Состояние системы остеопротегерин (OPG-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечнос тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Ярославцева, Марианна Викторовна

• Ярославцева, Марианна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ярославцева, Марианна Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава I. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОСТЕОАРТРОПАТИИ, ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МАКРОАНГИОПАТИИ И МЕДИАКА ЛЬЦИНОЗ А.

1.1. Диабетическая остеоартропатия.

1.2. Диабетическая макроангиопатия артерий нижних конечностей.

1.3. Медиакальциноз артерий нижних конечностей.

Глава II. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ

КАЛЬЦИФИКАЦИИ АРТЕРИЙ.

2.1. Система остеопротегерин (ОРО) / лиганд рецетора-активатора ядерного фактора каппа В (11АЖЪ).

2.2 Активная модель кальцификации артерий.

2.3 Модель остеокластподобной клетки.

2.4. Пассивная биохимическая модель кальцификации артерий.

2.5 Система ОПГ/РАНКЛ: связь между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и об литерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Глава III. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ИЗМЕНЕНИЙ ТКАНИ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОСТЕОАРТРОПАТИИ.

3.1. Биохимические показатели костного обмена.

КОСТНОЙ

Глава IV. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МАКРОАНГИОПАТИИ.

Глава V. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

5.1. Характеристика групп обследованных пациентов.

5.2. Методы исследования.

Глава VI. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

6.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

6.2. Показатели минеральной плотности костной ткани по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

6.3. Рентгенологическая характеристика костных структур у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии.

6.4. Толщина комплекса интима-медиа у больных медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние системы остеопротегерин (OPG-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечнос»

Актуальность темы исследования.

Дистальная диабетическая нейропатия (ДН) является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД) и ассоциируется с медиакальцинозом артерий нижних конечностей, значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) стоп и высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве случаев эти изменения встречаются у пациентов с диабетической остеоартропатией (ДОАП), когда наблюдается локальный остеопороз (ОП) стоп и в 90% случаев происходит обызвествление сосудов (89).

Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей привел к выдвижению предположения, основанного на взаимодействии локальных молекулярно-биологических механизмов, в том числе между остеопротегерином (OPG) и лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), являющихся членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что они играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности клеток костной ткани (31, 86).

RANKL, является ключевым фактором активации остеокластов (ОК). Связываясь со специфическим рецептором ОК, который обозначается как рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (RANK), стимулирует резорбирующую активность этих клеток. Полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется соотношением продукции OPG и RANKL. OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего на RANK ОК, что снижает как остеокластогенез, так и активность ОК (147).

В ряде исследований было показано, что экспрессия ЯЛИКЬ и остеолиз индуцируются теми же факторами, что и кальцификация гладкомышечных клеток в средней оболочке артерий (51, 97, 147, 163 ). Также показана экспрессия ОРО в атеросклеротических бляшка (89, 139). Механизм, посредством которого изменение скорости кровотока индуцирует патологические процессы в костных клетках, неизвестен, однако, некоторые работы демонстрируют, что система ОРв/КАМСЬ играет важную роль в процессе как кальцификации артерий, так и развитии локальной остеопении (31, 86).

В этой связи, представляет интерес изучение особенностей данного многофакторного взаимодействия при синдроме диабетической стопы, где ДН, медиакальциноз, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и остеоартропатия носят комплексный и прогрессирующий характер.

Целью работы является:

Изучить состояние системы ОРО/КАЫКЬ у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить взаимосвязь ОРО и ЯА1ЯКЬ с различными метаболическими параметрами (углеводный обмен, липидный обмен).

2. Оценить взаимосвязь ОРО и КАИКЬ со значениями биохимического маркера костного формирования - костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ) у исследуемых групп.

3. Оценить взаимосвязь ОРО и ЯАМСЬ с показателями минеральной плотности костной ткани у исследуемых групп.

4. Оценить взаимосвязь ОРО и КАЫКЬ с толщиной комплекса интима-медия у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

5. Оценить диагностическую значимость инструментальных методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.

Научная новизна.

