Системный воспалительный ответ при операциях прямой реваскуляризации миокарда в условиях различных видов искусственного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Гончарук Андрей Васильевич

• Гончарук Андрей Васильевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Гончарук Андрей Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Личное участие автора в получении результатов

Апробации и внедрение результатов исследования

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиология системного воспалительного ответа

1.2. Влияние системного воспалительного ответа на органы и системы

1.3. Возможности снижения системного воспалительного ответа

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Распределение пациентов на группы исследования

2.3. Этапы исследования

2.4. Методики искусственного кровообращения

2.5. Методики анестезии

2.6. Методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ

3.1. Внутригрупповая динамика провоспалительных цитокинов на этапах исследования

3.2. Сравнительная динамика провоспалительных цитокинов на этапах исследования

3.3. Динамика лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов на этапах исследования

3.4. Сравнительная динамика лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов на этапах исследования

3.5. Взаимосвязи послеоперационных провоспалительных цитокинов и лейкоцитоза

ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ

4.1. Внутригрупповая динамика показателей центральной гемодинамики и натрийуретического пептида на этапах исследования

4.2. Сравнительная динамика показателей центральной гемодинамики и натрийуретического пептида на этапах исследования

4.3. Динамика показателей эхокардиографии на этапах исследования

4.4. Сравнительная динамика показателей эхокардиографии на этапах исследования

4.5. Показатели инотропной поддержки и частоты развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде

ГЛАВА 5. ВЗАИМОСВЯЗЬ ЦИТОКИНОВ С ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКОЙ И ПАРАМЕТРАМИ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

5.1. Зависимость натрийуретического пептида от длительности искусственного кровообращения и пережатия аорты на этапах операции

5.2. Зависимость сердечного индекса от длительности искусственного кровообращения и пережатия аорты на этапах операции

5.3. Зависимость цитокинов от натрийуретического пептида на этапах операции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системный воспалительный ответ при операциях прямой реваскуляризации миокарда в условиях различных видов искусственного кровообращения»

Актуальность темы исследования.

На протяжении многих лет основными причинами смертности в экономически-развитых станах являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых ключевое место принадлежит ишемической болезни сердца и различным типам цереброваскулярных заболеваний [Хенсли Ф. А., 2008; Дземешкевич С. Л., 2009; Bui A. L., 2011]. Большинство операций прямой реваскуляризации миокарда выполняются в условиях искусственного кровообращения [Шумаков В. И., Толпекин В. Е., Шумаков Д. В., 2003; Gongora E., 2008]. С 1953 года, когда Д. Х. Гиббон впервые выполнил операцию по поводу коррекции дефекта межпредсердной перегородки у 18-летней женщины, с использованием аппарата искусственного кровообращения, оборудование и методики перфузии значительно улучшились. Несмотря на то, что сегодня в медицине используется новое оборудование и технологии, экстракорпоральное кровообращение и по сей день относят к ряду процедур нефизиологичного характера, сопровождающаяся образованием системного воспалительного ответа (далее СВО) [Warltier D. C., Laffey J. G., Boylan J. F., 2002; Rubens, F. D., 2004; Шевченко Ю. Л., Гороховатский Ю. И., Азизова О. А., 2009;].

В последнее время достигнуты значительные успехи в понимании СВО, вносятся корректировки и детализируются критерии его анализа, изучаются характерные особенности [Taylor K. M., 2005; Руднов В. А., 2006; Cinel I., 2009; Day J. R. S.; Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., 2012;].

Успешность хирургических вмешательств прямой реваскуляризации миокарда при наличии искусственного кровообращении в большей мере зависит от своевременности установления и интенсивности лечения обострения СВО, возникающее после хирургического вмешательства [Гусев Е. Ю., Юрченко Л. Н., Черешнев В. А., 2008; Monneret G., Venet F., Pachot A., 2008; Межирова Н. М., Данилова В. В., Овчаренко С. С., 2011].

Одним из ключевых направлений в минимизации тяжести системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде в условиях искусственного кровообращения принято считать применение минимизированного экстракорпорального контура со специальным покрытием и фильтрами, которые в свою очередь более совместимыми с кровью и позволяют исключать из циркуляции цитокины [Fromes Y., Gaillard D., Ponzio O., 2002; Матвеев Ю. Г., Наджар М. Х., 2006; Prasser C., Abbady M., Keyl C., 2007].

При этом эффективность различных способов оптимизации искусственного кровообращения, а также их воздействие на разные звенья патогенеза системного воспалительного ответа, требуют детального исследования и критического анализа. К настоящему моменту не было проведено ни одного систематического исследования, посвященного влиянию минимизированного экстракорпорального контура и цитокиновых фильтров на выраженность СВО после хирургического вмешательства с применением системы искусственного кровообращения.

Степень разработанности темы исследования.

Рассмотрение основных причин образования СВО после кардиохирургического вмешательства в соответствии с требованиями разных методов использования искусственного кровообращения в качестве самостоятельных не производилось, что в свою очередь указывает на актуальность темы диссертационного исследования.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения пациентов, перенёсших операцию прямой реваскуляризации миокарда, путем минимизации системного воспалительного ответа за счет применения оптимальных методик искусственного кровообращения.

Задачи исследования.

1. Выполнить сравнительный анализ динамики провоспалительных цитокинов и выраженности лейкоцитоза при использовании различных методик искусственного кровообращения.

