Влияние активации системной воспалительной реакции на развитие дисфункции шунтов и риск сердечно-сосудистых осложнений после операции коронарного шунтирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ирасханов Атаби Шайхаевич

• Ирасханов Атаби Шайхаевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ирасханов Атаби Шайхаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава первая I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы патогенеза дисфункции коронарных шунтов

1.2. Роль активации системной воспалительной реакции в механизмах развития дисфункции коронарных шунтов

1.2.1. Роль нейтрофилов в развитии системной воспалительной реакции

1.2.2. Роль эндотелиальных клеток в развитии системной воспалительной реакции

1.2.3. Роль тромбоцитов в развитии системной воспалительной реакции

1.2.4. Роль системы комплемента в развитии системной воспалительной реакции

1.2.5. Роль эндотоксемии в развитии системной воспалительной реакции

1.2.6. Роль цитокинов в развитии системной воспалительной реакции

1.3. Патофизиологическая роль различных маркеров воспаления

1.3.1. Интерлейкин - 1 (1Ь-1)

1.3.2. Интерлейкин-6 (1Ь-6)

1.3.3. Интерлейкин-18 (1Ь-18)

1.3.4. Фактор некроза опухоли-а (Т^-а)

1.3.5. С-реактивный белок (СРБ)

1.3.6. Плацентарный фактор роста (PIGF)

1.3.7. Неоптерин

1.3.8. Фракталкин (СХ3^1)

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические

2.2.2. Электрокардиография

2.2.3. Трансторакальная эхокардиография

2.2.4. Стресс-Эхокардиография с тредмил-тестом

2.2.5. Коронарография

2.2.6. Коронарошунтография в интраоперационном периоде и в среднеотдаленные сроки после операции

2.2.7. Лабораторная диагностика

2.2.8. Статистический анализ

Глава III. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ

3.1. Активация системной воспалительной реакции у больных ИБС, направляемых на коронарное шунтирование: частота встречаемости, предрасполагающие факторы

3.2. Влияние повышенных уровней высокочувствительного СРБ на особенности коронарного атеросклероза и клиническое течение ИБС

3.3. Динамика маркеров воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде у больных ИБС при операциях коронарного шунтирования

3.3.1. Анализ взаимосвязей плазменных уровней маркеров, отражающих активацию различных механизмов системной воспалительной реакции

3.4. Влияние активации механизмов системой воспалительной реакции (экспрессии цитокинов и хемокинов, клеточной иммунной системы) на риск развития дисфункции коронарных шунтов и частоту сердечно-сосудистых осложнений в среднеотдаленные сроки после коронарного шунтирования

3.4.1. Сравнение клинических и инструментальных данных больных до операции в двух группах, зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов в среднесрочном периоде

3.4.2. Эхокардиографические структурно-функциональные показатели ЛЖ до операции в двух группах

3.4.3. Характеристика выполненных операций

3.4.4. Результаты интраоперационной шунтографии в двух группах

3.4.5. Динамика гуморальных маркеров воспалительной реакции в раннем послеоперационном периоде в двух группах, зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов

3.4.6. Оценка функционального статуса и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в среднеотдаленном периоде в двух группах, зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов

3.4.7. Функциональное состояние миокарда и данные стресс-эхокардиографии в отдаленном периоде в двух группах, зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов

3.4.8. Результаты коронарошунтографии в среднесрочном периоде в двух группах

3.4.9. Лабораторные показатели (через 1 год после КШ) в двух группах, в зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов

3.5. Анализ влияния методики коронарного шунтирования на динамику гуморальных маркеров воспаления и риск развития дисфункции коронарных шунтов

3.6. Прогнозирование риска дисфункции аортокоронарных шунтов с использованием гуморальных биомаркеров воспаления, построение прогностических моделей

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертензия АД - Артериальное давление АКТГ - Адренокортикотропный гормон АКШ - Аортокоронарное шунтирование ВСС - Внезапная сердечная смерть ВТК - Ветвь тупого края

вч-СРБ - Высокочувствительный С-реактивный белок

ГМГ-КоА - 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А редуктаза

ДВ - Диагональная ветвь

ДН - Дыхательная недостаточность

ДФШ - Дисфункция коронарных шунтов

ЖТ - Желудочковая тахикардия

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - Искусственная вентиляция легких

ИК - Искусственное кровообращение

ИМ - Инфаркт миокарда

ИМТ - Индекс массы тела

ИФА - Иммуноферментный анализ

КДО ЛЖ - Конечно-диастолический объем левого желудочка

КСО ЛЖ - Конечно-систолический объем левого желудочка

КШ - Коронарное шунтирование

ЛЖ - Левый желудочек

ЛКА - Левая коронарная артерия

ЛПВП - Липопротеины высокой плотности

ЛПНП - Липопротеины низкой плотности

МИРМ - Миниинвазивное коронарное шунтирование

МФА - Мультифокальный атеросклероз

ОВ - Огибающая ветвь

ОКС - Острый коронарный синдром

ОНМК - Острое нарушение мозгового кровообращения

ОХ - Общий холестерин

ОШ - Отношение шансов

ПИКС - Постинфарктный кардиосклероз

ПКА - Правая коронарная артерия

ПМЖВ - Передняя межжелудочковая ветвь

ПФР - Плацентарный фактор роста

РКИ - Рандомизированное клиническое исследование

СВО - Системный воспалительный ответ

СВР - Системная воспалительная реакция

СД - Сахарный диабет

СН - Сердечная недостаточность

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

ССС - Сердечно-сосудистые события

СРБ - С-реактивный белок

СЭ - Сосудистый эндотелий

ТГ - Триглицериды

ТЛР - Толл-подобных рецепторов

ФВ ЛЖ - Фракция выброса левого желудочка

ФК - Функциональный класс

ФП - Фибрилляция предсердий

ХБП - Хроническая болезнь почек

ХСН - Хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ - Чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - Частота сердечных сокращений

ЭГ - Эндотелиальный гликокаликс

ЭК - Эндотелиальные клетки

ЭхоКГ - Эхокардиография

AHA - American Heart Association

AISI - ^вокупный индекс системного воспаления

CD - Cluster of differentiation

COVID-19 - Новая коронавирусная инфекция

CX3CL1 - Фракталкин

eNOS - Endothelial nitric oxide synthase

EuroScore - European System for Cardiac Operative Risk Evaluation FKN - Фракталкин

ICAM-1 - Молекула клеточной адгезии-1 типа

IL-1 - Interleukin-1

IL-1p - Interleukin-1 p

IL-2 - Interleukin-2

IL-6 - Interleukin-6

IL-8 - Interleukin-8

IL-10 - Interleukin-10

IL-18 - Interleukin-18

JAK - Janus kinase-STAT

MACE - Крупные неблагоприятные кардиальные события NO - Nitric oxide

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

ONCAB - On-pump coronary artery bypass

OPCAB - Off-pump coronary artery bypass

PGI - Простациклин

PIGF - Плацентарный фактор роста

SII - Индекс системного воспаления

SIRI - Индекс системного воспалительного ответа

SIRS - Systemic inflammatory response syndrome

TGF-B - Трансформирующий фактор роста

TNF-a - Фактор некроза опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние активации системной воспалительной реакции на развитие дисфункции шунтов и риск сердечно-сосудистых осложнений после операции коронарного шунтирования»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из важнейших медико-социальных проблем и занимают лидирующее место среди всех причин заболеваемости, смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности во всех экономически развитых странах, в том числе и в нашей стране. В последние десятилетия распространенность ССЗ в России по данным различных регистров увеличилась на 54,2%, при этом основная доля приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС). В связи с этим, проблема лечения ИБС является актуальной проблемой на сегодняшний день [17].

