Сопоставление фармакокинетики и фармакодинамики новых отечественных таблеток апекстатин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Наумова, Эльвина Муратовна

• Наумова, Эльвина Муратовна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Наумова, Эльвина Муратовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. Количественный анализ ловастатина и его метаболита методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.1. Выбор условий хроматографирования.

2.2. Изолирование из плазмы.

2.3. Количественное определение.

Выводы по главе.

ГЛАВА 3. Изучение фармакокинетики метаболита ловастатина после однократного приёма таблеток Апекстатин.

3.1. Материалы и методы исследования.

3.1.1. Краткая характеристика испытуемых.

3.1.2. Методика организации исследования.

3.1.3. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка результатов.

3.2. Фармакокинетические параметры метаболита ловастатина после однократного приема 80 мг ловастатина в таблетках.

3.2.1. Фармакокинетика таблеток Апекстатин.

3.2.2. Фармакокинетика таблеток Мевакор.

3.2.3. Относительная биодоступность и биоэквивалентность таблеток Апекстатин и Мевакор.

Выводы по главе.

ГЛАВА 4. Влияние Апекстатина на содержание липидных фракций в крови у больных с гиперлипидемией.

Выводы по главе. ^.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сопоставление фармакокинетики и фармакодинамики новых отечественных таблеток апекстатин»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Известно, что повышение уровня общего холестерина сыворотки крови и холестерина липопротеинов низкой плотности является фактором риска развития атеросклероза. Клинические наблюдения показывают, что длительная медикаментозная гиполипидемическая терапия приводит к уменьшению ате-^ росклеротических повреждений, снижая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Большой интерес представляют ингибиторы З-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редук-тазы, которые обладают высокой эффективностью и безопасностью в сочетании с хорошей переносимостью, в том числе при длительном применении. Ловастатин - первый представитель группы ста-тинов, который нашел широкое применение в клинической практике^ сначала как вмешательство при «экстремальных» гиперхолесте-ринемиях, а затем и как средство профилактики основных осложнений атеросклероза.

В России в ЦХЛС-ВНИХФИ был создан препарата Апекста-тин (таблетки ловастатина по 0,040 г). Для клинического применения данных таблеток необходимо проведение испытаний по биоэквивалентности, т.к. оценка биоэквивалентности ЛС, в настоящее время считается основным видом медико-биологического контроля качества дженериковых препаратов (Правила проведения испытаний на биоэквивалентность, 1995). Ловастатин представляет собой «пролекарство», поэтому в плазме крови в основном фиксируется его активный метаболит. При изучении фармакокинетики Апекста-тина необходимо определять фармакокинетические параметры метаболита ловастатина, для чего необходима высокочувствительная методика его определения в плазме. Кроме того, для выработки рекомендаций с целью коррекции гиперлипидемии этим препаратом представлялось актуальным изучить его влияние на уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов и триглицеридов крови.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить фармакокинетику и определить относительную биодоступность Апекстатина; изучить влияние Апекстатина на уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов и триглицеридов крови.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Разработать методику количественного определения метаболита ловастатина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Определить фармакокинетические параметры метаболита ■ ловастатина после однократного перорального приема таблеток Апекстатин.

3. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Мевакор и Апекстатин.

4. Определить относительную биодоступность препарата Апекстатин по сравнению с препаратом Мевакор.

5. Определить содержание липидных фракций крови до и после курсового приема (1,3,6 месяцев) препарата Апекстатин.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Поставлена высокочувствительная методика определения метаболита ловастатина в плазме крови. Проведено изучение фармакокинетических параметров и биоэквивалентности новых отечественных таблеток Апекстатин. Изучено содержание липидных фракций на фоне курсового приема препарата Апекстатин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основании результатов изучения хроматографического поведения метаболита ловастатина предложены условия его количественного определения в плазме крови методом ВЭЖХ.

Определенны значения основных фармакокинетических параметров метаболита ловастатина после однократного приема таблеток Апекстатин. Показана его биоэквивалентность по отношению к препарату Мевакор.

