Дисфункция эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа с ишемической формой синдрома диабетической стопы и ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Староверова, Дарья Никитична

• Староверова, Дарья Никитична
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Староверова, Дарья Никитична

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МАКРОАНГИОПАТИИ (обзор литературы).

1.1. Эпидемиология диабетической макроангиопатии.

1.2. Определение и клинические особенности диабетической макроангиопатии.

1.3. Факторы риска развития диабетической макроангиопатии.

1.4. Основные звенья патогенеза макроангиопатии.

1.5. Методы диагностики хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика групп обследованных больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Общая характеристика обследованных больных.

3.2. Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

3.2. Использование антикоагулянтов в лечение ХОЗАНК у больных СД 2 типа и ИБС

3.3. Алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных СД 2 типа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Факторы риска развития диабетических макроангиопатий

4.2. Лабораторные и инструментальные методы диагностики диабетических макроангиопатий.

4.3. Терапия диабетических макроангиопатий с помощью сулодексида.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисфункция эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа с ишемической формой синдрома диабетической стопы и ишемической болезнью сердца»

Рост популяции больных сахарным диабетом (СД) в последние 15-20 лет принял характер «неинфекционной эпидемии» и к настоящему времени охватывает около 3-5% населения в промышленно развитых странах. Каждые 15 лет число больных СД удваивается, преимущественно за счет страдающих СД 2 типа (12, 52, 95, 191, 192). В России число лиц с нарушением углеводного обмена достигает 8 млн. человек, из которых больные СД 2 типа составляют до 80-90% (28).

Одной из ведущих причин инвалидизации и смертности более чем половины больных СД 2 типа являются поздние макрососудистые осложнения, в т.ч. облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, инфаркт миокарда (174, 175). При сахарном диабете различные осложнения атеросклероза являются причиной смерти в 27% случаев при длительности диабета до 35 лет и в 67% случаев - 40 лет и более (12, 13). Частота ишемической болезни сердца (ИБС), поражения сосудов мозга и периферических сосудов у лиц с СД возрастает в 2-4 раза по сравнению с общей популяцией (12, 133, 134). ИБС является основным заболеванием сердца в этой группе (181).

Проводимые в последние годы исследования по изучению особенностей развития поражений ССС у больных СД 2 типа направлены на переоценку роли классических факторов риска развития АС и ССЗ, в том числе АГ, гиперлипидемии, декомпенсации углеводного обмена (127), и определение роли факторов местного воспаления и дисфункции эндотелия (35, 119, 154).

Проведенные исследования показали, что при СД 2 типа атеросклеротические изменения сосудистой системы морфологически сходны с таковыми у лиц без СД, однако имеются некоторые различия, в т.ч. более раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклеротического процесса, мультисегментарность и симметричность поражения дистально расположенных артерий среднего и малого калибра (1, 11, 12, 15, 109). У пациентов с сахарным диабетом часто обнаруживается быстропрогрессирующая форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронической гипергликемией (3, 31, 37, 80, 170).

Дисфункция эндотелия является одним из ранних этапов развития АС у больных СД и может быть выявлена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атероскл еретических бляшек (152). У больных с гиперхолестеринемией и нормальными коронарными артериями по данным ангиографии наблюдается снижение коронарного ЭЗВД (140). Дисфункция эндотелия имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения сосудов, так как нарушение эндотелий-зависимой релаксации и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки сосуда может способствовать спазму, развитию атеросклеротической бляшки и последующему разрыву ее поверхности (17, 121). Хотя связь между сахарным диабетом и патологией сосудов остается до конца не выясненной, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия (нарушение эндотелий-зависимой дилатации сосудов) лежит в основе развития всех макрососудистых осложнений СД (37).

Все вышеуказанные факты обуславливают высокий научный и практический интерес к данной проблеме. Диагностика повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до появления макроскопически значимых повреждений сосуда (80, 118). Сходными возможностями обладают современные ультразвуковые методы исследования функции эндотелия (4, 5, 96). Благодаря этому имеется перспектива, с помощью уменьшения факторов риска (артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, курение) и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А, ингибитора АПФ, антиоксид анты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.), улучшения прогноза у таких пациентов (12, 178, 85, 98, 180).

Таким образом, представляется актуальным проведение исследования по изучению взаимосвязи функции эндотелия, облитерирующего поражения артерий нижних конечностей и развития инфаркта миокарда у больных СД 2 типа, а также определению возможности медикаментозной коррекции этих нарушений.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящего исследования явилось изучение характера, степени выраженности и динамики патологических изменений артериальной стенки у больных СД 2 типа и ИБС, а также роли дисфункции эндотелия в формировании облитерирующего АС артерий нижних конечностей у данной категории больных для оптимизации алгоритма диагностики и консервативной терапии макроангиопатии.

В соответствии с этим были сформулированы основные задачи исследования:

1. Изучить значимость отдельных факторов риска развития атеросклероза в формировании окклюзирующих поражений артерий нижних конечностей различной локализации и роль дисфункции эндотелия в формировании макроангиопатии у больных СД 2 типа, ИБС и ХОЗАНК.

