Совершенствование диагностических подходов у больных с новообразованиями яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ульянова Анастасия Владимировна

• Ульянова Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ульянова Анастасия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И

ЛЕЧЕБНОЙ тактики у больных с новообразованиями

ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинико-эпидемиологические аспекты новообразований яичников

1.2. Возможности клинико-лабораторной диагностики в проведении дифференциальной диагностики новообразований яичника

1.3. Клиническая значимость визуализационных методов диагностики опухолей яичников 22 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика групп обследованных

2.2. Определение СА-125, НЕ 4, ЯОМА, ЯШ

2.3. Визуализационные методов диагностики опухолей яичников

2.4. Статистические методы исследования 50 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка ЯШ, СА-125, НЕ 4 и ЯОМА у пациенток с новообразованиями яичников

3.2. Диагностика новообразований яичников при использовании магнитно-резонансной томографии

3.3. Клиническая эффективность использования позитронно эмиссионной томографии/компьютерной томографии у больных новообразованиями яичников

3.4. Принципы дифференциальной диагностики и тактики ведения у больных с новообразованиями яичников

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЕ - эфир акридина

АПХТ - адъювантная полихимиотерапия

В-режим - режим серой шкалы

ИР - индекс резистентности

КТ - компьютерная томография

МВС - максимальная венозная скорость кровотока

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСС - максимальная систолическая скорость кровотока

МХТ - монохимиотерапия

НАПХТ - неоадъювантная полихимиотерапия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПХТ - полихимиотерапия

РНЦ РР - Российский научный центр рентгенорадиологии РФП - радиофармпрепарат РЯ - рак яичников

САС - скорость артериального кровотока УЗИ - ультразвуковое исследование ЦД - цветовая допплерография ЭД - энергетическая допплерография

АОУ1АСеп1аиг СР - автоматический иммунохемилюминесцентный анализатор

ЕСАТ - Emission СошрШ:её Аxiаl Тошо§гарИ 3D - трехмерная реконструкция изображения 18ФДГ - 18-фтордезоксиглюкоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование диагностических подходов у больных с новообразованиями яичников»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Новообразования яичников - один из актуальных вопросов современной гинекологии, являются наиболее частым показанием к хирургическому вмешательству на органах малого таза у женщин [Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2006; Савельева Г.М., 2012; Нейштадт Э.Л., Ожиганова И.Н., 2014; Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Кузнецов В.В., 2014]. Выявляемость опухолей яичников составляет 7,8% у женщин репродуктивного возраста и 2,5-18,0% - в постменопаузе. При этом, у 87,0% молодых женщин диагностированные образования имеют доброкачественную структуру, у 45,0% пациенток менопаузального возраста, верифицируется рак яичников* [Кулаков В.И., 2009; Kшvаsааri-РШ^П Р., АлШа M., 2011].

Рак яичников составляет 3,0-4,5% злокачественных опухолей у женщин, занимая третье место в структуре онкогинекологической заболеваемости после рака тела и шейки матки, и является основной причиной смерти у женщин [Ovаriаn салсег stаtistiсs, World Са^ег Rеsеаrсh Fund, 2018; Ovаriаn Саnсеr - Gyrarology а^ Obstеtriсs, Mеrсk Mаnuаls Рrofеssionаl Edition, 2019]. В Российской Федерации ежегодно выявляется более 11,7 тыс. новых случаев рака яичников. При этом у 70% больных овариальным раком I стадии, а также у 40% - со II стадией заболевания **, первичная медицинская помощь оказывается в гинекологических

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Совершенствование диагностических подходов у больных новообразованиями яичников / Ульянова А.В., Пономарева Ю.Н., Ашрафян Л.А. // «Доктор.Ру». Гинекология.Эндокринология. - 2018. - № 6 (150). - С. 40-43.

** Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников / А.В. Ульянова и соавт. // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, №2. - С. 71-75.

отделениях стационаров общего профиля [Каприн А.Д и соавт., 2018]. Многочисленными исследованиями доказано, что стадирование и лечение рака в неспециализированном учреждении в большинстве наблюдений выполняется неадекватно, а уровень пятилетней выживаемости у таких больных значительно снижен [Goff В.А. е1 а1., 2006-2007; СашБ М. е1 а1. 2000; СашБ М., КлЫбсИо^ В., Во1сЬог1бЬуШ Я., 2001; Bristow Я.Е., Вегек ХБ., 2006; Раи^еп Т. еt а1., 2006; СИап !К. еt а1., 2007; Уегпооу Б. еt а1., 2007].

Проблема оказания специализированной медицинской помощи у больных с новообразованиями яичников обусловлена трудностью их диагностики - малосимптомное клиническое течение заболевания, отсутствие высокоинформативных дифференциально-диагностических тестов, широкая гетерогенность морфологических типов заболевания [Полев Д., Баранова А., 2012; Kиivаsааri-Рirinеn Р., АпШ1а М., 2011]. Именно поэтому до настоящего времени медико-организационные аспекты профильности оказания медицинской помощи у больных с опухолями яичников остаются по-прежнему нерешенными - большинство пациенток онкологического профиля обследуются и лечатся в гинекологическом стационаре, и наоборот, пациентки с гинекологическими заболеваниям направляются к врачу-онкологу.

Очевидно, что объективная дифференциальная диагностика новообразований яичников имеет решающее значение в выборе не только профиля оказания медицинской помощи, но и тактики ведения пациенток, которая в зависимости от множества факторов (возраст, акушерский паритет, наличие сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, репродуктивные планы), может иметь индивидуальный компонент для каждой пациентки [Серов В.Н., Кудрявцева Л.И., 2001; Демидов В.Н. и соавт, 2005; Тюляндин С.А., 2006; Клинические

рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при опухолях яичников, 2010; Brooks R.A., Рowеll M.A., 2009].

Совершенствование неинвазивных способов диагностики, сочетающих различные методики обследования, каждая из которых обладает достаточной информативностью, имеет огромный научный и практический интерес [Полев Д., Баранова А., 2012; Шелепова В.М. и соавт., 2012]. В клинической практике стандартным методом первого уровня диагностики новообразований яичников является ультразвуковое исследование, дополненное цветовым доплеровским картированием, которое, тем не менее, имеет достаточно серьезные ограничения в визуализации опухолей значительных размеров, локализованных вне малого таза, при наличии у пациенток ожирения, массивного адгезивного процесса, рубцовых изменений передней брюшной стенки, а также имеет прямую корреляцию с объемом навыков исследователя и уровнем медицинской техники [SаbаL. еt а!., 2009; Nm E.J. еt а!., 2010; Sеvеri F.M. еt а!., 2012; Ма1ек M. еt а!., 2015; Thomаssin-Nаggаrа I. еt а!., 2015; Rumасk С.М. еt а!., 2016]. Чувствительность и специфичность дифференциальной диагностики яичниковых образований, потенциально злокачественных по УЗИ, может быть увеличена при использовании МРТ с контрастным усилением [1Солопова А.Г., 2004]. Более того, в настоящее время перспективным является применение в диагностическом поиске функциональных визуализационных методик, таких как МРТ-перфузия, ПЭТ/КТ, которые в отличие от стандартных УЗИ, МРТ, КТ, помимо анатомической картины, информативны в диагностике наиболее ранних специфических изменений, происходящих в тканях.

Высокой эффективностью предоперационных дифференциально-диагностических тестов при новообразованиях яичников обладают комплексные математические модели. Они объединяют клинические

показатели, ультразвуковые параметры и значения онкомаркеров, которые в совокупности могут рассчитываться как дифференциально-диагностические критерии овариального рака у больных с объемными образованиями яичников. Это алгоритм оценки риска рака яичников (ROMA), учитывающий показатели онкомаркеров СА-125 и НЕ4; расчет индекса злокачесвенности (RMI), объединяющий возраст женщины, уровень СА-125, ультразвуковые характеристики опухоли * [1асоЬв I. е1 а1., 1990]. Доказанным является увеличение степени достоверности комплексной диагностики опухолей яичников, сочетающей математические модели с высокоинформативными визуализационными методами, в частности, МРТ с контрастным усилением, ПЭТ/КТ [Dodgе J.E. е1 а1., 2012].

Таким образом, проведение комплексной дифференциальной диагностики новообразований яичников имеет определяющее значение при формировании группы риска овариального рака, что является необходимым условием для определения лечебной тактики и оказания специализированной помощи в условиях профильных медицинских учреждений.

Цель исследования - улучшение результатов дифференциальной диагностики и совершенствование лечебной тактики у больных с новообразованиями яичников.

Задачи исследования:

1. Определить клиническую значимость расчета индекса риска злокачественности (RMI) в дифференциальной диагностике и формировании группы риска овариального рака у пациенток с новообразованиями яичников*.

2. Провести сравнительный анализ диагностической эффективности комплексного клинико-лабораторного исследования, включающего определение индекса риска злокачественности (RMI), онкомаркера НЕ4 и алгоритм риска рака яичников (ROMA) в диагностике опухолей и опухолевидных образований яичников.

3. Оценить информативность сочетания маркерной диагностики и визуализационных методик (МРТ, ПЭТ/КТ) с определением критериев их использования в дифференциальной диагностике новообразований яичников.

4. Разработать и обосновать принципы дифференциально-диагностического поиска у пациенток с новообразованиями яичников* в зависимости от показателей клинико-лабораторной и инструментальной диагностики (RMI, МРТ, ПЭТ/КТ).

5. Предложить оптимальную медико-организационную модель комплексного подхода к диагностике и профильному оказанию

специализированной медицинской помощи у больных с новообразованиями

*

яичников.

Научная новизна

Изучена клиническая значимость расчета индекса риска злокаественности** (RMI) в дифференциальной диагностике и формировании групп риска рака яичников у пациенток с овариальными новообразованиями.

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Совершенствование диагностических подходов у больных новообразованиями яичников / Ульянова А.В., Пономарева Ю.Н., Ашрафян Л.А. // «Доктор.Ру». Гинекология.Эндокринология. - 2018. - № 6 (150). - С. 40-43.

** Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике опухолей яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 59.

Определены критерии дифференцированного подхода в лечебно-диагностической тактике в зависимости от индекса риска злокачественности (RMI) для оказания специализированной медицинской помощи в профильном учреждении пациенткам с новообразованиями яичников.

Предложен научно обоснованный подход к дифференцированной тактике ведения пациенток с новообразованиями яичников в зависимости от результатов первичного клинико-лабораторного обследования с определением объема дополнительных методов визуализации - МРТ с контрастным усилением в качестве второго этапа, ПЭТ/КТ - третьего этапа обследования.

Практическая значимость

Проведение комплексной дифференциальной диагностики у пациенток с новообразованиями яичников на первичном этапе позволяет выделить группу риска овариального рака и индивидуально подходить к проведению верификации диагноза в специализированных лечебных учреждениях, в соответствии с отраслевыми стандартами оказания медицинской помощи при гинекологических заболеваниях в случае доброкачественных опухолей и опухолевидных образований яичников; и онкологических — при овариальном раке.

Полученные клинико-лабораторные данные (RMI, НЕ4, ROMA), показатели визуализационной диагностики (МРТ, ПЭТ/КТ) позволили разработать критерии выбора методов обследования в проведении комплексного диагностического поиска у пациенток с овариальными новообразованиями.

Основные положения, выносимые на защиту:

Улучшение результатов лечения новообразований яичников возможно при своевременном проведении комплексной дифференциальной диагностики, основанной на определении индекса риска злокачественности (ЯМ1) и выделении группы риска овариального рака.