Показана ведущая роль системы ОРО/ЯА№<Х в развитии процессов кальцификации медиальной оболочки и локальной остеопении при острой и хронической стадиях ДОАП.

Впервые определена специфичность маркеров костного метаболизма и изменения в системе ОРО/ЯАМСЬ у всех исследуемых групп.

Получены данные о взаимосвязи системы ОРОЛЗДЫКЬ с липидным обменом, что позволяет рассматривать дислипидемию, как фактор риска развития ДОАП.

Проведена сравнительная характеристика методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.

Практическая значимость.

Полученные данные о высокой частоте локального остеопороза костей стоп и остеопении проксимальных отделов бедра у пациентов с ДОАП и медиакальцинозом без ДОАП, доказывают необходимость контроля состояния МПКТ дистальных и проксимальных отделов нижних конечностей и ранней коррекции выявленных изменений у пациентов с диабетической нейропатией.

Доказана высокая информативность определения уровня КЩФ в диагностике острой стадии ДОАП.

Полученные данные о взаимосвязи дислипидемии со снижением МПКТ у пациентов с ДОАП, доказывают необходимость ранней диагностики, мониторинга и коррекции липидного спектра у данных больных.

В ходе проведенного исследования выявлена высокая информативность мультиспиральной компьютерной томографии для диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии.

Реализация работы и ее апробация.

Основные результаты исследований, представленных в диссертации, доложены в виде устных докладов на 4-ом Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); VIII Конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при Европейской Ассоциации по изучению диабета (Лукка, Италия, 2008); III Российском конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008).

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ (25 июня 2008).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 10 таблицами. Включает: оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, приложение и список литературы, содержащий ссылки на 27 отечественных и 137 иностранных источника.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Ярославцева, Марианна Викторовна

выводы.

1. Уровень ОРО в сыворотке крови достоверно выше у больных сахарным диабетом, имеющих диабетическую остеоартропатию, медиакальциноз или облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена.

2. У больных с диабетической остеоартропатией отмечена корреляция между уровнем холестерина (г=0,3 р<0,0003), триглицеридов (г=0,2 р<0,001) и ОРв, что позволяет предположить возможную ассоциацию дислипидемии с костным метаболизмом.

3. Острая стадия диабетической остеоартропатии характеризуется пониженным содержанием ОРО и повышенным содержанием ЯЛИКХ в сыворотке крови, что характеризует выраженную активность остеокластов.

4. Хроническая стадия диабетической остеоартропатии характеризуется повышенным содержанием и ОРО, и ИАМСЬ в сыворотке крови, что отражает патологические особенности костного метаболизма данной стадии ДОАП.

5. Медиакальциноз и облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей характеризуются значительным повышением ОРО и снижением КАЫК1, в сыворотке крови, что подтверждает дисбаланс системы ОРО/ЯАККХ, как одного из основных факторов кальцификации медии при медиакальцинозе и интимы при атеросклерозе артерий нижних конечностей.

6. Уровень КЩФ был достоверно выше у пациентов с острой и хронической стадиями ДОАП, выявлена корреляция между значениями КЩФ, ОРв (г=0,2 р<0,01) и ЯАККЦг=0,2 р<0,01), что свидетельствует о диагностической значимости КЩФ и влиянии системы ОРО/КАЫКЬ на развитие локальной остеопении при диабетической остеоартропатии.

7. Получена обратная корреляция между уровнем ОРО и значениями МПКТ (г=-0,61 р<0,002) у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей, что подтверждает , взаимосвязь процессов кальцификации и остеопении у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии, необходимо проведение комплексного обследования, включающего проведение мультиспиральной компьютерной томографии пораженного сустава и определение в сыворотке крови биохимического маркера костного метаболизма - костного изофермента щелочной фосфатазы.

2. Пациенты с диабетической нейропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей составляют группу риска развития диабетической остеоартропатии. Учитывая данные об ассоциации дислипидемии с костным метаболизмом, необходим контроль липидного обмена и ранняя коррекция выявленных изменений у данной категории больных.