2. Изучить диагностическую значимость инструментальных методов исследования функции эндотелия у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

3. Определить значимость уровней молекул адгезии (растворимой формы внутриклеточной молекулы адгезии-1 (sICAM-1), растворимой формы Р-селектина (sP-selectin), растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (sVCAM-1)) в качестве маркеров повреждения эндотелия для оценки распространенности, степени выраженности и скорости развития макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

4. Модифицировать алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных СД 2 типа.

5. Оценить эффективность использования непрямых антикоагулянтов в лечении ХОЗАНК у больных СД 2 типа и ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования.

Впервые с помощью современных лабораторных и инструментальных методов исследования проведено комплексное изучение состояния функции эндотелия у больных СД 2 типа с ИБС и ХОЗАНК.

Впервые определена диагностическая значимость отдельных лабораторных и инструментальных методов диагностики (поток-зависимая вазодилатация, уровень растворимых форм молекул адгезии) для оценки развития макрососудистых осложнений СД 2 типа. Показано, что изменение толщины комлекса интима-медиа общей бедренной артерии может служить одним из ранних признаков атеросклероза у пациентов с СД 2 типа и ИБС.

Модифицирован алгоритм обследования больных СД 2 типа с ишемической формой синдрома ишемической стопы и ИБС, проведена оценка эффективности консервативной терапии непрямыми антикоагулянтами (Весел Дуэ Ф, «CSC», Италия).

Практическая значимость исследования:

Рекомендовано применение определения молекул адгезии (sP-selectin, sVCAM-1) для оценки развития диабетической макроангиопатии у больных СД 2 типа.

Определена высокая информативность использования пробы с реактивной гиперемией (ПРГ) для оценки макроангиопатии у больных СД 2 типа.

В плане диагностики периферической макроангиопатии предложен модифицированный алгоритм диагностики ХОЗАНК, предусматривающий дифференцированный подход к лицам с гемодинамически значимыми и гемодинамическими незначимыми атеросклеротическими изменениями артерий нижних конечностей.

Апробация работы и публикации:

Основные результаты исследований, представленных в диссертации доложены и обсуждены в виде стендового доклада на 18-ом конгрессе Международной Диабетологической федерации (Париж 2003); в виде устных докладов на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ЭНЦ РАМН, 2004), на Третьем Всероссийском Диабетологического конгрессе (Москва, 2004).

Основные положения диссертации были представлены на межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН 28.04.2004 г.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Внедрение в практику:

Результаты настоящего исследования используются в клинической работе отделения диабетической стопы ГУ ЭНЦ РАМН, а также включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения клинических ординаторов ГУ ЭНЦ РАМН.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 140 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего ссылки на 37 отечественных и 156 иностранных источника. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Староверова, Дарья Никитична

ВЫВОДЫ:

1. Основным фактором риска в формировании окклюзии проксимальных отделов артериального русла нижних конечностей у пациентов с СД 2 типа и ИБС является артериальная гипертония. Для этой категории больных характерно развитие длительно незаживающих язвенных дефектов и большая частота ампутаций. Наличие дистального поражения в большей степени определяется длительностью СД. У всех пациентов с СД 2 типа и ИБС, как у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей, так и у лиц с сохраненным кровотоком по магистральным артериям нижних конечностей обнаружена прямая зависимость между длительностью течения СД и толщиной стенки болыдеберцовых артерий в дистальном сегменте.

2. Выявлено утолщение комплекса интима-медиа общей бедренной артерии у всех пациентов с СД 2 типа и ИБС по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена с ИБС, что позволяет рассматривать изменение толщины комплекса интима-медиа общей бедренной артерии в качестве одного из ранних признаков атеросклероза.

3. У пациентов с СД 2 типа и ИБС с поражением бедренно-подколенного сегмента, по сравнению с больными СД 2 типа и ИБС с сохраненным кровотоком по артериям нижних конечностей, обнаружено повышение уровней молекул адгезии [растворимой формы Р-селектина (sP-selectin), растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 (sVCAM-1)], а также наличие корреляционной зависимости между толщиной комплекса интима-медиа общей бедренной артерии и содержанием sVCAM-1.

4. Изучение функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией показало достоверное снижение поток-зависимой вазодилатации у всех обследованных пациентов с СД 2 типа и ИБС по сравнению с сопоставимыми по полу и возрасту лицами с ИБС без нарушения углеводного обмена. В наибольшей степени это характерно для больных с СД 2 типа, ИБС и атеросклерозом бедренно-подколенного сегмента, у которых отмечалось 2-кратное снижение поток-зависимой вазодилатации по сравнению с группой контроля. По мере нарастания степени тяжести и распространенности диабетической макроангиопатии отмечалось более выраженное нарушение функции эндотелия.

5. Повторные инфаркты миокарда и/или нарушения мозгового кровообращения чаще встречались у пациентов с СД 2 типа и ИБС с проксимальным типом поражения артерий нижних конечностей, что указывает на большую выраженность макроангиопатии в этой группе.