2. Изучить влияние различных методик искусственного кровообращения на показатели центральной гемодинамики и натрийуретического пептида.

3. Оценить показатели клинического течения послеоперационного периода и их связь с выраженностью системной воспалительной реакции при использовании различных методик искусственного кровообращения.

4. Выявить взаимосвязь между повышением натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов в послеоперационном периоде.

5. Обосновать при проведении операции реваскуляризации миокарда методики искусственного кровообращения, обеспечивающие уменьшение выраженности системной воспалительной реакции и обусловленных ей осложнений.

Научная новизна.

Изучено влияние длительности и вида искусственного кровообращения на различные маркеры системного воспалительного ответа и выраженность лейкоцитоза. Впервые проведена сравнительная оценка влияния различных методик искусственного кровообращения на показатели центральной гемодинамики. Выявлена взаимосвязь кардиальной дисфункции и маркеров системного воспалительного ответа. Проведена оценка влияния различных методик искусственного кровообращения на послеоперационные осложнения.

Теоретическая и практическая значимость.

Предложена и внедрена новая схема выбора методики проведения искусственного кровообращения с целью минимизации послеоперационного системного воспалительного ответа и снижения частоты развития осложнений.

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного исследования, включающих: аналитический метод (теоретический анализ) - изучение литературы по проблеме исследования; эмпирические методы - наблюдение, сравнение, логический анализ и экспертная оценка. Работа выполнена в дизайне открытого рандомизированного контролируемого проспективного исследования в параллельных группах в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины.

Основу исследования составили данные о 119 пациентах с ишемической болезнью сердца, оперированных в плановом порядке в условиях искусственного кровообращения в период с 01.02.2015 по 01.09.2017 на базе клиники ГБУЗ Областная Клиническая Больница Тверской области.

Критериями включения пациентов в исследование были: возраст пациента от 18 до 80 лет; стенозирующий атеросклероз одной и более коронарных артерий, требующий проведения операции прямой реваскуляризации; плановое оперативное вмешательство;

Критерии исключения были следующими: сочетанная патология коронарных сосудов и клапанов сердца; повторные операции на открытом сердце; острая инфекция или обострение хронической инфекции; сопутствующие аутоиммунные заболевания; периоперационный прием стероидных, иммуносупрессивных, гормональных препаратов, блокаторов фактора некроза опухолей; наличие злокачественных новообразований; острый инфаркт миокарда в течение последних 30 дней; хирургические осложнения в интраоперационном периоде: переход (конверсия) с операции на работающем сердце на искусственное кровообращение; необходимость в послеоперационной механической поддержке кровообращения (ВАБК).

Все пациенты в предоперационном периоде были подвергнуты полному спектру клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования. Задачи исследования были решены путем разделения пациентов на три группы. Группу исследования ККИК (основная) составили 46 пациентов, у которых

проводились операции аорто-коронарного шунтирования с использованием классического контура искусственного кровообращения. Группа сравнения МЭКИК (контроль) образована 35 больными, у которых использовался минимизированный экстракорпоральный контур искусственного

кровообращения. Группа сравнения ЦФИК (контроль) включала 38 человек, у которых использовался классический контур искусственного кровообращения с интегрированным цитокиновым фильтром. Достоверно значимых различий между пациентами групп сравнения по тяжести исходного состояния, наличию сопутствующих заболеваний, половому составу, возрасту и показателям антропометрии не наблюдалось.

Гипотеза исследования: отыскать оптимальную методику проведения искусственного кровообращения, с целью снижения послеоперационного системного воспалительного ответа и выработать индивидуальный подход к ведению данных пациентов. Решение поставленных задач осуществлялось при помощи использования морфологических, клинических, лабораторных, инструментальных и статистических методов обработки полученных материалов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Проведение искусственного кровообращения с использованием миниинвазивного контура и цитокинового фильтра вызывает наименьшие проявления системного воспалительного ответа и выраженность лейкоцитоза в ближайшем послеоперационном периоде

2. Использование классического контура оказывает негативное влияние на показатели центральной гемодинамики (сократимости миокарда, сердечного индекса, периферического сосудистого сопротивления) и сопровождается ростом натрийуретического пептида после операции.

3. У пациентов, оперированных в условиях классического искусственного кровообращения, в послеоперационном периоде увеличивается потребность в послеоперационной инотропной поддержке и продленной искусственной

вентиляции легких, отмечается более частое развитие фибрилляции предсердий.

4. Увеличение длительности искусственного кровообращения и пережатия аорты вызывает послеоперационный рост натрийуретического пептида, что в свою очередь приводит к росту провоспалительных цитокинов.

5. Использование минимизированного экстракорпорального контура и цитокинового фильтра при длительной процедуре искусственного кровообращения снижает системный воспалительный ответ и проявления кардиальной дисфункции.

Степень достоверности.

Теоретическая часть диссертационной работы базируется на анализе опубликованных отечественных и зарубежных литературных источников, посвященных системному воспалительному ответу при кардиохирургических вмешательствах и использованию различных контуров искусственного кровообращения. Группы включенных в исследование пациентов сравнимы по антропометрическим и клинико-лабораторным характеристикам. Размер выборки проведенного исследования достаточен для осуществления статистической обработки.