Лечение больных с ИБС преследует следующие цели: улучшение качества жизни, уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ), внезапной сердечной смерти (ВСС), сердечной недостаточности (СН), снижение прогрессирования процесса атеросклероза, увеличение продолжительности жизни. Для достижения вышеперечисленных целей применяются медикаментозная терапия, различные методы реваскуляризации миокарда: операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и эндоваскулярные вмешательства [1,2].

Операции аортокоронарного шунтирования широко применяются в клинической практике. Несмотря на большую историю и опыт применения коронарного шунтирования (КШ), значимой проблемой остается развитие дисфункция коронарного кондуита, в основе которой лежат три процесса: тромбоз, гиперплазия интимы и атеросклероз. Эти процессы, патофизиологически взаимосвязаны.

Важную роль в развитии дисфункции шунтов как в раннем, так и в отсроченном послеоперационном периоде играет активация системной воспалительной реакции. Имеющиеся опубликованные данные подтверждают центральную роль дисфункции эндотелия и активации системной воспалительной реакции в механизмах развития дисфункции коронарных кондуитов [15,47].

Активация системной воспалительной реакции во время операции АКШ и поддержание ее в последующем является одним из факторов, приводящих к развитию дисфункции коронарных кондуитов. Активация воспалительных сигнальных путей стимулирует секрецию большого количества хемокинов, цитокинов и других провоспалительных медиаторов. Как результат, развитие эндотелиальной дисфункции и/или повреждение сосудистого эндотелия вызывают патологическую пролиферацию гладкомышечных клеток, что приводит к развитию гиперплазии интимы коронарного шунта или инициирует атерогенез, что в итоге формирует сужение просвета коронарного шунта [66,68].

В медицинском сообществе сегодня имеется большой интерес к дальнейшему изучению патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития дисфункции коронарных шунтов, а также к выявлению новых биомаркеров и разработке новых эффективных стратегий для предотвращения развития дисфункции. Раскрытие механизмов и выявление связанных с ними биомаркеров прогрессирования атеросклеротического процесса и негативных результатов реваскуляризации миокарда у больных ИБС, открывают возможности для более эффективной стратификации риска и дают новые инструменты для разработки более эффективных стратегий лечения. Чему и посвящено настоящее диссертационное исследование.

Целью нашего исследования явилось - изучить влияние активации системной воспалительной реакции на частоту развития дисфункции коронарных кондуитов и риск сердечно-сосудистых осложнений после операции коронарного шунтирования.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости и степень выраженности активации системной воспалительной реакции в когорте больных ИБС, направляемых на плановые операции коронарного шунтирования (КШ), уточнить предрасполагающие факторы и факторы риска.

2. Оценить влияние повышенного уровня высокочувствительного СРБ на особенности течения атеросклеротического процесса и результаты операций КШ в среднеотдаленные сроки наблюдения.

3. Оценить уровни различных маркеров воспалительного ответа (интерлейкинов -1, -6, -18, фактора некроза опухоли, высокочувствительного СРБ, неоптерина, плацентарного фактора роста (PIGF), фракталкина (хемокин-СХ3СЬ1)) у больных ИБС до операции и их динамику в раннем послеоперационном периоде после КШ.

4. Установить влияние активации экспрессии цитокинов (интерлейкинов -1, -6, -18, фактора некроза опухоли) и хемокинов (фракталкина) на риск развития дисфункции шунтов и частоту сердечно-сосудистых осложнений в среднеотдаленные сроки после КШ.

5. Определить роль активации гуморальной иммунной системы (неоптерин) на риск развития дисфункции шунтов и частоту сердечно-сосудистых осложнений в среднеотдаленные сроки после КШ.

Научная новизна и практическая значимость.

В данной работе впервые проведено комплексное исследование, посвященное изучению фундаментальных вопросов: является ли активация системной воспалительной реакции и поддержание ее в последующем после реваскуляризации миокарда одним из факторов, приводящих к развитию дисфункции коронарных кондуитов и, в итоге к негативным результатам хирургического лечения, а также роли в этих процессах новых биомаркеров воспаления: фракталкина, неоптерина, плацентарного фактора роста, интерлейкина-1 р.

Диссертационное исследование впервые показало, что в когорте больных со стабильной ИБС, направляемых на операцию коронарного шунтирования, хроническая активация системной воспалительной реакции определяется у 48% пациентов и установило взаимосвязь хронической активации воспаления с

перенесенным в анамнезе COVID-19 (шансы активации хронического воспаления у пациентов, перенесших COVID-19, увеличены в 4 раза).

Исследование впервые показало высокую диагностическую и прогностическую роль новых биомаркеров воспаления (вч-СРБ, фракталкина, 1Р, неоптерина, SIRI, AISI), определило их прогностически значимые уровни, которые могут использоваться в качестве предикторов дисфункции шунтов и негативных исходов ревасуляризации миокарда.

На основании проведенного исследования разработан комплексный подход к прогнозированию риска неблагоприятных результатов АКШ у пациентов, направляемых на плановые вмешательства, с учетом их воспалительного статуса. Предложены критерии, позволяющие прогнозировать риск неблагоприятного прогноза результатов АКШ: При оценке воспалительного статуса наряду с традиционными биомаркерами воспаления (вч-СРБ, фибриноген) в качестве новых информативных биомаркеров воспалительной реакции можно рекомендовать определение !Ь-1р, фракталкина, неоптерина; а также индексов системного воспаления: SIRI (индекс системного воспалительного ответа), АШ (совокупный индекс системного воспаления). Предложены меры, позволяющие снизить высокий риск при наличии неблагоприятных результатов планируемого АКШ.

Глава первая ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Воспаление - типовой патологический процесс, который выработался в процессе филогенеза в ответ на повреждение ткани. Воспаление является противоречивым процессом, так как с одной стороны имеет защитно-приспособительный характер, направленный на ингибирование повреждающего характера и тем самым восстановления поврежденной ткани, с другой стороны воспаление само по себе может вызывать повреждение ткани.

Хирургическое вмешательство вызывает различные метаболические, эндокринные и иммунные изменения, известные как «реакция на стресс», которые могут привести к длительному пребыванию в стационаре. Клиническое проявление этой реакции включает послеоперационные осложнения, такие как дыхательная недостаточность (ДН), раневые инфекции, повреждения миокарда с нарушением сократительной функции, почечной недостаточностью, коагулопатией, неврологической дисфункцией и нарушением функции печени с повышенной летальностью [8].

Воспалительный ответ у кардиохирургических пациентов возникает в результате сложных взаимодействий с многочисленными путями, включая образование или активацию комплемента, цитокинов, нейтрофилов, тромбина, тучных клеток и других множественных медиаторов воспаления.

В осложненных случаях системная воспалительная реакция выражается развитием синдрома системного воспалительного ответа (SIRS - systemic inflammatory response syndrome), при котором происходит поражение всех органов и тканей.

Кардиохирургические вмешательства являются довольно травматичными и сложными операциями для исходно больного организма с измененной реактивностью. Именно поэтому, очень важно оценить степень выраженности

системной воспалительной реакции после таких операций для своевременного предотвращения послеоперационных осложнений [17,18].

Научные результаты первой главы разделов 1.2—1.3 получены в соавторстве с Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Тугеева Э.Ф., Тимербулатова Т.Р., Идрисова З.М., Ахмедов М.Б. [12,13].

1.1. Вопросы патогенеза дисфункции коронарных шунтов (ДФШ).

Ведущие механизмы формирования дисфункции коронарных шунтов включают три процесса: тромбоз, гиперплазия интимы и атеросклероз. Эти процессы, патофизиологически взаимосвязаны [7,47].