6. Применение препарата Сулодексид позволяет уменьшить интенсивность перемежающейся хромоты у всех больных с ишемической формой поражения нижних конечностей. Сулодексид оказывает положительное влияние на показатели периферического артериального кровотока, что выражается в повышении систолического давления в артериях стоп и голени, увеличении средней скорости кровотока и скорости линейного кровотока, достижении нормокоагуляции у 97% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проба с реактивной гиперемией, характеризующая дисфункцию эндотелия, и ультразвуковое измерение толщины стенки бедренной артерии (как маркер ранних атеросклеротических изменений у данной категории больных) могут быть рекомендованы в качестве оценки прогрессирования атеросклероза и включены в алгоритм диагностики облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных СД 2 типа и ИБС.

2. Предложен модифицированный алгоритм диагностики ХОЗАНК, предусматривающий дифференцированный подход к пациентам с гемодинамически значимыми и гемодинамически незначимыми атеросклеротическими изменениями артерий нижних конечностей.

3. Использование антикоагулянтов непрямого действия (Сулодексид, «Весел Дуэ Ф»; «CSC», Италия) целесообразно при дистальном поражении артериального русла у пациентов, не подлежащих оперативному лечению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Староверова, Дарья Никитична, 2004 год

1. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Дедов И.И / Синдром диабетической стопы. // Сахарный диабет. 2001. - № 2: - С. 2 - 8.

2. Аронов Д.М. / Лечение и профилактика атеросклероза. // М. Изд. «Триада X». 2000. - 418 с.

3. Балаболкин М.И. / Диабетология. // М. Изд. «Медицина». - 2000. -672 с.

4. Балахонова Т.В. / Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Дис. докт. мед.наук. М. -2002.-215 с.

5. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. / Неинвазивное определение функции эндотелия у больных с гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией. // Терапевтический архив. 1998; № 4. - С. 15-19.

6. Волковой А.К., Недосугова Л.В., Рудько И.А., Кубатиев А.А., Балаболкин М.И. / Функциональная активность тромбоцитов при сахарном диабете 2 типа в процессе лечения препаратами сульфонилмочевины.// Сахарный диабет. 2000; №3.- С. 23 —27.

7. Гланц С. / Медицинская биостатистика. // М. Изд. «Практика». -1999. - 125 с.

8. Гогин Е.Е. / Гипертоническая болезнь. Новое в диагностике и лечении. Клиническая оценка причин и механизмов развития. // М. - 1997, том 1,С. 22.

9. Гурьева И.В. / Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы.// Дисс. докт. мед.наук.-М. 2001. - 290 с.

10. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы. // М.: Изд. «Универсум Паблишинг». 1998. - 143 с.

11. Дедов И.И., Шестакова М.В. / Сахарный диабет. // М. Изд. «Универсум паблишинг». - 2003, -455с.

12. Доборджгинидзе JI.M., Грацианский Н.А. / Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. // Сахарный диабет. 2001; № 2. - С. 41 -47.

13. Ефимов А.С. / Диабетические ангиопатии. // М. Изд. «Медицина», 1989, 288с.

14. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. / Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. // Кардиология. 1998; № 9. с. 68-80.

15. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. / Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больныхгипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения.// Кардиология.- 1997; №7.- С. 41-46.

16. Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И. / Макрососудистые осложнения при сахарном диабете 2 типа. // Сахарный диабет. 2000. - 2. - С. 37 - 42.

17. Кудрякова С.И., Рыжкова С.Г., Сунцов Ю.И. / Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика ИНЗС. // Пробл. Эндокринол. 1997. - 4. - С. 8 - 11.

18. Кунцевич Г.И. / Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии. // Минск: Изд. «Кавалер Паблишере». - 1999. -252с.

19. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. / Ультразвуковая ангиология. // М. Изд. «Реальное время». - 1999. - 279 с.

20. Международное соглашение по диабетической стопе. // М. Изд. «Берег». - 2000. - 96 с.

21. Реброва О.Ю. / Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. // М. Изд. «Медиа Сфера». - 2002. - 310 с.

22. Соколов Е.И. / Сахарный диабет и атеросклероз. // М. Изд. «Наука».- 1996,406 с.

23. Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения. //- М. 2000. - 124 с.

24. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Кудрякова С.В. / Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого диабета.// Сахарный диабет. 1998; №1.- С. 41- 43.

25. Токмакова А.Ю., Анциферов М.Б., Дедов И.И. / Медикаментозная терапия ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. 1999. - № 1(2). - С. 39 - 44.

26. Удовиченко О.В., Токмакова А.Ю. / Диабетическая микроангиопатия в генезе синдрома диабетической стопы. // Сахарный диабет. 2001; № 2.- С. 14-18.

27. Чазов Е.И//Терапевтический архив. 1997.- № 9.- С. 5.

28. Чазов Е.И. / Клеточные и молекулярные механизмы атеросклероза// Терапевтический архив. 1982; № 11. - С.З.