3. Больным с диабетической остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей необходимо проведение двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии, с периодичностью 1 раз в год, с целью диагностики и мониторинга минеральной плотности костной ткани в проксимальных отделах бедра. А также своевременное назначение и коррекция терапии выявленных изменений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ярославцева, Марианна Викторовна, 2009 год

1. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Дедов И.И. / Синдромдиабетической стопы. // Сахарный диабет. 2001. - №2. - С. 2-8.

2. Аронов Д.М. / Лечение и профилактика атеросклероза. // М. Изд. «Триада1. Х».2000. — с.418

3. Балаболкин М.И. / Диабетология. // М. Изд. «Медицина». - 2000. - с.672

4. Беневоленская Л.И. / Руководство по остеопорозу.// М.: БИНОМ.

5. Лаборатория знаний, 2003. с.82

6. Беневоленская Л.И. / Руководство по остеопорозу.// М.: БИНОМ.

7. Лаборатория знаний, 2003. с.67

8. Гурьева И.В. / Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация иорганизация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы.// Дисс. .докт.мед.наук -М.-2001. 290 с.

9. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. /Синдромдиабетической стопы.// М.: Универсум Паблишинг, 1998 - с. 143

10. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. / Эпидемиология сахарного диабета.//

11. Пособие для врачей М., 2003. - с.56

12. Дедов И.И., Чернова Т.О., Григорян O.P., Игнатковы В.Я./ Костнаяденситометрия в диагностике и мониторинге остеопатий.// Остеопороз и остеопатии, 2000; 3:16-19.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В. / Сахарный диабет.// Руководство для врачей.// М.: Универсум Паблишинг, 2003. - с.263

14. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A. / Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. // Сахарный диабет. 2001; №2. - С. 41-47.

15. Долгов В.В., Ермакова И.П. / Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей. // Учебное пособие. Российская

16. Медицинская Академия постдипломного образования. Москва, 1998, 64 с.

17. Ермакова И.П., Пронченко И.А./ Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза.// Остеопороз и остеопатии. 1998; 1: 24-27.

18. Ефимов A.C. / Диабетические ангиопатии. // М. Изд. «Медицина», 1989, 288с.

19. Кунцевич Г.И./ Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии.// Минск: Изд. «Кавалер Паблишере». - 1999.- 252 с.

20. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. / Ультразвуковая ангиология.// М. Изд. «Реальное время». - 1999. - 279 с.

21. Мкртумян А.М./ Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом. // Остеопороз и остеопатии 2000;1:27-30.

22. Мылов Н.М. /Рентгенологическая диагностика остеопороза.// Остеопороз и остеопатии. 1998; 3: 7-8.

23. Рахманов A.C., Бакулин A.B./ Костная денситометрия в диагностике остеопении.// Остеопороз и остеопатии 1998; 1:28-30.

24. Ремизов О.В./ Поражение опорно-двигательной системы у детей, больных сахарным диабетом.// Дисс.канд.мед.наук. Москва, 1998.-118 с.

25. Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж./ Остеопороз. Пер. С англ.// М.-СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000 560 с.

26. Рожинская Л.Я./ Системный остеопороз.// М.: КРОН-ПРЕСС, М., 1996 -208 с.

27. Соколов Е.И. / Сахарный диабет и атеросклероз. // М. Изд. «Наука». -1996, с.406.

28. Удовиченко О.В., Токмакова А.Ю. / Диабетическая микроангиопатия в генезе синдрома диабетической стопы. // Сахарный диабет. 2001; № 2. -с. 14-18.

29. Чечурин Р.Е., Аметов А.С., Рубин М.П./ > Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета и ультразвуковой денситометрии пяточной кости.// Остеопороз и остеопатии. 1999; 4: 7-10.

30. Франке Ю., Рунге Г. / Остеопороз // М.: Медицина, 1995. 300с.

31. Abbott R.D., Donahue R., Kannel W.B. / Epidemiology of some peripheral arterial findings in diabetic men and women: experiences from the Framingham study. // Am J Med.- 1990.- 88. P.376-381

32. Abbot R., Donahue R., Kannel W. et al. /The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men and women.// JAMA. 1988. - 260. -P.3456-3460.