Тромбоз. От 3% до 12% кондуитов, выполненных из большой подкожной вены, окклюзируются с клиническими проявлениями или без симптомов в течение первого месяца после проведения коронарного шунтирования. В раннем послеоперационном периоде основным механизмом, лежащим в основе развития ДФШ, является тромбоз, вызванный повреждением эндотелия сосуда, изменениями реологии крови и скорости кровотока (триада Вирхова) [43]. При выделении кондуита очень часто происходит нарушение целостности сосудистой стенки. Потеря монослоя эндотелия приводит к накоплению фибрина в просвете сосуда, адгезии тромбоцитов и нейтрофилов и снижению продукции тканевого активатора плазминогена. Кроме того, провоспалительные цитокины усиливают тромботический ответ, включая образование нейтрофильных внеклеточных ловушек и, таким образом, способствуют прогрессированию тромбоза. Данный воспалительный каскад приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, активации каскада коагуляции и подавлению фибринолитических механизмов, что способствует увеличению протромбогенного потенциала. Кондуит, в котором отсутствуют эндотелиальные клетки может быть пусковым механизмом тромбоза шунта и его острой дисфункции [142]. Гистологи оценивают степень интактности кондуита на 3 уровнях: морфологическом, функциональном и регенераторном. Морфологическая интактность определяется как отношение эндотелиальных

клеток, экспрессирующих CD31 и фактор фон Виллебранда к общему количеству эндотелиальных клеток. CD31 представляет собой трансмембранный белок, служащий для адгезивных взаимодействий между соседними эндотелиальными клетками, а также лейкоцитами и эндотелием. CD31 присутствует во всех типах кровеносных сосудов (артериях, артериолах, венах, венулах и капиллярах) и в эндотелии лимфатических сосудов. Функциональную целостность эндотелия кондуита можно изучить по экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS (Endothelial nitric oxide synthase)). Ее достаточная экспрессия считается доказательством адекватной проходимости шунта. eNOS также присутствует в гладкомышечных клетках и в интиме сосуда. В норме эндотелий состоит из зрелых и незрелых клеток-предшественников, их наличие говорит о способности эндотелия к регенерации. Маркерными белками, которые указывают на полноценную регенерацию являются CD 133 и CD34. С133 принимает участие в регуляции роста и дифференцировки стволовых клеток. Его экспрессия происходит в незрелых клетках и быстро снижается в процессе их дифференцировки. Таким образом, в полученных из костного мозга зрелых клетках CD133 отсутствует. CD34 является одним из наиболее часто используемых эндотелиальных маркеров в клинической практике. Все эти данные, основанные на научных отчетах, говорят о том, что развитие дисфункции коронарных кондуитов можно предотвратить при исследовании целостности эндотелия до проведения КШ [110].

Гиперплазия интимы. Доказано, что адвентиция является источником оксида азота (NO) в венозном сосуде. Известно, что NO не только расслабляет гладкомышечные клетки в интиме, но и является фактором, усиливающим их миграцию во внутренний слой сосуда, тем самым вызывая гиперплазию интимы. Венозный шунт подвергается воздействию высокого кровяного давления, которое вызывает ремоделирование стенки сосуда, что связано с пролиферацией гладкомышечных клеток в интиме сосуда [147]. Также имеются данные, согласно которым процесс пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток связан с их гистологической трансформацией, затрагивающей как микроструктуру, так и

функцию клеток. Сами клетки и их ядра меняют свою форму с веретенообразной на эпителиоидную. Форма ядер и клеток является важным показателем биологической активности. На модели in vitro гладкомышечные клетки с более удлиненными ядрами ассоциировались со значительно более низкой скоростью пролиферации [38]. Последние данные в модели in vitro также указывают на то, что тромбин вызывает гораздо более выраженную пролиферацию гладкомышечных клеток в подкожных венах, по сравнению с внутренними грудными артериями. Полученные данные на модели трансплантации подкожных вен свиньи указывают на то, что дополнительный механизм формирования неоинтимы коронарного кондуита может включать периваскулярные фибробласты, которые перемещаются через среду недавно размещенных трансплантатов вен и дифференцируются в миофибробласты, приобретая гладкомышечный актин (см.Рис.№1). Интима венозного кондуита, полученная во время повторной операции коронарного шунтирования, имеет профиль цитоскелетных белков, аналогичных белкам миофибробластов в трансплантатах вен свиньи, что позволяет предположить роль этих клеток в гиперплазии кондуита в клинических условиях. Резкое, выраженное увеличение напряжения стенок подкожных вен при воздействии артериального давления является еще одним фактором, способствующим фиброзу интимы [86]. Это повышенное напряжение стенок на модели собаки значительно повышало регуляцию рецепторов интимы венозного кондуита для основного фактора роста фибробластов - мощного митогена гладкомышечных клеток сосудов, высвобождаемого из поврежденных эндотелиальных и гладкомышечных клеток.

Кроме того, растяжение вен под артериальным давлением увеличивает диаметр вен и снижает скорость кровотока, что способствует снижению напряжения сдвига. Снижение напряжения сдвига увеличивает регулируемую сдвигом выработку ряда мощных митогенов, включая фактор роста тромбоцитов, эндотелин-1, и ослабляет выработку ингибиторов роста, таких как трансформирующий фактор роста-В и NO, тем самым смещая баланс в сторону пролиферации гладкомышечных клеток и гиперплазии интимы [65].

Ij,- л ^^rnjj.

100 Mm ! | 100 мт ^

Рисунок № 1.

Морфологические изменения в венозных коронарных шунтах:

(Левый рисунок - венозный трансплантат с обширным утолщением интимы, вследствие гиперплазии; Правый рисунок - венозный трансплантат с атеросклеротическими изменениями

интимы)

(Извлечено из: de Vries M.R. et al. Innate Immunity and Vein Graft Disease. //Front Cardiovasc Med. 2018 Jan 24;5:3. doi: 10.3389/fcvm2018.00003)

Атеросклероз. Через год после операции коронарного шунтирования атеросклероз является доминирующим процессом, лежащим в основе дисфункции венозного кондуита и возможного рецидива ишемических симптомов (см.Рис.№1). Ангиографические исследования показывают, что среди пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без Q-зубца или инфарктом миокарда с Q-зубцом после операции КШ, причиной поражения в 70-85% случаев является атеросклеротический стеноз венозного кондуита, часто с наложенным тромбом [43]. Гистологические типы и стадии развития атеросклеротического поражения в нативных коронарных артериях были всесторонне рассмотрены Советом AHA (American Heart Association) по атеросклерозу. Хотя основной процесс развития атеромы и предрасполагающие факторы схожи в венозных кондуитах, существуют определенные временные, гистологические и топографические отличия от врожденного заболевания сосудов. Центральное место среди этих различий занимает быстро прогрессирующий характер атеросклеротического процесса в венозных кондуитах. Как и в других ситуациях, в которых возникают ускоренные формы атеросклероза (например, при

хронической дисфункции кондуита), ключевым фактором скорости прогрессирования атеромы венозного кондуита является хроническое повреждение и дисфункция эндотелиальных клеток. Гистологически атерома венозного кондуита содержит больше пенистых и воспалительных клеток, включая многоядерные гигантские клетки, чем нативная коронарная атерома, внешне похожая на экспериментальные модели иммунно-опосредованного атеросклероза. Это наблюдение даже побудило некоторых исследователей предложить иммунологическую гипотезу формирования атеромы венозного кондуита [150]. Поздний тромбоз кондуита, приводящий к возврату ишемических событий после коронарного шунтирования, часто встречается у старых, дегенерированных венозных кондуитов с прогрессирующим образованием атеросклеротических бляшек. В исследовании PREVENT IV поздний тромбоз наблюдался у 69% из 173 резецированных графтов среди 103 (72%) из 143 пациентов, перенесших повторное КШ по поводу рецидива ишемических симптомов, резистентных к медикаментозной терапии. Тромбоз был особенно заметен в кондуитах с аневризматическим расширением, у всех 16 кондуитов с этим патологическим изменением наблюдалась поздняя тромботическая окклюзия [67,74]. Kockx M., DeMeyer и соавт. наблюдали тесную пространственную взаимосвязь между накоплением пенистых клеток, выраженной потерей гладкомышечных клеток и гибелью клеток в сегментах кондуитов, выполненных из окклюзированных вен, резецированных во время повторного шунтирования. Эти исследователи предположили существование фактора, полученного из пенистых клеток, индуцирующего гибель гладкомышечных клеток интимы с последующим истощением гладкомышечных клеток, способствующим разрыву бляшек и тромбозу [83].