29. Чазов Е.И. / Эндотелий сосудов человека и атеросклероз. // Тез. докл. LX сессии общего собрания АМН СССР. Л. - 1990. - С.9-11.

30. Чазов Е.И./Эпидемиология основных сердечнососудистых заболеваний в СССР.//- М.- 1985.- С. 36.

31. Чазова Т.Е. // Сердечно-сосудистая система у женщин, страдающих сахарным диабетом в период менопаузы. Дисс. . докт.мед.наук. М. -2003. - 192 с.

32. Чупин А.В. / Определение степени нарушения региональной микроциркуляции нижних конечностей. // Методология флуометрии. -1997.-С. 51-54.

33. Шестакова М.В. / Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // РМЖ. - 2001; №9(2); с. 88.

34. Abbott R., Donahue R., Kannel W. et al. / The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men and women. // JAMA. -1988.-260.- P. 3456-3460.

35. Abbott R.D., Brand F.N., Kannel W.B. / Epidemiology of some peripheral arterial findings in diabetic men and women: experiences from the Framingham study. // Am J Med. 1990. - 88. - P. 376 - 381.

36. Albertini J.P., Valensi P., Lormeau В., Vaysse J., Attali J.R., Gattegno L. / Soluble L-selectin Level is a marker for coronary artery disease in type 2 diabetic patients. // Diabetes Care. 1999. - vol. 22, № 12. - P. 2044 -2048.

37. American Diabetes Association. / Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). // Diabetes Care. 1997. - 20. - P. 1772 - 1773.

38. American Diabetes Association. / Aspirin therapy in diabetes (Technical review). // Diabetes Care. 1997. - 20. - P. 1767 - 1771.

39. American Diabetes Association. / Consensus Development Conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. // Diabetes care. 1998. - vol.21. - 9. - P. 1551 - 1559.

40. American Diabetes Association. / Standards of medical care for patients with diabetes mellitus (Position Statement). // Diabetes Care. 1998. -21, S23-S31.- P. 1998.

41. American Diabetes Association: detection and management of lipid disorders in Diabetes. // Diabetes Care. 1993. - vol.l6(suppl 2). - P. 106.

42. Antiplatelet Trialists' Collaboration: Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. // BMJ. 1988. - 296. - P. 320 -331.

43. Austin M.A. / Plasma triglyceride and coronary heart disease. // Arterioscler Thromb. 1991. - 11. - P. 2-14.

44. Beks P.J., Mackaay A J., de Neeling J.N., et al. / Peripheral arterial disease in relation to glycaemic level in an elderly Caucasian population: the Hoorn study. // Diabetologia. 1995. - vol.38, N1. - P.86-96.

45. Bell W. et al. // New England J. of Medicine. Vol. 325. - №6. - P. 398403.

46. Blann A.D., McCollum C.N. / Circulating endothelial cell leukocyte adhesion molecules in atherosclerosis. // Tromb Haemost. 1994. - 72. -P. 151-154.

47. Brown J.B., Nichols G.A., Glauber H.S., Bakst A.W. / Type 2 diabetes: incremental care costs during the first 8 years after diagnosis. // Diabetes care.- 1999.-22.- P.l 116-1124.

48. Brownlee M., Vlassara H., Cerami A. / Inchibition of heparin-catalyzed antithrombin III activity by non-enzymatic glycosylation: Possible role in fibrin deposition in diabetes. // Diabetes. 1984. - 33. - P. 532 - 535.

49. Buhler-Singer S., Hiller D., Boateng B. et al. / Kutane Mikrozirkulationsstorung bei diabetischen neuropathischen Plantarulzera. 1st eine Beeinflussung durch retrograde transvenose Perfusionstherapie meglich? // Hautarzt. 1995. - B.46, №6. - B.400-5.

50. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al./ Cigarette smoking is associated with dose related and potentially reversible impairment of endothelium - dependent dilation in healthy young adults. // Circulation. - 1993.-88.- P. 2149-2155.

51. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. / Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. 1992. - vol. 340. - P. 1111-1115.

52. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et al. / Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women // J. Amer. Coll. Cardiology. 1994. - vol. 24.- P. 471-476.

53. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. et al. / Induced hyperglycemia alters antitrhrombin III activity but not its plasma concentration in healthy normal subjects. // Diabetes. 1987. - 36. - P. 320 - 323.

54. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. et al. / Evidence for a hyperglycemia-related decrease of antitrhrombin III-thrombin complex formation in humans. // Diabetologia. 1990. - 33. - P. 163 - 167.

55. Chaturvedi N., Stevens L., Fuller J.H. / The World Health Organization Multinational Study Group. Which features of smoking determine mortality risk in former cigarette smokers with diabetes?// Diabetes Care. 1997. -20.- P. 1266-1272.

56. Criqui M.H., Langer R.D., Fronek A., Feigeson H.S., Klauber M.R., McCann T.J., Browner D. / Mortality over a period of ten years in patients with peripheral arterial disease. // New Eng J Med. 1992. - 326. - P. 381 -386.