Дифференцированная лечебная тактика ведения пациенток с новообразованиями яичников зависит от результатов первичного клинико-лабораторного обследования с определением объема дополнительных методов визуализации — МРТ с контрастным усилением в качестве второго этапа, ПЭТ/КТ — третьего этапа обследования.

Эффективной дифференциально-диагностической моделью, определяющей профильность оказания специализированной медицинской помощи, является сочетание оценки индекса риска злокачественности (ЯМ1) и таргентного использования МРТ, ПЭТ/КТ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологического отделения ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы», используются в практической деятельности ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения РФ. Результаты проведенного исследования используются при подготовке клинических ординаторов и интернов, при проведении занятий со студентами кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им А.И. Евдокимова МЗ РФ.

Личный вклад автора

Автором персонально проводилась разработка протокола ведения пациенток с новообразованиями яичников, сбор данных анамнезов,

участие в проведении и оценке визуализационных методик у наблюдаемых больных. Динамическое мониторирование обследуемых пациенток, выполнение полного комплекса намеченных лечебно-диагностических мероприятий, контроль за развитием заболевания, статистическая обработка полученных результатов и их интерпретация с использованием современных статистических моделей выполнялись автором лично.

Апробация диссертации Материалы диссертации представлены и обсуждены на XIII Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2019» (Москва, 2019); Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2019).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета, лучевой диагностики стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ имени А.И. Евдокимова МЗ РФ (протокол № 9 от «28» мая 2020 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы обследования, пять подглав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами, 23 рисунками. Библиографический указатель представлен 157 источниками, их них 62 - отечественных и 95 -зарубежных.

ГЛАВАI

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ У БОЛЬНЫХ С НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинико-эпидемиологические аспекты новообразований яичников

Новообразования яичников широко распространены в популяции,

составляя около 14,0%, и при этом являясь одной из наиболее частых

*

причин хирургического вмешательства на органах малого таза и составляя высокую потенциальную вероятность диагностики злокачественного процесса. Частота дооперационных диагностических ошибок для опухолевидных образований яичников варьирует в пределах 30,9-45,6%, и для злокачественных опухолей - 25,0-51,1% [Альбицкий В.Ю. и соавт., 2001; Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф., 2010; Вегек ХБ., Наскег КБ., 1995; Нашш В., БегеШег К, 2007].

Среди основных причин диагностических ошибок можно выделить длительное наблюдение больных с кистами яичников небольших размеров, предполагаемым диагнозом миома матки, консервативное мало-, а чаще неэффективное лечение при наличии структурных изменений в придатках матки, продолжительный диагностический поиск у пациенток с опухолями малого таза неуточненного генеза [Яшпек Яоёпеу е1 а1., 2007]. При этом диагноз рака яичников должен быть предельно обоснованным, а онкологическая настороженность врача в условиях роста злокачественных заболеваний - максимально высокой.

За последние 30 лет во всем мире количество больных злокачественными новообразованиями различной локализации увеличилось в два раза. В 2016 году зафиксировано 25 миллионов больных раком, при этом выявлено более 12 миллионов новых случаев, а погибло 7,6 миллионов человек (Воу1е Р., Ьеут В., 2013).

По мнению экспертов ВОЗ, наиболее распространенные локализации опухолей можно разделить на 3 группы: 1 группа - локализации злокачественных новообразований с хорошим прогнозом, 2 группа - с относительно хорошим прогнозом: рак почки, рак мочевого пузыря у женщин, 3 группа - с плохим прогнозом: рак легкого, поджелудочной железы, лейкоз у взрослых, рак желудка, пищевода, множественная миелома [Козаченко В.П., 2005]. Рак яичников отнесен к третьей прогностической группе.

Овариальный рак остается одной из наиболее распространенных опухолей с неблагоприятным клиническим течением, и входит в пятерку ведущих онкогинекологических причин смерти женщин. Согласно эпидемиологическим исследованиям, в последние десятилетия заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований яичников в большинстве стран мира имеет отчетливую тенденцию к увеличению. В странах Европы и Северной Америки овариальный рак по уровню заболеваемости и занимает второе место среди опухолей женских половых органов, уступая первое злокачественным новообразованиям тела матки [Урманчеева А.Ф., 2012]. Стандартизированные показатели заболеваемости в этих странах наиболее высокие: 12,5 и более на 100 тысяч населения [Козаченко В.П., 2015].

В России злокачественные опухоли яичников базируются на седьмо позиции в структуре общей онкологической заболеваемости и занимают третье место среди гинекологических опухолей. В 2009 г. в России

выявлено 10,3 случаев рака яичников на 100 000 женского населения, к 2014 году этот показатель увеличился до 11,0 (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2016).

В 2016 году в России зафиксировано 12 556 больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака яичников, что составляет 4,9% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. Из них 34,2% - пациентки с I-II стадией, 40,1% - с III стадией и 22,7% - с IV стадией рака. Средний возраст заболевших женщин составил 58,6 лет.

Годичная летальность после постановки диагноза соответствовала 28,1%. За последние 10 лет выявлен прирост заболеваемости на 11,9% [Горбунова В.А. и соавт., 2013]. Удручающими остаются и показатели пятилетней выживаемости - у больных с I стадией заболевания - 75,2%, со II стадией - 41,1%, с III стадией - 35,0%, с IV стадией - 17[Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2016].

Согласно ежегодному отчету FIGO, пятилетняя выживаемость составляет 89% при IA стадии и 13% - при IV стадии заболевания |^аёёисс1 А. а! а1., 2008].

Неудовлетворительные показатели выживаемости определяются поздней диагностиков, связанной с малосимптомным течением заболевания на начальных этапах его развития [Горелова И. А., 2008]. До настоящего времени найдено патогомоничных диагностических методик, которые позволили бы выявлять опухоль на начальных стадиях ее формирования. Этим обусловлены трудности ранней диагностики, незначительная роль профилактических осмотров и скрининга [Харитонова Т. В., 2003]. Первая стадия заболевания диагностируется менее, чем у четверти пациентов [Сапшв1ха S. А., 2004]. В России при проведении профилактического обследования выявляется лишь 2,3% больных раком яичников [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2016].

1.2. Возможности клинико-лабораторной диагностики в проведении дифференциальной диагностики образований яичника

Поиск надежных неинвазивных методов дифференциальной диагностики доброкачественных опухолей и рака яичников в течение многих лет является актуальной задачей. Использование в клинической практике биологических маркеров, ассоциированных с опухолью, и их комбинаций в разработанных математических моделях, получило широкое распространение, и в настоящее время имеет приоритетное значение в диагностике новообразований яичников [Бохман Я.В., 1989; Заридзе Д.Г., 2000; Ба1еп-Мо§Ьаёаш А, БйеЪег Р., 1993].

Среди онкомаркеров, представленных плацентарным антигеном Р-ХГЧ, фетальными белками - а-фетопротеином, РЭА, метаболическими маркерами Р2-микроглобулином, нейронспецифической енолазой, Су&а 21-1; антигенами, связанными с мембранами опухолевых клеток СА-125, НЕ4, последние занимают ключевые позиции в диагностике рака яичников [Мартынов С.А., 2014]. Определение концентраций СА-125 в периферической крови является ведущим тестом в первичной диагностике и контроле за эффективностью лечения овариального рака [Алексеева М.Л., 2005; Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф., Ульрих Е.А., 2012; А§§ата1 Р, КеИое Б., 2011; ОеошШ Р. е1 а1., 2009]. Тем не менее, исследование уровня СА-125 имеет недостаточную прогностическую эффективность для формирования групп риска развития рака яичников. Проведенный I. и соавт. (2012) мета-анализ показал, что чувствительность и специфичность методики определения концентрации СА-125 для проведения дифференциальной диагностики опухолей яичников у женщин репродуктивного возраста не превышает 50-74% и 69-78%, и увеличиваются в постменопаузальном периоде, составляя 69-87% и 81-

93%. Поэтому более эффективным считается определение уровня СА-125 у женщи в постменопаузе, и у молодых пациенток, входящих в группу высокого эпидемиологического риска по опухолям яичников - наличие мутаций генов ВЯСА1-2, перенесшие гиперстимуляцию яичников, имеющие семейный анамнез, нерожавшие [Никогосян С.О. и соавт., 2014; Баг§Ьа1у Б А, 2014]. У пациенток с ранними стадиями рака яичников чувствительность определения СА-125 не превышает 50%, что значительно ниже, чем у пациенток со 11-1У стадией опухолевого процесса - 96 % [КепешапБ Р. е1 а1., 1995]. Кроме этого, показано, что при выявлении асцита и метастатического поражения брюшины, в качестве дополнительного источника продукции антигена, первичные опухоли даже минимальных размеров сопровождаются значительными концентрациями СА-125, которые могут достигать значений нескольких тысяч [Соорег В.С. е1 а1., 2002].

Определение опухолевого маркера СА-125 широко используется в комплексном обследовании при мониторинге злокачественных новообразований яичников. Исходные значения СА-125 у этой категории больных определяются в качестве прогностического фактора клинического течения заболевания, оценки эффективности терапии и предиктора рецидива [Мешкова И.Е. Костромина Е.В. Троик Е.Б., 2000; Винокуров В.Л., 2004; Корнеева И.А., Новикова Е.Г., Сергеева Н.С., 2010].

Определение уровня СА-125 после каждого курса химиотерапии позволяет контролировать эффективность лечебных мероприятий. Уменьшение концентрации маркера в процессе лечения свидетельствует об эффективности проводимой терапии [Козаченко В.П., 2005]. После окончания курса химиотерапии рекомендуется исследовать уровень СА-125 раз в 1 -2 месяца. Повышение уровня в трех последовательных определениях может прогнозировать развитие рецидива заболевания и

опережать клинические проявления на 4-6 месяцев, а в некоторых случаях - на 9-10 месяцев [Сергеева Н.С. и соавт., 2002]. По мнение большинства исследователей, чувствительность онкомаркера СА-125 в ранней диагностике прогрессирования овариального рака составляет 87,5%, и специфичность - 90,7% [Шаркова В.Е., 2004; Стецюк Е.Л., 2008; Оирру А.Е. Rustin G.S.S., 2002].

Более высокая диагностическая информативность, по сравнению с СА-125, доказана для другого онкомаркера - НЕ4 (Иишап Ерididimis рrotеin 4), принадлежащего к семейству сывороточных кислых белков. В небольших количествах НЕ4 синтезируется эпителиоцитами бронхолегочного комплекса, клетками поджелудочной железы, эпителием внутренних половых органов, и обладает противовоспалительной и антибактериальной активностью [Не1Ыгош I. еt а1., 2003; Gеomini Р. еt а1., 2009]. В большинстве случаев увеличение уровня НЕ4 может быть обусловлено злокачественными опухолями яичника, в более редких случаях высокие значения этого маркера ассоциированы с карциномами легких, тела матки, молочной железы, желудочно-кишечного тракта и почек [КагЬеп М.А. еt а1., 2012; Bаst R.C. Jr. еt а1., 2012].

L.J. Hаvri1еsky и соавт. (2008) показано, что чувствительность НЕ4 в диагностике начальных стадий рака яичников значительно превышает свои границы по сравнению с методикой определения СА-125 - 82,7% против 45,9% соответственно. Кроме того, обнаружено, что практически в половине случаев СА-125-негативного рака яичников диагностируются высокие значения НЕ4 [Lin J., Qin J., Sаngvаtаnаkul V., 2013]. В свою очередь, К. HuM^n и соавт. (2009) изучили уровни НЕ4 у пациенток, страдающих инфильтративным эндометриозом и эндометриоидными кистами, ассоциированными с высоким содержанием СА-125 - у всех обследованных значения НЕ4 не превышали дискриминационный уровень.

