредственного контакта с грибковой инфекцией, сконцентрированной в ногтевой пластинке и ногтевом ложе.

Содержание ТвР-а в сыворотке пациентов до лечения оказалось достоверно выше контроля. После лечения его уровень снижался, но не достигал нормальных значений. При этом в смывах ТвР-а был в 2 раза ниже нормы и определялся только у 25% больных.

Уместно предположить, что грибы блокировали действие ТОР-а-рецепторов в ногтевом ложе, в результате чего его уровень снижался. В результате нарушался ангиогенез и пролиферация фибробластов. Эти данные коррелируют с результатами патоморфологического исследования, при котором в ногтевом ложе выявлено значительное уменьшение количества фибробластов, увеличение числа склерозированных сосудов при почти полном отсутствии роста новых капилляров. Повышение же уровня ТвР-а в сыворотке, вероятно, является компенсаторным в ответ на снижение его в зоне поражения.

У пациентов уровень УЕОР в смывах был почти в 2 раза ниже нормы в результате воздействия токсинов грибов, а в сыворотке до и после лечения - он был компенсаторно повышен.

Низкий уровень интерлейкина в смывах подтверждает ранее сделанный вывод о формировании хрониосептического микотического процесса, что связано с возможным блокированием грибковыми токсинами активности этих интерлейкинов.

Для оценки функционального состояния микроциркуляторного русла мы провели исследование гемодинамики нижних конечностей с помощью дуплексного сканирования.

Проведенные нами исследования не выявили патологии магистральных артерий нижних конечностей у обследованных пациентов. Был получеп магистрально неизмененный тип кровотока, отсутствие изменений структуры комплекса интима медиа, не отмечено нарушений проходимости просвета сосудов. При исследовании дистального артериального русла (межфаланговых артерий первого пальца) до пробы с физической нагрузкой был получен магистрально неизмененный тип кровотока. После пробы с физической нагрузкой у 39% больных была констатирована положительная сосудистая реактивность, свидетельствующая об отсутствии патологических изменений структуры сосудов. Это выражалось в незначительном изменении систолического компонента (V max) доплеровского спектра (мог либо увеличиваться, либо незначительно уменьшаться), возрастании до положительных величин диастолического компонента (V min) и соответственно снижении количественных показателей периферического сопротивления (RI).

Отрицательная сосудистая реактивность была выявлена у 61% пациентов, что выражалось в отсутствии изменений доплеровского спектра до и после физической нагрузки в межфаланговой артерии большого пальца стопы.

При сравнении этих групп пациентов мы установили, что у больных с отрицательной сосудистой реактивностью длительность заболевания и количество пораженных ногтей в 2 раза превышали аналогичные показатели у пациентов с положительной сосудистой реактивностью. Это позволило сделать вывод, что грибы вызывают нарушение гемодинамики в дистальных отделах микроциркуляторного русла при их длительном персистировании.

Выявленные морфологические изменения сосудистого русла и нарушение гемодинамики коррелируют с низким уровнем 1Ь-1р и 1Ь-6 и сниженным количеством ТОБ-а и УЕвР в биоптатах ногтевого ложа.

Для получения представления о характерологических чертах пациентов, страдающих онихомикозами, мы провели оценку психологического статуса таких больных. В результате было установлено, что у обследованной группы пациентов выявлялись более высокие баллы по шкалам ипохондрии и истерии по методике СМОЛ, в этой группе вариативность баллов по шкале истерии меньше, чем в контрольной группе. Одновременное повышение профиля по шкалам ипохондрии и гипомании свидетельствует о повышенной активности, высоком честолюбии и самооценке, в сочетании с тревогой, вызванной невозможностью добиться желаемого положения и реализовать актуальные стремления. При этом на сознательном уровне за источник тревоги и ощущения неблагополучия, нереализованных побуждений индивидом принимается неблагоприятное соматическое состояние.

Люди этого типа обычно считают себя соматически больными и отрицательно относятся к попытке трактовать их жалобы как следствие ситуационных или эмоциональных затруднений. Их поведение характеризуется напряженностью и активным стремлением к соматической терапии. Таким образом, у пациентов мы обнаружили наличие невротических реакции на болезнь, хотя нельзя исключать и вариант соматизации тревоги.

При обследовании пациентов с помощью опросника Шмишека обращает на себя внимание то, что экзальтированный тип акцентуации среди пациентов встречается существенно реже, чем у здоровых людей. Это можно интерпретировать как возможность развития у пациентов невротизации на фоне любого типа акцентуации характера.

С помощью теста Люшера, мы выяснили негативное отношение пациентов к жизни в сравнении с испытуемыми из контрольной группы.

Тревожный характер негативной установки по отношению к жизни в группе пациентов подтверждается тем, что ими чаще выбирался один или несколько из основных цветов в конце цветового ряда. Преимущественно таким цветом, смещаемым в конец цветового ряда, является красный, что символизирует слабость воли, пассивность, уступчивость, подчиненность, отсутствие агрессивности и возможные проблемы в сексуальной жизни.

Таким образом, проведенный анализ показал, что при длительном воздействии грибы оказывают влияние не только на клеточном и субклеточном уровне, но и оказывают негативное воздействие на сознание пациента, зачастую требуя вмешательства психолога для коррекции этого состояния.

По методике субъективной оценки качества жизни обнаружено, что в группе пациентов чаще встречаются случаи, когда обследуемые оценивают качество жизни по каким-либо пунктам отрицательным баллом, что свидетельствует о негативной оценке качества своей жизни.

На основании сравнения группы пациентов с контрольной группой по психологическому блоку методик можно сделать выводы о том, что в группе пациентов констатируется наличие высокого уровня невротизации личности, невротизации больных онихомикозом свойственна неспецифичность в отношении акцентуаций характера. Обследованные пациенты склонны к соматизации тревоги, для них характерна атрибуция личностной тревоги переживаниям, вызванным соматическим заболеванием. Исходя из вышесказанного, можно рекомендовать в дополнение к проводимому лечению курс психотерапии с целью снижения уровня тревоги и устранения вызвавших ее внутриличностных проблем.

Для оптимизации терапии мы разработали комплексный комбинированный метод лечения, включающий в себя нехирургическое удаление ногтевых пластинок (оно было проведено 534 пациентам) с последующим назначением системного антимикотика (итраконазола или тербинафина), короткого двухэтапного курса иммнуномодулятора «Иммуномакс», по показаниям применялся гепатопротектор «Фосфоглив» и сосудистые препараты («Докси-хем», «Доксиум», «Трентал»).

Эффективность удаления ногтевых пластинок и применения обоих антимикотиков составила 93,8% и была практически одинаковой при назначении итраконазола (93,1%) и тербинафина (94,5%). Средняя продолжительность лечения при применении комбинированной терапии составила 6,4 месяца.