57. Currie С, Morgan С, Gill L et al. // Stroke, 1997. Vol 28. - pp. 1142 -1146.

58. De Feo P., Gaisano M.G., Haymond M.W. / Differential effects of insulin deficiency on albumin and fibrinogen synthesis in humans. // J Clin Invest. 1991.-88.- P. 833-840.

59. Doan T.N., Gentry D.L., Taylor A.A., Elliot S.J. / Hydrogen peroxide activates agonist-sensitive Ca(2+)-flux pathways in canine venous endothelial cells. // Biochem J. 1994. - 297. - P. 209 - 215.

60. Dormandy J., Heeck L., Vig S. / the natural history of claudication: risk to life and limb. // Semin Vase Surg. 1999. - 12. - P. 123 - 137.

61. Dormandy J., Mahir M., Ascady G. et al. / Fate of the patient with chronic leg ischaemia. // J.Cardiovasc Surg. 1989. - 30. - P, 50-7.

62. Enderle M.D., Benda N., Schmuelling R.M., Haring H.U., Pfohl M./ Preserved endothelial function in IDDM patients, but not in NIDDM patients, compared healthy subjects. // Diabetes Care. 1998. - 21. - P. 271 -277.

63. Endres M.E., Laufas U., Merz H., Kaps M. / Focal expression of intercellular adhesion molecule-1 in the human carotid bifurcation. // Stroke. 1997. - 28. - P. 77 - 82.

64. Espeland M.A., Craven Т.Е., Riley W.A., Corson J., Romont A., Furberg C.D. / Reliability of longitudinal ultrasonographic measurements of carotid intimal-medial thickness. // Stroke. 1996. - 27. - P. 480 - 485

65. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. // J.hypertens. -1998. - vol.16 (suppl.l). - S95 - 7.

66. Feener E.P., King G.L. / Vascular dysfunction in diabetes mellitus. // Lancet. 1997. - vol. 350, suppl. 1. - P. 9 - 13.

67. Folsom A.R., Eckfeldt J.H., Weitzman S. et al. / Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity. // Stroke. 1994. - 25. - P. 66 - 73.

68. Fontbonne A. / Relationship between diabetic dyslipoproteinemia and coronary heart disease risk in subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetes Metab Rev. 1991. - 7. - P. 179-89.

69. Fontbonne A., Eschwege E., Cambien F., et al. / Hypertriglyceridaemia as a risk factor of coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes. // Diabetologia. 1989. - 32. - P. 300-04.

70. Ford E.S., DeStefano F. / Risk factors for mortality from all causes and from coronary heart disease among persons with diabetes. // Am J Epidemiol.- 1991.- 133.- P. 1220-1230.

71. Gazis A., White D.J., Page S.R., Cockcroft J.R. / Effect of oral vitamin E (alpha-tocopherol) supplementation on vascular endothelial function in type 2 diabetes mellitus.// Diabetic Medicine. 1999.- 16.- P. 304-311.

72. Georing A.J.M., Newman W. / Circulating adhesion molecules in disease. // Immunol Today. 1996. - 14. - P. 506 - 512.

73. Gu K., Cowie C.C., Harris M.I. / Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults. // JAMA. 1999. - 281. - pp. 1291 - 1297.

74. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa Т., Pyorala K., Laakso M. / Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. // New Engl J Med.- 1998.-339.- P. 229-234.

75. Hanefeld M., Fischer S., Julius U. et al. / Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up.// Diabetologia. 1996.-39.- P. 1577-83.

76. Hatsukami T.S., Primozich S.F., Zierler R.E. / Color Doppler imaging of infrainguinal arterial occlusive disease. // J Vase Surg. 1992; 16. - P. 51 -56.

77. Hayden J.M., Reaven P.D. / Cardiovascular disease in diabetes mellitus type 2: a potential role for novel cardiovascular risk factors. // Curr. Opin.Lipidol. 2000. - vol.11. - P.519-28.

78. Hertzer N.R., Beven E.G., Young J.R. et al. / Coronary artery disease in peripheral vascular patients: a classification of 1000 coronary angiograms and results of surgical management. // Ann Surg. 1984. - 199. - P. 223 -233.

79. Hiatt W.R., Hoag S., Hammen R.F. / Effect of diagnostic criteria on the prevalence of peripheral arterial disease. // Circulation. 1995. - 92. - P. 72-79.

80. Howard B.V., Rodriguez B.L., Bennett P.H. et al. / Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular disease: Writing Group I: epidemiology. / Circulation. 2002. - vol.105. - P. 132-7.

81. Howard G., Sharrett A.R., Heiss G. et al. / Carotid arteiy intimal-medial thickness distribution in general population as evaluated by B-mode ultrasound.// Stroke.- 1993.- 24.- P. 1297-1304.

82. Jackson M.R., Clagett G.P. / Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. // Chest. 2001. - vol.119,(suppl 1). - P. 283-99.

83. Janka H. / Hypertension and diabetes mellitus. // Z.Gesamte Inn. Med. -1999. vol.48, N.3. - P. 157-61.

84. Jokl R. et al. / Platelet plasminogen activator inhibitor 1 in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 1994. - 17. - P. 818 - 823.