Закономерно, что для увеличения вероятности ранней диагностики овариального рака в клиническую практику внедрена оценка суммарного показателя - ROMA (Risk Оуапап Ма^пасу Algorithm), который основан на оценке уровней онкомаркеров СА-125 и НЕ4 в зависимости от возраста женщины. Значения ROMA позволяют предположить статистическую вероятность рака яичников у пациенток, до постменопаузы и после нее, выделяя группы высокого и низкого риска. Доказано, что сочетание онкомаркеров СА-125 и НЕ4 при расчете ROMA увеличивает чувствительность метода диагностики I стадии овариального рака, составляя 46,1%, против 23,1% и 46,2% соответственно при изучении СА-125 и НЕ4 в качестве самостоятельной методики [Мооге R.G. еt а1., 2009].

В ряде последующих исследований, R.G. Мооге и соавт., (2009-2010) было продемонстрировано, что систематическое использование расчета ROMA у пациенток с опухолями яичников, позволяет достичь высокую диагностическую эффективность, особенно у женщин постменопаузального возраста, с достаточным уровнем чувствительности и специфичности - 97% и 98% соответственно.

Тем не менее, доказано, что в наряду с высокоинформативными лабораторными методами диагностики опухолей яичников оптимальной методикой первого уровня обследования является эхография, что позволяет визуализировать опухоль, определить ее органопринадлежность и вероятные признаки злокачественности [Ганцев Ш.Х., 2013]. Именно поэтому для повышения диагностической эффективности была разработана математическая модель расчета индекса риска злокачественности RMI (Risk of Mа1ignаnсy 1пёех)*, основанная на

* Данные опубликованы в статье - Ульянова A.B. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике опухолей яичников / A.B.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 59.

комбинации показателей достаточно изученного биохимического онкомаркера СА-125 и ультразвуковых признаков с учетом менопаузального статуса женщин [Мартынов С.А., 2014]. Основа предложенной I. 1асоЬБ и соавт. (1990) статистической модели RMI, предполагает, что каждый из исследуемых критериев, при изолированном использовании обладает достаточно высоким дискриминационным уровнем - определение концентраций сывороточного уровня СА-125, превышающего 30 Ед/мл имеет чувствительность 81% и специфичность 75%, выявление ультразвуковых признаков овариальных образований соответствует чувствительности 71% и специфичности 83%. По мнению авторов, комбинация трех критериев RMI, является эффективной методикой для дифференциальной диагностики придатковых образований, и рассчитывается как произведение значений уровня СА-125 в сыворотке крови* (Ед/мл), результата УЗИ, выраженного как 0, 1 или 3 в зависимости от наличия эхографических признаков, и менопаузального статуса (1 -менопаузы нет, 3 - менопауза). При уровне индекса риска злокачественности 200, чувствительность метода составляет 85%, тогда как специфичность достигает 97%, а пациентки с значениями RMI 1, превышающими 200, имеют в среднем 42-кратный фоновый риск развития рака по сравнению с 0,15 вероятностью базового риска при более низких показателях RMI [1асоЬБ I. е1 а1., 1990-1991]. В последующем S. Т^иЫаё и соавт. (1996-1999) дважды модифицировали расчет индекса риска злокачественности, которые получили аббревиатуры RMI 2 и RMI 3. Различия этих моделей связаны с разным подходом к оценке состояния менопаузы и критериям УЗИ: при RMI 2-1 балл у пациенток без менопаузы и 4 - при менопаузе. Значения менопаузального статуса при

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ульянова Анастасия Владимировна, 2021 год

- л —

10О

6С1 Т5.0

трэ

С:86 |Н| 01*:65

А:7

15 о Р:6

17

#154

#49

Рис. 10. Билатеральное поражение яичников.

Опухоли солидного и кистозного строения характеризовались неправильной округлой формой, с неровными, нечеткими контурами, структура солидных опухолей в большинстве случаев имела гипоэхогенную структуру, структура кистозных опухолей визуализировалась как анэхогенная, с перегородками или наличием эхогенных включений по внутренней поверхности и/или септам. Кистозно-солидные опухоли имели четкие, ровные контуры, с гиперэхогенным солидным компонентом неправильной формы и кистозным компонентом в виде полостей. Изучение степени васкуляризации рецидивных опухолей показало, что превалирующая часть всех опухолей, но более всего, солидных и кистозных, имеет аваскулярное строение или скудный уровень кровотока.

Таблица 4

Особенности ультразвуковых параметров рецидивных опухолей яичника

Эхопризнаки опухолевого рецидива Варианты опухолевого рецидива по результатам УЗИ:

Солидный,п=15 (68,2±9,9%) Кистозный, п=3 (13,6±7,3%)** Кистозно-солидный, п=4 (18,2±8,2%)**

Форма округлая, неправильная солидный компонент неправильной формы, кистозный - с формированием полостей

Контур, %:

ровный 6,7±6,4 66,7±27,2 25,0±21,7

неровный 93,3±6,4* 33,3±27,2 75,0±21,7

четкий 26,7±11,4 66,7±27,2 25,0±21,7

нечеткий 73,3±11,4* 33,3±27,2 75,0±21,7

Структура гипоэхогенная анэхогенная, с наличием эхогенных включений гиперэхогенная

Васкуляризация, %:

отсутствует 73,3±11,4* 66,7±27,2 25,0±21,7

скудная 13,3±8,8 33,3±27,2 50,0±21,7

умеренная 6,7±8,8 0 0

выраженная 6,7±8,8 0 25,0±21,7

* - достоверность значимых различий, р<0,05.

** - учитывая малый объем выборки, оценка статистически значимых различий не представляется корректной.

АрИо 500 НОЭРГГА!. #62

I

о ♦ ©0

А Риге* Ргеахюп+ * * * л ♦ ♦ ♦

О

62 АВО о о

13:21:53 Ргеаяоп + А Риге*

О 5

6С1

Т5.0 4 16 [рз

0:86

0^65 <>15

А:7 Р:6

>19

Нч-

-

к. .

. . о Ш оо

10

15

19

6С1 Т5.0

16 Грэ

С:86 01^:65 А:7 Р:6

□ ¡51 А 131 .Отт

□¡э! В 67.6тт

7 #98

Рис. 11. Билатеральное опухолевое поражение яичников.

Этот факт доказывает ограничение возможностей эффективной лекарственной терапии за счет лимитированного локального доступа химиопрепаратов к опухолевому очагу, и, что, вероятно, предполагает более широкое применение хирургического лечения.

При выполнении допплерометрии проводилась оценка степени интенсивности и равномерности распределения цветовых локусов в структуре рецидивных образований, периферический кровоток, центральный кровоток и смешанный кровоток.

При солидном варианте рецидивных опухолей преобладал центральный тип кровотока с допплерометрическими показателями максимальной систолической скорости артериального кровотока (МАС) 36,3±8,4 см/с и индексом резистентности (ИР) 0,50±0,02 в солидном

компоненте, и МАС, равной, 26,4±9,2 см/с с ИР 0,39±0,01 - по периферии образования (рис. 12).

Рис. 12. Особенности внутриопухолевого кровотока в рецидивных опухолях.

Средние значения максимальной венозной скорости (МВС) составили 11,5±3,5 см/с. Диссеминаты кистозной структуры характеризовались паритетной скоростью артериального кровотока как в центральной, так и в периферической зонах. Средние показатели МАС в основной зоне составили 31,3±5,2 см/с, ИР 0,41±0,01 и в капсуле образования - 30,9±5,4 см/с, ИР 0,40±0,05. Параметры венозного кровотока в среднем составили 10,6±3,5 см/с. У больных с рецидивными

образованиями кистозно-солидной структуры преобладал периферический тип кровотока, отличаясь от параметров двух предыдущих вариантов строения опухолей. Показатели артериального кровотока в этой группе больных в среднем составили 27,3±3,9 см/с и ИР 0,53±0,01 в капсуле образования, и 18,5±3,2 см/с и ИР 0,50±0,01 - в перегородках. Скорость венозного кровотока составила 7,4±3,1 см/с.Общие показатели информативности ультразвукового скрининга в постлечебном мониторинге рака яичников, когда существует возможность наиболее ранней диагностики рецидива, составили 90,9%, варьируя в пределах 82,4% при одной локализации рецидива, до 84,6% - при нескольких, и достигая 99,6% - при множественном поражении.

Таким образом, полученные данные, отражают возможности эффективного оптимального использования широко доступных методов обследования как в первичной диагностике рецидивов рака яичника, так и для корректной оценки противоопухолевой лекарственной терапии.

В соответствии со стандартами в клинической практике широко используется определение уровня онкомаркера СА-125. До настоящего времени прогностическая значимость повышения концентраций СА-125 для формирования группы риска овариального рака изучается [Полев Д., Баранова А., 2012; Moore R.G. еt а1., 2009; Каг^еп M.A. еt а!., 2012]. Известно, что СА-125 не является строго специфичным маркером только для рака яичников, его уровень может быть повышен при эндометриозе, миоме матки, опухолях молочной железы и бронхов, заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В репродуктивном возрасте содержание СА-125 может варьироваться в зависимости от фазы менструального цикла [Алексеева М.Л. и соавт., 2005]*. Тем не менее, многочисленными

многоцентровыми исследованиями установлено, что вероятность наличия злокачественной опухоли яичников с максимальной точностью можно определить при аддитивном изучении уровня СА-125 в сочетании с визуализационными методами (УЗИ, МРТ, КТ, ПЭТ) [Dodgе J.E. еt а!., 2008].

Средний уровень СА-125 в сыворотке крови здоровых женщин и больных доброкачественными овариальными образованиями не отличался, но в тоже время имел определенную тенденцию к повышению при опухолях - 12,8 ЕД/мл против 24,2 ЕД/мл соответственно, и существенно превышал референсные значения у больных раком - 167,2 ЕД/мл. Необходимо отметить, что лишь в 54,5% (6) наблюдений у пациентов с I-II стадией злокачественного процесса отмечалось увеличение концентраций СА-125, тогда как при III-IV стадиях у 86,0% (43) больных выявлено значительное увеличение уровня этого онкомаркера (р<0,001). Чувствительность и специфичность СА-125 при уровне 35 ЕД/мл составила 76% и 67% соответственно, при концентрации 50 ЕД/мл злокачественные опухоли яичников диагностировались у 78% больных. Данный факт демонстрирует относительно низкую прогностическую значимость этого маркера в качестве предиктора злокачественного процесса* (таб. 5).

Тем нем менее, использование этого онкомаркера для ранней диагностики рецидива заболевания может предопределяться оценкой степени его повышения с минимального уровня после проведения полного курса адъювантной химиотерапии [Ра1к E.S. еt а!., 2016].

В группы обследованных были включены больные, у которых была достигнута клиническая ремиссия, в том числе, и в виде снижения

маркера, даже если концентрации СА-125 варьировались в диапазоне его референсных значений. В последующем, после завершения полного курса лечения, любое повышение СА-125, подтвержденное двукратным исследованием с интервалом 2-3 недели, считалось рецидивом заболевания.

Таблица 5

Чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностические значения уровня СА-125 при прогнозировании рака яичников

СА-125, ЕД/мл Чувствительность Специфичность 1111З ОПЗ

%

35 76 67 56 84

50 66 78 62 81

150 48 95 84 77

200 39 95 81 74

300 37 98 91 74

Анализируя полученные данные, у половины больных при безасцитном течении и трети больных с асцитным течением рецидива

заболевания выявлены референсные значения СА-125 (таб. 6).