База данных прооперированных пациентов сформирована на персональном компьютере в электронных таблицах пакета MS Excel 2016 («Microsoft Corporation», США). Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Выполняли вычисление показателей описательной статистики, включающие определение следующих величин: число наблюдений (n), среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение (m) значения, медиану и квартили (25 и 75) изучаемого признака. Математическая обработка результатов проведена с помощью персонального компьютера и статистических пакетов программ MS Excel 2016 («Microsoft Corporation», США) и «MedCalc Statistical Software version 19» (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium).

Степень достоверности полученных результатов определяется количеством наблюдений, включенных в исследование, репрезентативностью выборки, наличием групп сравнения и использованием методик статистической обработки полученных цифровых данных.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором осуществлен сбор и систематизация источников литературы по проблеме, составление программы исследования, формирование базы данных оперированных пациентов, статистическая обработка результатов исследования, личном участии в проведении процедур искусственного кровообращения.

Апробации и внедрение результатов исследования.

Материалы диссертационной работы полностью отражены в 10 работах, опубликованных в открытой печати, из них 3 - в ведущих научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертации представлены и доложены на XXII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 27 - 30 ноября 2016), 18-ой Всероссийская конференция с международным участием "Жизнеобеспечение при критических состояниях" (Москва, 1 - 2 декабря 2016), XXI Ежегодной сессии ННПЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 21 - 23 мая 2017), Юбилейной научно-образовательной конференции "Современные проблемы и инновационные технологии в анестезиологии и реаниматологии" к 60-летию Научно-практического Общества анестезиологов и реаниматологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 13 - 14 апреля 2017), Межрегиональной конференции "Полиорганная недостаточность: теория и практика" (Кемерово, 28 апреля 2017), Всероссийской конференции с международным участием "Беломорский симпозиум VII" (Архангельск, 22 - 23 июня 2017)

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения Анестезиологии и реанимации (№2) Областной клинической больницы Тверской Области.

Структура и объем диссертации.

Диссертационное исследование представлено на 132 страницах и включает в свое содержание: введение, три главы, заключение, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы. Библиографический указатель включает 165 работ, в том числе 33 отечественных и 132 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 44 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиология системного воспалительного ответа

Системное воспаление - общепатологический процесс, который является основой любого критического состояния вне зависимости от причины последнего. В 1989 году разрозненные знания в области механизмов системного воспаления были систематизированы рядом авторов, среди которых был широко известный специалист в области патофизиологии критических состояний R. Bone [48]. Им был предложен термин «сепсис-синдром». В понятие данного синдрома автор вкладывал конкретные клинические определения, ставшие классическими (температурная реакция, тахикардия, тахипноэ, явления гипоперфузии, как минимум, одного органа). Отметим, что «сепсис-синдром» не предполагал обязательного наличия первичного очага инфекции.

Определение СВО как «системной реакции человеческого организма на влияние более сильных раздражителей» было выдвинуто на согласительной конференции Американской Коллегии торакальных врачей (ACCP) и Общества реаниматологии (SCCM) еще в далеком 1991 году.

Выявление синдрома системной воспалительной реакции осуществляется по наличию как минимум 2-ух признаков из четырех [12, 19, 23, 26, 132, 135]:

1. температура больше или равна 38 °C - 36 °C;

2. частотность сокращения сердечной мышцы более и равняется 90 в минуту;

3. частота дыхания более 20 дых/мин или гипервентиляция (PaCO2 < 32 мм рт. ст.)

4. лейкоциты более 12109 /л или менее 4109 /л, или незрелых форм >10% Диагностические критерии СВО у пациентов кардиохирургического

профиля являются малоспецифичными и слабочувствительными. Большинство признаков, такие как частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура тела не являются диагностически значимыми ввиду проведения специфической медикаментозной терапии и продленной искусственной вентиляции легких. Естественной реакцией после хирургического вмешательства

является лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, а не проявление более сложной формы СВО [49, 55, 88, 101, 130].

В течение всего периода изучения системного воспаления описаны аналогичные клинические признаки и механизмы формирования СВО при разнообразных патологических состояниях: сепсисе, травме, остром панкреатите, шоке, острой массивной кровопотере, ишемии и реперфузии, проведении методов экстракорпорального кровообращения. Отмечается недостаточное соотношение специфичности и чувствительности критериев, приводимых R. Bone. Последующие попытки исследователей были направлены (и подобные исследования продолжаются до сих пор) на выявление наличия или отсутствия инфекции в процессе формирования системного воспаления. Стандартные признаки «инфекционного» СВО проявляются в нормализации стерильных локусов человеческого организма, в связи с чем они были подвергнуты критике в целом ряде исследований как отечественных, так и зарубежных ученых, в которых было отражено, что стандартный культуральный признак доказательства инфекции будет положительным всего лишь в 40 % случаев СВО [97, 132, 151].

Данный ответ обуславливается наличием большого количества эндогенных молекул. Их взаимодействие и эффекты могут иметь разное проявление в процессе заболевания. В связи с этим, ответ не может быть идентичным в каждом отдельно взятом случае. Важнейшим фактором, определяющим варианты реакции организма хозяина на первичное повреждение, выступает генетическое отличие человеческой популяции. Основной причиной данного отличия является полиморфизм разных локусов генома, в конкретных случаях связанный с наследственной склонностью к тому или иному течению воспалительного ответа.