85. Jokl R. et al. / Release of platelet plasminogen activator inhibitor 1 in whole blood is increased in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care.- 1995.- 18.- P. 1150- 1155.

86. Jorneskog G., Brismar K., Fagrell B. / Pronounced skin capillary ischemia in the feet of diabetic patients with bad metabolic control. // Diabetologia.- 1998. vol.41, №4. - P. 410-5.

87. Jude Е.В., Oyibo S.O., Chalmers N., Boulton A.J.M. / Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients. // Diabetes Care. 2001. - 24. - P. 1433-1437.

88. Kado S., Nagata N. / Circulating intercellular adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and E-selectin in patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes research and clinical practice. 1999. - vol. 46. - 2. - P. 143 - 148.

89. Kannel W.B., D'Agostino R.B., Belanger A.J. / Update on fibrinogen as a cardiovascular risk factor// Ann epidemiol. 1992. - 2. - P. 457 - 466.

90. Kannel W.B., McGee D.L. / Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham Study. // Diabetes Care. -1979.-2.- P. 120- 126.

91. Kawamori R., Imano E., Watarai Т., Nishizawa H., Matsushima H., Kodama M., Yamasaki Y., Kamada T. / Platelet activation in diabetic patients with asymptomatic atherosclerosis. // Diabetes Res Clin Pract. -1994. vol. 24, N2. - P. 89-95.

92. Kenneth O. / Peripherial arterial disease. // Lancet 2001. - 358. - P. 1257-1264.

93. King H., Aubert R.E., Herman W.H. / Global burden of diabetes, 1995 -2025: prevalence, numerical estimates, and projections. // Diabetes Care. -1998.-21.- РЛ414-1431.

94. King T.A., DePalma R.G., Rhodes R.S. / Diabetes mellitus and atherosclerotic involvement of the profunda femoris artery./ / Surg Gynecol Obstet. 1984. - 159. - P. 553 - 556.

95. Laakso M. / Dyslipidemia, morbidity, and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lipoproteins and coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J.Diabet.Compl. 1997. -vol.11.-P.137-41.

96. Laakso M. / Glycemic control and the risk for coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus: the Finnish studies. // Ann. Intern. Med.- 1996.-vol.124.- P. 127-130.

97. Laakso M., Lehto S., Penttila I., Pyorala K. / Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes. // Circulation. 1993. - vol.88. -P. 1421-30.

98. Lekakis J., Papamichael C., Anastasiou H. et al. / Endothelial dysfunction of conduit arteries in insulin-dependent diabetes mellitus without microalbuminuria. // Cardiovascular Research. 1997. - vol.34. - P. 164168.

99. Leurs P.B. et al. / Increased tissue factor pathway inhibitor (TFPI) and coagulation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. // Thromb Haemost.- 1997. vol.77. - P. 472 - 476.

100. Levin M.E. and O'Neal's. / The diabetic foot. 6th edition// Edited by J. H. Bowker, M.A. Pfeifer. 2001. - 790 p.

101. LibbyP. / Changing concepts of atherogenesis.// J Intern. Med. 2000.-vol.247,N3.- P. 349-58.

102. Lindgarde F., Jelnes R., Bjorkman H. et al. / Conservative drug treatment in patients with moderately severe chronic occlusive peripheral arterial disease. // Circulation. 1989. - 80. - P. 1549-56.

103. Luscher T.F., Tanner F.C., Noll G. / Lipids and endothelial function: effects of lipid-lowering and other therapeutic interventions. // Curr.Opin.Lipid. 1996. - vol.7. - P.234-40.

104. MacGregor a.S., Price J.F., Hau C.M., Lee A.J., Carson M.N., Fowkes F.G. / Role of systolic blood pressure and plasma triglycerids in diabetic peripheral arterial disease: the Edinburgh Artery Study. // Diabetes care. -1999.-22.- P. 453-458.

105. Mannarino E., Pasqualini L., Ciuffetti g., Lombardini R./Effect of oral administration of sulodexide on fibrinolysis and plasma viscosity. // Drug. Invest. 1992. - 4. - P. 346 - 350.

106. Mayrovitz H.N., Larsen P.B. / Functional microcirculatory impairment: a possible source of reduced skin oxygen tension in human diabetes mellitus. // Microvasc. Res. 1996. - vol. 52, №2. - P.l 15-26.

107. McKenney J.M. / New guidelines for managing hypercholesterolemia. // J.Am. Pharm.Assoc. 2001. - vol.41, N4. - P.596-607.

108. McVeigh G.E., Brennan G.M., Johnston G.D. et al. / Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia. 2000. - 35. - P. 771 - 776.

109. Meade T.W., North WR, Chakrabarti R, et al. / Hemostatic function and cardiovascular death: Early results of a prospective study. // Lancet. -1980.-N1 (8177).- P. 1050-4.

110. Meigs J.B. / Predictors of complications and death in type 2 diabetes. // Am Diabetes Association's 59th Session. 1999. - P. 1 - 6.