33. Abe E., Yamamoto M., Taguchi Y., et al. / Essential requirement of BMPs 2/4 for both osteoblast and osteoclast formation in bone marrow cultures from adult mice: antagonism by noggin.// J. Bone Miner.Res., 2000; 15:663-673.

34. Abedin M., Tintut Y., Demer L. / Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications.// Aterosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2004; 24; 1164-1170.

35. American Diabetes Association: detection and management of lipid disorders in Diabetes. // Diabetes care. 1993. - Vol.16 (suppl 2). - P. 106.

36. Armstrong D.G., Todd W.F., Lavery L.A., Harkless L.B., Buchman T.R./ The natural history of acute Charcot's arthropathy in a diabetic foot specialty clinic.//Diabet Med 1997 May;14(5):357-363.

37. Attisano L, Wrana JL / Signal transduction by the TGF-B superfamily.// Science, 2002, 296:1646-1647

38. Aubin J.E., Bonnelye E.D. / Osteoprotegerin and its ligand: a new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and resorption.// (In Medscape) Women Health J., 2000; 5(2): 1-14.

39. Bea F, Blessing E, Bennett B, Levitz M, Wallace EP, Rosenfeld ME / Simvastatin promotes atherosclerotic plaque stability in apoE-deficient mice independently of lipid lowering.// Aiterioscler Thromb Vase Biol, 2002, 22:1832-1837

40. Bekker P.J., Holloway D., Nalanishi A., et.al. / Osteoprotegerin (OPG) has potent and sustained anti-resorptive activity in postmenopausal women.// J. Bone Mineral Reseach, 1999; 14 (Suppl.l):S180.

41. Bell W. et al. // New England J. of Medicine. vol. 325. - № 6. - P.398-403

42. Beltran J., Campanini D.S., Knight C., McCalla M./ The Diabetic foot: magnetic resonance imaging evaluation.// Skeletal Radiol. 1990; 19(1): 37-41.

43. Bostrom K, Watson KE, Horn S, Wortham C, Herman IM, Demer LL // Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions. // J Clin Invest, 1993 91:1800-1809

44. Boulton A.J.M., Connor H., Cavanagh P.R./ The Foot in Diabetes. 2000

45. Brooks A.P. / The neuropathic foot in diabetes. Part II: Charcot's neuroarthropathy.// Diabet Med. 1986; 3:116-118.

46. Browner W.S., Lui L.Y., Cummings S.R. / Associations of serum osteoprotegerin levels wits diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 631-37.

47. Canalis E. /Skeletal growth factors.// In: Marcus R., Feldman D., Kelsey J. (eds) Osteoporosis. Academic Press, San Diego, 1996; p. 261-279.

48. Cavanagh P.R., Young M.J., Adams J.E., Vickers K.L., Boulton A.J./Radiographic abnormalities in the feet of patients with diabetic neuropathy .//Diabetes Care 1994 Mar;17(3):201-209.

49. Chantelau E, Lee KM, Jungblut R / Distal arterial occlusive disease in diabetes is related to medial arterial calcification.// Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997 - 105(Suppl 2):11—13

50. Childs M., Armstrong D.G., Edelson G.W./Is Charcot arthropathy a late sequela of osteoporosis in patients with diabetes mellitus?//J. Foot Ankle Surg 1998 Sep-Oct; 37(5):437-439.

51. Clasen S., Chantelau E., Heimlich I., Windecker R./Is Charcot osteoarthropathy of the diabetic foot related to osteopenia.// Diabetologia 1997 June; 40 (Suppl 1): A 489.

52. Cofield R.H., Morrison M.J., Beabout J.W./Diabetic neuroarthropathy in the foot: patient charactiristics and pattern of radiographic change.//Foot Ankle 1983; 4:15-22.

53. Croll S.D., Niccholas G.G., Osborne M.A., Wasser T.E., Jones S./ Role of magnetic resonance imaging in the diagnosis of osteomyelitis in diabetic foot infections.// J. Vase. Surg. 1996 Aug; 24(2):266-270.