Для коррекции выявленных иммунных нарушений пациентам был назначен иммуномодулятор «Иммуномакс», который усиливает защиту от вирусных и бактериальных инфекций. Препарат назначался после удаления ногтевых пластинок и проведения первого курса орунгала - 3 инъекции по 200 ед внутримышечно, через день, затем следовал недельный перерыв и повторный курс из 3 инъекций иммуномакса. На фоне лечения системными антимикотиками больным назначался доксиум по 0,5 мг 2 раза в день в течение 2-х недель между «пульсами» итраконазола, что обеспечивало более эффективную доставку препарата в зону поражения, быструю гибель грибов (через 3 месяца они уже не определялись) и более интенсивное отрастание здоровых ногтевых пластинок.

Анализ эффективности комплексной терапии итраконазолом и иммуномаксом показал, что по скорости отрастания ногтевых пластинок опытная группа достоверно отличалась от контрольной. В опытной группе от начала лечения до полного выздоровления в среднем прошло 4,3 месяца, а контрольной - 6,2 месяца. В контрольной группе клиническое выздоровление наблюдалось у 93% больных, а в опытной группе с иммуномаксом - у 96%.

Мы выявили, что в опытной группе после лечения различные формы ониходистрофий наблюдались у 4% больных, а в контрольной - у 10%, что говорит об улучшении качества жизни пациентов.

При проведении корреляционного анализа показателей иммунного статуса до и после лечения онихомикоза в контрольной и исследуемой группах мы установили, что у больных с высоким содержанием общей популяции СБ4+ Т-клеток и, в частности, «наивных» С04+45КА+К0" Т-клеток до лечения отрастание здоровых ногтевых пластинок происходило быстрее (в течение 4 месяцев). Высокий уровень активации Т-клеток до начала лечения выявлялся у больных с более медленными темпами выздоровления (6 месяцев). Анализируя количественное содержание СБ4+ Т-клеток в 1 мкл крови, мы установили, что у больных с уровнем -клеток 978±258 до начала лечения выздоровление наступало в сроки до 4 месяцев, а при содержании аналогичных клеток в количестве 619±100 - в течение 6 месяцев. Эти данные можно рассматривать как прогностические маркеры оценки эффективности терапии.

Можно предположить, что повышенная интенсивность иммунных реакций была обусловлена более высокой антигенной нагрузкой, то есть с большим количеством возбудителей инфекции, продуктов жизнедеятельности гриба и выраженностью дистрофических изменений собственных тканей организма хозяина. Иными словами, более интенсивные реакции иммунитета могут зависеть от количества инфицированных ногтевых пластинок, сюпени выраженности поражения и наличия микоза стоп. Логично, что исходно более значительные поражения требовали более продолжительного лечения. Отсюда становится понятной прямая корреляция между активностью реакций Т-клеток, нейтрофилов и интенсивностью образования антител, с одной стороны, и продолжительностью лечения, с другой.

У всех больных, получавших «Иммуномакс», «Доксиум» наблюдалась более быстрое отрастание здоровых ногтевых пластинок с нормальным количественным содержанием активированных НЬА-ОК+СО4+Т-клет0к после 3-х месячного курса лечения, что свидетельствует о повышении эффективности комплексной терапии.

При проведении сравнительного анализа влияния системного антимикотика «орунгала» в виде моно терапии и в виде комплексной терапии было обнаружено, что уровень лимфоцитов до лечения, как в контрольной, так и в опытной группе находится в пределах нормы. После лечения в контрольной группе наблюдается достоверное увеличение количества лимфоцитов, в то время как в опытной группе их число остается неизменным. Уровень спонтанной хемилюминесценции и С08+Т-клеток до лечения в обеих группах был выше верхней границы нормы. После лечения в контрольной группе он значительно повысился, в то время как в опытной снизился до нормальных значений.

Применяемые нами системные антимикотики обладают фунгицидным и фунгистатическим действием. Под воздействием итраконазола происходит гибель клеток гриба и высвобождение специфических для гриба антигенов, что приводит к увеличению антигенной нагрузки и, как следствие, повышает интенсивность иммунных реакций. Поэтому у больных контрольной группы после лечения антимикотиками происходит увеличение количества лимфоцитов, и в частности, С08+Т-клеток, нарастает интенсивность хемилюминесценции нейтрофилов. Добавление иммуномакса к антимикотической терапии повышает эффективность функционирования имеющихся клеток иммунной системы (NK, моноцитов, макрофагов, нейтрофилов), что позволяет справиться с инфекцией и инфекционными антигенами без дополнительного увеличения дозы системного антимикотика. Поэтому в опытной группе при применении иммуномакса наблюдается выздоровление пациентов в более короткий промежуток времени.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Васенова, Виктория Юрьевна, 2008 год

1. Абидова З.М., Арифов С.С.// Эффективность применения антимикотиков и изучение клеточного иммунного статуса у больных микозами стоп // Вопросы дерматологии и венерологии.— Ташкент.— 2001.—№2.—С.З 3—3 5

2. Абидова З.М., Цой М.Р.// Эпидемиологический скрининг грибковых заболеваний в Узбекистане// Успехи медицинской микологии, материалы третьего Всероссийского Конгресса по медицинской микологии, том VI,, Москва,2005, стр.38

3. Айзятулов Р. Ф., Бухарович М. Н., Шлопов В. Г., Шевченко Т.И., Лещенко В. М.// Морфофункциональные изменения кожи при микозе стоп// Вестник дерматологии и венерологии, 1990, № 4, стр.55-59

4. Бабина Г.В., Ларин A.C., Маньковский Б.Н. // Роль провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а в развитии диабетической нефропатии// Аллергология и иммунология, 2006, т.7, №1, стр.116

5. Беличков А. Н.// Лечение орунгалом онихомикозов у больных сахарным диабетом и бронхиальной астмой// Российский журнал кожных и венерических болезней №1 2001

6. Белоусова Т.А., Горячкина М.В.// Терапевтические возможности системной фармакотерапии дерматомикозов// Русский медицинский журнал, 2004, № 5, стр. 316

7. Белых O.A., Будумян Т.М., Базарный В.В., Потапов Л.В.// Клинико-иммунологические особенности микозов стоп у больных, работающих в условиях виброопасного производства// Вестник дерматологии и венерологии, N 1, 1999, стр. 32-34

8. Березин Ф.Б., Мирошников М.П., Соколова Е.Д.// Методика многостороннего исследования личности (структура, основы, интерпретации, некоторые области применения). М.: «Фолиум», 1994. - 175 с.