Показано, что Апекстатин положительно изменяет динамику липидных фракций до и после курсового приема (уменьшает содержание триглицеридов, общего холестерина и холестерина липо-протеинов низкой плотности и увеличивает содержание липопро-теинов высокой плотности).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Методика определения метаболита ловастатина в плазме крови внедрена в лаборатории фармако-кинетики Института Клинической фармакологии НЦ ЭГКЛС.

На основании отчета по изучению биоэквивалентности таблетки Апекстатин были разрешены к клиническому применению.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии ММА им.И.М.Сеченова, проблемной лаборатории РАМН, лаборатории фармакокинетики института Клинической фармакологии НЦ ЭГКЛС и ГКБ №23.

ПУБЛИКАЦИИ ПО РАБОТЕ. По результатам выполненных исследований опубликовано 4 печатных работы.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ:

1. Методика количественного определения метаболита лова-статина плазме крови.

2. Результаты по изучению фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Апекстатин.

3. Результаты определения содержания липидных фракций на фоне курсового приема препарата Апекстатин.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (I глава), трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложений.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Наумова, Эльвина Муратовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Поставлена высокочувствительная, унифицированная методика для количественного определения ловастатина и его метаболита при совместном присутствии в растворах и плазме крови методом ВЭЖХ.

2. Эффективность экстракции ловастатина и его метаболита методом твердо-жидкостной экстракции составила 65 %. Предел определения составляет 10 нг/мл.

3. Определены основные фармакокинетические параметры метаболита ловастатина после однократного перорального приема 80 мг препарата Апекстатин, содержащего 40 мг ловастатина в одной таблетке.

4. Установлено, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения ловастатина после приема таблеток Апекстатин и Мевакор идентичны. Изучаемые препараты биоэквивалентны.

5. При исходно высоких значениях ОХС и ХС ЛПНП и пониженной концентрацией ХС ЛПВП в крови лечение Апекстатином приводит к нормализации содержания этих липидных фракций через 3 месяца.

6. При исходно высоком содержании ТГ и пониженной концентрации ХС ЛПВП в крови лечение Апекстатином приводит к нормализации содержания этих липидных фракций также через 3 месяца.

7. Достигнутое к 3 месяцам клинически значимое снижение ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП далее удерживается на этом уровне на протяжении длительного периода приема препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Наумова, Эльвина Муратовна, 2001 год

1. Аронов Д.М., Бубнова М.Г./ Влияние ловастатина на динамику липидов и алипопротеинов сыворотки крови после максимальной физической нагрузки в период пищевой липемии у больных ишемической болезнью сердца. //Кардиология, 1995, 3,38-39.

2. Астафьева И.А.; Ли Е.Д.; Данилова Л.Л.; Баринов В.Г.; Верт-кин А.Л.; Мартынов А.И. /Влияние антилипидемической терапии на гемостаз у больных ишемической болезнью сердца//Кардиология, 1996, № 5, с. 11 -17.

3. Гогин Е.Е./Гипертоническая болезнь //МЛ997,262-266.

4. Грацианский H.A. Ловастатин во вторичной и первичной профилактике атеросклеротических заболеваний // Русский медицинский журнал, вып. Кардиология.- 2000.- С. 7-9

5. Качарава А.Г., Тертов В.В., Жукова И.М. Орехов А.Н. /Влияние терапии ловастатином на уровень липопротеидов низкой плотности и атерогенной потенциал сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца с гиперхолистеринемией //Кардиология, 1992,12,21 -23.

6. Климов А.Н./Липиды-.Структура, биосинтез, превращения и функции //М.,1997,с.55-80.

7. Козлов A.A. Эффективность ловастатина и симвастатина в коррекции атерогенных дислипопротеидемий, нарушений структурно-метаболических свойств тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией //Авт. дисс. К.м.н., Тюмень,-1998

8. Липовецкий Б.М., Константинов В.О. /Результаты курсового и длительного лечения ловастатином больных с первичной гипер-липидемией второго типа. /Кардиология, 1995, №7,с.32-36.