111. Meijer W.T., Hoes A.W., Rutgers D., Bots M.L., Hofman A., Grobbee D.E. / Peripheral arterial disease in the elderly: the Rotterdam Study. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 1998. 18. - P. 185-92.

112. Melton L.J. 3rd, Macken K., Palumbo P.J., Elveback L.R. / Incidence and prevalence of clinical peripheral vascular disease in a population-based cohort of diabetic patients. // Diabetes Care. 1980. - vol.3, N6. - P.650-4.

113. Morici M., Di Marco A., Sestito D. et al. / The impact of coexistent diabetes on the prevalence of coronary heart disease. // J.Diabetes. Compl. 1997. - vol.11, N5. - P.268-73.

114. Moss S.E., Klein R., Klein B.E. / The 14-year incidence of lower-extremity amputations in a diabetic population. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. // Diabetes Care. 1999» -vol.22, N6.-P.951-9.

115. Mulvihill N.T., Foley J.B., Murphy R.T., Crean P.A., Walsh M. / Enhenced endothelial activation in diabetes patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. // Diabetes. 2001. - 18. - P. 979 - 983.

116. Nathan D.M. / Long-term complications of diabetes mellitus.// NewEngJ Med. 1993. - 328. - P. 1676 - 1685.

117. Nathan D.M., Meigs J., Singer D.E. / The epidemiology of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is.or is it 111 Lancet. -1997. 350 (suppl I). - P. 4-9.

118. Nichols G.A., Glauber H.S., Brown J.B. / Type 2 diabetes: incremental care costs during the first 8 years after diagnosis. // Diabetes care. 2000. -23.- P. 1654-1659.

119. Oparil S., Oberman A. / Nontraditional cardiovascular risk factors. // Am.J.Med. Sci.- 1999.-vol.317,N3.- P. 193-207.

120. Otsuki M., Hashimoto K., Morimoto Y., Kishimoto Т., Kasayama S. / Circulating vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in atherosclerotic NIDDM patients.// Diabetes.- 1997.-46.- P. 2096-2101.

121. Oving I.M., Erkelens D.W., Diepersloot R.J.A., Bouter KP. / An 8-year follow-up of patients hospitalized for diabetic foot in 1992. // Abstracts EASD 2002 (European Association for the Study of diabetes. 38th annual meeting. 2002. - P. 1048.

122. Perusicova J, Neuwrit КII Epidemiology of Diabetes mellitus in Prague. -Prague. 1992. - pp. 27 - 89.

123. Piva I., Lora L., Basso A., Erie G./Controlled trial of Sulodexid efficacy in peripheral macro-angiopathy of diabetes. GiornII Clin. Med. 1985. - 66. - P. 37-45.

124. Quyyumi A.A., Husain S., Andrews N.P., et al. / Nitric oxide activity in the human coronary and peripheral circulation. // Circulation. 1992. -vol.92, N8. -P.1769.

125. Raitakari O.T., Celermajer D.S. / Flow-mediated dilatation. // Br J Clin Pharmacol. 2000. - 50(5). - P. 397-404.

126. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson В., Stampfer M.J., Allen J. / Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. // Lancet. -1998.-351,№9096.- P.88-92.

127. Romano F., Platinia M., Costa A., Salanitri Т., Palazzini E./The effect of sulodexide on blood viscosity in patients with peripheral vascular disease. // Eur. J. Clin. Res. 1992. - 3. - P. 73 - 82.

128. Rosove M.H., Frank H.J.L., Harwing S.S.L. / Plasma /3-thromboglobulin, platelet factor 4, fibrinopeptide A, and other hemostatic functions during improved, short-term glycemic control in diabetes mellitus. // Diabetes Care.- 1984.-7.- P. 174-179.

129. Selwyn A.P., Kinlay S., Ganz P. / Atherogenesis and ischemic heart disease. // Am.J.Cardiol. 1997. - vol.80. - P.3-7.

130. Steiner G. / The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS): a study conducted in cooperation with the World Health Organization. // Diabetologia, 1996. - 39. - P. 1655-61.

131. Steins A., Junger M., Zuder D., Rassner G. / Microcirculation in venous leg ulcers during healing: prognostic impact. // Wounds. 1999. - vol. 11, № 1.- P. 6-12.

132. Stoffers H.E., Kaiser V., Knottnerus J.A. / Prevalence in general practice. In: Fowkes FGR, ed. Epidemiology of peripheral vascular disease. London: Springer-Verlag. 1991. - pp. 109-15.

133. Stoffers H.E., Rinkens P.E., Kester A.D., Kaiser V., Knottnerus J.A. / The prevalence of asymptomatic and unrecognized periferial arterial occlusive disease. // Int J Epidemiol 1996. - 25. - P. 282 - 290.

134. Storey A.M., Perry C.J., Petrie J.R. / Endothelial dysfunction in type 2 diabetes. // The British J of Diabetes and Vascular disease. 2001. - vol 1, Issue 1.- P. 22 - 21.