1.2. Роль активации системной воспалительной реакции в механизмах развития дисфункции коронарных шунтов.

Активация системной воспалительной реакции во время операции и поддержание ее в последующем является одним из факторов, приводящих к развитию дисфункции коронарных кондуитов. Многие агрессивные факторы, воздействующие во время операции, такие как операционный стресс, ишемическое/реперфузионное повреждение, контакт крови с синтетической поверхностью контура аппарата искусственного кровообращения, влияние анестезии и др., стимулируют активацию воспалительных каскадов: гиперпродукцию воспалительных цитокинов (Т№-а, !Ь-1В, ГЬ-2, ^-6, ГЬ-8, МСР-1 (хемотаксический белок-1 моноцитов), активацию системы комплемента (С5а), нейтрофилов и макрофагов [82]. Воздействие высоких уровней воспалительных цитокинов стимулирует агрессивные цитотоксические реакции Т-клеток. Эти цитокины ответственны за интенсивность атаки иммунной системы на эндотелий и гладкомышечные клетки коронарных трансплантатов как в раннем послеоперационном периоде, так и в последующем [143]. Эти системные воспалительные реакции и окислительный стресс во время и после операции КШ также связаны с активацией определенных естественных защитных механизмов: активацией Толл-подобных рецепторов (ТЛР) - рецепторы врожденного иммунного ответа, которые являются модулятором активности лейкоцитов в условиях стресса, приводящим к дисфункции эндотелия. Известно, что белок теплового шока способствует воспалительной реакции в кардиомиоцитах, опосредованной ТЛР, при повреждении миокарда. ТЛР сигнализирует через два различных сигнальных пути: MyD88-независимый путь (ТЫЕ-зависимый путь) и MyD88-зависимый путь. Как MyD88, так и ТИБ способствуют воспалительной реакции, возникающей после холодовой ишемии-реперфузии миокарда, которая приводит к высвобождению Т№Р-а(альфа), !Ь-6, ГЬ-Щбета), 1САМ-1 (молекулы клеточной адгезии-1 типа) и МСР-1 под контролем транскрипционного фактора ОТ-к (каппа) В (играет важную роль в процессах воспаления через активацию

генов, кодирующих провоспалительные цитокины, хемокины, молекулы адгезии, факторы роста и др.), сигнального пути Janus kinase (JAK)-STAT, а также активацией сигнального пути трансформирующего фактора роста (TGF-B) (который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток, участвует в иммунном ответе) [117]. Активация этих воспалительных сигнальных путей стимулирует секрецию большого количества хемокинов, цитокинов и других провоспалительных медиаторов. Как результат, развитие эндотелиальной дисфункции и/или повреждение сосудистого эндотелия вызывают патологическую пролиферацию гладкомышечных клеток, что приводит к развитию гиперплазии интимы коронарного шунта или инициирует атеросклерогенез, что в итоге формирует сужение просвета коронарного шунта (см. Рис. №2) [46].

Рисунок № 2.

Шунтография венозного шунта к ветви тупого края (ВТК):

а - интраоперационная шунтография, нормально функционирующий венозный шунт к ВТК; б - через 5 мес после операции коронарного шунтирования, дисфункция шунта, резкое сужение просвета шунта за счет выраженной гиперплазии интимы). (Из личного архива автора).

КШ с использованием искусственного кровообращения (ИК) и без его использования. Установлено, что КШ с искусственным кровообращением и кардиоплегией вызывает воспалительную реакцию, которая может повлиять на послеоперационное течение. Кроме того, повреждение сердца, вызванное ишемией/реперфузией из-за ИК и кардиоплегии, может снизить успех операции [54]. Существуют множество факторов при операциях с ИК, которые вызывают

каскад воспалительных реакций. Развивается серия гуморальных и клеточных воспалительных реакций, включая активацию системы комплемента, высвобождение цитокинов, активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток (ЭК) и продукцию многих субстанций, включая свободные радикалы кислорода, метаболиты арахидоновой кислоты, тромбоцит-активирующий фактор, оксид азота и эндотелины [141]. Воспалительная реакция после КШ с ИК, в первую очередь, проявляется снижением артериального давления (АД), увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышением температуры тела, лейкоцитозом и отеком тканей [19,59]. Wang Y и др., это связывают с проведением ИК и контактом крови с чужеродной поверхностью [148]. В исследовании Lorenzo Del Sorbo и др., было показано, что системный воспалительный ответ, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов и молекул адгезии, после КШ on-pump провоцирует послеоперационную дисфункцию органов [48].

Системный воспалительный ответ (СВО) на проведение ИК может привести к целому ряду клинических, биохимических и рентгенологических проявлений полиорганной дисфункции. Признание этого факта привело к попыткам уменьшить эту сложную, многогранную реакцию, которая может иметь огромное прогностическое значение. Контуры с гепариновым покрытием, нормоксия, нормотермия, бивентрикулярное шунтирование без использования ИК, снижение лейкоцитов и тромбоцитов и миниинвазивное экстракорпоральное кровообращение - вот некоторые из модификаций и усовершенствованные методы, которые были разработаны для противодействия и возможного устранения осложнений, связанных с ИК-индуцированной системной воспалительной реакцией. Кроме того, фармакологические препараты, такие как кортикостероиды, апротинин, ингибиторы фосфодиэстеразы, нитропруссид натрия, антиоксиданты, моноклональные антитела для ингибирования системы комплемента, блокаторы молекул адгезии нейтрофилов и ингибирование ядерного фактора каппа B (NF-kB), также были опробованы по отдельности или в комбинации. Однако опыт применения большинства этих стратегий не был

полностью удовлетворительным, и системная воспалительная реакция все еще представляет собой важную проблему терапии в постоперационном периоде [59].

1.2.1. Роль нейтрофилов в развитии системной воспалительной реакции.

Клеточная иммунная система играет центральную роль в воспалительной реакции после кардиохирургических операций. Количество лейкоцитов снижается в ответ на гемодилюцию во время ИК и умеренно увеличивается после операции [39]. Лишь немногие нейтрофилы прикрепляются к синтетическим поверхностям, друг к другу или к тромбоцитам и моноцитам. Тем не менее, нейтрофилы активируются во время КШ в основном калликреином и С5а, вырабатываемыми системой комплемента. Активация нейтрофилов после ИК является известным явлением и, по-видимому, происходит в два этапа: а) после контакта с контуром ИК, что связано с увеличением эластазы и С5а, и б) после реперфузии ишемизированного миокарда, за которой также следует высвобождение эластазы, С3а, лейкотриена и тканевого активатора плазминогена [145].

Qшшga и др., в своей работе сообщили, об увеличении поглощения нейтрофилов в легких по мере снижения кровотока сразу после шунтирования и возвращения в исходное состояние после восстановления кровотока. В их исследовании сывороточная эластаза также использовалась в качестве маркера активации нейтрофилов [119]. После КШ последовала ранняя и стойкая активация нейтрофилов. Активность фермента в сыворотке крови была значительно повышена в системном, легочном и коронарном кровообращении после снятия зажима с аорты и оставалась повышенной в системном кровообращении в течение 72 ч. после операции [60]. Хотя активация нейтрофилов и секреция токсичных метаболитов были хорошо изученными факторами после ИК, маловероятно, что системное высвобождение этих лейкоцитарных факторов непосредственно опосредует нарушение функции органа. Эти медиаторы, которые включают Н202 и другие активные формы кислорода, имеют очень короткий период полураспада и быстро растворяются после попадания в системный кровоток [139].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ирасханов Атаби Шайхаевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бокерия Л.А., Гордеев М.Л., Авалиани В.М. Аортокоронарное шунтирование на работающем сердце: современный взгляд на проблему. Грудная и сердечнососудистая хирургия. 2013; 55 (4): 4-15.