Таблица 6

Значения СА-125 при рецидивных опухолях яичников в зависимости от варианта клинического течения

Вариант течения Концентрация СА-125, МЕ/мл

<35 >35-65 >65

Асцитный, п=16 5 (31,2± 11,6) 4 (25,0±10,8) 7 (43,8±12,4)

Безасцитный, п=26 13 (50,0±9,8) 5 (19,2±7,7) 8 (30,8±9,1)

Это подтверждает необходимость оценивать информативность уровня СА-125, ориентируясь на наименьшие его концентрации, достигнутые в ходе лечения. Безусловно, в данном случае возможно получение и ложноположительных результатов, что предполагает дополнять маркерную диагностику уточняющими инструментальными методами.

Изучение уровня экспрессии СА-125 в зависимости от морфотипа рака яичников обнаружило, что при серозном раке уровень СА-125 в 53,3±9,3% наблюдениях соответствовал значениям, которые превышали референсные, и в 46,7±9,1% - варьировался в пределах нормальных концентраций (рис. 13).

Гистологическийтип

Серозная АК |

Муцинозная АК Эндомегриоидная АК

Железисто-солидный рак Железисто-папиллярная АК

Светлоклегочная АК

Недифференцированная карцинома

0% 50% 100%

Рис. 13. Уровень значений СА-125 в зависимости от гистологического рака яичников.

Муцинозные аденокарциномы, светлоклеточные опухоли и половина случаев эндометриоидных карцином характеризовались значениями СА-125 был в пределах 35 МЕ/мл. Анализ взаимосвязи уровня экспрессии СА-

СА-125 МЕ/мл

■ <35

■ >35

125 и степени вовлечения в процесс мезотелия брюшной полости при безасцитном течении рецидивных опухолей, как основного субстрата продукции СА-125, выявил наличие прямой сильной корреляционной связи между метастатическими изменениями брюшины и концентрацией СА-125 (г=0,92; р<0,01) - число больных с высокими значениями СА-125 удваивается при рецидивном поражении брюшины (рис. 14).

Рис. 14. Уровень экспрессии СА-125 при метастатическом поражении брюшины у больных с безасцитным рецидивом рака яичников.

Анализ рассчитанного риска индекса злокачественности ЯМ1, проведенный с учетом всех изученных параметров, продемонстрировал высокую эффективность при выявлении доброкачественных новообразований и рака яичников* (рис. 15).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Здоровые

доя

2,У 97,1 19,1 78,3

73,8 7,1

15,6 6,2

РЯ

>200 125-200 | <25

Рис. 15. Показатель RMI в группах обследованных.

В группе здоровых женщин более 90% обследованных имели значения показателя ЯМ1 менее 25. При доброкачественных опухолях и опухолевидных образованиях и процессах превалировали значения 25-200, составив более 70%, в свою очередь, у больных раком в доминирующем числе наблюдений значения этого показателя превышали уровень 200. Показательной является дифференциально-диагностическая значимость ЯМ1 у больных с опухолевидными образованиями и процессами - у всех больных на предоперационном этапе значения ЯМ1 не превышали 25, тогда как при истинных доброкачественных опухолях яичников показатели ЯМ1 в большинстве случаях соответствовали значениям менее

200, что позволяет эффективно дифференцировать необходимость

*

хирургического вмешательства и тактику мониторинга .

Высокие уровни RMI, превышающие 200, отмечались у пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников - гистологически они соответствовали эндометриоидным кистам, как правило, в сочетании с распространенным наружным эндометриозом, а также муцинозным цистаденомам. Во всех случаях пограничных опухолей уровень RMI превышал 200. В группе злокачественных овариальных опухолей показатель RMI продемонстрировал ложноотрицательные данные при муцинозных типах - в 4 (6,2%), случаях аденокарциномы его значения соответствовали 25. У 8 (12,5%) больных с эпителиальными опухолями и у 2 (3,1%)0 со светлоклеточной карциномой, значения RMI не превышали 2000*.

Многоцентровыми исследованиями установлено, что вероятность наличия злокачественной опухоли яичников с максимальной точностью можно определить при совместном изучении уровня СА-125 и HE-4 [Moore R.G. еt а1, 2008-2009; Ker^n M.A. еt а1, 2012].

Исследование уровня онкомаркера НЕ4 в сыворотке крови здоровых женщин и пациенток с доброкачественными новообразованиями не выявило значимых различий (р>0,05). Соотносимые значения этого маркера обнаруживались при различных вариантах истинных опухолей яичников. Диагностически значимым является тот факт, что средние концентрации НЕ4 у больных эндометриоидными кистами яичников в отличие от показателей СА-125 у этой категории больных, соответствовали референсным значениям, что может эффективно использоваться в дифференциальной диагностике наружного эндометриоза и овариального рака. Достаточно высокие концентрации НЕ4 выявлялисьу значительного числа больных при серозной, эндометриоидной

аденокарциноме яичников, светлоклеточном раке, в половине случаев у больных с муцинозной цистаденокарциномой. Уровень экспрессии НЕ4 соответствовал высоким значениям уже на 1-11 стадиях опухолевого роста, что почти в 1,5 раза увеличивает чувствительность этого маркера на ранних этапах рака по сравнению с показателем СА-125 - 81,8±11,6% (9) против 54,5% (6) соответственно (таб. 7). Общие кумулятивные значения НЕ4 у больных запущенным раком яичников достигали высоких значений, соотносимыми с другими клинико-лабораторными данными.

Таблица 7

Сравнительная характеристика клинических и лабораторных показателей в

группах обследованных больных

Показатель Контрольная Доброкачественные Злокачественные

группа, новообразования, новообразования,

п=69 п=126 п=64

Менопауза

Нет 30 (43,5±6,0) 46 (36,5±4,3) 18 (28,1±5,6)

Да 39 (56,2±6,0) 78 (61,9±4,3) 46 (71,9±5,6)

СА125,ЕД/мл: БЮО 1-11 БЮО Ш-1У 12,8±5,1 24,2±5,7 167,2±6,9* **

77,0±13,7

604,1±24,8

НЕ4, пмоль/л: БЮО 1-11 БЮО 111-1У 32,1±15,1 43,7±14,9 244,4±32,5* **

112,6±35,2

488,9±80,4

ЯМ1: <25 25-200 >200 67 (97,1±2,0) 9 (7,1±2,3) 4 (6,2±3,0) * **

2 (2,9±2,0) 93 (73,8±3,9) 10 (15,6±4,5) * **

24 (19,1±3,5) 50 (78,3±5,2) * **

* - достоверность значимых различий по сравнению с контролем, р<0,05. ** - достоверность значимых различий при сравнении групп больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями, р<0,05.

В 2008 г. R.G. Moore, D.S. MсMееkin и соавт. продемонстрировали сравнительный анализ сочетанного использования опухолевых маркеров СА-125 и HE4 в комплексной статистической модели расчета алгоритма риска овариального рака ROMA, который квалифицировался более высокой прогностической значимостью в сравнении с применением этих маркеров по отдельности. Проведенное нами исследование подтвердило, что сочетанное использование HE4 и СА-125, повышает чувствительность метода, особенно на ранних стадиях заболевания.

Алгоритм ROMA значительно превышал нормативные значения у 85,9±4,3% (49) пациенток с овариальной карциномой. В свою очередь, у 14,1±4,3% (9) больных раком яичников, а также у всех пациенток с пограничной серозной цистаденомой, которые диагностировались в раннем репродуктивном возрасте, значения НЕ4 и ROMA не превысили границ 70 пмоль/л и 11,4% соответственно. Во всех этих случаях позитивным диагностическим критерием овариального рака являлся показатель RMI, который превышал значение 200*. У здоровых женщин и пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников общий уровень показателя ROMA не превышал референсных значений, особенно в группе больных постменопаузального возраста. У больных доброкачественными новообразованиями яичников до постменопаузы отмечалось в 7,1±2,3% (9) наблюдений повышение показателя ROMA у пациенток с серозной цистаденомой, муцинозной цистаденомой, тератомой, эндометриоидной кистой, фолликулярной кистой без выявленных статистически значимых различий в дифференциальной диагностике истинных опухолей яичника и опухолевидных образований.

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике опухолей яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 59.

Чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностические значения маркеров СА-125, НЕ4, ЯОМА и ЯМ1 при прогнозировании рака яичников представлены в таб. 8.

Таблица 8

Чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностические значения показателей СА-125, НЕ4, ЯОМА и ЯМТ при прогнозировании рака яичников*

Показатель Чувствительность Специфичность ОПЗ ППЗ

%

СА-125 69,6 65,7 86,3 59,0

НЕ4 78,3 94,0 92,6 81,8

ROMA 78,3 85,1 91,9 64,3

RMI 70,5 87,8 70,5 87,8

Таким образом, наиболее эффективным с точки зрения дифференциальной диагностики объемных образований яичников можно считать комплексный подход, который включает целый набор разнообразных по своей специфичности и чувствительности биомаркеров и специально разработанных статистических алгоритмов**, что, очевидно, может рассматриваться в качестве надежного диагностического комплекса. В свою очередь, данные, полученных при обработке статистических

*Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Роль ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике новообразований яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Лучевая диагностика и терапия. Тезисы Невского Радиологического форума. - 2019. -№1. - С 155.

** Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Сравнительная оценка алгоритмов дифференциальной диагностики образований яичников (ROMA, RMI) / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, Манухин И.Б., В.В. Капустин // Ультразвуковая диагностика. - 2020. - №2. - С. 48-58.

моделей, должны корректно обогащаться клинико-инструментальными методами обследования, включая УЗИ, КТ и МРТ, ПЭТ.

Настоящее исследование показало, что на основании предварительной оценки RMI, СА-125, НЕ 4 и индекса ROMA, пациенток с новообразованиями яичников логично выделить в определенные диагностические группы с соответствующим объемом дополнительных методов визуализации. Так, при высокой вероятности доброкачественной патологии яичников (опухолевидные образования и процессы) использование дополнительных методов визуализации является необязательным. Около 30% пациенток результаты предварительного обследования (клинические, лабораторные, УЗИ) не позволяют дифференцировать опухоль, что предполагает выполнение МРТ в качестве исследования более продвинутого уровня. По мнению экспертов-радиологов эти образования следует рассматривать с позиций опухолей «с пограничным риском злокачественности». И далее, при выявлении опухоли яичников, возможно, имеющую злокачественную структуру порезультатам МРТ, методикой выбора является ПЭТ/КТ, позволяющая провести дифференциальный диагноз и оценить распространенность опухолевого процесса с проведением неинвазивного предоперационного стадирования *[Сапшв1га SA., 2004; Брепсег JA., 2010].

3.2. Диагностика новообразований яичников с использованием магнитно-резонансной томографии

Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) представляется необходимым условием для понимания источника

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Диагностическое значение визуализационных методов исследования при новообразованиях яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 58.

объемного образования малого таза, оценки его структурных параметров, особенно в тех сложных дифференциально-диагностических случаях, когда нет четкого понимания о характере опухоли [Берген Т. А., Трофименко И. А., 2012; СЫ11а В. е1 а1., 2011; Бой Р.У. е1 а1., 2016]. Исследования последних лет продемонстрировали референсность этой методики для уточнения инвазивного роста опухоли [Сш У.Б. е1 а1., 2012]. Среди преимуществ МРТ можно отметить: достаточную разрешающую способность, отсутствие необходимости использования контрастных сред, минимальное ионизирующее излучение, что, безусловно, оптимально при исследовании женщин репродуктивного возраста [Долгушин Б. И и соавт., 2013; Са1 Б.О. е1 а1.,2013; АЬе& Б.М. е1 а1., 2016]. В свою очередь, использование контрастного усиления делает возможным детально описать комплексное строение объемных образований яичников [Ке7пек Яоёпеу е1 а1., 2007].