На данный момент установлено более трехсот различных медиаторов воспаления. Такое большое разнообразие медиаторов воспаления вносит некоторые сложности в выделение основных звеньев патогенеза СВО. Также стоит отметить, что ни один из существующих медиаторов воспаления нельзя рассматривать в качестве универсального. Постоянно выявляются новые

существенные факторы, участвующие в патофизиологии системного воспалительного ответа [13, 25, 26, 31].

Развитие СВО в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств является закономерным и патогенетически обоснованным эпизодом. В большинстве случаев искусственное кровообращение и СВО заканчиваются без осложнений. Больные переносят кратковременные ишемические заболевания и реперфузии, но эти проявления могут носить негативный характер, который отчетливо заметен спустя 12 часов с момента завершения хирургического вмешательства. В ряде ситуаций и при условии наличия группы разных факторов риска СВО будет носить негативный характер. Крайней степенью проявления осложненного СВО является полиорганная недостаточность (ПОН), появляющаяся в 1 -2% случаев всех кардиохирургических вмешательств с летальным исходом, который составляет не более 78 %.

Искусственное кровообращение (ИК) может выступать одной из клинических моделей системного воспаления. Развитие СВО при ИК обуславливается влиянием целого ряда повреждающих факторов, как материалозависимых, так и материалонезависимых, сопровождающихся хирургической травмой, ишемическими заболеваниями и последующей реперфузией органов, а также воздействием кристаллоидных и коллоидных инфузионных сред и транслокацией флоры из желудочно-кишечного тракта. Совокупность отмеченных факторов составляет патофизиологическую основу СВО после оперативных вмешательств с ИК [74, 91, 107, 124, 131, 136].

Существующие на сегодняшний день способы лабораторного и инструментального мониторинга СВО базируются в первую очередь на ряде стандартных параметров. Но специфичность и чувствительность этих маркеров многих из исследователей не совсем устраивает, также как и тот факт, что диагностическая ценность данных маркеров может проявляться только на этапе недостаточности, но не дисфункции. С-реактивный белок является наиболее распространенным маркером для оценивания тяжести системного воспалительного ответа на инфекции. Ряд исследований отмечает полезность

этого маркера в клинической практике, но чувствительность, специфичность и прогностическая значимость постоянно подвергаются критике [62, 90, 142]. Прокальцитонин (первоначально внедренный в качестве маркера тяжести инфекционного СВО) может превосходить С-реактивный белок в идентификации и оценке тяжести системной воспалительной реакции [79, 130, 158]. Триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках (TREM-1), - молекула, проявляющаяся при активации моноцитов при развитии системного воспаления. Воспалительный ответ, опосредованный стимуляцией toll-подобных рецепторов 2 и 4, сопровождается усиленной экспрессией ТЯБМ -1, в клинической практике может быть использовано определение растворимых рецепторов ТЯБМ-1 в биологических жидкостях [6, 11, 54, 136, 160].

Выделяют факторы, потенцирующие осложненный системный воспалительный ответ и ПОН:

- значимые метаболические нарушения и/или травматическую/хирургическую агрессию (длительная гипоперфузия, длительный период пережатия аорты и ИК, декомпенсация расстройств кислотно-основного состояния интраоперационно);

- своевременно неопознанные клинические и/или технические ошибки интенсивной терапии и хирургии (длительное кровотечение, неадекватное дренирование, остаточный выпот в перикарде или брюшной полости, массивная бактериальная контаминация и т. д.);

- наличие локальной несанированной инфекции (в полости рта, желудочно -кишечном тракте, придаточных пазухах носа, мочевыводящей системе);

- организм с начальной функциональной недостаточностью одного или нескольких органов до момента агрессии.

Объединение клинических, стандартных инструментальных методов и способов, позволяющих уточнить формирование неинфекционного системного воспалительного ответа («первичный» врожденный иммунитет, повреждение эндотелия, активация моноцитов, нейтрофилов, активация межклеточной адгезии, ведущие «проксимальные» цитокины, острофазовые реактанты, орган-

специфические маркеры повреждения головного мозга, желудочно-кишечного тракта и миокарда), максимально усилит прогностическую и диагностическую значимость [55, 115, 145, 153].

Тканевые некрозы, образующиеся в следствии СВО, выступают стимулами для его повторной активации. Протекание патологического процесса в этом случае будет носить аутокаталитический характер, т.е. данный процесс будет поддерживать сам себя даже при наличии условий радикальной санации инфекционного очага, ликвидации иного первичного повреждающего фактора.

1.2. Влияние системного воспалительного ответа на органы и системы

В случае тяжелого течения СВО будут поражать все системы и органы. Хроническая патология представляет особую важность в процессе развития органной недостаточности. Наличие хронической патологии говорит о существенном преобладании недостаточности ранее «скомпрометированных» систем по сравнению с иным рядом, подвергшихся поражениям органов и систем.

Исследования, проведенные в последние годы, отметили способность медиаторов воспаления вносить изменения в сократительную способность миокарда, а также запускать некротические процессы при неизменном коронарном кровотоке, что в свою очередь становится причиной развития синдрома малого выброса и циркуляторной гипоксии [65, 71, 77]. Гемодинамические расстройства, которые изменяются от субклинических до развернутой картины шока, тесно связаны с уменьшением сосудистого тонуса, а также с изменениями в работе миокарда и нарушением функционирования гетерометрического механизма регулирования сократимости. В состав механизмов повреждения миокарда при системном воспалительном ответе включают в себя:

- первичные повреждения, которые развиваются при непосредственном

влиянии медиаторов СВО;

- ишемические повреждения, связанные с увеличением итогового диастолического объема левого желудочка и гипоперфузией субэндокардиальных слоев миокарда;

- последующие повреждения, которые могут возникать в результате синдрома реперфузии.