9. Бройтигам В., Кристиан П., Рад М.// Психосоматическая медицина: Кратк. учебн. // М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 376 с

10. Ю.Бухова В.П., Азам В.В., Резайкина А.В.//Цитокиновый профиль у больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпесвирусной инфекцией//ВДВ, №3, 2005, стр. 44-47

11. Н.Васенова В.Ю.// Грибковые инфекции у больных кератозами и оценка эффективности различных методов лечения// Автореферат . канд.мед наук, Москва, 2000

12. З.Волкова E.H.// Оптимизация лечения больных пиодермитами с учетом роли иммунной системы в патогенезе заболевания (клинико-иммунологическое и экспериментальное исследование)// Автореферат дисс.докт.мед.наук, Москва, 2004

13. Гориков И.Н. // Морфологическая характеристика пуповины и плаценты при изменении кровотока в пуповинной артерии у женщин с гриппом A(H3N2) в III триместре беременности// Аллергология и иммунология, 2006, т.7, №1, стр. 70

14. Горина Е.Ю.// Оптимизмция терапии трихомониаза с учетом изменений микробиоэкосистемы урогенитального тракта и иммунного гомеостаза// Автореферат дисс. .канд.мед.наук, Москва, 2002

15. Гудкова Ю. И.// Микозы кожи и ее придатков у пациентов, получающих системные глюкокортикостероиды// Автореферат . канд. мед. наук, Санкт — Петербург, 2006

16. Елисеев О.П. Конструктивная типология и психодиагностика личности/ Под. ред. В.Н. Панферова. Псков: Изд-во ПОИУУ, 1994. - 280 с

17. Касенова Э.Н., Батпенова Г.Р.// Состояние иммунитета у мужчин, страдающих микозом стоп // Новости дерматол.— 2002.— №2.-— С.44

18. Кашкин П.Н., Шеклаков Н.Д.// Руководство по медицинской микологии// Москва, Медицина, 1978, стр.62

19. Клиническая иммунология и аллергология// под.ред. Г. Лолора мл.// Москва, 2000

20. Клиническая иммунология// под. ред. Соколова Е.И.// Медицина, 1998

21. Козырева O.B.II Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом на основании исследования цитокинов на системном и локальном уровнях// Автореферат диссертации . .канд.мед.наук, Москва ,2007

22. Коо J., Smith L. Psychologic aspects ofacne. Pediatr Derm. 1991;8:185-8

23. Кортнева Ю.В. Диагностика актуальной проблемы. М.: Институт Общегуманитарных Исследований, 2004. - 240 с

24. Коршунова O.A., Шаркова В.А., Мотавкива U.C., Гурьева A.C., Нечипоренко С.А.// Цитокины крови у женщин в постменопаузалъный период// Аллергология и иммунология, 2006, т.7, №1, стр. 49

25. Кубанова A.A., Суколин Г.И., Юсуф М., Язды М.Ш.// Применение Ламизила в микологической практике// Вестник дерматологии и венерологии, 1995, №6, стр. 42-43

26. Кулагин В.И., Бурова С.А., Дзуцева Э.И.// Современные подходы к потогенетическому лечению грибковой патологии у больных сахарным диабетом// Российский журнал кожных и венерических болезней №6, 2002, стр.44-46

27. Курников Г.Ю., Балчугов В.А.// Эпидемиологические особенности онихомйкозов// Успехи медицинской микологии, материалы четвертого Всероссийского Конгресса по медицинской микологии, том VIII,, Москва,2006, стр. 11-12

28. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э.// Ультразвуковая ангиология// Москва, Реальное время, 2003

29. Лещенко В.А.// Макрофаги в инфекционном процессе// Иммунология, 1995, №4, С. 40-45

30. Лещенко В.М., Лещенко Г.М.// Лечение онхомикозов Ламизилом// Вестник дерматологии и венерологии, 1998 г., №2, стр.61-64.

31. Лещенко Г.М., Богуш П.Г.// Орупгал в терапии онихомикозов у больных сахарным диабетом// Российский журнал кожных и венерических болезней №3, 2001, стр.42-43

32. Ломоносов K.M., Цыкин A.A.// Роль неовира в терапии дерматомикозов// Российский журнал кожных и венерических болезней №5, 2005, стр.4950

33. Любарский И.С., Шевела А.И.// Методы лимфодиагностики и оценки эффективности лечения лимфедемы, лимфовенозной патологии и трофических язв// Российские медицинские вести, №3, 2004, стр. 69-70

34. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В., Манухина Е.Б.// Гипоксия и оксид азота// Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук.- 2000.-№9.- стр. 44-48.

35. Маннапов A.M. Клиническая и иммунологическая характеристика детей, больных атопическим дерматитом и иммунокорригирующее лечение: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М 1987; 16

36. Мартынова А.Г., Демина Т.М., Петренко Е.В., Пантелеева Е.А. //Психологические особенности личности женщин в период пре- и постменопаузы// Аллергология и иммунология, 2006, т.7, №1, стр.73

37. Мерцалова И.Б.// лечение и профилактика микозов у больных сахарным диабетом//Автореферат диссертации .канд.мед.наук, Москва, 2007

38. Петрасюк O.A.// Новые подходы к комплексной терапии микозов стоп// Автореферат дисс.канд. мед. наук, Екатеринбург, 2007

39. Попова Л.Л., Штепа О.В.// Эффективность пульс-терапии онихомикозов стоп и кистей с применением орунгала// Укра'шський журнал дерматолопУ, венерологи, косметолог!'!, Грудень 2002, №4, стр. 41-43

40. Потекаев Н. С.// Вестник дерматологии и венерологии, 1999г., №5

41. Потскаев H.H.// Распространенные дерматофитии в Российской Федерации (эпидемиология, патогенез, клиника и терапия)// Автореферат дисс.д.м.н., Москва, 2001

42. Приходько В.Б., Гориков И.Н., Нахамчен Л.Г., Метелкина И.Б. // Эхоструктура и допплерографическая характеристика фетоплацентарной системы у беременных при лечении хронической герпесвирусной инфекции// Аллергология и иммунология, 2006, т.7, №1, стр. 70

43. Рахматов А.Б, Султанходжаева Г. А.// Современные аспекты онихомикоза// Березень №1, 2003, стр. 33-36

44. Рахматов А.Б., Абидова З.М.// Современные проблемы онихомикозов // Новости дерматол.— 2001.— №4.—С.37—42

45. Рукавишникова В.М.// Микозы стоп// Москва, МСД, 2003

46. Руководство по использованию восьмицветового теста Люшера/ Сост. О.Ф. Дубровская. М.: «Когито-Центр», 2005. - 63 с.