Проведенное исследование возможностей магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике доброкачественных опухолей и рака яичников при оценке нативных изображений выявило основные позиции в характеристике обнаруженных объемных образований* (таб. 9).

Среди критериев малигнизации опухоли яичника в первую очередь выделялись размеры новообразования, превышающие 5 см по длинной оси опухоли, комплексная структура опухоли с наличием двух и более камер, неравномерно утолщенных септ, вегетаций. Далее, определялись критерии, в основе своей, составляющие неинвазивное стадирование рака яичников -

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике опухолей яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 59.

наличие асцита, выявление перитонеальных, сальниковых, мезентериальных имплантов, пораженных лимфоузлов (рис. 16-20).

Таблица 9

Критерии малигнизации выявленных опухолей при МРТ

Критерий Доброкачественные опухоли, п=126 Злокачественные опухоли, п=64

Возраст обследованной 46,7±10,1 60,2±14,3

Размер, мм 51,6±1,7 80,5±3,6*

Локализация: односторонняя двусторонняя

Структура: солидная смешанная 80 (63,5±4,3%) 17 (26,6±5,5%)*

42 (33,3±4,2%) 47 (73,4±5,5%)

Контуры: четкие, ровные нечеткие, неровные 92 (73,0±4,0%) 14 (21,9±5,2%)*

29 (23,0±3,7%) 49 (76,6±5,3%)*

Многокамерность 15 (11,9±2,9) 35 (54,7±6,2)

Утолщенные септы 20 (15,9±3,3) 44 (68,8±5,8)

Наличие вегетаций 17 (13,5±3,0) 22 (34,4±5,9)

Наличие жидкости в брюшной полости 2 (1,6±1,1) 10 (15,6±4,5%)

Наличие перитонеальных имплантов 0 20 (31,3±5,8%)

Наличие лимфаденопатии 0 12 (18,7±4,9%)

* - достоверность значимых различий при сравнении групп больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичника, р<0,05.

Выполненный количественный анализ перфузионных и диффузионных параметров изображения продемонстрировала значимые отличия в группах больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников (таб. 10).

Таблица 10

Сравнительная характеристика показателей МРТ у больных доброкачественными и злокачественными образованиями яичников

МРТ-показатель Доброкачественные опухоли, п=126 Пограничные опухоли, п=2 Злокачественны е опухоли, п=62

АНКП,% 54,2±15,5 85,7±15,4 176,7±26,6 р<0,001

Период У подъема ИС, сек. 36,2±5,2 27,9±3,2 20,6±3,5 р=0,05

МНК,%/сек. 1,7±0,7 1,7±1,1 6,1±2,0* р=0,01

ИКД, мм2/с Х10-3 1,6±0,2 1,8±1,0 1,0±0,1* р=0,04

р - достоверность значимых различий при сравнении групп больных с доброкачественными и злокачественными опухолями.

Так, амплитуда накопления контрастного препарата (АНКП) значительно превышала показатели у больных раком яичников по сравнению с группой пациенток с доброкачественными новообразованиями (р<0,001). При изучении всех перфузионно-диффузионных параметров пограничных опухолей значимых различий ни по сравнению с группой доброкачественных опухолей, ни по сравнению с показателями больных раком не выявлено, что, возможно, объясняется малой выборкой данных (2 больных). Период полуподъема интенсивности сигнала у пациенток со злокачественными опухолями снижался по сравнению со значениями этого показателя, выявленными у больных с доброкачественными опухолями (р=0,05). Иная динамика обнаруживалась

при изучении максимального наклона (кривизны) кривой (МНК)- в группе больных раком значения этого показателя превышали показатели пациенток с доброкачественной патологией яичников (р=0,01). Средние значения измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) снижались у больных овариальным раком при сравнении с группой больных доброкачественными опухолями (р=0,04). Проведенное исследование позволило выявить критические значения для перфузионно-дифузионных показателей, которые являются дифференциально-диагностическими критериями злокачественного процесса. Для АНКП - >116%; для полуподъема интенсивности сигнала - 29,7 сек.; максимальный наклон кривой - > 4,6%/сек.; ИКД - <1,1 мм2/сх10-3.

Рис. 16. Кистозно-солидные опухоли яичников, накопление контрастного препарата в септах.

Рис. 17. Асцит, мезогастральные отделы живота.

Рис.18. Кистозно-солидная опухоль левого яичника, асцит.

Учитывая высокую корреляционную связь между качественными и количественными показателями МРТ, нами проведен анализ взаимосвязи патогномоничных для рака яичников данных, полученных при МРТ, и степенью дифференцировки опухоли (G-критерий, по Вг^еге, 1976), которые были представлены общепринятыми количественными показателями: опухоли с содержанием низкодифференцированных элементов менее 25% отнесены к высокой степени дифференцировки (G1), на 26-50% - к умеренной степени (G2), 51-75% - к низкой степени (G3), 76-100% - к недифференцированным (G4) [БагЬег H.R. е1 а1.,1975]. Сравнительная оценка проведена в группах больных с умеренно-и низкодифференцированными опухолями, представленными 12 (19,4±5,0%) и 45 (72,6±5,7%) наблюдениями соответственно. Группа больных с недифференцированными карциномами составила 5 (8,1±3,5%) случаев, что статистически некорректно для проведения расчетов ввиду малого объема выборки.

Проведенный корреляционный анализ в группе здоровых женщин выявил наличие обратной сильной связи между дифференцировкой карциномы и площадью участков некроза в солидном компоненте опухоли (г=0,749; р=0,051) - низкодифференцированные (G3) опухоли имели большую площадь некрозов. В группе больных опухолями низкой дифференцировки, имевшими кистозную и смешанную структуру, чаще встречались карциномы с папиллярными разрастаниями по сравнению пациентками с высоко- и умеренно дифференцированным раком, что подтверждается наличием обратной связи умеренной силы (г=0,502; р=0,047). Аналогичная корреляционная взаимосвзь выявлялась и при оценке перегородок более 3 мм - это наблюдения G3 опухолей с утолщенными перегородками преобладали по сравнению с высоко- и умереннодифференцированными аденокарциномами - корреляционная

связь имела обратный характер с умеренной силой (г=0,613; р=0,010). Признаком высокой злокачественности опухоли яичника также являлась степень распространенности инвазивного роста в соседние органы и пораженности лимфатических узлов, низкая дифференцировка опухоли имела обратные умеренные связи с этими параметрами МРТ (г=0,601; р=0,015 и г=0,480; р=0,001 соответственно).

Соотнесение результатов МРТ с окончательным послеоперационным диагнозом выявили в 10 (5,3±1,6%) случаях несоответствие этих данных. Среди 4 (5,3±1,6%) ложноположительных результатов: киста желтого тела, которая из-за небольших размеров расценивалась по МРТ-семотике как эндометриоидная киста; зрелая тератома яичника, при которой выставлялся МРТ-диагноз гранулезоклеточной опухоли в связи с наличием признаков солидного компонента и характерных перфузионных характеристик; параовариальная киста, принятая за серозную цистаденому в связи с наличием псевдосолидного компонента; муцинозная цистаденома, которая за счет солидного компонента, неоднородного, активного накопления контраста и значительных размеров, диагностировалась при МРТ как цистаденокарцинома. В 6 (3,6±1,3) наблюдениях отмечены ложноотрицательные заключения. В двух случаях это были серозные цистаденокарциномы, которые по данным МРТ расцениивались как серозные цистаденомы - в одном случае за счет незначительных размеров одиночного солидного компонента, во втором случае за счет небольших размеров и неактивных показателей перфузии; пограничная серозная цистаденома на основании отсутствия солидного компонента по МР-данным диагностировалась как серозная цистаденома; при диагнозе светлоклеточная карцинома ошибочно верифицировалась по МРТ серозная цистаденома, что основывалось на отсутствии четкого солидного компонента в опухоли небольших размеров; муцинозная

цистаденокарцинома изначально рассматривалась как муцинозная цистаденома за счет отсутствия характерных признаков малигнизации; эндометриоидная киста за счет солидного компонента и особенностей перфузии контраста диагностировлась при МРТ как серозная цистаденома.

Суммируя полученные данные, информативность применения МРТ в дифференциальной диагностике овариальных образований и верификации первичного рака яичников, рассчитывается как 91,4% - чувствительность метода, 94,1% - специфичность и 92,8% - диагностическую точность.

3.3. Клиническая эффективность использования позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии у больных

новообразованиями яичников

Общеизвестно, что молекулярно-биохимические изменения клеточных структур в значительной степени предваряют морфологические перестройки [Михайловская Е.М., 2006]. В связи с этим, методы диагностики, которые позволяют не только визуализировать патологический процесс, но и дополнить его информацией о физиологических и метаболических характеристиках опухоли, эффективно используются для ранней диагностики опухолевого процесса, его распространенности, корректной стратификации заболевания, уточнения вероятности злокачественного характера опухоли, мониторинга за эффективностью лечения и оценки прогноза. [Абашин С.Ю. и соавт., 2015].

Метод гибридного сочетания позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) представляет собой метод радионуклидной диагностики, который дополняет диагностический процесс сведениями о метаболических процессах тканях организма, ассоциированных с опухолью [Гранов А.М., 2006]. Интенсивность

накопления измененными клетками радиофармпрепарата - 18Б-фтордеоксиглюкозы (18F-ФДГ), позволяет оценивать не только размеры опухоли, но и биологическую активность здоровых и поврежденных тканей, помогая в определении характера опухоли и клинического прогноза [Труфанов Г.Е., 2005]. Для определения уровня накопления ФДГ в диагностической практике используется коэффициент SUVmаx (стандартизированный уровень накопления радиофармпрепарата), сравнивающий уровень ФДГ в измененных тканях с накоплением его же в здоровых клетках [ШеЬег А. е1 а1., 2001; Kаwаhага К. е1 а1., 2004; Кат Е.1. е1 а1., 2010].

Настоящее исследование выявило значительное увеличение степени поглощения радиофармпрепарата опухолевыми клетками в группе больных раком яичников при сравнении этого показателя у пациенток с доброкачественными и пограничными опухолями: средние значения коэффициента БИУтах составили 8,4±1,3 при карциномах против 3,1±0,9 -при доброкачественных (р=0,46) и 5,2±2,6 - при пограничных новообразованиях (таб. 11).

Необходимо отметить, что средние значения стандартизированного уровня накопления 18-Р ФДГ в группе больных с пограничными опухолями не отличались при сравнении с таковыми в группах пациенток с доброкачественными новообразованиями и раком яичников. Это возможно обусловлено малым объемом выборки (2 случая) и полученными результатами - в одном случае пограничной серозной цистаденомы уровень БиУтах составил 12,5 и во втором наблюдении - 2,1. Дальнейший анализ информативности метода показал, что ПЭТ/КТ продемонстрировала отрицательный результат для всех 16 обследованных пациенток с доброкачественными опухолями яичников, при всех доброкачественных опухолях и опухолевидных образованиях была

выявлена нормальная метаболическая активность клеток и БЦУтж во всех случаях был <4,0, который можно рассматривать в качестве порогового значения в диифференциальной диагностике рака и доброкачественных опухолей.