9. Ю.Мевакор (ловастатин): Merck Sharp and Danme; Швейцария,1988.

10. П.Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А./Применение симвастати-на и других вастатинов при лечении гиперлипидемии и атеросклероза //Кардиология,1995,№9,с.94-97.

11. Репин B.C., Смирнов В.Н./Фундаментальные науки против атеросклероза //М.,НПО Союзмединформ,1989,с. 14-23.

12. Титов В.Н. Клиническая химия атеросклероза // Клин. Jla-бор.диагностика.- 1998.-№6.-С.3-6

13. Alberts A.W./Lovastatin and simvastatin-inhibitors of HMGCoA reductase and cholesterol biosyntesis. //Cardiology, 1990, 77 suppl4:14-21.

14. Aguilar-Salinas-CA; Barrett-PH; Kelber-J; Delmez-J; Schonfeld-G /Physiologic mechanisms of action of lovastatin in nephrotic syndrome.//J-Lipid-Res. 1995 Jan; 36(1): 188-99

15. Aoki-T; Nishimura-H; Nakagawa-S. Pharmacological profile of a novel synthetic inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. // Arzneimittelforschung. 1997 Aug; 47(8): 904-9.

16. Auerbach-BJ; Krause-BR; Bisgaier-CL. Comparative effects of HMG-CoA reductase inhibitors on apo B production in the casein-fed rabbit: atorvastatin versus lovastatin //Atherosclerosis. 1995 Jun; 115(2): 173-80

17. Alberts A.W. HMG-CoA reductase inhibitors the development //Atherosclerosis Rev., 1988,v. 18,p. 123-131.

18. Bakker-Arkema R., Davidson M. Atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor, is effective and safe in hypertriglyceridemic patients //Atorvastatin Poster book 1., 1998,p. 18-19.

19. Bakker-Arkema R., Fayyard R., Black D. Atorvastatin: mechanism of action as evidenced by Phase two clinical trials //Atorvastatin Poster book 1,1998,p.20-21.

20. Bacer S.,Jotte B. Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia with probucol //S.African Med.J.,1982,v.62,p.7-l 1.

21. Berge K.G.,Canner P.I. Coronary drug project: experience with niacin //Eur. J.Clin.Pharmacol., 1991,40,suppl. 1,5 81 -5 84.

22. Best J., Dart A., Hamilton C. A one-year study comparing atorvas-tatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia //Atorvastatin Poster book l,1998,p.28-29.

23. Bakker-Arkema-RG; Nawrocki-JW; Black-DM. Safety profile of atorvastatin-treated patients with low LDL-cholesterol levels //Atherosclerosis. 2000 Mar; 149(1): 123-9

24. Basaria-S; Dobs-AS. Treatment of hyperlipidemia in women //Int-J-Fertil-Womens-Med. 2000 Jan-Feb; 45(1): 22-33

25. Bailey-DG; Dresser-GK. Grapefruit juice-lovastatin interaction letter. //Clin-Pharmacol-Ther. 2000 Jun; 67(6): 690

26. Blumenthal-RS. Statins: effective antiatherosclerotic therapy. //Am-Heart-J. 2000 Apr; 139(4): 577-83

27. Blum C., Levy R. Current therapy for hyperholesterolemia //Jama, 1989,v.261 ,p.3582-3 587.

28. Berkhout-TA; Simon-HM; Patel-DD; Bentzen-C. The novel cholesterol-lowering drug SR-12813 inhibits cholesterol synthesis via an increased degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase//J-Biol-Chem. 1996 Jun 14; 271(24): 14376-82

29. Bradford R.,Shear C.,Chremos A. et all./Expanded clinical evaluation of lovastatin. (Excel study results). //Arch.Intern. Med./1991,v.l51,p.43-49.

30. Brown G.,Albers S.,Fisher L. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lovering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. //N.EnglJ.Med.,1990,323,1289-1298.

31. Bornworth W., Hoeg J., Maher M. Testicular function in type II hy-perlipoproteinemic patients treated with lovastatin (mevinolin) or neomycin. //J.Clin.Endocrin.Metabol./1986,v.65,p.546-550.