Доказана роль «гибернации» и «оглушенности» миокарда в механизме миокардиальной дисфункции при СВО и первично «стерильном» шоке [12, 49, 51, 91, 128, 134].

Механизм повреждения легких обусловливается в первую очередь наличием диффузных нарушений перфузии и альвеолярной вентиляции. Эти нарушения сопровождаются вазоконстрикцией легочных сосудов и лейкосеквестрацией в малом круге кровообращения, дистелеказами альвеол и возникновением воспаления в легочных тканях. К увеличению функционирования органов дыхания и формированию гипоксемической дыхательной недостаточности приводит увеличение физиологического мертвого пространства и податливость легких. Острый респираторный дистресс-синдром является неотъемлемым атрибутом любой полиорганной недостаточности. Первым этапом большинство авторов выделяют развитие острого повреждения легкого (ОПЛ), что может быть клинически описано снижением респираторного индекса PaO2/FiO2: при ОПЛ значения индекса Ра02/РЮ2 менее 300 и более 200, при второй стадии индекс снижается менее 200. Высокая уязвимость легких агрессивными действиями медиаторов воспаления вызвана ролью их биологического фильтра, который выполняет функции синтеза, распада и выведения целого ряда различных биологически активных веществ, а также синтез элементов, обеспечивающих антиоксидантную и иммунную защиту. Любые нарушения газообменной и метаболической функции легких приводят к углублению эндотоксикоза, а также прогрессированию синдрома полиорганной недостаточности [32, 33, 88, 96, 162, 163].

Действие медиаторов воспаления на центральную нервную систему проявляется наиболее четко в виде делирия. Последний определяется

дезадаптацией и значительным изменением биохимических процессов, которые обеспечивают нормальное протекание рефлекторных и нейрогуморальных реакций. Данные изменения формируют клинику энцефалопатии. Существующие методы оценки тяжести делирия (шкала CAM-ICU) и системы оценки уровня сознания (наиболее распространенная - шкала комы Глазго) далеки от совершенства вследствие ряда факторов (наслоение фона седативных препаратов, использование миорелаксантов, азотемия как компонент формирования делирия через механизм эндогенной интоксикации), что делает необходимым активное внедрение биохимических критериев тяжести повреждения головного мозга и энцефалопатии [16, 42, 56, 64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончарук Андрей Васильевич, 2020 год

- /

- у / f

- /

-

-

Г /

И к 11 II "¡""¡""Г"

0 20 40 60 80 Специфичность

100

Рисунок 5.1 - ROC-кривая зависимости повышенного BNP через 6 часов после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ККИК

Длительность ИК

AUC = 0,787, р = 0,0007 (z = 3,36)

: — j

-

-

у /

I

/

....../ / /

- \ / ;/

/ /

/ /

/ / j

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Длительность пережатия аорты

AUC = 0,769, р = 0,0027 (z = 3,003) 100

Специфичность

Рисунок 5.2 - ROC-кривая зависимости повышенного BNP через 6 часов после

операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе МЭКИК

Длительность ИК

AUC = 0,748, р = 0,0085 (z = 2,631) 100

ь т с о н ь л е

еит

м

т с

M

F

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

■г

г >

/ /

/

/ /

-

О 20 40 60 80 Специфичность

100

ь т с о н ь л е

еит

M

т с

M

&

Длительность пережатия аорты

AUC = 0,72, р = 0,0179 (z = 2,367) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

rJ

- 1

- • / /

-

-

-

- S у

- /

-

F У" ■ 1 I, ,71

0 20 40 60 80 Специфичность

100

Рисунок 5.3 - ROC-кривая зависимости повышенного BNP через 6 часов после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ЦФИК

При проведении ROC-анализа в группах пациентов (таблица 5.4) не были получены достоверные модели взаимосвязи концентрации натрийуретического пептида более 260 пг/мл через сутки после операции от длительности процедуры искусственного кровообращения и пережатия аорты. Во всех группах повышение BNP через 24 часа имело низкую специфичность и чувствительность методики. Площадь под кривой составляла 0,503 - 0,661 и статистически не имела прогностического значения. Модели кривых в группах пациентов представлены на рисунках 5.4 - 5.6.