Таблица 11

Сравнительная характеристика результатов обследования в группах обследованных обследованных в соотнесении с данными ПЭТ/КТ

Показатель Доброкачественные Пограничные Злокачественные

опухоли, п=16 опухоли, п=2 опухоли, п=62

Возраст, гг 39,9±8,1 46,7±4,5 60,2±14,3

Размер опухоли, 70,1±21,6 49,7±6,6 144,5±51,2

мм (55-146) (46-52) (40-220)

СА-125, 24,2±5,7 27,2±5,7 167,2±6,9

ЕД/мл (12-218) (8-46) (10-2074)* **

НЕ4, 32,1±15,1 43,7±14,9 244,4±32,5

пмоль/л (15-102) (37-70) (35-1080)*

ROMA, % 7,1±2,3% (9) 0 85,9±4,3% (49)*

>29,9%

RMI >200, % 19,1±3,5 (24) 100 (2) 78,3±5,2 (50) *

МРТ, % 93,8±6,1 (15) 50,0±35,4(1) 93,6±3,1 (58)

ПЭТ/КТ (БиУтах) 3,1±0,9 5,2±2,6 8,4±1,3*

(0,0-3,6) (2,1-12,5) (3,7-25,7)

* - достоверность значимых различий по сравнению с показателями больных доброкачественными опухолями, р<0,05.

** - достоверность значимых различий по сравнению с показателями больных с пограничными опухолями, р<0,05.

При изучении результатов ПЭТ/КТ у больных злокачественными новообразованиями яичников ложноотрицательный результат был получен в 4 (6,5±3,1%) случаях из 62 наблюдений. У 2 (3,2±2,2) пациенток впоследствии диагностировалась серозная папиллярная

цистаденокарцинома, ограниченная поражением ткани одного яичника и определяемая как 1а стадия, и в 2 случаях по результатам ПЭТ/КТ муцинозная цистаденокарцинома также имела низкие показатели усвоения индикатора, сопоставимые с показателями SUVmаx при доброкачественных объемных образованиях яичников.

Таким образом, статистический анализ показал, что чувствительность ПЭТ/КТ в настоящем исследовании составила 95,2%, специфичность 100%, отрицательное прогностическое значение 80,0%, положительное прогностическое значение 100%, точность 92%.

В исследовании проведен анализ показателя SUVmx в первичной опухоли и определена зависимость коэффициента распределения аналога глюкозы 18-F ФДГ от основных характеристик онкологического процесса, таких как стадия, морфологическая структура и степень дифференцировки опухоли.

Накопление радиофармпрепарата в первичной опухоли у больных со злокачественными новообразованиями не коррелировало со стадией заболевания FIGO, значимые отличия обнаруживались при сравнении показателей пациенток с доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями и всеми стадиями опухолевого процесса, не отмечены статистически значимые отличия при сравнении коэффициента поглощения в группе больных пограничными опухолями ни

§о сравнению с группой пациенток с доброкачественной патологией яичников, ни по сравнению с больными раком* (рис. 21).

Как видно из представленной диаграммы, максимальное накопление 18Б-ФДГ в первичной опухоли отмечено при распространении ее по брюшине малого таза (Т2, п=8) и минимальный уровень накопления метаболической активности, характерной для опухолевых клеток, отмечен при I стадии (п=8) заболевания, когда опухоль ограничена тканью яичника.

Б^тах

■ и - _____

3,1 ДО

5,2 ПО

5

I ст.

II ст. III ст. IV ст.

группы больных

Рис. 21. Средние значения коэффициента БИУтах в группах обследованных больных.

Результаты исследования зависимости уровня распределения индикатора метаболической активности от гистологической структуры и дифференцировки опухоли представленны в таб. 12. Уровень усвоения 18Б-ФДГ не зависел от гистологической структуры опухоли. Так,

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Позитронно-эмиссионная томография с фтор-дезоксиглюкозой у онкологических больных: методика обследования всего тела / Л.А.Ашрафян, Д.Б.Алимардонов, А.В.Ульянова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - №3-4. - С 7077.

наименьший гликолитический оборот клеток отмечен при муцинозной цистаденокарциноме и гранулезоклеточной опухоли, высокие уровни накопления радиомодифицированного индикатора отмечались при папиллярной, смешанной и светлоклеточной карциномах, хотя в данном случае при отсутствии статистически значимых различий между изучаемыми группами, отмечены лишь определенные тенденции, уточнения которых требует больший объем статистической выборки.

Обнаружено, что степень поглощения аналога глюкозы взаимосвязана со степенью дифференцировки опухоли. В группе пациентов с высокодифференцированными опухолями выявлялись наиболее низкие для опухоли показатели метаболической активности -5,4±0,7. В случаях умеренно дифференцированных карцином отмечалась незначительная динамика к увеличению коэффициента SUVmаx до 5,9±1,28. Разница средних величин накопления радиофармпрепарата обозначилась как статистически значимая при сравнении показателей больных с высоко- и умеренно дифференцированными карциномами и пациенток, у которых диагностировался низкодифференцированный рак, когда коэффициент поглощения глюкозы практически удваивался и достигал средних значений SUVmаx до 11,2±2,1. Таким образом, повышение уровня поглощения аналога глюкозы по мере снижения степени дифференцировки опухоли соответствует повышениь степени метаболической активности злокачественного процесса при низкой степени дифференцировки опухоли*.

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Позитронно-эмиссионная томография с фтор-дезоксиглюкозой у онкологических больных: методика обследования всего тела / Л.А.Ашрафян, Д.Б.Алимардонов, А.В.Ульянова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - №3-4. - С 7077.

Таблица 12

Показатели стандартизированного уровня накопления 18Б-ФДГ в зависимости от гистологической структуры и дифференцировки опухоли

Показатели SUVmаx

Гистологический тип опухоли:

Пограничная серозная цистаденома 2,1-12,5 5,2±2,6

Серозная цистаденокарцинома 2,9-6,7 5,3±1,2

Папиллярная цистаденокарцинома 3,3-12,5 7,9±3,9

Муцинозная цистаденокарцинома 3,2-6,0 4,6±2,4

Эндометриоидная карцинома 3,1-8,4 5,8±2,0

Светлоклеточная карцинома 2,1-13,0 6,5±2,6

Смешанная карцинома 3,2-13,0 7,4±2,9

Незрелая тератома 5,6 5,6

Гранулезоклеточная аденокарцинома 4,1 4,1

Степень дифференцировки опухоли:

G1 2,0-18,4 5,4±0,7; р=0,05

G2 4,4-17,1 5,9±1,2; р=0,02

G3 4,1-25,7 11,2±2,1

р - достоверность значимых различий по сравнению с показателями больных с низкодифференцированной карциномой*.

Для получения информации широкого спектра зон возможной диссеминации опухолевого процесса, как в области малого таза, так и максимально удаленных от нее, а также для оценки степени

метаболической активности опухоли, очевидным становится преимущество использования ПЭТ/КТ [Nakamoto Y. et al., 2005; Basu S., Li G., Аlavi А., 2009; Maffione A.M. et а1., 2009]. Возможности ПЭТ/КТ в ранней диагностике рецидивного рака яичников имеют несколько оптимальных составляющих - одномоментное исследование всего тела, детекция очагов минимального размера, использование в интервале жесткого мониторинга.

В настоящем исследовании у 53 больных с подозрением на рецидив опухоли у 34 (64,2±6,6%) отмечалось повышение уровня СА-125 и у 19 (35,5±6,6%) концентрации СА-125 соответствовали референсным значениям (рис. 22). Дальнейшее ультразвуковое обследование выявило наличие разнообразных эхографических признаков рецидива заболевания у 13 больных с нормальным уровнем СА-125 (у всех этих больных впоследствии подтвердиался выставленный диагноз) и у 21 пациентки с повышеннми значениями онкомаркера (1 случай ложноположительный). У 6 больных с нормальными концентрациями СА-125 без ультразвуковых признаков рецидива заболевания оказалось наибольшее число ложноотрицательных результатов - 5, и 1 случай оказался истинно отрицательным. В 13 случаях при повышенных значениях СА-125 и отсутствии эхопризнаков болезни у 4 больных при дальнейшем обследовании диагностировался рецидив, и 9 наблюдениях фиксировались истинно отрицательные заключения.

* - ИП - число истинно положительных результатов; ЛП - число ложно положительных результатов; ИО - число истинно отрицательных результатов; ЛО - число ложно отрицательных результатов.

Рис. 22. Сравнительная эффективность использования СА-125, УЗИ и ПЭТ/КТ в постлечебном мониторинге больных раком яичников.

Проведение ПЭТ/КТ выявило в группе больных с референсными значениями СА-125 и УЗ-признаками рецидива заболевания 17 случаев заболевания при 1 ложно отрицательном и 1 истинно отрицательном результате. У пациенток с высоким уровнем СА-125 и отсутствием ультразвуковых данных за рецидив рака в 3 случаях не диагностировался имевший место рецидив и у 10 женщин в процессе диспансерного

наблюдения при повышенных значениях СА-125 подтвердилось отсутствие рецидива заболевания.

Последующий анализ информативности ПЭТ/КТ у пациенток с рецидивным овариальным раком и асцитом и безасцитной формой заболевания продемонстрировал, что лучшие результаты диагностики достигались при безасцитном течении заболевания (таб. 13).

Таблица 13

Информативность ПЭТ/КТ при рецидивном раке яичников

Показатели информативности, % Общие значения для рецидива Клинический вариант рецидива

Безасцитный Асцитный

Чувствительность 90,5 94,4 87,5

Специфичность 100 100 100

Точность 90,7 94,7 91,2

Прогностическая значимость положительного результата 100 100 100

Прогностическая значимость отрицательного результата 73,3 50 76,9

Полученные данные отражают патогенетическую составляющую асцитного варианта рецидива рака яичников. Известно, что информативность ПЭТ/КТ обусловлена метаболической активностью опухолевой ткани с определенным пороговым уровнем чувствительности, при котором накопление 18Б-ФДГ является методом "метаболической биопсии" патологического очага. В то же время, если рецидив овариального рака манифестирует в виде диффузных микродиссеминатов

по брюшине - асцитная форма, то, к сожалению, уровень накопления фармпрепарата в этих очагах может не достигает порогового значения фиксации.

При изучении информативности ПЭТ/КТ в зависимости от количества рецидивных очагов отмечено, что у больных без асцита наиболее часто обнаруживалось активное накопление 18Б-ФДГ при одной локализации рецидива по сравнению с пациентками, у которых выявлялось асцитное течение рецидивного рака, а также по сравнению с диссеминированными формами рецидивных опухолей в обеих клинических группах (р<0,05) (таб. 14).

Таблица 14

Сравнение выявляемости рецидивов рака яичников при ПЭТ/КТ в зависимости от числа локализаций рецидивной опухоли

Наличие метаболически активной ткани Число локализаций рецидивной опухоли, п (%)

1 2-3 >3

Безасцитное течение, п=26:

Да 19 (73,1±8,7)* 2 (7,7±5,2)** 4 (15,4±7,1)* **

Нет 0 1 (3,8±3,8) 0

Асцитное течение, п=16:

Да 1 (6,3±6,1) 3 (18,8±9,8) 9 (56,3±12,4)**

Нет 0 1 (6,3±6,1) 2 (12,5±8,3)

* - достоверность значимых различий между показателями больных в группах с безасцитным и асцитным течением рецидива, р<0,05; ** - достоверность значимых различий по сравнению с показателями больных с единичной локализацией рецидивной опухоли, р<0,05.

В свою очередь, при асцитическом варианте рецидива наиболее часто выявлялись множественные диссеминаты опухоли (р<0,05). У 4 больных рецидивными опухолями, у которых по результатам ПЭТ/КТ обнаруживался ложно отрицательный результат, в процессе диагностического поиска с использованием других методов визуализации и хирургического вмешательства, диагностировались диссеминаты 3-4 мм кистозной структуры.