54. Doherty TM, Detrano RC /Coronary arterial calcification as an active process: a new perspective on an old problem.// Calcif Tissue Int, 1994, 54:224—230

55. Ducy P., Zhang R., Geoffroy V., et al. / Osf2/Cbfal: a transcriptional activator of osteoblast differentiation. // Cell, 1997; 89:747-754.

56. Edmonds ME / Medial arterial calcification and diabetes mellitus. // Z Kardiol -2000 -89(Suppl 2):101—104

57. Edmonds ME, Morrison N, Laws JW, Watkins PJ / Medial arterial calcification and diabetic neuropathy.// Br Med J (Clin Res Ed) 1982 - 284:928-930

58. Feener E.P., King G.L. / Vascular dysfunction in diabetes mellitus. // Lancet. — 1997.-vol.350, suppl. l.-p. 9- 13.

59. Ford E.S., DeStefano F. / Risk factors for mortality, from all causes and from coronary heart disease among persons with diabetes. // Am J Epidemiol. -1991.- 133.-P.1220-1230.

60. Forsen L., Meyer H.E., Midthjell K., Edna T-H. / Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture: results from the Nord-Trondelag health survey.// Diabetologia 1999; 42:920-925.

61. Frost H.M. / Dinamics of bone remodelling. // In: Frost H.M. (ed.). Bone Biodynamics. Boston, 1964; p.315-333.

62. Fuchs U, Caffier P, Schulz HG, Wieniecki P / Arterial calcification in diabetics. // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1985 - 407:431-439

63. Fuller K., Wong B., Fox S., Choi Y., Chambers T.J. / TRANCE is necessary and sufficient for osteoblast-mediated activation of bone resorption in osteoclasts. // 1998, J. Exp Med 188:997-10001

64. Gandsmann E.J., Deutsch S.D., Kahn C.B., McCullough R.W./ Differentiation of Charcot joint from osteomyelitis through dynamic bone imaging. // Nucl.Med.Commun. 1990 Jan; ll(l):45-53.

65. Gentile S, Bizzarro A, Marmo R, de Bellis A, Orlando C / Medial arterial calcification and diabetic neuropathy. // Acta Diabetol Lat 1990 - 27:243-253

66. Giacca A., Fassina A., Caviezel F., Cattaneo A.G.; Caldirola G., Pozza G. / Bone mineral density in diabetes mellitus.// Bone 1988;9(l):29-36.

67. Gilbey SG, Walters H, Edmonds ME, Archer AG, Watkins PJ, Parsons V, Grenfell A /Vascular calcification, autonomic neuropathy, and peripheral blood flow in patients with diabetic nephropathy. // Diabet Med 1989 - 6:37-^42

68. Glass C., Witztum J. / Atherosclerosis: The road ahead. // Cell. 2001; 104:503516.

69. Goebel FD, Fuessl HS 1983 Monckeberg's sclerosis after sympathetic denervation in diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia 24:347-350.

70. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M./ Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction.//New Engl J Med. 1998. -339. -P.229-234

71. Hamerman D. / Osteoporosis and atherosclerosis: biological linkages and the emergence of dual-purpose therapies// QJM, July 1, 2005; 98(7): 467 484.

72. Hofbauer L.C. / Osteoprotegerin ligand and osteoprotegerin: novel implications for osteoclast biology and bone metabolism. // Eur.J.Endocrinoi., 1999; 141:195-210.

73. Hofbauer LC, Heufelder AE /Role of receptor activator of nuclear factor-/,-B ligand and osteoprotegerin in bone cell biology.// J Mol Med, 2001, 79:243-253

74. Hofbauer L.C., Heufider A.E. / The role of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor KB ligand in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis.//Arthritis Rheum., 2001;44:253-259.

75. Hofbauer L.C., Schoppet M. / Clinical implications of the osteoprotegerin/ RANKL /RANK system for bone and vascular diseases. // JAMA 292: 490-495.

76. Hofbauer L., Shoppet M. / Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and arterial calcification? // The Lancet. Vol.358, July 28, 2001

77. Horowitz M.C., Xi Y., Wilson K., Kacena M.A./ Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligands. // Cytokine and Growth Factor Review, 2001; 12:9-18.