47. Свечникова H.H.// Особенности терапии онихомикоза у больных с сопутствующей патологией сосудов нижних конечностей// Вестник дерматологии и венерологии №6 2002

48. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В.//Грибковые инфекции. Руководство для врачей// Москва, Бином, 2003

49. Сергеев Ю.В., Потекаев Н.С., Лещенко В.М., Ларионова В.Н. //Ламизил: совершенствование терапии онихомикозов, вызванных дерматофптам// Вестник дерматологии и венерологии, 1995 №5 стр. 54-56

50. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Проект «Горячая линия»: итоги и результаты. Успехи медицинской микологии, 2003, том №2, с. 153-154. Москва, Национальная академия микологии.

51. Силаева А. И., Маркелова Н. И.// Лечение онихомикозов препаратом ламизил// Кремлевская медицина, клинический вестник 1998, №3

52. Скурихина М.Е., Будумян Т.М., Ермолаев В.Л.// Микозы стоп у больных хроническими сосудистыми заболеваниями нижних конечностей// Российский журнал кожных и венерических болезней №3, 2001, стр.3842

53. Taxa T.B.// Монотерапия в лечении онихомикозов// Русский медицинский журнал, 2005, том 13, № 16, стр. 1082-1086

54. Терещенко A.B.// Совершенствование рациональной терапии онихомикозов// Автореферат диссертации .канд.мед.наук, Москва ,2004

55. Федоров С.М.// Применение итраконазола при онихомикозах// РМЖ, Том 10 №21, 2002

56. Федотов В.П., Горбунцов В.В.// грибы как осложняющий фактор дерматозов (патогенез, клинические особенности и терапия)// Дерматовенерология Косметология Сексопатология, №1-2(9)' 2006, стр. 5-8

57. Хмельницкий O.K., Хмельницкая Н.М.// Патоморфология микозов человека// Санкт-Петербург, изд. дом СПбМАПО, 2005

58. Цыбикжапова В.Д.// Диагностика и терапия микотических и пемикотических поражений кожи стоп и кистей// Российский журнал кожных и венерических болезней №6, 2002, стр.42-44

59. Черкасова М.В. Новое в патогенезе и лечении розацеа (клинико • эпидемиологические и иммунологические исследования). Дис канд мед наук. M 1997

60. Шабогина A.A.// Клинико-лабораторное обоснование применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона у больных микозом стоп// Автореферат диссертации .канд.мед.наук, Саратов, 2006

61. Шебашова Н.В., Никулин Н.К., Комарова В.Д.// Система цитокинов у больных псориазом и псориатическим артритом и возможные пути ее коррекции// Иммунопатология, аллергология, инфектология, №3, 2003, стр.26-30

62. Шегай М.М., Кешилева З.Б., Акышбаева Т.АЛ Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза// Вестник дерматологии и венерологии, N 5, 1998, стр. 7-13

63. Ярилин A.A.I I Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии// Иммунология,- 1997.-№5,- с. 7-14

64. Agarwalla A, Agrawal S, Khanal В// Onychomycosis in eastern Nepal// Nepal Med Coll J. 2006 Dec;8(4):215-9

65. Akay A, Pekcanlar A, Bozdag KE, Altintas L, Karaman A.// Assessment of depression in subjects with psoriasis vulgaris and lichen planus// J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16(4):347-352

66. Allen HH// Skin flaps for the gynaecologist// Eur J Gynaecol Oncol. 2004+ADs-25( 1 ):7-16

67. Alley MR, Baker SJ, Beutner KR, Plattner J// Recent progress on the topical therapy of onychomycosis// Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb; 16(2): 15767

68. Alvarez M.I., Gonzalez L.A., Castro L.A.// Onychomycosis in Cali, Colombia// Mycopathologia. 2004 Aug, 158(2): 181-6

69. Antachopoulos C, Roilides E.// Cytokines and fungal infections.//Br J Haematol. 2005 Jun;129(5):583-96.

70. Barak O, Treat JR, James WD// Antimicrobial peptides: effectors of innate immunity in the skin// Adv Dermatol. 2005;21:357-74

71. Baran R, Gupta AK, Pierard GE// Pharmacotherapy of onychomycosis// Expert Opin Pharmacother. 2005 Apr;6(4):609-24

72. Baran R, Hay R, Perrin С.// Superficial white onychomycosis revisited.// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004 Sep,l 8(5):569-71

73. Baran R.// Onychomycosis:the current approach to diagnosis and therapy// London: Maiden MA: 1999.

74. Barber 1C, Claveau J, Thomas R// Review of treatment for onychomycosis: consideration for special populations// J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S48-53

75. Barton S., Green J.// Psychological Impact of Genital Herpes// London 1999-40p.

76. Baudraz-Rosselet F, Panizzon RG, Monod M. //Diagnostic and treatments of onychomycosis //Rev Med Suisse. 2005 Apr 20; 1(16): 1069-70, 1072-3

77. Bierman S.// A possible psychoneuroimmunologic basis for recurrent genital herpes simplex. West J Med. 1983;139(4):547-52

78. Binstock JM// Molecular biology techniques for identifying dermatophytes and their possible use in diagnosing onychomycosis in human toenail: a review// J Am Podiatr Med Assoc. 2007 Mar-Apr;97(2): 134-44

79. Blake J.S., Dahl M.V., Herron M.J., Nelson R.D.// An immunoinhibilory cell wall glycoprotein (mannan) from Tr. Rubrum//J. Invest. Dermatol. 96 (1991) 657-661

80. Boni E. Elewslci.// Onychomycosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Management// Clinical Microbiology Reviews, July 1998, p. 415-429, Vol. 11, No. 3

81. Bonifaz A, Cruz-Aguilar P, Ponce RM// Onychomycosis by molds. Report of 78 cases// Eur J Dermatol. 2007 Jan-Feb;17(l):70-2

82. Bouguerra R., Essais O., Sebai N., Ben Salem L., Amari H., Kammoun M.R., Chaker E., Zidi B., Ben Slama C.// Prevalence and clinical aspects of superficial mycosis in hospitalized diabetic patients in Tunisia// Med Mai Infect. 2004 May,34(5):201-5

83. Bowdish DM, Davidson DJ, Hancock RE.// Immunomodulatory properties of defensins and cathelicidins// Curr Top Microbiol Immunol. 2006;306:27-66

84. Braff MH, Bardan A, NizetV, Gallo RL// Cutaneous Defense Mechanisms by Antimicrobial Peptides// Journal of Investigative Dermatology (2005) 125, 913

85. Braff MH, Gallo RL.// Antimicrobial peptides: an essential component of the skin defensive barrier// Curr Top Microbiol Immunol. 2006;306:91-110

86. Bramono K, Budimulja U.// Epidemiology of onychomycosis in Indonesia: data obtained from three individual studies// Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2005;46(3):I71-6