Во всех этих недиагностированных случаях рецидива с применением ПЭТ/КТ морфологически верифицировались муцинозные цистаденокарциномы и по одному случаю эндометриоидной и серозной аденокарциномы яичников.

3.4. Принципы дифференциальной диагностики и тактики ведения у больных с новообразованиями яичников

Аддитивный анализ данных литературы и результатов настоящего исследования методов клинико-лабораторной диагностики, включающих оценку ЯМ1, СА-125, НЕ-4, ЯОМА, данных магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии, позволил научно обосновать и разработать принципы

дифференциальной диагностики новообразований яичников и

*

мониторинга раннего выявления рецидива овариального рака .

В контексте диагностики и лечения новообразований яичников можно выделить два основных направления. Во-первых, это комплексное обследование, которое позволяет объективно и быстро выделить группу риска овариального рака и определить направленность последующих

диагностических мероприятий. Во-вторых, выполнение оптимального объема лечебных мероприятий в зависимости от данных дифференциально-диагностического поиска и тщательный мониторинг за эффективностью проведенного лечения. Предложенный клинический подход основывается на этапности проведения обследования, лечения, и постлечебного наблюдения больных новообразованиями яичников (рис. 23).

Проведенное исследование свидетельствует о высокой информативности применения ЯМ1 на первичном этапе дифференциальной диагностики в качестве базового критерия формирования групп риска по развитию овариального рака у пациенток с объемными образованиями яичников. Эффективный дифференцированный подход в зависимости от уровня индекса риска злокачественности, как кумулятивного показателя результатов нескольких методик обследования, позволяет оптимизировать медико-организационные аспекты ведения этой категории больных, корректировать тактику, и определять профильность оказания специализированной медицинской помощи*.

Так, пациентки с новообразованиями яичников с оценкой ЯМ1 <25 могут быть отнесены в группу низкого риска по развитию рака, и, как следствие, в этой группе пациенток возможно динамическое наблюдение или хирургическое лечение при наличии других показаний для операции. Значения ЯМ1 в пределах более 25, но менее 200, должны рассматриваться как критерий промежуточного риска злокачественности, который в ряде случаев требует уточняющей диагностики, которая также, как и все другие лечебно- диагностические мероприятия, может осуществляться в рамках общей лечебной сети по профилю акушерство и гинекология. Безусловно,

для проведения эффективной дифференциальной диагностики и определения вероятности злокачественного процесса, необходимо полноценное клиническое обследование, включающее исследование широкого спектра онкомаркеров в зависимости от направленности диагностического поиска, неотъемлемой частью которого являются определение НЕ-4 и ROMA.

При этом в случае высокой вероятности наличия доброкачественной структуры новообразования, использование дополнительных методов визуализации не требуется. У части пациенток результаты УЗИ и маркерной диагностики не являются однозначными и не позволяют отнести опухоль ни в категорию доброкачественных, ни в категорию злокачественных - в этих случаях с «пограничным риском злокачественности» необходимо выполнение МРТ в качестве исследования второго уровня. При диагностировании опухоли яичников, имеющей высокую вероятность злокачественного процесса, по результатам клинико-лабораторного обследования, УЗИ и МРТ малого таза, методикой выбора является проведение ПЭТ/КТ, позволяющей

оценить распространенность опухолевого процесса и провести

*

неинвазивное предоперационное стадирование .

Выполнение хирургического вмешательства может осуществляться лапароскопическим или лапаротомным доступом, что определяется результатами дифференциального диагноза, размером образования, наличием сопутствующей патологии. Выполнение операции при подозрении на злокачественный рост необходимо сопровождать видеопротоколом вмешательства, срочной биопсией образования, при

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Диагностическое значение визуализационных методов исследования при новообразованиях яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 58.

вскрытии его содержимого - цитологическое исследование и тщательная санация брюшной полости. Должна выполняться биопсия контрлатерального яичника, большого сальника, подозрительных участков брюшины малого таза и брюшной полости, цитологическое исследование перитонеальной жидкости. Результаты полученных исследований позволяют правильно стадировать заболевание и определить оптимальную тактику ведения пациентки*.

В группу высокого риска рака яичников должны относиться все пациентки с результатами ЯМ! >200, которые более, чем в 90% случаев позволяют заподозрить неопластический процесс, включая пограничные опухоли. При оценке RMI >200 оптимальным является проведение полного комплекса лечебно-диагностических мероприятий не в гинекологическом учреждении общего профиля, а в специализированном онкологическом учреждении с выполнением оптимально радикального объема хирургического вмешательства, последующим комплексом лекарственной терапии и постлечебным мониторингом**. Известно, что скрининг и ранняя диагностика рецидивного рака яичников до настоящего времени является нерешенной проблемой, что обусловленно отсутствием эффективных скрининговых программ и четкого алгоритма обследования пациенток с подозрением на рецидив овариального рака.

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Лапароскопические оперативные вмешательства в онкогинекологии / А.В.Ульянова, Т.А.Чернышенко, Ф.В.Ненахов // Кремлевская медицина. - 2015. - № 3. - С. 18-25.

** Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников / А.В. Ульянова и соавт. // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, №2. - С. 71-75.

Рис. 23. Комплекс дифференциальной диагностики и тактики ведения у больных с новообразованиями яичников.

ГЛАВА IV

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Новообразования яичников выявляются в 7,8% наблюдений у женщин репродуктивного возраста и у 2,5-18,0% - в постменопаузе. В свою очередь, у 87,0% молодых женщин диагностированные опухоли имеют доброкачественный характер, а у 45,0% женщин, находящихся в постменопаузе, верифицируется злокачественная опухоль яичновариальный рак [Кулаков В.И., 2009].

Рак яичников занимает седьмую позицию в структуре злокачественных опухолей всех локализаций у женщин, и является основной причиной смерности от рака. Заболеваемость раком яичников в течение последнего десятилетия увеличилась на 8,5% и продолжает неуклонно возрастать [АП;оп С., Са^аШо F.M., OHvеirа ЕХ, 2012].

В предикторной диагностике овариального рака до настоящего времени не выявлены специфические методики, которые смогли бы обеспечить надежную дифференциацию между доброкачественными и злокачественными опухолями до проведения морфологического исследования. При этом любое истинное новообразование должно быть подвергнуто хирургическому лечению [Гинекология. Национальное руководство, 2009]. В свою очередь, доброкачественные образования яичников, помимо истинных опухолей, включают в себя опухолевидные образования (фолликулярные параовариальные, простые кисты, кисты желтого тела,) и опухолевидные процессы (стромальный гипертекоз, стромальная гиперплазия, фиброматоз) [№Н сошешш. Ovаriаn сапсег. Sсrееning, й^теП;, аnd follow-uр, 1995].

Новообразования яичников в большинстве случаев развиваются в возрасте 30-60 лет с наиболее высоким уровнем заболеваемости у женщин 41-50 лет. Опухоли яичников, являясь группой гетерогенных неоплазий, включающей более 30 патоморфологических вариантов новообразований,

сопровождаются нарушениями менструальной, сексуальной, репродуктивной функций, в ряде случаев могут приводить к инвалидизации пациенток, что предопределяет не только медицинскую, но и социально-экономическую составляющую этой проблемы [Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Соломатина А.А., 2005]. Результаты настоящего исследования соотносятся с данными литературы - средний возраст женщин с доброкачественными новообразованиями составил 46,7±10,1 год, и с карциномами яичников - 60,2±14,3 года (р>0,05). Обследованные в

постменопаузе имели более высокую частоту как доброкачественных

*

опухолей, так и рака яичников (р<0,001).

Совершенствование диагностических методик на предоперационном этапе, может реально сохранить репродуктивную функцию пациенток при оптимальной тактике лечения доброкачественных образований яичников, а также своевременно и полноценно обеспечить специализированную медицинскую помощь при овариальном раке. Именно поэтому проведение исследований по оценке эффективности использования биологических маркеров, их сочетаний между собой и инструментальными методами, эффективно взаимообогащая дифференциальный диагноз при опухолях яичников, безусловно, имеет значительный научно-практический потенциал [Шелепова В.М. и соавт., 2012; Fujiwаrа H. еt а!., 2015; Stiеkеmа А. еt а!., 2015].

С 1981 г., когда В.С. Bаst и соавт. впервые продемонстрировали диагностическую значимость СА-125 в качестве маркера овариального рака, и до настоящего времени, СА-125 является одним из основных критериев дифференциальной диагностики и мониторинга эффективности лечения рака яичников [Алексеева М.Л., 2005; Урманчеева А.Ф., Кутушева

Г.Ф., Ульрих Е.А., 2012]. Тем не менее, масштабными исследованиями показана недостаточно высокая прогностическая значимость СА-125 именно для выделения группы риска овариального рака, что обусловлено относительно низкой специфичностью по отношению к гинекологическим опухолям, таким как аденомиоз, миома матки, а также болезни печени, поджелудочной железы и бронхов [Dodgе J.E. еt а1., 2012]. Нами не выявлено различий средних значений СА-125 в сыворотке крови здоровых

женщин, и больных доброкачественными и пограничными овариальными

*

новообразованиями . Значимо высокие концентрации этого онкомаркера отмечались только у больных раком. Безусловно, превышение уровня СА-125 в 2 и более раз в большинстве случаев обусловлено злокачественной опухолью яичников, особенно при выявлении асцита и метастатического поражения брюшины, которые сами по себе становятся добавочным источником продукции антигена [Кепеташ Р. еt а1., 1995; Никогосян С.О. 1991; Соорег B.C., еt а1. 2002]. Так, в проведенном исследовании, при уровне СА-125 35 ЕД/мл злокачественные опухоли яичников диагностировались у 67% больных, при концентрации 50 ЕД/мл - у 78%, и при 150 ЕД/мл - у 95%. Более того, чувствительность и специфичность определения этого онкомаркера коррелировала исключительно со стадией овариального рака и гистологическим типом опухоли. Только у 54,5% больных I-II стадиями рака отмечалось повышение концентраций этого

онкомаркера, и у 86,0% больных при III-IV стадиях опухолевого процесса

*

наблюдалось значительное увеличение уровня этого антигена (р<0,001).

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Сравнительная оценка алгоритмов дифференциальной диагностики образований яичников (ROMA, RMI) / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, Манухин И.Б., В.В. Капустин // Ультразвуковая диагностика. - 2020. - №2. - С. 48-58.

Данные опубликованы в статье - Совершенствование диагностических подходов у больных новообразованиями яичников / Ульянова А.В., Пономарева Ю.Н., Ашрафян Л.А. // «Доктор.Ру». Гинекология.Эндокринология. - 2018. - № 6 (150). - С. 40-43.

Установлено, что вероятность детекции злокачественной опухоли яичников увеличивается при одновременном изучении уровня СА-125 и опухолевого маркера НЕ-4 [Мооге R.G., еt а!., 2008-2009; Brown A.K. еt al., 2009]. Результаты проведенного нами исследования соотносятся с данными Havrilеsky L.J. и соавт. (2008) - уровень экспрессии НЕ4 соответствовал высоким значениям уже на I-II стадиях опухолевого роста, что почти в 1,5 раза увеличивает чувствительность этой комбинации онкомаркеров на ранних этапах рака по сравнению с изолированным показателем СА-125 - 81,8 против 54,5% соответственно. Высокие значения НЕ4 выявлялись в превалирующем числе наблюдений у больных с отрицательными значениями СА-125 при серозных типах рака, эндометриоидной аденокарциноме, светлоклеточном раке. Кроме этого, как показало наше исследование, целесообразность сочетанного исследования СА-125 и НЕ4 может быть оправдана при проведении дифференциального диагноза наружного эндометриоза и овариального рака - выявлено, что средние концентрации НЕ4 у больных эндометриоидными кистами яичников в отличие от показателей СА-125 у этой категории больных, во всех случаях соответствовали референсным значениям.