Таблица 5.4 - Данные ROC-анализа зависимости повышенной концентрации BNP через 24 часа после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группах пациентов

N AUC Точка отсечения Чувствительность Специфичность Уровень значимости

ККИК Длительность ИК Пережатие аорты 46 0,503 0,523 <92 <59 48.15 57,89 51,85 63.16 0,9732 (z =0,0336) 0,7941 (z = 2,261)

МЭКИК

Длительность ИК Пережатие аорты 35 0,536 0,559 >106 >57 50 73,68 50 42,11 0,7233 (z =0,354) 0,5552 (z = 0,59)

ЦФИК

Длительность ИК 38 0,610 >97 55,56 60 0,2623 (z = 1,121)

Пережатие аорты 0,661 >62 61,11 65 0,0819 (z =1,74)

Длительность ИК

AUC = 0,503, р = 0,9732 (z = 0,0336) 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

/ 1

-

-

-

- ........:< /

-

-

- /

- y s

- y

i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Длительность пережатия аорты

AUC = 0,523, р = 0,7941 (z = 2,261) 100

20 40 60 80 Специфичность

Рисунок 5.4 - ROC-кривая зависимости повышенного BNP через 24 часа после

операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ККИК

Длительность ИК

AUC = 0,536, р = 0,7233 (z 0,354) 100

ь т с о н ь л е

еит

м

т с

M

F

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

: -7|

-

-

- i / /

- Г-ы

1 /

/ у

-

-

- ■'jjr

- 1

I 1 , , г , , I I , , , . 1 . . 1 , , 1 1 1

О 20 40 60 80 Специфичность

100

Длительность пережатия аорты

AUC = 0,59, р = 0,5552 (z = 0,59) 100

20 40 60 80 Специфичность

Рисунок 5.5 - ROC-кривая зависимости повышенного BNP через 24 часа после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе МЭКИК

Длительность ИК

AUC = 0,610, р = 0,2623 (z = 1,121)

Длительность пережатия аорты AUC = 0,661, p = 0,0819 (z = 1,74)

Специфичность Специфичность

Рисунок 5.6 - ROC-кривая зависимости повышенного BNP через 24 часа после

операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ЦФИК

5.2. Зависимость сердечного индекса от длительности искусственного

кровообращения и пережатия аорты на этапах операции

С целью оценки прогнозирования зависимости сердечного индекса на этапах операции от длительности процедуры искусственного кровообращения и пережатия аорты также была проведена логистическая регрессия и ROC-анализ. В качестве зависимой переменной выступало значение СИ через 6 и 24 часа после операции. При формировании бинарной классификации значения СИ менее 2,5 л/(минм2) равнялись 0, в остальных случаях равнялись 1. Регрессорами выступали длительность процедуры искусственного кровообращения и пережатия аорты.

Во всех группах пациентов (таблица 5.5) была выявлена статистически значимая (p < 0,05) зависимость уровня сердечного индекса менее 2,5 л/(минм2) в зависимости от длительности искусственного кровообращения и времени пережатия аорты. Однако, через сутки после операции (табл. 5.6) данная взаимосвязь не имела достоверного значения.

Таблица 5.5 - Зависимость низкого уровня СИ через 6 часов после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группах пациентов

N Отношение шансов 95% доверительный интервал Уровень значимости

ККИК

Длительность ИК Пережатие аорты 46 1,0513 1,0532 1,0112 до 1,0930 1,0077 до 1,1008 0,0036 х = 8,486) 0,0097 X = 6,699)

МЭКИК

Длительность ИК Пережатие аорты 35 1,0598 1,0565 1,0073 до 1,1150 1,0031 до 1,1128 0,0054 X = 7,741) 0,0128 X = 6,196)

ЦФИК 0,0041 X = 8,262) 0,033 X = 4,497)

Длительность ИК Пережатие аорты 38 1,0533 1,0472 1,0082 до 1,1004 0,9969 до 1,1000

Таблица 5.6 - Зависимость низкого уровня СИ через 24 часа после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группах пациентов

N Отношение шансов 95% доверительный интервал Уровень значимости

ККИК

Длительность ИК Пережатие аорты 46 0,9662 0,976 0,9280 до 1,0059 0,9349 до 1,0189 0,0745 X = 3,18) 0,2601 X = 1,268)

МЭКИК

Длительность ИК Пережатие аорты 35 1,0139 1,0132 0,9813 до 1,0476 0,9785 до 1,0492 0,4025 X = 0,701) 0,4531 X = 0,563)

ЦФИК 0,3504 X = 0,872) 0,0831 X = 3,004)

Длительность ИК Пережатие аорты 38 1,0183 1,0511 0,9790 до 1,0591 0,9858 до 1,1207

При проведении ROC-анализа в группах пациентов (таблица 5.7) были получены статистически значимые (р < 0,05) модели взаимосвязи значения сердечного индекса менее 2,5 л/(минм2) через 6 часов после операции от длительности процедуры искусственного кровообращения и времени пережатия аорты. Во всех группах снижение СИ через 6 часов было ассоциировано с длительностью ИК более 85 - 90 мин, и пережатием аорты более 51 - 57 мин. При этом значение АиС составляло 0,745 - 0,819, чувствительность 64,29 - 85,29% и специфичность 70 - 85,71%. Модели кривых в группах пациентов представлены на рисунках 5.7 - 5.9.

Таблица 5.7 - Данные ROC-анализа зависимости низкого уровня СИ через 6 часов после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группах пациентов

N АиС Точка отсечения Чувствительность Специфичность Уровень значимости

ККИК Длительность ИК Пережатие аорты 46 0,766 0,745 >90 >52 70,59 75 85,29 75 0,00417 (2 = 2,865) 0,0108 (2 = 2,549)

МЭКИК

Длительность ИК Пережатие аорты 35 0,819 0,781 >88 >57 75 85,71 64,29 85,71 0,003 (2 = 2,967) 0,0116 (2 = 2,524)

ЦФИК

Длительность ИК 38 0,795 >85 78,57 80 0,0067 (2 = 2,712)

Пережатие аорты 0,759 >51 78,57 70 0,0239 (2 = 2,259)

Длительность ИК

АиС = 0,766, р = 0,00417 (г = 2,865) 100

20 40 60 80 100 Специфичность

ь т с о н ь л е т и

и

т с

и

¡г1

Длительность пережатия аорты

АиС = 0,745, р = 0,0108 (г 2,549) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

- / /„:........