87. Brilhante RS, Cordeiro RA, Medrano DJ, Rocha MF, Monteiro AJ, Cavalcante CS, Meireles TE, Sidrim JJ// Onychomycosis in Ceara (Northeast Brazil): epidemiological and laboratory aspects// Mem Inst Oswaldo Cruz.2005 Apr; 100(2): 131-5

88. Burzykowski T., Molenberghs G., Abeck D., Haneke E., Hay R., Katsambas A., Roseeuw D., van de Kerkhof P., van Aelst R., Marynissen G.II High prevalence of foot diseases in Europe: results of the Achilles Project// Mycoses. 2003 Dec,46(11-12):496-505

89. Campos MR, Russo M, Gomes E, Almeida SR// Stimulation, inhibition and death of macrophages infected with Trichophyton rubrum// Microbes Infect.2006 Feb;8(2):372-9

90. Chabasse D.II Can we evaluate the frequency of onychomycosis?// Ann Dermatol Venereol. 2003 Dec,130(12 Pt 2):1222-30.,

91. Chang,-T-T; Stevens,-S-R// Atopic dermatitis: the role of recombinant interferon-gamma therapy// Am-J-Clin-Dermatol. 2002; 3(3): 175-83

92. Charif M.A., Elewski B. E. //A historical perspective on onychomycosis// Dermatol. Ther., 1997., 3:43-45

93. Cheng S, Chong L.// A prospective epidemiological study on tinea pedis and onychomycosis in Hong Kong// Chin Med J (Engl). 2002 Jun,l 15(6):860-5

94. Chi C.C., Wang S.H., Chou M.C.//The causative pathogens of onychomycosis in southern Taiwan//Mycoses. 2005 Nov, 48(6):413-20

95. Ciornei CD, Egesten A, Bodelsson M// Effects of human cathelicidin antimicrobial peptide LL-37 on lipopolysaccharide-induced nitric oxide release from rat aorta in vitro// Acta Anaesthesiol Scand. 2003 Feb;47(2):213-20

96. Claveau J, Vender RB, Gupta AK// Multitherapy approach to onychomycosis therapy//J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S44-7

97. Dale BA, Tao R, Kimball JR, Jurevic RJ// Oral antimicrobial peptides and biological control of caries// BMC Oral Health. 2006 Jun 15;6 Suppl 1 :S 13

98. Dann SM, Eckmann L.// Innate immune defenses in the intestinal tract// Curr Opin Gastroenterol. 2007 Mar;23(2):l 15-20

99. Dolenc-Voljc M// Dermatophyte infections in the Ljubljana region, Slovenia, 1995-2002//Mycoses. 2005 May;48(3):181-6

100. Dorko E., Jautova J.B., Zeienkova H.C. Epidemiology and prevalence of onychomycosis // Ann. Derm. Venerol.— 2002.—Vol. 129.— P.I S 661

101. Drake L.A., Patrick D.L., Fleckman P. The impact of onychomycosis on quality of life: development of an intemationale onychomycosisspecific questionnaire to measure patient quality of life // J. Amer. Acad. Dermatol.— 1999.— Vol.41.— N6,—P. 189—196

102. Drake LA, Scher RK, Smith EB, Faich GA, Smith SL, Hong JJ, Stiller MJ// Effect of onychomycosis on quality of life// J Am Acad Dermatol. 1998 May;38(5 Pt l):702-4

103. Durr UH, Sudheendra US, Ramamoorthy A.// LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides// Biochim Biophys Acta. 2006 Sep;1758(9): 1408-25. Epub 2006 Apr 4

104. Effendy I, Lecha M, Feuilhade de Chauvin M, Di Chiacchio N, Baran R// Epidemiology and clinical classification of onychomycosis// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 Sep;19 Suppl 1:8-12

105. El Euch D, Ben Ammar F, Ben Sassi M, Mokni M, Mezlini S, Abidi H, Ben Osman Dhahri AJI Superficial fungal infections. Epidemiologic, clinical and mycologic study over a three year period// Tunis Med. 2006 Jui;84 (7):407-10

106. Elewski B.E.// Clinical pearl: diagnosis of onychomycosis// J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:500-501

107. Elewski BE// The effect of toenail onychomycosis on patient quality of life// Int J Dermatol. 1997 Oct; 36(10):754-6

108. Elewski, B.E.// Onychomycosis: pathogenesis, diagnosis and management. Clin. Microbiol. Rev., 11: 415-429, 1998.

109. Erbagci Z, Tuncel A, Zer Y, Balci III A prospective epidemiologic survey on the prevalence of onychomycosis and dermatophytosis in male boarding school residents// Mycopathologia. 2005 Apr; 159(3):347-52

110. Escobar M.L., Carmona-Fonseca J.// Onychomycosis by common non-dermatophyte moulds //Rev Iberoam Micol. 2003 Mar, 20(1):6-10

111. Evans E. Cansative agents of onychomycosis in warm climates // JEADV.— 2002.— Vol. 16.— Suppl. 1.— P.98

112. Evans E.G.// Causative pathogens in onychomycosis and the possibility of treatment resistance: a review// J Am Acad Dermatol. 1998 May,38(5 Pt 3):S32-36

113. Faergemann J, Correia O, Nowicki R, Ro BI.// Genetic predisposition-understanding underlying mechanisms of onychomycosis// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 Sep; 19 Suppl 1:17-9

114. Feuilhade de Chauvin M// New diagnostic techniques// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 Sep; 19 Suppl 1:20-4

115. Finch JJ, Warshaw EMII Toenail onychomycosis: current and future treatment options//Dermatol Ther. 2007 Jan-Feb;20(l):31-46

116. Firooz A, Khamesipour A, Dowlati Y.// Itraconazole pulse therapy improves the quality of life of patients with toenail Onychomycosis// J Dermatolog Treat. 2003 Jun; 14(2):95-8

117. Foster K.W, Ghannoum M.A, Elewski B.E.// Epidemiologic surveillance of cutaneous fungal infection in the United States from 1999 to 2002// J-Am-Acad-Dermatol. 2004 May, 50(5): 748-52

118. Gallo RL, Murakami M, Ohtake T, Zaiou M// Biology and clinical relevance of naturally occurring antimicrobial peptides// J Allergy Clin Immunol. 2002 Dec;l 10(6):823-31

119. Garg A, Venkatesh V, Singh M, Pathak KP, ICaushal GP, Agrawal S¥JI Onychomycosis in central India: a clinicoetiologic correlation// Int J Dermatol. 2004 Jul,43(7):498-502

120. Gianni C., Morelli V., Cerri A., Greco C., Rossini P., Guiducci A , Braidotti P., Calcaterra R., Papini M.// Usefulness of histological examination for the diagnosis of onychomycosis// Dermatology. 2001, 202(4): 283-8

121. Gill D., Marks R. //A review of the epidemiology of tinea unguinum in the community/ Austral. J Dermatol. 1999; 40:1:6-13

122. Goronzy,-J-J; Weyand,-C-M// Cytokines in giant-cell arteritis// Cleve-Clin-J-Med. 2002; 69 Suppl 2: SII 91-4

123. Grellner W, Vieler S, Madea B// Transforming growth factors (TGF-alpha and TGF-betal) in the determination of vitality and wound age: immunohistochemical study on human skin wounds// Forensic Sci Int. 2005 Oct 29; 153(2-3): 174-80.