Очевидно, что высокая чувствительность и специфичность суммарной оценки СА-125 и НЕ4, представленная, как математический алгоритм риска рака яичников ROMÄ, в настоящее время является стандартом дооперационной дифференциальной диагностики доброкачественных опухолей и рака яичников [Мооге R.G., МсМеект D.S., 2008]. В нашем исследовании показатели ROMÄ значительно превышали нормативные значения в 90% случаев овариального рака. Однако, у 10% больных, у которых впоследствии диагностировался рак яичников и пограничные цистаденомы, значения ROMÄ не превысили дискриминационного уровня. Во всех этих случаях позитивным

диагностическим критерием овариального рака являлся рассчитанный

*

нами показатель RMI, который превышал значение 200 .

Новообразования яичника являются одной из тех немногих нозологических форм заболеваний, когда хирургическое лечение проводится без предварительной морфологической верификации диагноза, что обусловлено риском диссеминации, возможно, злокачественной опухоли, техническими сложностями выполнения биопсии при незначительных размерах опухолей, недостаточным уровнем визуализации, наличием гетерогенных новообразований. Увеличение степени достоверности при проведении дифференциальной диагностики овариальных образований на дооперационном этапе было достигнуто при сочетанном использовании клинических, биохимических и визуализационной методик, использованных при расчете RMI, или индекса риска злокачественности ^репсег JA., Ghattamanеni S., 2010; Уап Gorр T. еt al., 2012]. Оценка RMI в настоящее время в ряде стран считается

наиболее информативной в дифференциально-диагностическом поиске у

**

пациенток с новообразованиями яичников [National Institut for НеаШ and СНшса! Еxсеllеnсе: Ovarian салсе^ rесognition and initial managеmеnt СНтса! guidе1inе, 27 АрШ 2011].

Проведенное исследование определило высокую диагностическую значимость определения RMI у пациенток с кистозными образованиями яичников в качестве не только фактора возможной малигнизации, но, и критерия формирования групп риска овариального рака, что объективно позволяет изменить медико-организационную составляющую лечебной

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике опухолей яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 59.

Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Сравнительная оценка алгоритмов дифференциальной диагностики образований яичников (ROMA, RMI) / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, Манухин И.Б., В.В. Капустин // Ультразвуковая диагностика. - 2020. - №2. - С. 48-58.

тактики у этой категории больных. Пациентки с новообразованиями яичников и уровнем RMI <25 могут быть отнесены в группу низкого риска по развитию рака. Значения RMI в пределах более 25, но менее 200, должны рассматриваться как критерий промежуточного риска злокачественности, который требует уточняющей диагностики, которая может осуществляться в рамках общей лечебной сети. В группу высокого риска рака яичников относятся пациентки с результатами RMI >200, что более, чем в 90% случаев позволяют заподозрить неопластический процесс, включая пограничные опухоли. В этой группе больных проведение полного комплекса лечебно-диагностических мероприятий должно осуществляться в специализированном онкологическом учреждении.

Неинвазивная диагностика новообразований яичников, позволяющая дать комплексную оценку опухоли - разделение истинных опухолей и их морфологических вариантов и опухолевидных образований и процессов в яичнике, выявление рака, его стадирование, оценка локальной распространенности процесса, оценка резектабельности опухоли, возможность постлечебного мониторирования течения заболевания, является предметом постоянного поиска разнообразных методов и методик, и их сочетания [Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2006; Антошечкина М.А., Савинова Е.Б , Чуркина С.О., 2011; Ми;Л D.G., 2014]. Вполне обоснованно методикой визуализации общей линии обследования является УЗИ, включенное в программу расчета RMI, и позволяющее выявить наличие опухоли, определить ее характеристики, органопринадлежность, и оценить вероятность злокачественного процесса. Тем не менее, известно, что УЗИ - высокозависимая от оператора методика, имеющая достаточно серьезные ограничения в визуализации больших опухолей, локализованных вне малого таза, при наличии у пациенток ожирения, массивного адгезивного процесса, рубцовых

изменений передней брюшной стенки [SаbаL. е; а!., 2009; Кат Е.J. е; а!., 2010; Sеvеri F.M. е; а1., 2012; Mаlеk M. е; а1., 2015; Thomаssin-Каggаrа I. е; а!., 2015; Яитаск С.M. е; а1., 2016]. Именно поэтому около 30% пациенток с новообразованиями яичников, отнесенные в группу промежуточного риска, и все пациентки высокого риска по развитию рака относятся в группу больных, нуждающихся в выполнении МРТ как исследования более продвинутого уровня. Достаточно высокая чувствительность и специфичность метода, варьирующие в пределах 77-84% и 94-99% соответственно, обосновывает применение МРТ с контрастным усилением при проведении дифференциальной диагностики новообразований придатков матки [Ро^^г Я. е; а1., 2012].

Анализ полученных результатов, полученных в настоящем исследовании, выявил, что чувствительность МРТ составила 91,4% и специфичность 94,1%. Высокий уровень достоверности МР-критериев новообразований яичников отмечался при выявлении солидного компонента, наличие участков некроза, комплексная структура опухоли с наличием двух и более камер, неравномерно утолщенная капсула и наличие септ, вегетаций, распространение на органы малого таза. Патогномоничные для злокачественных опухолей параметры отмечались и при количественном анализе перфузионных и диффузионных параметров МРТ - высокие показатели амплитуды накопления контрастного препарата (АНКП), максимального наклона кривой (МНК) и низкие значения измеряемого коэффициента диффузии (ИКД).

Получение дополнительной информации, в случаях когда результаты проведенного обследования (маркерная диагностика, УЗИ, КТ, МРТ с контрастным усилением) являются сомнительными и характер опухоли малого таза остается неуточненным, а также при выявлении яичникового новообразования, имеющего высокую вероятность злокачественного процесса, для определения стадии и выявлении метастазов за пределами

малого таза, что является оптимальным в планировании комплекса лечебных мероприятий, может быть реализовано использованием возможностей ПЭТ/КТ [G^bhir S.S., 2002; Fеnсhеl S. еt а1., 2002; Townsеnd D.W. еt а1., 2002; Yoshidа Y. еt а1., 2004; Tsukаmoto Е., Oсhi S., 2006].

В проведенном исследовании результаты ПЭТ/КТ были отрицательными для всех 16 обследованных пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников неуточненного генеза со значениями стандартизированного уровня накопления радиофармпрепарата (SUVmx) <4,0, который можно рассматривать в качестве диифференциального критерия между доброкачественными опухолями и раком. Метаболическая активность в первичной опухоли у больных со злокачественными новообразованиями не коррелировала со стадией заболевания FIGO и гистологической структурой опухоли. Отмечалась взаимосвязь степень поглощения ISF-ФДГ со степенью дифференцировки опухоли - наиболее высокие для опухоли показатели метаболической активности отмечались при низкодифференцированном раке. Информативность ПЭТ/КТ в нашем исследовании составила: чувствительность - 95,2%, специфичность - 100%, отрицательное прогностическое значение - 80,0%, положительное прогностическое значение - 100%, точность - 92%.

Таким образом, комплексный подход в диагностике новообразований яичников, осуществляемый с первичных этапов, и дополненный оптимальными визуализационными методами, предопределил высокую эффективность лечебной тактики - в 75% наблюдений пациентки с доброкачественными новообразованиями яичников были оперировались в гинекологических отделениях стационаров общего профиля, и 96% больных овариальным раком получили комплексное лечение в специализированном онкологическом центре.

ВЫВОДЫ

1. Расчет индекса риска злокачественности (RMI), включающий оценку возраста женщины, ультразвуковые характеристики опухоли и уровень СА-125, может эффективно использоваться в качестве дифференциально-диагностического критерия объемных образований яичников - RMI <25 соответствует низкому риску развития рака, RMI 25200 - промежуточному, RMI >200 - высокому риску (чувствительность

*

70,5%; специфичность 87,8%) .

2. Использование комплексных математических моделей - расчет

**

индекса риска злокачественности (RMI) и алгоритма риска рака яичников (ROMA), характеризуются двукратным увеличением прогностической ценности по сравнению с изолированным определением онкомаркеров СА-125 и НЕ4. Чувствительность и специфичность RMI не зависит от возраста пациенток, при расчете алгоритма ROM^ чувствительность и специфичность метода выше у больных в постменопаузе. Сочетанное исследование RMI и ROM^ сокращает количество ложноположительных результатов.

3. У трети пациенток с новообразованиями яичников результаты комплексного обследования (клинические данные, маркерная диагностика, УЗИ) не являются однозначными, что требует дальнейшего проведения дифференциального диагноза в рамках группы высокого риска

* Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Совершенствование диагностических подходов у больных новообразованиями яичников / Ульянова А.В., Пономарева Ю.Н., Ашрафян Л.А. // «Доктор.Ру». Гинекология.Эндокринология. - 2018. - № 6 (150). - С. 40-43.

Данные опубликованы в статье - Ульянова А.В. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике опухолей яичников / А.В.Ульянова, Ю.Н.Пономарева, В.В.Капустин // Материалы 13 Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2019». - Москва, 2019. - С. 59.

злокачественности с выполнением МРТ с контрастным усилением в качестве второго уровня обследования.

4. При выявлении опухоли яичника, потенциально злокачественную по результатам МРТ, методикой выбора является ПЭТ/КТ, позволяющая провести дифференциальный диагноз и оценить распространенность опухолевого процесса с проведением неинвазивного предоперационного стадирования (чувствительность 95,2%, специфичность 100%).

5. Эффективной моделью комплексной диагностики овообразований яичников, позволяющей совершенствовать лечебную тактику у больных с образованиями яичников и повысить эффективность ранней диагностики овариального рака, является комбинация клинико-лабораторных данных с расчетом индекса риска злокачественности RMI, алгоритма риска рака яичников ROM^ и таргентное использование методов визуализационной диагностики (МРТ, ПЭТ/КТ).

6. Дифференцированная тактика ведения пациенток с новообразованиями яичников в зависимости от уровня индекса риска злокачественности RMI, позволяет оптимизировать медико-организационные аспекты* у этой категории больных, и определить профильность учреждения по оказанию специализированной медицинской помощи.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенток с индексом риска злокачественности RMI <200, что свидетельствует о доброкачественном характере новообразований яичников, проведение комплекса лечебно-диагностических мероприятий рекомендуется проводить в лечебных учреждениях гинекологического профиля (женская консультация, стационар).

2. У больных опухолями яичников с индексом риска злокачественности RMI >200, ассоциированных с высоким риском злокачественного процесса, необходимо обследование и лечение в специализированном онкологическом учреждении.

3. Увеличение эффективности дифференциальной диагностики новообразований яичников у пациенток постменопаузального возраста возможно при сочетанном определении индекса риска злокачественности RMI и алгоритма риска рака яичников ROM^.

4. Новообразования яичников, характеризующиеся сложными ультразвуковыми параметрами, рекомендуется рассматривать с позиций опухолей с высоким риском злокачественности, что предполагает выполнение МРТ с контрастным усилением.

5. В сложных для установления диагноза случаях у пациенток с новообразованиями яичников, а также для оценки степени распространенности опухолевого процесса, оптимальным методом окончательного дифференциального диагноза новообразований яичников и стадирования овариального рака является проведение ПЭТ/КТ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