78. Jeffcoate W. /Vascular calcification and osteolysis in diabetic neuropathy is RANK-L the missing link? // Diabetologia 2004. 47:1488-1492

79. Jeffcoate W., Game F., Cavanagh P.R. /The role of proinflammatory cytokines in the cause of neuropathic osteoarthropathy (acute Charcot foot) in diabetes.//Lancet 2005; 366: 2058-61.

80. Jeffcoate W., Lima J., Nobrega L. / The Charcot foot.// diabet Med 2000 Apr; 17(4):253-258.

81. Jude E.B., Hodgkinson I.M., Selby P., Adams J.E., Bolton A.J./ Bone mineral density of the calcaneus measured by ultrasound densitometry in diabetic neuropathy.// Diabetologia 1997 June; 40:A 581.

82. Jude E.B., Oyibo S.O., Chalmers N., Boulton A.J.M./Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients. // Diabetes Care. 2001. — 24. - P. 14331437.

83. Kanis J. A., Pitt F.A./ Epidemiology of osteoporosis. // Bone 1992; 13 (1):7-15.

84. Kemink S.A., Hermus A.R., Swinkels L.M., Lutterman J.A., Smals A.G./ Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus: prevalence and aspects of pathophysiology. //J.Endocrinol.Invest. 2000 May; 23 (5):295-303.

85. Kenneth O. / Peripheral arterial disease. // Lancet, 2001. - 358. - P.1257-1264.

86. Khosla S. / Minireview: the OPG/RANKL/RANK System. // Endocrinology, 2001, 142(12): 5050-5055

87. King T.A., DePalma R.G., Rhodes R.S. / Diabetes mellitus and atherosclerotic involvement of the profunda femoris artery. // Surg Gynecol Obstet. -1984. -159.-P. 553-556

88. Koeva L., Bonchlian H., Klisarova A., Pranchev L. /Bone changes in patients with insulin-dependent diabetes mellitus.//Diabetologia 2000 Sept;44:A 579.

89. Kon T., Cho T.J., Aizawa T. et a 1./ Expression of osteoprotegerin, receptor activator of NF-kappa B ligand (osteoprotegerin-ligand) and related proinflammatory cytokines during fracture healing. // J. Bone Miner. Res . 2001; 16:1004-1014.

90. Lehto S, Niskanen L, Suhonen M, Ronnemaa T, Laakso M / Medial artery calcification. A neglected harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus.// Arterioscler Thromb Vase Biol 1996 -16:978-983

91. Levin M.E. and O'Neal's. / The Diabetic Foot. VI edition.// Edited by John H.Bowker, Michael A. Pfeifer. 2001. p.790.

92. Libby P. / Changing concepts of atherogenesis. // J Intern.Med. 2000. -vol.247, N3.- p. 349-58.

93. Linda L.Demer / Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory responses to oxidized lipids. // International Journal of Epidemiology, 2002, 31:737-741.

94. Lindbom A / Arteriosclerosis and arterial thrombosis in the lower limb. A roentgenological study.// Acta R Radiol (Diagn) 1950 - 80:38-48

95. Mabilleau G., Petrova N.L., Edmonds M.E., Sabokbar A. / Increased osteoclastic activity in acute Charcot's osteoarthopathy: the role of receptor activator of nuclear factor- KappaB ligand.// Diabetologia, 2008, 51: 1035-1040.

96. Malyankar U.M., Scatena M., Suchland K.L., Yun T.J., Clare E.A., Giachechelli C.M. / Osteopronegerin is an ap-induced, NF-kB-dependent survival factor for endothelial cells. // J. Biol.Chem 2000; 275: 20959-62.

97. Mc Grill M., Bolton T., Uren R., Donnelly R., Yue DK./ Treatment of Charcot's arthropathy: measurement of response by guantitative bone scanning.// Diabetologia 1997 June; 40: A488.

98. McNair, Madsbad S., Christiansen C. et al. / Osteopenia in insulin treated diabetes mellitus. Its relation to age, sex and duration of disease. // Diabetologia 1978;15(l):87-90.

99. Miazgovski T., Andrysiak-Mamos E., Pynka S., Gulinska M., Czekalski S. / The evaluation of bone mineral density and selected markers of bone turnover in patients with insulin-dependent diabetes mellitus.// Przegl Lek 1997; 54 (7-8): 533-539.