2. Бокерия Л.А., Мерзляков В.Ю., Самуилова Д.Ш., Ключников И.В., Селимян Л.С., Абаджян М.Ф., Рахимов А.А., Казарян А.В. Системный воспалительный ответ и повреждение миокарда при коронарном шунтировании на работающем сердце и в условиях искусственного кровообращения у пациентов низкого риска. Клиническая физиология кровообращения. 2014; №1.

3. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю. Минимально инвазивная реваскуляризация миокарда у больных ИБС. М: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН: 2001.

4. Бузиашвили Ю.И., Иошина В.И., Церетели Н.В., Мацкеплишвили С.Т., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных ИБС при коронарном стентировании. Клиническая физиология кровообращения. 2008; 2: 62-8.

5. Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Петросян К.В., Инаури И.А., Э.Ф. Тугеева Э.Ф., Шуваев И.П., Ушерзон М.Б. Влияние генетических маркеров эндотелиновой системы и дисфункции эндотелия на прогноз после чрескожного коронарного вмешательства. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2019; 20 (9-10): 799-805. doi: 10.24022/1810-0694-2019-20-910-799-805

6. Бузиашвили Ю. И., Кокшенева И. В., Самсонова Н. Н., Абуков С. Т., Бузиашвили В. Ю., Климович Л. Г. Динамика уровня факторов воспалительной реакции в раннем послеоперационном периоде при различных методиках коронарного шунтирования. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2015; №1. doi: 10.17116/kardio2015814-11

7. Вечерский Ю.Ю., Манвелян Д.В., Затолокин В.В., Шипулин В.М. Венозные кондуиты в коронарной хирургии: старые проблемы - новые решения. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2019; 34 (1): 24-32. doi: 10.29001/2073-8552-2019-34-1-24-32

8. Головкин А. С., Матвеева В. Г., Хуторная М. В., Понасенко А. В., Шукевич Д. Л., Григорьев Е. В. Роль сывороточных цитокинов в патогенезе системного воспалительного ответа после аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Цитокины и воспаление, 2015; 14(2), 48-55.

9. Голухова Е.З., Алиева А.М., Какучая Т.Т., Аракелян Г.Г., Булаева Н.И. Эндотелин - современный биомаркер сердечно-сосудистых заболеваний. Креативная кардиология. 2011; 2: 97-103.

10. Голухова Е.З., Булаева Н.И. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии. Креативная кардиология, 2013; (1), 14-22.

11. Григорян М. В., Рябинина М. Н., Булаева Н. И., Мустафаева А. З., Голухова Е.З. Прогностическое значение реактивности тромбоцитов, маркеров воспаления и генотипирования у больных ишемической болезнью сердца после чрескожного коронарного вмешательства. Креативная кардиология, 2014; 4, 2843.

12. Ирасханов А.Ш., Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Тугеева Э.Ф., Тимербулатова Т.Р. Значение медиаторов воспалительной реакции в механизмах атерогенеза и их влияние на результаты реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца. Креативная кардиология. 2023; 17 (3): 330-40. DOI: 10.24022/1997-3187-2023-17-3-330-340

13. Ирасханов А.Ш., Кокшенёва И.В., Идрисова З.М., Ахмедов М.Б. Дисфункция коронарных шунтов: патофизиологические аспекты и методы профилактики. Клиническая физиология кровообращения. 2022; 2 (19): 109-118. DOI: 10.24022/1814-6910-2022-19-2-109-118

14. Ирасханов А.Ш., Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Тугеева Э.Ф., Голубев Е.П., Ибрагимов Р.М., Ибрагимов М.С., Пирцхалава С.Д., Идрисова З.М.,

Гришенок А.В., Тимербулатова Т.Р. Влияние плазменных уровней фракталкина на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2023; 5 (24): 479-491. DOI: 10.24022/18100694-2023-24-5-479-491

15. Кубова, М. Ч., Булаева, Н. И., Рузина, Е. В., Голухова, Е. З. Факторы риска развития тромбоза шунтов у больных ишемической болезнью сердца в отдаленные сроки после операции коронарного шунтирования. Креативная кардиология, 2021; 15(2), 180. doi: 10.24022/1997-3187-2021-15-2-180-193

16. Соколова Н.Ю., Голухова Е.З. Реваскуляризация миокарда у больных стабильной ишемической болезнью сердца: стратификация периоперационных и отдаленных рисков. // Креативная кардиология 2016; 10 (1). doi: 10.15275/kreatkard.2016.01.03

17. Шевченко Ю. Л., Ермаков Д. Ю., Марчак Д. И. Дисфункция коронарных шунтов и стентов после хирургической реваскуляризации миокарда больных ИБС: патогенез, факторы риска и клиническая оценка. Вестник национального медико-хирургического Центра им. НИ Пирогова, 2022; 17(3), 94-100.

18. Шевченко А. С., Ахмедов В. А., Исаева А. С. Современные взгляды на факторы возникновения и прогрессирования атеросклероза. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение, 2019; 3(1-2), 57-62.

19. Abanoz M., Engin M. The effect of the relationship between post-cardiotomy neutrophil/lymphocyte ratio and platelet counts on early major adverse events after isolated coronary artery bypass grafting. Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2021; 29(1), 36. doi: 10.5606/tgkdc.dergisi.2021.20873

20. Aldecoa C., Llau J. V., Nuvials X., Artigas A. Role of albumin in the preservation of endothelial glycocalyx integrity and the microcirculation: a review. Annals of intensive care, 2020; 10(1), 1-12. doi.org/10.1186/s13613-020-00697-1

21. Aldemir M., Baki E. D., Adali F., Carsanba G., Tecer E., Tas H. U. Comparison of neutrophil: lymphocyte ratios following coronary artery bypass surgery with or

without cardiopulmonary bypass: cardiovascular topics. Cardiovascular Journal of Africa, 2015; 26(4), 159-164. doi: 10.5830/CVJA-2015-015

22. Alfaidi M., Wilson H., Daigneault M., Burnett A., Ridger V., Chamberlain J. Neutrophil elastase promotes interleukin-1beta secretion from human coronary endothelium. J Biol Chem. 2015; 290(40):24067-78. doi.org/10.1074/jbc.M115.659029

23. Allen K., Cheng D., Cohn W., Connolly M., Edgerton J., Falk V. Endoscopic vascular har-vest in coronary artery bypass grafting surgery: aconsensus statement of the international society ofminimally invasive cardiothoracic surgery (ISMICS) 2005. Innovations. 2005; 1: 51-9. doi:10.1097/01. gim.0000196315.32179.82

24. Ali J., Kovzel M., McPhilimey E., Colah S., De Silva R., Moorjani N. Minimally invasive extracorporeal circulation is a cost-effective alternative to conventional extracorporeal circulation for coronary artery bypass grafting: propensity matched analysis. Perfusion, 2021; 36(2), 154-160. doi.org/10.1177/0267659120929180

25. Alzalzalah A. C-reactive protein as a biomarker of oral health and risk of cardiovascular disease in healthy and CV disease subjects, Baltimore: University of Maryland, 2017; №2. doi: 10.1155/2017/8208609

26. Ammirati E., Moroni F., Magnoni M., Camici P. G. The role of T and B cells in human atherosclerosis and atherothrombosis. Clinical Experimental Immunology, 2015; 179(2), 173-187. doi.org/10.1111/cei.12477

27. Apostolakis S., Spandidos D. Chemokines and atherosclerosis: focus on the CX3CL1/CX3CR1 pathway. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1251-6. doi.org/10.1038/aps.2013.92

28. Ascione I., Urbanowicz T., Michalak M., G^secka A., Perek B., Rodzki M. et al. Postoperative Neutrophil to Lymphocyte Ratio as an Overall Mortality Midterm Prognostic Factor following OPCAB Procedures. Clinics and Practice, 2021; 11(3), 587-597. doi.org/10.3390/clinpract11030074

29. Aydin N.B., Gercekoglu H., Aksu B., Ozkul V., Sener T., Kiygil I. et al. Endotoxemia in coronary artery bypass surgery: a comparison of the off-pump

technique and conventional cardiopulmonary bypass. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2003; 125(4), 843-848.62. doi: 10.1067/mtc.2003.323

30. Biffl W.L, Pontes A.S. (2016). Efeito da L-Aminoacido Oxidase isolada do veneno da serpente Calloselasma rhodostoma na funfao de neutrofilos humanos (Doctoral dissertation).