124. Grover C., Reddy B.S., Chaturvedi K.U.// Onychomycosis and the diagnostic significance of nail biopsy// J-Dermatol. 2003 Feb, 30(2): 116-22

125. Gunduz T, Metin DY, Sacar T, Hilmioglu S, Baydur H, Inci R, Tumbay E// Onychomycosis in primary school children: association with socioeconomic conditions//Mycoses. 2006 Sep;49(5):431-3

126. Gupta A.K, Skinner A.R., Baran R.// Onychomycosis in children: an overview// J Drugs Dermatol. 2003 Jan, 2(1): 31-4

127. Gupta AK, Gover MD, Lynde CW// Pulse itraconazole vs. continuous terbinafine for the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis inpatients with diabetes mellitus// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006 Nov;20(10):l 188-93

128. Gupta AK, Poulin Y, Lynde CW// Canadian perspectives on antifungal treatment for onychomycosis// J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S34-8

129. Gupta AK, Ryder JE, Lynch LE, Tavakkol A.// The use of terbinafine in the treatment of onychomycosis in adults and special populations: a review of the evidence// J Drugs Dermatol. 2005 May-Jun;4(3):302-8

130. Gupta M., Gupta A.// Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis// BJD 1998; 139: 846-850

131. Handog EB, Dayrit JF// Mycology in the Philippines, revisited// Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2005;46(2):71-6

132. Harder J, Schroder JM// Antimicrobial peptides in human skin// Chem Immunol Allergy. 2005;86:22-41

133. Hay R.// Literature review// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 Sep;19 Suppl 1:1-7

134. Hay RJ.// The future of onychomycosis therapy may involve a combination of approaches// Br J Dermatol. 2001 Oct,145 Suppl 60:3-8

135. Heikkala H., Stubbs S.// The prevalence of onychomycosis in Finland// Br. J. Dermatol. 1995, 133:699-701

136. Heinrich PC; Behrmann I; Haan S; Hermanns HM; Muller-Newen G; Schaper F// Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation// Biochem-J. 2003 Aug 15; 374(Pt 1): 1-20

137. Herbst RA, Brinkmeier T, Frosch PJ.// Histological- diagnosis of onychomycosis//! Dtsch Dermatol Ges 2003 Mar, 1(3): 177-80

138. Hiemstra PS// Defensins and cathelicidins in inflammatory lung disease: beyond antimicrobial activity// Biochem Soc Trans. 2006 Apr;34(Pt 2):276-8

139. Hilmioglu-Polat S., Metin D.Y., Inci R., Dereli T., Kilinc I., Tumbay E.// Non-dermatophytic Molds as Agents of Onychomycosis in Izmir, Turkey A Prospective Study //Mycopathologia. 2005 Sep; 160(2): 125-128

140. Ilkit M.// Onychomycosis in Adana, Turkey: a 5-year study// Int J Dermatol. 2005 0ct,44(10):851-4

141. Iorizzo M, Piraccini BM, Rech G, Tosti A// Treatment of onychomycosis with oral antifungal agents// Expert Opin Drug Deliv. 2005 May,2(3):435-40

142. Jautova J, Jarcuskova D, Dubivska M, Kachnic M// Defects in cellular immunity in patients with dermatophytosis// Epidemiol Mikrobiol Imunol. 1994 Dec;43(4): 171-3

143. Kacar N, Ergin S, Ergin C, Erdogan BS, Kaleli I.// The prevalence, aetiological agents and therapy of onychomycosis in patients with psoriasis: a prospective controlled trial// Clin Exp Dermatol. 2006 Jul 4

144. Kagnoff MF.// Microbial-epithelial cell crosstalk during inflammation: the host response// Ann N Y Acad Sci. 2006 Aug; 1072:313-20

145. Kapp A., Shopf E.// Cellular reactivity of polymorphonuclear leukocytes in psorias and atopic dermatitis// Acta Dermatol Venerol 1986;66:285-289

146. Karimzadegan-Nia M, Mir-Amin-Mohammadi A, Bouzari N, Firooz A// Comparison of direct smear, culture and histology for the diagnosis of onychomycosis// Australas J Dermatol. 2007 Feb;48(l): 18-21

147. Kawada A., Aragane Y., Tezuka T.// Clinical and pharmacokinetic studies of continuous itraconazole for the treatment of onychomycosis// J-Dermatol. 2004 Feb, 31(2): 104-8

148. Kawakami,-K// Interleukin-18 and host defense against infectious pathogens// J-Immunother. 2002 Mar-Apr; 25 Suppl 1: SI2-9

149. Kirby,-B; Griffiths,-C-E// Novel immune-based therapies for psoriasis// Br-J-Dermatol. 2002 Apr; 146(4): 546-51

150. Koga T, Shimizu A, Nakayama J.// Interferon-gamma production in peripheral lymphocytes of patients with tinea pedis: comparison of patients with and without tinea unguium// Med Mycol. 2001 Feb;39(l):87-90

151. Koga T// Immune response in dermatophyte sis// Nippon Ishinkin Gaklcai Zasshi. 2003;44(4):273-5

152. Korting H.C., Schaller M.// New developments in medical mycology// Hautarzt 52 (2001) 91-97

153. Koussidou T., Devliotou-Panagiotidou D., Karakatsanis G., Minas A., Mourellou O., Samara K.// Onychomycosis in Northern Greece during 19941998// Mycoses. 2002 Feb,45(l-2):29-37

154. Kozel TR. Activation of the complement system by pathogenic fungi. Clin Microbiol Rev 1996 Jan 9:1 34-46

155. Kulac M, Acar M, Karaca S, Cetinkaya Z, Albayrak R, Haktanir A, Demirel R.// Venous insufficiency in patients with toenail onychomycosis// J Ultrasound Med. 2005 Aug;24(8): 1085-9

156. Lateur N., Mortaki A., Andre J.// Two hundred ninety-six cases of onychomycosis in children and teenagers: a 10-year laboratory survey// Pediatr Dermatol. 2003 Sep-Oct,20(5):385-8

157. Lateur N// Onychomycosis: beyond cosmetic distress// J Cosmet Dermatol. 2006 Jun; 5(2): 171-7

158. Leung D.Y.// Atopic dermatitis: immunobiology and treatment with immune modulators.//Clin Exp Immunol 1997;107:Suppl 1:25-30.