135. Stradness D.E., Priest R.E., Gibbons G.E. / Combined clinical and pathological study of diabetic and non-diabetic peripheral arterial disease. // Diabetes, 1964. 13. - P. 366 - 372.

136. Sukhova G.K., Shi G.P., Simon D.I., Chapman H.A., Libby P. / Expression of the elastolytic cathepsins S and К in human atheroma and regulation oftheir production in smooth muscle cells. // J Clin Invest, 1998. - 102. -P. 576-83.

137. Syvanne M., Taskinen M.R. / Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Lancet. 1997. - 350 (suppl I). - P. 20-23.

138. Takeraha K., Igarasi A., Ishibashi Y. / Dipyridamole specifically decreases platelet-derived growth factor (PGDF) release from platelets. // Pharmacology. 1990. - 40. - P. 150 - 156.

139. Taubert G., Winkelmann B.R., Schleiffer T. et al. / Prevalence, predictors, and consequences of unrecognized diabetes mellitus in 3266 patients scheduled for coronary angiography. // Am.Heart J. 2003. - vol.145, N2. -P.285-91.

140. Taskinen M.R. / Hyperlipidaemia in diabetes.// Baillieres Clin Endocrinol Metab.- 1990.-4.- P. 743-75.

141. The Diabetes Complications and Control Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. // New Eng J Med.- 1993.-329.- P. 977-986.

142. Tooke J.E. / The Microcirculation in Diabetes Mellitus. // In: International Textbook of Diabetes Mellitus. 2nd edit. (eds. K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet and R.A.Defronzo.) New York - John Wiley & Sons. - 1997. -vol.2.-P.1339-48.

143. TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASK). / Management of peripheral arterial disease. // J Vase Surg. 2000. - 1 (suppl) 1 - 296.

144. Ubbink D.T., Tulevski I.I., den Hartog D., Koelemay M.J., Legemate D.A., Jacobs M.J. / The value of non-invasive techniques for the assessment of critical limb ischaemia. // Eur J Vase Endovasc Surg, 1997. 13. - P. 296300.

145. Uehata A., Lieberman E.N., Gehard M.D., Anderson T.J., Ganz P., Polak J.F., Creager M.A., Yeung A.C. / Noninvasive assessment of endothelial-dependent flow-mediated dilatation of the brachial artery. // Vase. Med. -1997.-2(2).- P. 87-92.

146. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).// Lancet.- 1998.-352.- P. 837-853.

147. UK Prospective Diabetes Study Group: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). XV. Overview of 6 year's therapy of type II diabetes: a progressive disease. // Diabetes. 1995. - vol.44. - P. 1249-58.

148. Venkavaara S., Makimattila S., Schlenzka A., Vakkilainen J., Westerbacka J., Yki-Jarvinen H. / Insulin therapy improves endothelial function in type 2 diabetes. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - 20. - P. 545 - 550.

149. Vukovich T.C., Schernthaner G. / Decreased protein С levels in patients with insulin-dependent type 1 diabetes mellitus. // Diabetes. 1986. - P. 617-619.

150. Wakabayashi Y., Fujita H., Fujimoto K., Kawaguchi H., Morita I., Murota S. / Dipyridamole, an anti-platalet agent, reduces the vascular endothelial cell injury induced by active oxygen species.// Platelets. 1995.- 6.- P. 176-182.

151. Wiliams S.B., Cusco J.A., Roddy M.A. et al. / Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J Am Coll Cardiol. 1996. - 27. - P. 564 - 574.

152. Wilson P.W., Cupples C.F., Kannel W.B. / Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. // Amer.Heart J. -1991.-vol.121.-P.586-90.

153. Wilson P.W.F., Anderson K.M., Kannel W.B. / Epidemiology of diabetes mellitus in the eldery: the Framingham Study. // Am J Med. 1986. - 80 (suppl 5A). - P. 3 - 9.

154. Yamasaki Y., Kodama M., Nishizawa H., Sakamoto K., Matsuhisa M., Kajimoto Y., Kosugi K., Shimizu Y., Kawamori R., Hori M. / Carotid Intima-Media Thickeness in Japanese Type 2 Diabetic Subjects. // Diabetes Care, 2000. - vol. 23. - 9.- P. 1310-1315.

155. Young M.J., Boulton A.J.M., MacLeod A.F. et al. / A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. // Diabetologia. 1993. - vol.36, N2. - P. 150-4.

156. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. / Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with andtioxydant alpha-liopic acid: a 3-week randomized controlled trial (ALADIN Study). // Diabetologica. -1995.-vol.38.-P.1425-33.

157. Zimmerman G.A., Mclntyre T.M., Prescott S.M. / Adhesion and signaling in vascular cell-cell interactions. // J Clin Invest. 1996. - 98. - P. 1699 -1701.

158. Zimmet P. / The burden of type 2 diabetes: are we doing enough?// Diabetes Metabolism. 2003.-29, 6S9-6S18.

159. Zimmet P.Z., Alberti K.G.M.M. / The changing face of macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus: an epidemic in progress. // Lancet. 1997. - 350 (suppl I). - P. 1 - 4.