31. Biglioli P., Cannata A., Alamanni F., Naliato M., Porquedu M., Zanobini M. et al. Biological effects of off-pump vs. on-pump coronary artery surgery: focus on inflammation, hemostasis and oxidative stress. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003; 24: 260-269. doi.org/ 10.1016/S1010-7940(03)00295-1

32. Bing X., Yang L. K., Lu L., Yue J., Wang X. S., Qi J. Y. Activation of microglial G protein-coupled receptor 30 protects neurons against excitotoxicity through NF-kB/MAPK pathways. Brain Research Bulletin, 2021; 172, 22-30. doi.org/10.1016/j.brainresbull.2021.04.005

33. Boos D.D., Stefanski L.A., Wu Y. Fast FSR variable selection with applications to clinical trials. Biometrics.2009; 65: 692-8. doi: 10.1111/j.1541-0420.2008.01127.

34. Boag S. E., Das R., Shmeleva E. V., Bagnall A., Egred M., Howard N. et al. T-lymphocytes and fractalkine contribute to myocardial ischemia/reperfusion injury in patients. The Journal of clinical investigation, 2018; 125(8), 3063- 3076. doi.org/10.1172/JCI80055

35. Bui A. H., Bonaca M. P., Sabatine M. S., Ray K. K., Rifai N., Cannon C. P. et al. Elevated concentration of placental growth factor (PlGF) and long-term risk in patients with acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2012; 34, 222-228. doi.org/10.1007/s11239-012-0704-z

36. Bruegger D, Rehm M, Abicht J, Paul JO, Stoeckelhuber M, Pfirrmann M. et al. Shedding of the endothelial glycocalyx during cardiac surgery: on-pump versus offpump coronary artery bypass graft surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009; 138:1445-1447. doi: 10.1016/j.jtcvs.2008.07.063

37. Burster T., Knippschild U., Molnar F., Zhanapiya A. Cathepsin G and its dichotomous role in modulating levels of MHC class I molecules. Archivum

Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 2020; 68(4), 1-13. doi.org/10.1007/s00005-020-00585-3

38. Caliskan E., De Souza D.R., Boning A., Liakopoulos O.J., Choi Y.H., Pepper J., Emmert M.Y. Saphenous vein grafts in contemporary coronary artery bypass graft surgery. Nat. Rev. Cardiol. 2020; 17 (3): 155-69. doi: 10.1038/s41569-019-0249-3

39. Carr B. D., Johnson T. J., Gomez-Rexrode A., Mohammed A., Coughlin M., Toomasian J. M. et al. Inflammatory effects of blood-air interface in a porcine cardiopulmonary bypass model. ASAIO journal (American Society for Artificial Internal Organs: 1992), 2020; 66(1), 72. doi.org/10.1097%2FMAT.0000000000000938

40. Chandrashekara S. C-reactive protein: An inflammatory marker with specific role in physiology, pathology, and diagnosis. Internet Journal of Rheumatology and Clinical Immunology, 2014; 2(S1), 105-121. doi.org/10.15305/ijrci/v2iS1/117

41. Chen X., Jiang M., Li H., Wang Y., Shen H., Li X., Chen G. CX3CL1/CX3CR1 axis attenuates early brain injury via promoting the delivery of exosomal microRNA-124 from neuron to microglia after subarachnoid hemorrhage. Journal of Neuroinflammation, 2020; 17, 1-15. doi.org/10.1186/s12974-020-01882-6

42. Collaboration F. S. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. Jama, 2005; 294(14), 1799-1809. doi:10.1001/jama.294.14.1799

43. Cristian G., Vintila A.M., Ionita-Radu F., Hantulie I., Ioan A.M. Mechanisms of venous graft failure. In: Coronary graft failure. Springer, Cham. 2016; 267-76. doi: 10.1007/978-3-319-26515-5_24

44. De Rosa S., Cirillo P., Pacileo M., Petrillo G., D'Ascoli L., Maresca F. Neopterin: from forgotten biomarker to leading actor in cardiovascular pathophysiology. Current vascular pharmacology, 2011; 9(2), 188-199. doi.org/10.2174/157016111794519372

45. De Rosa R., Vasa-Nicotera M., Leistner D.M., Reis S.M., Thome C.E., Boeckel J. et al. Coronary atherosclerotic plaque characteristics and cardiovascular risk factors— Insights from an optical coherence tomography study. Circulation Journal, 2017; 81, 1165-1173 doi.org/10.1253/circj. CJ-17-0054

46. De Vries M. R., Simons K. H., Jukema J. W., Braun J., Quax, P. H. Vein graft failure: from pathophysiology to clinical outcomes. Nature Reviews Cardiology, 2016; 13(8), 451-470. doi.org/10.1038/nrcardio.2016.76

47. De Vries M. R., Quax P. H. Inflammation in vein graft disease. Frontiers in cardiovascular medicine, 2018; 5, 3. doi.org/10.3389/fcvm.2018.00003

48. Del Sorbo L. Al-Fares A., Pettenuzzo T. Extracorporeal life support and systemic inflammation. Intensive care medicine experimental, 2019; 7(1), 1-14. doi.org/10.1186/s40635-019-0249-y

49. Diegeler A., Doll N., Rauch T., Haberer D., Walther T., Falk V., et al. Humoral immune response during coronary artery bypass grafting: a comparison of limited approach, "off-pump" technique, and conventional cardiopulmonary bypass. Circulation, 2000; 102(suppl_3), Iii-95.68. doi: 10.1161/01.cir.102. suppl_3 .iii-95

50. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Garcia-Gonzalez M. Usefulness of neopterin levels and left ventricular function for risk assessment in survivors of acute myocardial infarction. International journal of cardiology, 2006; 111(2), 318-320. doi.org/10.1016/j.ijcard.2005.11.024

51. Dryer C., Tolpin D., Anton J. Con: mechanical ventilation during cardiopulmonary bypass does not improve outcomes after cardiac surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, 2018; 32(4), 2001-2004. doi.org/10.1053/j.jvca.2018.02.030

52. Duan H.O., Simpson-Haidaris P.J. Functional analysis of interleukin 6 response elements (IL-6REs) on the human gammafibrinogen promoter: Binding of hepatic Stat3 correlates negatively with transactivation potential of type II IL-6REs. J. Biol. Chem. 2003; 278, 41270-41281. doi.org/10.1074/jbc.M304210200

53. Duran M., Tasbulak O., Alsancak Y. Association between SYNTAX II Score and late saphenous vein graft failure in patients undergoing isolated coronary artery bypass graft surgery. Revista da Associa?ao Médica Brasileira, 2021; 67, 1093-1101. doi.org/10.1590/1806-9282.20210243

54. Erdoes G., Lippuner C., Kocsis I., Schiff M., Stucki M., Carrel T. Technical approach determines inflammatory response after surgical and transcatheter aortic

valve replacement. PloS one, 2015; 10(11), e0143089. doi.org/10.1371/journal.pone.0143089