32. Bramer-SL; Brisson-J; Corey-AE; Mallikaarjun-S. Effect of multiple cilostazol doses on single dose lovastatin pharmacokinetics in healthy volunteers. //Clin-Pharmacokinet. 1999; 37 Suppl 2: 69-77

33. Carg A.,Grundy S. Lovastatin for lovering holesterol levels in non-insulin-dependent diabetes mellitus. //N.Engl.J.Med. 1988, v.318, p.81-86.

34. Carlson L.A.,Bottiger L.E. //Lancet, 1972,v.l,p.865.

35. Cashin-Hemphill,Mack W.,Pogoda Y. Beneficial effects of colestirol-niacin therapy. //Jama,1990,v.204,p.3013-3017.

36. Chung-YS; Lee-MD; Lee-SK; Kim-HM; Fitzpatrick-LA. HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients. //J-Clin-Endocrinol-Metab. 2000 Mar; 85(3): 1137-42

37. Concepcion-JL; Gonzalez-Pacanowska-D; Urbina-JA. 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase in Trypanosoma (Schizotrypanum) cruzi: subcellular localization and kinetic properties. //Arch-Biochem-Biophys. 1998 Apr 1; 352(1): 114-20

38. Cortese-C; Bernardini-S; Motti-C. Atherosclerosis in light of the evidence from large statin trials. // Ann-Ital-Med-Int. 2000 Jan-Mar; 15(1): 103-7

39. Cobos-A; Jovell-AJ; Garcia-Altes-A; Garcia-Closas-R; Serra-Majem-L . Which statin is most efficient for the treatment of hypercholesterolemia? A cost-effectiveness analysis. //Clin-Ther. 1999 Nov; 21(11): 1924-36

40. Davignon J.,Montigny M.,Dutour R. HMG-CoA-reductase inhibitors: a cool back and a look ahead. .//Can.J.Card.,1992, v.8,p.843-864.

41. Duplaga-BA. Treatment of childhood hypercholesterolemia with HMG-CoA reductase inhibitors. //Ann-Pharmacother. 1999 Nov;33(11): 1224-7

42. Del-Puppo-M; Rauli-S; Galli-Kienle-M. Inhibition of cholesterol synthesis and hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl~CoA reductase in rats by simvastatin and pravastatin. //Lipids. 1995 Nov; 30(11): 105761

43. Duggan D.E., Chen I.W., Bayne W.E. The physiological disposition of lovastatin. //Drug. Metab.Dispos.,1989Mar-Apr., 17(2): 166-73.

44. East C.,Bilheimer D.,Grundy S. Combination drug therapy for famil-ian combined hyperlipidemia. //Ann.Intern.Med.,1988,v.l09, p.25-32.

45. Ferrari P.,Rosman Y.,Weidman P. //Amer.J.Cardiol., 199l,v.67, p.26B-35B.

46. Frick M.,Elo 0.,Haapa K. Helsinki Heast Study: Primary Preventson Study with Gemitibrosie in Middle-aged Men with Dyslipidemia. //New EnglJ.Med.,1987,317,1237-1245.

47. Gmerek A.M., Yang R. Atorvastatin causes a dose-dependent reduction in LDL-C and triglycerides. //Atorvastatin Poster book 1/1998,p.14-15.

48. Gardner Stephanie F.; Schneider Eric F.; Granberry Mark C. ; Carter Inge R.//Pharmacotherapy, 1996, 419-423

49. Gaw-A; Packard-CJ; Lindsay-GM; Murray-EF; Griffin-BA; Caslake-MJ. Effects of colestipol alone and in combination with simvastatin on apolipoprotein B metabolism. //Arterioscler-Thromb-Vasc-Biol. 1996 Feb; 16(2): 236-49

50. Goldberg I.J., Holleran S., Ramakzishan R., Adams M. et al./Lack of effect of lovastatin therapy on the parameters of wholebody cholesterol metabolism.