159. JLilic D.// New perspectives on the immunology of chronic mucocutaneous candidiasis.// Curr Opin Infect Dis. 2002 Apr; 15(2): 143-7.

160. Linnet J., Jemec G.// An assessment of anxiety and dermatology life quality in patients with atopic dermatitis// Br. J of Dermatol 1999; 140:268-272

161. Loo DS// Systemic antifungal agents: an update of established and new therapies// Adv Dermatol. 2006;22:101-24

162. Lowes,-M-A; Lew,-W; Krueger,-J-G// Current concepts in the immunopathogenesis of psoriasis// Dermatol-Clin. 2004 Oct; 22(4): 34969.

163. Lubeck DP// Measuring health-related quality of life in onychomycosis// J Am Acad Dermatol. 1998 May;38(5 Pt 3):S64-8

164. Macura A.B., Gasinska T., Pawlik B.// Nail susceptibility to fungal infections in patients with hypothyroidism and hyperthyroidism// Przegl Lek. 2005,62(4):218-21

165. Maleszka R, Adamski Z.// The treatment of extensive onychomycosis in aged patients// Wiad Parazytol. 2001;47(4):817-22

166. Maleszlca R, Ratajczak-Stefanska V, Mikulska D// The importance of mycological investigations in diagnostics of nail changes// Rocz Akad Med Bialymst. 2005;50 Suppl 1:36-8

167. Maleszka R; Adamski Z; Dworacki G// Evaluation of lymphocytes subpopulations and natural killer cells in peripheral blood of patients treated for dermatophyte onychomycosis// Mycoses. 2001 Dec; 44(11-12): 487-92

168. Malik NA, Uddin N, Dar NR, Khan AA// Comparison of plain potassium hydroxide mounts, fungal cultures and nail plate biopsies in the diagnosis of onychomycosis// J Coll Physicians Surg Pak. 2006 Oct;16(10):641-4

169. Marques S.A., Robles A.M., Tortorano A.M., Tuculet M.A., Negroni R., Mendes R.P.// Mycoses associated with AIDS in the Third World// Med. Mycol. 38 (2000) 269-279

170. Mayser P.// Every fith patient needs antimycotic therapy. Fungal epidemic of the nail bed// MMW Fortschr Med. 2003 Sep 18, 145(38):30-2.

171. McALLER R.// Fungal infections of the nails in western Australia// Mycopathologia (Den Haag), 73: 1 15-120, 1981

172. Migdley G., Moore M.K., Cook J.C., Phan Q.G.// Mycology of nail disorders//J. Amer. Acad. Derm., 31: S68-S74, 1994

173. Miller LS, Sorensen OE, Liu PT, Jalian HR, Eshtiaghpour D, Behmanesh BE, Chung W, Starner TD, Kim J, Sieling PA, Ganz T, Modlin RL// TGF-alpha regulates TLR expression and function on epidermal keratinocytes// J Immunol. 2005 May 15; 174(10):6137-43

174. Mirada A., Lopez J.S., Arter M. Efficacy and tolerabillity of itraconazole in athletes foot in out patient Spanish population //JEADV.— 2001.— Vol. 15.— Suppl.2.— P. 116

175. Mirada A., Lopez J.S., Santos C., Romero C. Itraconazole and quality of life in a Spanish ambulatory population // JEADV.— 2002.— Vol.16.— Suppl. 1,—P.238

176. Mochizuki T, Kawasaki M, Tanabe Ii, Ishizaki H. // A nail drilling method suitable for the diagnosis of onychomycosis. //J Dermatol. 2005 Feb;32(2):108-13

177. Niyonsaba F, Nagaoka I, Ogawa H// Human defensins and cathelicidins in the skin: beyond direct antimicrobial properties// Crit Rev Immunol. 2006;26(6):545-76

178. Niyonsaba F, Ogawa H// Protective roles of the skin against infection: implication of naturally occurring human antimicrobial agents beta-defensins, cathelicidin LL-37 and lysozyme// J Dermatol Sci. 2005 Dec;40(3): 157-68. Epub 2005 Sep 16

179. Parkhomenko Iu.G., Potekaev N.N., Potekaev N.S., Lysenko V.I.// Pathohistological characteristics of dermatophytic onychomycosis// Arkh-Patol. 2001 Jul-Aug, 63(4): 51-4

180. Paul W.E and Seder R.A., 1994, Lymphocyte response and Cytokines, Cell, 76, 241 -251

181. Pierard G.// Onychomycosis and other superficial fungal infections of the foot in the elderly: a pan-European survey// Dermatology. 2001, 202(3): 220-4

182. Piraccini B.M, Tosti A.// White superficial onychomycosis: epidemiological, clinical, and pathological study of 79 patients// Arch-Dermatol. 2004 Jun, 140(6): 696-701

183. Pollak R, Billstein S.A.// Efficacy of terbinafme for toenail onychomycosis. A multicenter trial of various treatment durations// J Am Podiatr Med Assoc. 2001 Mar, 91(3): 127-31

184. Poulin Y, Thomas R, Gupta AK// Brief treatment guide for onychomycosis// J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S39-43

185. Purim KS, Bordignon GP, Queiroz-Telles F// Fungal infection of the feet in soccer players and non-athlete individuals// Rev Iberoam Micol. 2005 Mar;22(l):34-8

186. Ramani R., Srinivas C.R., Ramani A., Kumari T.G., Shivananda, P.G.// Moulds in onychomycosis// Int. J. Derm., 32: 877-878, 1993

187. Raoul,-J-M; Verma,-M; Tan,-E; Peterson,-T-C // Cytokines as therapeutic targets for the gastrointestinal manifestations of scleroderma// Can-J-Gastroenterol. 2004 Jan; 18(1): 22-4

188. Reisberger E.M., Abels C., Landthaler M., Szeimies R.M.// Histopathological diagnosis of onychomycosis by periodic acid-Schiff-stained nail clippings// Br-J-Dermatol. 2003 Apr, 148(4): 749-54

189. Romano C, Gianni C, Difonzo EM// Retrospective study of onychomycosis in Italy: 1985-2000// Mycoses. 2005 Jan;48(l):42-4

190. Romano C, Papini M, Ghilardi A, Gianni C.// Onychomycosis in children: a survey of 46 cases// Mycoses. 2005 Nov,48(6):430-7