55. Erkan K. The role of regulatory T cells in allergic rhinitis and their correlation with IL-10, IL-17 and neopterin levels in serum and nasal lavage fluid. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 2020; 277, 1109-1114. doi.org/10.1007/s00405-020-05811-4

56. Fan F., Ai Y., Sun T., Li S., Liu H., Shi X. The role of inflammatory cytokines in anemia and gastrointestinal mucosal injury induced by foot electric stimulation. Scientific Reports, 2021; 11(1), 1-9. doi.org/10.1038/s41598-021-82604-7

57. Fink M. P., Mythen M. G. The role of gut-derived endotoxin in the pathogenesis of multiple organ dysfunction. In Endotoxin in health and disease. 2020; 855-864. CRC Press. doi: 10.1007/BF01704701

58. Gaudino M., Antoniades C., Benedetto U., Deb S., Di Franco A., Di Giammarco. et al. Mechanisms, consequences, and prevention of coronary graft failure. Circulation, 2017; 136(18), 1749-1764. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027597

59. Gokalp O., Yesilkaya N. K., Bozok S., Besir Y., Iner H., Durmaz H. Effects of age on systemic inflammatory response syndrome and results of coronary bypass surgery. Cardiovascular Journal of Africa, 2018; 29(1), 22-25. doi: 10.5830/cvja-2018-030

60. Gourlay T., Shedden L. Blood-surface interface in miniaturised extracorporeal circulation systems. In Minimized Cardiopulmonary Bypass Techniques and Technologies. Woodhead Publishing. 2012; P-45-61. doi.org/10.1533/9780857096029.1.45

61. Gu A., Ferraris W. A. Why is MIDCAB the least likely option for coronary revascularization? The Annals of Thoracic Surgery, 2021; 111(5), 1484-1485. doi:10.1016/j.athoracsur.2020.07.086

62. Gulielmos E., Ryan, V. H., Trayhurn, P., Hunter, L., Morris, P. J., German, A. J. 11-Hydroxy-P-steroid dehydrogenase gene expression in canine adipose tissue and adipocytes: Stimulation by lipopolysaccharide and tumor necrosis factor a. Domestic animal endocrinology, 2011; 41(3), 150-161. doi.org/10.1016/j.domaniend.2011.06.001

63. Gupta S., Varol, E., Gülcan, M., Aylak, F., Özaydin, M., Süt?ü, R. et al. Increased neopterin levels and its association with angiographic variables in patients with slow coronary flow: an observational study. Anatolian Journal of Cardiology/Anadolu Kardiyoloji Dergisi, 2011; 11(8). doi:10.5152/akd.2011.190

64. Halabi A.R., Alexander J.H., Shaw L.K., Lo-renz T.J., Liao L., Kong D.F. et al. Relation of early saphenous vein graft failure to outcomes followingcoronary artery bypass surgery. Am. J. Cardiol. 2005; 96:1254-7. doi: 10.1016/j.amj-card.2005.06.067

65. Ham O., Lee S.Y., Song B.W., Lee C.Y., Lee J., Seo H.H. et al. Small molecule-mediated induction of miR-9 suppressed vascular smooth muscle cell proliferation and neointima formation after balloon injury. Oncotarget. 2017; 8 (55): 93360-72. doi: 10.18632/oncotarget.21382

66. Hanna A., Frangogiannis N. G. Inflammatory cytokines and chemokines as therapeutic targets in heart failure. Cardiovascular Drugs and Therapy, 2020; 34(6), 849-863. doi.org/10.1007/s10557-020-07071-0

67. Harskamp R.E., Alexander J.H., Schulte P.J., Brophy C.M., Mack M.J., Peterson E.D. Vein graft preservation solutions, patency, and outcomes after coronary artery bypass graft surgery: follow-up from the PREVENT IV randomized clinical trial. JAMA Surg. 2014; 149 (8): 798-805. doi: 10.1001/jama.294.19.2446

68. Harskamp R.E., Lopes R.D., Baisden C.E., deWinter R.J., Alexander J.H. Saphenous vein graft failure after coronary artery bypass surgery: patho-physiology, management, and future directions.Ann. Surg. 2013; 257: 824-9. doi: 10.1097/SLA.0b013e318288c38d

69. Hayashi, S. I., Rakugi, H., Morishita, R. Insight into the role of angiopoietins in ageing-associated diseases. Cells, 2020; 9(12), 2636. doi.org/10.3390/cells9122636

70. Heeschen C., Dimmeler S., Fichtlscherer S., Hamm CW., Berger J., Simoons ML. et al. CAPTURE Investigators. Prognostic value of placental growth factor in patients with acute chest pain. J Am Med Assoc 2004; 291:435—41. doi:10.1001/jama.291.4.435

71. Heesterbeek D. A., Angelier M. L., Harrison R. A., Rooijakkers S. H. Complement and bacterial infections: from molecular mechanisms to therapeutic applications. Journal of Innate Immunity, 2018; 10(5-6), 455-464. doi.org/10.1159/000491439

72. Held C., White H.D., Stewart R.A., Budaj A., Cannon C.P, Hochman J.S., et al. Inflammatory Biomarkers Interleukin-6 and C-Reactive Protein and Outcomes in Stable Coronary Heart Disease: Experiences from the STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy) Trial. J. Am. Heart Assoc. 2017; 6, e005077. doi.org/10.1161/JAHA.116.005077

73. Heo R. H., Wang M. K., Meyre P. B., Birchenough L., Park L., Vuong K., Conen D. Associations of inflammatory biomarkers with the risk of morbidity and mortality after cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Canadian Journal of Cardiology. 2023; 1, 124-137. doi.org/10.1016/j.cjca.2023.07.021

74. Hess C.N., Lopes R.D., Gibson C.M., Hager R., Wojdyla D.M., Englum B.R. et al. Saphenous vein graft failure after coronary artery bypass surgery: insights from PREVENT-IV. Circulation. 2014; 130 (17): 1445-6. doi: 10.1161 /circulationaha. 113.008193

75. Hesse D. G., Shih H. J., Chang C. Y., Chiang M., Le V. L., Hsu H. J. et al. Simultaneous inhibition of three major cytokines and its therapeutic effects: a peptide-based novel therapy against endotoxemia in mice. Journal of Personalized Medicine, 2021; 11(5), 436. doi.org/10.3390/jpm11050436

76. Hurley J. C., Nowak P., Ohrmalm L., Gogos C., Armaganidis A., Giamarellos A. et al. Endotoxemia as a diagnostic tool for patients with suspected bacteremia caused by gram-negative organisms: a meta-analysis of 4 decades of studies. Journal of Clinical Microbiology, 2015; 53(4), 1183-1191. doi.org/10.1128/JCM.03531-14

77. Husberg C., Nygard S., Finsen A. V., Damas J. K., Frigessi A., 0ie E., Christensen G. Cytokine expression profiling of the myocardium reveals a role for CX3CL1 (fractalkine) in heart failure. Journal of molecular and cellular cardiology, 2008; 45(2), 261-269. doi.org/10.1016/j.yjmcc.2008.05.009

78. Ji C.L, Nomi A., Li B. Increased Plasma Soluble Fractalkine in Patients with Chronic Heart Failure and Its Clinical Significance. Int Heart J 2019; 60 (3): 701-7. doi:10.1536/ihj .18-422

79. Jia R. F., Li L., Li H., Cao X. J., Ruan Y., Meng S. et al. Meta-analysis of C-reactive protein and risk of angina pectoris. The American Journal of Cardiology, 2020; 125(7), 1039-1045. doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.01.005

80. John B. Steinberg, Aljure O. D., Fabbro M. Cardiopulmonary bypass and inflammation: the hidden enemy. Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia, 2019; 33(2), 346-347. doi.org/10.1053/j.jvca.2018.05.030

81. Johnston D., Gagos M., Raio N., Ragolia L., Shenouda D., Davis-Lorton M., De Leon J. R. Alterations in serum neopterin correlate with thrombolysis in myocardial infarction risk scores in acute coronary syndromes. Coronary artery disease, 2006; 17(6), 511-516.