51. Guillot F., Misslin P., Lemaire M. Comparison of Fluvastatin and lovastatin blood-brain barrier transfer using in vitro and in vivo metods. //J.Cardiovasc.Pharmacol. 1993,Feb.,21 (2):339-46.

52. Jelingworth D.,Corbin D. The influence of mevinolin on the adrenal cortical response to corticotropin in heterozygous familial hypercholesterolemia.//Proc.Natc. Acad.Scr.USA, 1985,v.82,p.6291-6294.

53. Halpin R.A., Ulm E.H., Till A.E., Kari P.H.,Vyas K.P. Biotransformation of lovastatin. V.Species differences in vivo metabolite profiles of mouse, rat, dog and human //Drug.Metab.Dispos.,1993, Nov-Dec.,21(6): 1003-11.

54. Hermershausen Y., Hant V., Bostedor R., Bailey P. Tissue selectivety of cholesterol-lowering agents lovastatin, simvastatin and pravastatin in rats in vivo. //Biochem Biophys Res Commun/1991 ,Jan.31,174(2): 1053.

55. Hanes-DS; Nicholson-PG; Raval-DD; Hooper-FL; Behrens-MT; Weir-MR. A crossover comparison of the efficacy and safety of lovastatin and gemfibrozil in the treatment of hyperlipidemic organ transplant recipients. // Am-J-Ther. 1997 Feb-Mar; 4(2-3): 85-91

56. Kane J., Malloy M., Ports T. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familial hypercholestinemia with combined drug regimens. //Jama, 1990,v.264,p.3007-3012.

57. Kannell W., Gordon T./Role of lipids and lipoprotein fractions in assessing atherogenesis. //The Framingham Study.Prog.Lipid.Res., 1981 ,v.20,p.339-348.

58. Kim-CK; Jeon-KI; Lim-DM; Johng-TN; Trzaskos-JM; Gaylor-JL; Paik-YK. Cholesterol biosynthesis from lanosterol: regulation and purification of rat hepatic sterol 14-reductase. // Biochim-Biophys-Acta. 1995 Oct 26; 1259(1): 39-48

59. Ku-EC. Regulation of fatty acid biosynthesis by intermediates of the cholesterol biosynthetic pathway. //Biochem-Biophys-Res-Commun. 1996 Aug 5; 225(1): 173-9

60. La ville A.,Seddon A., Shaikh M.Primary prevention of atherosclerosis by lovastatin in a genetically hyperlipidemic rabbit strain. /Aterosclerosis., 1989,78,205-210.

61. Lennernas H., Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG CoA reductase inhibitors. Similarities and differences. //Clin.Pharmacokinet, 1997,May ;32(5) :403-25.

62. Lesen P., Eide J., Foss O.P. //J.Cardiovasc. Pharmacol., 1982, v.4,suppl.2,p.222-224.

63. Levy R., Brensike J., Epstein S. The influence of changes in lipid values induced by cholestyramine and diet on progression of coronary artery disease: results of the NHLBI type II coronary intervention study. //Circulation, 1984,69,325-337.

64. Lasa-M; Chiloeches-A; Garcia-N; Montes-A; Toro-MJ. Lovastatin decreases prolactin and growth hormone gene expression in GH4C1 cells through a cAMP dependent mechanism. // Mol-Cell-Endocrinol. 1997 Jun 20; 130(1-2): 93-100

65. Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results: //Jama,.1984,v.251,p.351-364.

66. Marcelino Jennifer J.; Feingold Kenneth R. //Amer.J.Med,1996, 6,p.605-610.

67. Motti-C; Gnasso-A; Cortese-C. Statins: similarities and differences in the pharmacological, clinical and laboratory aspects. //Ann-Ital-Med-Int. 2000 Jan-Mar; 15(1): 96-102

68. Mansur-AP; Serrano-CV Jr; Nicolau-JC; Cesar-LA; Ramires-JA Effect of cholesterol lowering treatment on positive exercise tests in patients with hypercholesterolaemia and normal coronary angiograms. // Heart. 1999 Dec; 82(6): 689-93

69. Michikawa-M; Yanagisawa-K. Inhibition of cholesterol production but not of nonsterol isoprenoid products induces neuronal cell death. //J-Neurochem. 1999 Jun; 72(6): 2278-85

70. National cholesterol education program. Report of Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. //Arch.Intern.Med.,1988,v. 148,p.36-39.