100. Miazgovski T., Czekalski S. /A 2-year follow-up study on bone mineral density and markers of bone turnover in patients with long-standing insulin-dependent diabetes mellitus.//Osteoporos Int. 1998; 8 (5):399-403.

101. Min H., Morony S., Sarosi I., et. al. / Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. // J. Exp Med 2000; 192: 463-74.

102. Morrison L, Bogan IK / Calcification of the vessels in diabetes. //JAMA 1929- 92:1424-1426

103. Morrison W.B., Schweitzer M.E., Batte W.G., Radack D.P., Russel K.M./ Osteomyelitis of the foot: relative importance of primary and secondary MR imaging sings.// Radiology. 1998 Jun; 207 (3) : 625-632.

104. Nathan D.M./ Long-term complications of diabetes mellitus. // New Eng J Med.- 1993.-328.-p. 1676- 1685.

105. Nathan D.M., Meigs J., Singer D.E. / The epidemiology of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is.or is it? // Lancet. 1997. -350 (suppl. 1). - p. 4 - 9.

106. Poor G., Atkinson E.J., O'Fallon W.M., Melton L.J III./ Predicting hip fractures in elderly men.// J. Bone Miner Res.submitted.

107. Psyrogiannis A, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG / Medial arterial calcification is frequently found in-patients with microalbuminuria.// Angiology 1999 -50:971-975

108. Qu W, Le TT, Azen SP, Xiang M, Wong ND, Doherty TM, Detrano RC / Value of coronary artery calcium scanning by computed tomography for redicting coronary heart disease in diabetic subjects.// Diabetes Care 2003 - 26:905-910

109. Rajaram S., Baylink D.J., Mohan S. / Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions.// Endocrin.Rev., 1997; 18: 801-831.

110. Rasheed N., Wang X., Niu Q.-T., Yeh J., Li B. / Atm-deficient mice: an osteoporosis model with defective osteoblast differentiation and increased osteoclastogenesis //Hum. Mol. Genet., June 15, 2006; 15(12): 1938 1948.

111. Rogers A., Eastell R. / Clinical Utility Circulating Osteoprotegerin and Receptor Activator for Nuclear Factor {kappa}B Ligand: Disease Assessment in Metabolic Bone // J. Clin. Endocrinol. Metab., November 1, 2005; 90(11): 6323 -6331.

112. Rosenfeld ME, Polinsky P, Virmani R, Kauser K, Rubanyi G, Schwartz SM /Advanced atherosclerotic lesions in the innominate artery of the ApoE knockout mouse. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 2000, 20:2587-2592

113. Seino Y. and Ishida H./ Diabetic osteopenia: Pathophysiology and Clinical Aspects. //Diabetes MetabolismRevievs.-1995.-V.l 1.-N1. p. 21-35.

114. Selby P.L./Osteopenia and diabetes.//Diabetic Med. 1988. V.5, p.423-428.

115. Selby P.L., Jude E.B., et al. /Bone turnover markers in acute Charcot neuroarthropathy. // Diabetologia 2000 Sept; 44: A 275

116. Seshanarayana KN, Keats TE / Intrarenal arterial calcification: roentgen appearance and significance. // Radiology 1970 - 95:145-14

117. Shanahan CM, Proudfoot D, Farzaneh-Far A, Weissberg PL / The role of Gla proteins in vascular calcification.// Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 1998, 8:357375

118. Shapiro S.A., Stansberry K.B., Hill M.A., Meyer M.D., McNitt P.M., et al./Normal blood flow response and vasomotion in the diabetic Charcot foot.//J. Diabetes Complications 1998 May-Jun; 12(3): 147-153.

119. Shimizu K., Matsushima M., et al. / Bone metabolism in the patients with noninsulin dependent diabetes mellitus: effect of insulintherapy.// Diabetologia 2001 Aug;44:A 580.

120. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC /RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function.// Arterioscler Thromb Vase Biol, 2002,22:549-553

121. Schoppet M., Sattler ANM, Schaefer J.R., Herzum M., Maisch B., Hofbauer L.C./ Increased osteoprotegerin serum levels in men with coronary artery disease. // J. Clin Endocrinol. Metabol. 2003, 88: 1024-1028.

122. Stamatios E. Theocharis, Aikaterini E. Papadopouli, Christos N. Klonaris /Role of OPG/RANKL/RANK axis on the vasculature // Histology and histopathology: cellular and molecular biology, ISSN, 2008, 0213-3911, Vol. 23, №.4-6, p. 497-506

123. Stammler F., Diehm C. / Rauchen und periphere Gefassleiden. Z. Artztl Fortbild. // Jena. 1995. -vol.89. - №5. - P. 459-466.'

124. Stevens M.J., Edmonds M.E., Foster A.V., Watkins P.J./Selective neuropathy in the diabetic Charcot foot.//Diabetologia 1992 Feb; 35(2): 148-154.

125. Terence M.Doherty, Lorraine A.Fitzpatrick, Daisuke Inoue, Jian-Hua Qiao, Michael C.Fishbein, Robert C.Detrano, Prediman K.Shan, Tripathi B.

126. Rajavashisth / Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification // Endocrine Reviews 2004, 25 (4):629-672

127. Tsuda E., Goto M., Mochizuki S. et al. / Isolation of a novel cytokine from human fibroblasts that specifically inliibites the osteoclastogenesis // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997 V.234 P. 137-142

128. Ubbink D.T., Tulevski I.I., den Hartog D., Koelemay M.J., Legemate D.A., Jacobs M.J./ The value of non-invasive techniques for the assessment of critical limb ischaemia.// Eur J Vase Endovasc Surg, 1997, 13.- p.296-300.

129. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). //Lancet.- 1998.-352.- P. 837-853.

130. UK Prospective Diabetes Study Group: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). XV. Overview of 6 year's therapy of type II diabetes: a progressive disease. // Diabetes. 1995. — vol.44. - p. 1249-58.

131. Urist MR / Bone: formation by autoinduction.// Science, 1965, 150:893-899

132. Vattikuti R., Towler D. A./ Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective// Am J Physiol Endocrinol Metab, May 1, 2004; 286(5): E686- E696.

133. Watkins PJ, Edmonds ME /Sympathetic nerve failure in diabetes. // Diabetologia 1983- 25:73-77

134. Willette RN, Gu JL, Lysko PG, Anderson KM, Minehart H, Yue T / BMP-2 gene expression and effects on human vascular smooth muscle cells. // J Vase Res, 1999,36:120-125

135. Winkler A.S., Ejskjaer N., Edmonds M., Watkins P.J./Dissociated sensory loss in diabetic autonomic neuropathy.//Diabet.Med. 2000 Jun; 17(6):457-462.

136. Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, Hewick RM, Wang EA / Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities.// Science, 1988, 242:1528-1534

137. Zeiger L.S., Fox I.M./ Use of Indium-lll-labeled white cells in diagnosis of diabetic foot infections.// J. Foot Surg. 1990 Jan-Feb; 29(1):46~51.

138. Ziegler R./Diabetes mellitus and bone metabolism.//Horm.Metab.ResSuppl 1992; 26:90-94.

139. Zwipp H., Rammelt S., Dahlen C., Reichmann H. /The Charcot joint.// Orthopade 1999 Jun;28(6):550-558.

140. Yano K., Tsuda E., Washida N. et al. / Immunological characterization of circulating osteoprotegerin/osteoclastogenesis inhibitory factor: increased serum concentrations in postmenopausal women with osteoporosis.// J. Bone Miner. Res. 1999; 14:518-27.

141. Young MJ, Adams JE, Anderson GF, Boulton AJj Cavanagh PR / Medial arterial calcification in the feet of diabetic patients and matched non-diabetic control subjects.//Diabetologia 1993 - 36:615-621

142. Yuh W.T., Corson J.D., et al. /Osteomyelitis of the foot in diabetic patients: evaluation with plain film, 99-Tc-MDP bone scintigraphy, and MR imaging.// JR. Am. J Roentgenol. 1989 Apr.; 152 (4): 759-800.