- /

- / /

- /

- .г /

- / /

- /

-

/ ■, , г, , , ... 1 1 1

20 40 60 80 100 Специфичность

Рисунок 5.7 - ЯОС-кривая зависимости пониженного СИ через 6 часов после

операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ККИК

Длительность ИК

ЛИС = 0,819, р = 0,00301 (г = 2,967) 100

ь т с о н ь л е

еит

и

т с

и

¡г1

Длительность пережатия аорты

АиС = 0,781, р = 0,0116 (г = 2,524) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

:

- /

-

-

_

- /

/

/ /

/ ......... , , 1 77" ... ..... ... |

0 20 40 60 80 100 Специфичность Специфичность

Рисунок 5.8 - ЯОС-кривая зависимости пониженного СИ через 6 часов после

операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе МЭКИК

Длительность ИК

АИС = 0,795, р = 0,0067 (г = 2,712) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

: V- А

-

- /\ / !

- / /

- /

- .......у /

-

-

1

7 / ¡7,1 ... ... |.

0 20 40 60 80 100

ь т с о н ь л е т и

и

т с

и

¡г1

Длительность пережатия аорты

АИС = 0,759, р = 0,0239 (г = 2,259) 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

-

- / /

- / /

-

-

-

-

-

: г

1 1 1 1 1 1 11 11 1 1 1 1 1 1 11

0 20 40 60 80 100

Специфичность Специфичность

Рисунок 5.9 - ЯОС-кривая зависимости пониженного СИ через 6 часов после

операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ЦФИК

При проведении ROC-анализа через сутки после операции в группах пациентов (таблица 5.8) не были получены достоверные модели взаимосвязи снижения сердечного индекса менее 2,5 л/(минм2) от времени искусственного кровообращения и пережатия аорты. Во всех группах снижение СИ через 24 часа имело низкую специфичность и чувствительность методики. Площадь под кривой составляла 0,573 - 0,705 и статистически не имела прогностического значения. Чувствительность и специфичность моделей варьировали в среднем в пределах 53, 33 - 60,48%. Модели кривых в группах пациентов представлены на рисунках 5.10 - 5.12.

Таблица 5.8 - Данные ROC-анализа зависимости низкого уровня СИ через 24 часа после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группах пациентов

N ЛИС Точка отсечения Чувствительность Специфичность Уровень значимости

ККИК

Длительность ИК Пережатие аорты 46 0,705 0,634 <116 <63 82,05 71,43 61,54 71,43 0,0937 (2 = 1,676) 0,2878 (2 = 1,063)

МЭКИК

Длительность ИК 35 0,579 >106 33,33 50 0,6362 (2 = 0,473)

Пережатие аорты 0,574 >67 37,04 50 0,6585 (2 = 0,442)

ЦФИК

Длительность ИК 38 0,573 >100 42,42 40 0,6921 (2 = 0,396)

Пережатие аорты 0,688 >57 63,64 80 0,2005 (2 = 1,28)

л н о о к

А

«

tu g

pa н о pa

¡г1

Длительность ИК

AUC = 0,705, р = 0,0937 (z = 1,676) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

- у у

- /

-

- У

- У /

I /

- /

- У у

■

- у

11 1 1 1 1 11 11 11 11 11 11 11

0 20 40 60 80 Специфичность

100

л н

с о н ь

«

е

еит

ра

т с

ра

¡г1

Длительность пережатия аорты

AUC = 0,634, р = 0,2878 (z = 1,063) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

- У|

-

- .....у у у

I /

-

- у

-

-

_ 1 / ~г, , I I , ,1 ... i

20 40 60 80 Специфичность

100

Рисунок 5.10 - ЯОС-кривая зависимости пониженного СИ через 24 часа после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ККИК

Длительность ИК

AUC = 0,579, р = 0,6362 (z = 0,473)

Длительность пережатия аорты

АиС = 0,574, р = 0,6585 (г = 0,442)

Специфичность

Специфичность

Рисунок 5.11 - ЯОС-кривая зависимости пониженного СИ через 24 часа после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе МЭКИК

Длительность ИК

ЛИС = 0,573, р = 0,6921 (г = 0,396)

Специфичность

Длительность пережатия аорты

АиС = 0,688, р = 0,2005 (г = 1,28)

ь т с о н ь л е

еит

и

т с

и

¡г1

...........

Специфичность

Рисунок 5.12 - ЯОС-кривая зависимости пониженного СИ через 24 часа после операции в зависимости от длительности ИК и пережатия аорты в группе ЦФИК

5.3. Зависимость цитокинов от натрийуретического пептида на этапах операции

С целью оценки прогнозирования зависимости цитокинов от натрийуретического пептида на этапах операции была проведена логистическая регрессия и ROC-анализ. В качестве зависимой переменной выступало значение ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8 через 6 и 24 часа после операции. При формировании бинарной классификации использовались следующие критерии:

- значения фактора некроза опухолей менее 20 пг/мл равнялись 0, в остальных случаях равнялись 1.