71. Nessim S. Combined therapy of niacin, colestipol and fat-controlled diet in men with coronary by pass. //Aterosclerosis, 1983,3,568-573.

72. Pan H.Y., Devault A.R., Wang-Iverson D., Ivaskiv E., Swanson B., Sugerman A. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin and lovastatin. //J.Clin. Pharmacol. 1990, 30(12): 102835.

73. Pan H.Y., Triscari J., Devault A.R., Smith S.A., Wang-Iverson D., Swanson B.N., Willard D.A. Pharmacokinetic interaction between propranolol and the HMG-CoA reductase inhibitors pravastatin and lovastatin. //Br.J.Clin.Pharmacol.,1991, Jun,31(6):665-70

74. Palomaki-A; Malminiemi-K; Solakivi-T; Malminiemi-0 Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo. // J-Lipid-Res. 1998 Jul; 39(7): 1430-7

75. Padayatty-SJ; Marcelli-M; Shao-TC; Cunningham-GR Lovastatin-induced apoptosis in prostate stromal cells. //J-Clin-Endocrinol-Metab. 1997 May; 82(5): 1434-9

76. Pedersen T. Aggressive lipid-lowering therapy: a clinical imperative. The Case for Aggressive Lipid-Lowering Therapy. //An Official

77. Satellite Symposium at the 19th Congress of the European Society of Cardiology. Abstracts., 1988,p.8-9.

78. Penticainen P.J., Saraheimo M., Shwartz J.I., Amin R.D., Shwartz M.S., Brunner-Ferber F. Comparative pharmacokinetics of lovastatin, simvastatin and pravastatin in humans. //J.Clin.Pharmacol., 1992,Feb;32(2): 136-40.

79. Perez-Sala-D; Collado-Escobar-D; Mollinedo-F. Intracellular al-kalinization suppresses lovastatin-induced apoptosis in HL-60 cells through the inactivation of a pH-dependent endonuclease. /J-Biol-Chem. 1995 Mar 17; 270(11): 6235-42

80. Petzinger-E; Nickau-L; Horz-JA; Schulz-S. Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo. // J-Lipid-Res. 1998 Jul; 39(7): 1430-7

81. Physicochemical and histological changes in arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosis. //J.Clin.Invest.,1984,73,1590-1605.

82. Rao-S; Porter-DC; Chen-X; Herliczek-T; Lowe-M; Keyomarsi-K /Lovastatin-mediated G1 arrest is through inhibition of the protea-some, independent of hydroxymethyl glutaryl-CoA reductase. //Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1999 Jul 6; 96(14): 7797-802

83. Rifai N., Warnick G. Methods for clinical laboratory measurements of lipid and lipoprotein risk factors. Washington, DC,AACC Press, 1991

84. Rosenson-RS /Biological basis for statin therapy in stroke prevention. //Curr-Opin-Neurol. 2000 Feb; 13(1): 57-62

85. Kang-MK; Kim-CK; Johng-TN; Paik-YK. Cholesterol biosynthesis from lanosterol: regulation and purification of rat hepatic sterol 8-isomerase. //J-Biochem-Tokyo. 1995 Apr; 117(4): 819-23

86. Kato-T; Tokoro-T; Namii-Y; Kobayashi-T; Hayashi-S; Yoko-yama-I.Early introduction of HMG-CoA reductase inhibitors could prevent the incidence of transplant coronary artery disease. //Transplant-Proc. 2000 Mar; 32(2): 331-3

87. Saheki A., Terasaki T., Tamai I. In vivo and in vitro blood-brain barrier transport of 3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzime A (HMG-CoA) reductase inhibitors. //Pharm.Res./1994,Feb.,l 1(2):305-11.