191. Saez de Ocariz M.M, Arenas R, Ranero-Juarez G.A, Farrera-Esponda F, Monroy-Ramos E.// Frequency of toenail onychomycosis in patients with cutaneous manifestations of chronic venous insufficiency// Int-J-Dermatol. 2001 Jan, 40(1): 18-25

192. Saunte DM, Holgersen JB, Haedersdal M, Strauss G, Bitsch M, Svendsen OL, Arendrup MC, Svejgaard EL.// Prevalence of Toe Nail Onychomycosis in Diabetic Patients// Acta Derm Venereol. 2006; 86(5): 425-428

193. Scher R.K., Baran R.// Onychomycosis in clinical practice: factors contributing to recurrence// Br J Dermatol. 2003 Sep, 149 Suppl 65:5-9

194. Scher R.K.// Onychomycosis: a significant medical disorder// J. Am. Acad. Dermatol. 1996, 35(Part 2):S2-S5

195. Scherer W.P., McCreary J.P., Hayes W.W.// The diagnosis of onychomycosis in a geriatric population: a study of 450 cases in South Florida// J Am Podiatr Med Assoc. 2001 Oct, 91(9):456-64

196. Sehgal VN, Aggarwal AK, Srivastava G, Gupta M, Chaudhary A// Onychomycosis: a 3-year clinicomycologic hospital-based study// Skinmed. 2007 Jan-Feb;6(l):l 1-7

197. Sigurgeirsson B., Steingrimsson O. // Risk factors associated with onychomycosis//J-Eur-Acad-Dermatol-Venereol. 2004 Jan, 18(1): 48-51

198. Summerbell R.C.// Epidemiology and ecology of onychomycosis// Dermatology, 1997, 194 (Suppl. l):32-36

199. Svejgaard E.L., Nilsson J.// Onychomycosis in Denmark: prevalence of fungal nail infection in general practice// Mycoses. 2004 Apr, 47(3-4): 131-5

200. Szabo I, Guan L, Rogers TJ.// Modulation of macrophage phagocytic activity by cell wall components of Candida albicans// Cell Immunol 1995 Sep 164:2 182-8

201. Takiuchi I, Morishita N, Hamaguchi T, Ninomiya J, Higuchi R7/ Treatment Outcome and Relapse with Short-term Oral Terbinafme (250 mg/day) in Tinea Pedis//Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2005;46(4):285-9

202. Tan HH// Superficial fungal infections seen at the National Skin Centre, Singapore//Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2005; 46(2):77-80

203. Tao-Xiang N, Zhi-Cheng L, Sao-Mao W, Wen-Zhu L.// Analysis of dermatomycoses in lanzhou district of northwestern china// Mycopathologia. 2005 Nov,160(4):281-4

204. Tasic S, Stojanovic S, Poljacki M.// Etiopathogenesis, clinical picture and diagnosis of onychomycoses// Med Pregl. 2001 Jan-Feb,54(l-2):45-51

205. Tedeschi A., Suli C., Lorini M., Airaghi L.// Successful treatment of chronic urticaria// Allergy 2000; 55: 1096-7

206. Tosti A, Hay R, Arenas-Guzman R.// Patients at risk of onychomycosis—risk factor identification and active prevention// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 Sep; 19 Suppl 1:13-6

207. Tosti A.// What's new in hair research// 11 European trichology forum abstracts 1997; 17

208. Toubi E., Blant A., Kessel A., Golan TD.// Low-dose cyclosporin A in the treatment of severe chronic idiopatic urticaria// Allergy 1997; 52: 312-6

209. Trinchieri,-G// Interleulcin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity//Nat-Rev-Immunol. 2003 Feb; 3(2): 133-46

210. Tuchinda P, Boonchai W, Prulcpaisam P, Maungprasat C, Suthipinittharm P// Prevalence of onychomycosis in patients with autoimmune diseases// J Med Assoc Thai. 2006 Aug;89(8): 1249-52

211. Ungpakorn R/l Mycoses in Thailand: current concerns// Nippon Ishinkin Galckai Zasshi. 2005; 46(2):81-6

212. Vazquez-Torres FA, Balish E. Macrophages in resistance to candidiasis. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1997, 61, 2:170-192

213. Vender RB, Lynde CW, Poulin Y/l Prevalence and epidemiology of onychomycosis//! Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S28-33

214. Walling HW, Sniezek PJ// Distribution of toenail dystrophy predicts histologic diagnosis of onychomycosis// J Am Acad Dermatol. 2007 Mar 15

215. Wang Y, Li S, Moser A, Bost K, Domer J.// Cytokine Involvement in Immunomodulatory Activity Affected by Candida albicans Mannan Infect// Immun. 1998 66: 1384-1391

216. Warshaw EM, Fett DD, Bloomfield HE, Grill JP, Nelson DB, Quintero V, Carver SM, Zielke GR, Lederle FA.// Pulse versus continuous terbinafine for onychomycosis: a randomized, double-blind, controlled trial// J Am Acad Dermatol. 2005 Oct, 53(4):578-84

217. Wehkamp J, Schauber J, Stange EF// Defensins and cathelicidins in gastrointestinal infections// Curr Opin Gastroenterol. 2007 Jan;23(l):32-8

218. Weinberg JM, Koestenblatt EK, Jennings MB. //Utility of histopathologic analysis in the evaluation of onychomycosis //J Am Podiatr Med Assoc. 2005 May-Jun;95(3):258-63

219. Weitzman I., Summerbell K.C.II The dermatophytes// Clin. Microbiol. Rev., 8: 240-259, 1995

220. Wen J, Lin ZF// Effect of terbinafine in treating onychomycosis in children: clinical observation of 88 cases// Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao., 2005 May;25(5):582-3

221. Whittam L.R., Hay R.J.// The impact of onychomycosis on quality of life// Clin Exp Dermatol. 1997 Mar, 22(2):87-9

222. Wilkin J.// Rosacea// Int J Dermatol 1983, 22:393-400

223. Winterfield,-L; Menter,-A // Psoriasis and its treatment with infliximab-mediated tumor necrosis factor alpha blockade// Dermatol-Clin. 2004 Oct; 22(4): 437-47

224. Wollina U., Lange D., Funa K., Paus R. Expression of transforming growth factorb isoforms and their receptors during hair growth in mice. Histol Histopathol 1996;11:432-436

225. Yu H.J., Kwon H.M., Oh D.H., Kim J.S. // Is slow nail growth a risk factor for onychomycosis?// Clin Exp Dermatol. 2004 Jul, 29(4):415-8

226. Zaias N., Rebell G// The successful treatment of Trichophyton rubrum nail bed (distal subungual) onychomycosis with intermittent pulse-dosed terbinafine// Arch-Dermatol. 2004 Jun, 140(6): 691-5

227. Zaias, N.//Onychomycosis. Arch. Derm., 195: 263-264, 1972