- значения интерлейкина-6 менее 33 пг/мл равнялись 0, в остальных случаях равнялись 1.

- значения интерлейкина-8 менее 180 пг/мл равнялись 0, в остальных случаях равнялись 1.

Регрессором во всех случаях выступало значение концентрации натрийуретического пептида через 6 и 24 часа после оперативного вмешательства.

Через 6 часов после операции (табл. 5.9) была выявлена статистически значимая (p < 0,05) зависимость повышенного уровня всех цитокинов от концентрации натрийуретического пептида только в группе пациентов с классическим контуром искусственного кровообращения. В группе пациентов с применением цитокинового фильтра отмечалась достоверная (p = 0,0253) зависимость повышения только ФНО-а спустя 6 часов после оперативного вмешательства от концентрации BNP.

Таблица 5.9 - Зависимость повышенного уровня цитокинов через 6 часов после операции от концентрации BNP через 6 часов после операции в группах пациентов

N Отношение шансов 95% доверительный интервал Уровень значимости

ККИК BNP, 6 ч ФНО-а ИЛ-6 ИЛ-8 асов 46 1,0116 1,0095 1,0121 1,0022 до 1,0212 1,0008 до 1,0182 1,0025 до 1,0218 0,0094 (х2 = 6,741) 0,0242 (х2 = 5,078) 0,0071 (х2 = 7,237)

МЭКИК BNP, 6 часов

ФНО-а ИЛ-6 ИЛ-8 35 1,0025 1,0031 1,0039 0,9954 до 1,0096 0,9955 до 1,0108 0,9962 до 1,0116 0,4871 (х2 = 0,483) 0,419 (Х2 = 0,653) 0,322 (х2 = 0,981)

ЦФИК BNP, 6 ч ФНО-а ИЛ-6 ИЛ-8 асов 38 1,0098 1,0074 1,0041 1,0006 до 1,0190 0,9986 до 1,0164 0,9960 до 1,0124 0,0253 (Х2 = 5,002) 0,0885 (Х2 = 2,901) 0,3139 (х2 = 1,014)

При проведении ROC-анализа в группах пациентов (таблица 5.10) была получена статистически значимая (р < 0,05) модель взаимосвязь значения цитокинов через 6 часов после операции от натрийуретического пептида только в группе с классическим контуром искусственного кровообращения. В данной

группе больных повышенное значение цитокина было ассоциировано с концентрацией BNP более 276 - 286 пг/мл с высокой чувствительностью и специфичностью. При этом площадь под кривой достигала 0,689 - 0,781, что говорит о хорошем качестве модели. Во всех остальных группах модели были недостоверны и имели недостаточную чувствительность либо специфичность. Модели кривых в группах пациентов представлены на рисунках 5.13 - 5.15.

Таблица 5.10 - Данные ROC-анализа зависимости повышенного уровня цитокинов через 6 часов после операции от концентрации BNP через 6 часов после операции в группах пациентов

N AUC Точка Чувствительность Уровень

отсечения Специфичность значимости

ККИК BNP, 6 часов

ФНО-а 0,719 >286 66,67 75 0,0049 (z = 2,813)

ИЛ-6 46 0,689 >286 68 66,67 0,0204 (z = 2,319)

ИЛ-8 0,781 >278 70 68,75 0,00004 (z = 4,091)

МЭКИК BNP, 6 часов

ФНО-а 0,572 >217 46,67 55 0,4721 (z = 0,719)

ИЛ-6 35 0,581 >217 50 55,56 0,3937 (z = 0,853)

ИЛ-8 0,608 >267 50 76 0,3120 (z = 1,011)

ЦФИК BNP, 6 часов

ФНО-а 0,664 >266 58,82 85,71 0,0908 (z = 1,691)

ИЛ-6 38 0,648 >308 60 85,71 0,2274 (z = 1,207)

ИЛ-8 0,590 >226 55,56 55 0,3401 (z = 0,954)

ФНО-а ИЛ-6 ИЛ-8

AUC = 0,719 AUC = 0,689 AUC = 0,781

p = 0,0049 (z = 2,813) p = 0,0204 (z = 2,319) p = 0,00004 (z = 4,091)

Специфичность Специфичность Специфичность

Рисунок 5.13 - ROC-кривые зависимости цитокинов от концентрации BNP через 6

часов после операции в группе ККИК

ФНО-а ИЛ-6 ИЛ-8

AUC = 0,572 AUC = 0,581 AUC = 0,608

p = 0,4721 (z = 0,719) p = 0,3937 (z = 0,853) p = 0,312 (z = 1,011)

Специфичность Специфичность Специфичность

Рисунок 5.14 - ROC-кривые зависимости цитокинов от концентрации BNP через 6

часов после операции в группе МЭКИК

ФНО-а

AUC = 0,664 p = 0,0908 (z = 1,691)

л

H о о к

А

«

tu

s

M H о M

F

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ИЛ-6

AUC = 0,648 p = 0,2274 (z = 1,207)

/

:

;

;

: j

: J г1

:

; _ /

-

Lj-jJ -j-jJ ___

0 20 40 60 80 Специфичность

ИЛ-8

AUC = 0,590 p = 0,3401 (z = 0,954)

100

0 20 40 60 80 Специфичность

20 40 60 80 Специфичность

Рисунок 5.15 - ROC-кривые зависимости цитокинов от концентрации BNP через 6