88. Shepherd J. A call to action. The Case for Aggessive lipid-lovering Therapy. //An Official Satellite Symposium at the 19th congress of the European Society of Cardiology. Abstracts., 1998,p.4-5.

89. Sirtori S.R. Pharmacology and mechanism of action of the new HMG-CoA reductase inhibitors. //Pharmacol.Res.,1990,Sep.-Oct., 22(5):555-63.

90. Symposium Dislipidaemia. //A new era in lipid lowering,Apr.27,1998.Rio de Janeiro-RJ.,p.4-13.

91. Sterna-R. The effect of hypolipemic treatment on the pharmacokinetics of propranolol. //Ann-Acad-Med-Stetin. 1997; 43: 67-77

92. Stalenhoef-AF; Stehouwer-CD. Additional effects of statins independent of the cholesterol-lowering as yet not shown to be clinicallyrelevant (comment). //Ned-Tijdschr-Geneeskd. 2000 Feb 12; 144(7): 308-10

93. Tang B.R., Kalow W. Variable activation of lovastatin by hydro-lytic enzymes in human plasma and liver. //Eur.J.Clin. Pharma-col./1995,47(5) :449-51.

94. Tsuji A., Saheki A., Tamai I. Transport mechanism of 3-hydroxy-3-methilglutaryl coenzyme A reductase inhibitors at the blood-brain barrier. //J.Pharmacol.Exp.Ther, 1993,Dec., 267(3): 1085-90.

95. The Lovastatin study group III. A multicenter comparison of lovastatin and cholestyramine therapy for severe primary hypercholesterolemia. //Jama, 1988,v.260,p.359-366.

96. Thompson G.R. A handbook of hyperlipidaemia.- MSD, Merck Sharp and Dohme.- 1991

97. Tompson G., Ford J., Jenkinson M./Efficacy of mevinolin as adjuvant therapy for refractory familial hypercholesterolemia //Q.J.Mrf.,1986,v.60,p.803-811.

98. Tolman-KG. Defining patient risks from expanded preventive therapies. // Am-J-Cardiol. 2000 Jun 22; 85(12A): 15E-9E

99. Vany R., Vega G., Grundy S. Lovastatin therapy in receptor-negative homozygous familial hypercholesterolemia: lac of effect on low density lipoprotein concentrations or turnover. J.Pediatr.,1988,v. 102,p.767-770.

100. Vega G., Grundy S. Comparison of lovastatin and hemfibrozil in patients with hyperalphalipoproteinemia. //Jama, 1989,v.262, p.3148-3150.

101. Vega G., East C., Grundy S. Lovastatin therapy in familial hypercholesterolemia: effects on kinetics of apoprotein B. //Atherosclerosis,! 988,v.70,p. 131 -143.

102. Vickers S., Duncan C.A., Chen I.W. Metabolie disposition studies on simvastatin, a cholesterollowering prodrag. //Drug.Metab.Dispos., 1990,Mar.-Apr., 18(2): 13 8-45.

103. Vyas K.P., Kari P.H., Wang R.W., Lu A.Y. Biotransformation of lovastatin-iii. Effect of Cimetidin and famotidine on in vitro metabolism et lovastatin by rat and human liver microsomers. //Biochem.Pharmacol., 1990, Jan. l;39(l):67-73.

104. Watts-GF; Naoumova-RP; Kelly-JM; Riches-FM; Croft-KD; Thompson-GR. Inhibition of cholesterogenesis decreases hepatic secretion of apoB-100 in normolipidemic subjects. //Am-J-Physiol. 1997 Sep; 273(3 Pt 1): E462-70

105. Walter-DH; Schachinger-V; Elsner-M; Mach-S; Auch-Schwelk-W; Zeiher-AM. Effect of statin therapy on restenosis after coronary stent implantation. // Am-J-Cardiol. 2000 Apr 15; 85(8): 962-8

106. Zhou L.X., Finley D.K., Hassell A.E., Holtzman J.L. Pharmacokinetic interaction between isradipine and lovastatin in normal, female and male volunteers. //J.Pharmacol.Exp.Ther.,1995, Apr.,273(1): 1217.95