82. Jongman R. M., Zijlstra J. G., Kok W. F., van Harten A. E., Mariani M. A., Moser J. et al. Off-pump CABG surgery reduces systemic inflammation compared with on-pump surgery but does not change systemic endothelial responses: a prospective randomized study. Shock, 2014; 42(2), 121-128. doi: 10.1097/SHK.0000000000000190

83. Kockx M.M., DeMeyer G.R.Y., Bortier H., deMeyere N., Muhring J., Bakker A. et al. Luminal foam cell accumulation is associated with smooth muscle cell death in the intimal thickening of human saphenous vein grafts. Circulation. 2006; 94: 125562. doi: 10.1161/01.cir.94.6.1255

84. Kosmidou I., Redfors B., Chen S., Crowley A., Lembo N. J., Karmpaliotis D. et al. C-reactive protein and prognosis after percutaneous coronary intervention and bypass graft surgery for left main coronary artery disease: analysis from the EXCEL trial. American heart journal, 2019; 210, 49-57. doi.org/10.1016/j.ahj.2018.12.013

85. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. 2019 ESC guidelines on the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: the task force for diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European society of cardiology (ESC) Eur Heart J. 2020; 41:407-477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425

86. Kraler S., Libby P., Evans P.C., Akhmedov A., Schmiady M.O., Reinehr M. Resilience of the internal mammary artery to atherogenesis: shifting from risk to resistance to address unmet needs. Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. 2021; 41: 223751. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.316256

87. Landis R.C., Haskard D.O., Taylor K.M. New antiinflammatory and platelet-preserving effects of aprotinin. Ann Thorac Surg 2001; 72: S1808-S1813 doi: 10.1016/s0003-4975(01 )03193-9

88. Lawrence S.M., Corriden R., Nizet V. The ontogeny of a neutrophil: mechanisms of granulopoiesis and homeostasis //Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2018; T. 82. - №. 1. - C. e00057-17. doi.org/10.1128/MMBR.00057-17

89. Lee G. S., Kang T. J. Cuttlebone Shows Anti-inflammatory Activity Via Suppression of NF-kB Activation in LPS-induced RAW 264.7 Macrophages //Yakhak Hoeji. 2021; T. 65. - №. 1. - C. 41-45. doi.org/10.17480/psk.2021.65.1.41

90. Li C., Zhong X., Xia W., He J., Gan H., Zhao H., et al. The CX3CL1/CX3CR1 axis is upregulated in chronic kidney disease and contributes to angiotensin II-induced migration of vascular smooth muscle cells. Microvascular Research, 2020; 132, 104037. doi.org/10.1016/j.mvr.2020.104037

91. Li H., Sun K., Zhao R., Hu J., Hao Z., Wang F. et al. Inflammatory biomarkers of coronary heart disease. Frontiers in Bioscience-Scholar, 2018; 10(1), 185-196. doi: 10.2741/s508

92. Li J., Richter B., Koller L., Hohensinner P. J., Rychli K., Zorn G., Goliasch G. et al. Fractalkine is an independent predictor of mortality in patients with advanced heart failure. Thrombosis and haemostasis, 2012; 108(12), 1220-1227. doi: 10.1160/TH12-03-0195

93. Li J., Guo Y., Luan X., Qi T., Li D., Chen Y., Chen W. Independent roles of monocyte chemoattractant protein-1, regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted and fractalkine in the vulnerability of coronary atherosclerotic plaques. Circulation Journal, 2012; 76(9), 2167-2173. doi.org/10.1253/circj. CJ-11-1457

94. Liu H., Jiang D., Zhang S., Ou B. Aspirin inhibits fractalkine expression in atherosclerotic plaques and reduces atherosclerosis in ApoE gene knockout mice. Cardiovasc Drugs Ther 2010; 24: 17-24. doi.org/10.1007/s10557-009-6210-7

95. Liu P., Shahzad K. A., Qin Z., Li Y., Xia D. The roles of focal adhesion and cytoskeleton systems in fluid shear stress-induced endothelial cell response. Biocell, 2020; 44(2), 137. doi: 10.32604/biocell.2020.08500

96. Libby P. Interleukin-1 beta as a target for atherosclerosis therapy: biological basis of CANTOS and beyond. Journal of the American College of Cardiology, 2017; 70(18), 2278-2289. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.028

97. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R., Grillo R.L., Rebuzzi A.G., Pepys M.B. et.al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med. 1994 Aug 18;331(7):417-24. doi: 10.1056/NEJM199408183310701

98. Lopes R.D., Mehta R.H., Hafley G.E., Wil-liams J.B., Mack M.J., Peterson E.D. et al. Relationship between vein graft failure and subse-quent clinical outcomes after coronary artery bypass surgery. Circulation. 2012; 125: 749-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.040311

99. Lucas A., Bursill T., Guzik J., Sadowski K., Channon A., Greaves D. "Smooth Muscle Cells in Human Atherosclerotic Plaques Express the Fractalkine Receptor CX3CR1 and Undergo Chemotaxis to the CX3C Chemokine Fractalkine (CX3CL1). 2003;" Circulation 108 (20): 2498-2504. doi.org/10.1161/01.CIR.0000097119.57756.EF

100. Mach L., Bedanova H., Soucek M., Karpisek M., Konecny T., Nemec P. Impact of cardiopulmonary bypass surgery on cytokines in epicardial adipose tissue: comparison with subcutaneous fat. Perfusion, 2017; 32(4), 279-284. doi.org/10.3389/fnagi.2021.699763

101. Mallat Z., Corbaz A., Scoazec A. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation. 2001; 104:1598-1603 doi.org/10.1161/hc3901.096721

102. Marcano A. L., Lugo L. M., Besteiro A., Gomez-Lara J., Roura G., Fuentes L. et al. Association of fractalkine with functional severity of heart failure and impact on clopidogrel efficacy in patients with ischemic heart disease. Thrombosis Research, 2020; 196, 215-221. doi.org/10.1016/j.thromres.2020.08.041

103. Maruhashi T., Kihara Y., Higashi Y. Assessment of endothelium-independent vasodilation: from methodology to clinical perspectives. Journal of hypertension, 2018; 36(7), 1460-1467. doi: 10.1097/HJH.0000000000001750

104. Matata B.M., Martin J., Cheng D. C., Benussi S., Bonatti J. O., Diegeler A. et al. ISMICS consensus conference and statements of randomized controlled trials of offpump versus conventional coronary artery bypass surgery. Innovations, 2015; 10(4), 219-229. doi.org/10.1097/imi.0000000000000184

105. Mehta R.H., Ferguson T.B., Lopes R.D., Hafley G.E., Mack M.J., Kouchoukos N.T. et al. Saphenous vein grafts with multiple versus single distal targets in patients undergoing coronary artery bypass surgery: one-year graft failure and five-year outcomes from the project of ex-vivo vein graftengineering via transfection (PREVENT) IV trial. Circulation. 2011; 124: 280-8. doi: 10.1161/CIR-CULATIONAHA.110.991299

106. Moller C.H, Steinbruchel D.A. Platelet function after coronary artery bypass grafting: Is there a procoagulant activity after off-pump compared with on-pump surgery? Scand Cardiovasc J 2003; 37:149-153. doi: 10.1080/14017430310001456

107. Mujalli A., Banaganapalli B., Alrayes N. M., Shaik N. A., Elango R., Al-Aama J. Y. Myocardial infarction biomarker discovery with integrated gene expression, pathways and biological networks analysis. Genomics, 2020; 112(6), 5072-5085. doi.org/10.1016/j .ygeno .2020.09.004

108. Naka K.K., Papathanassiou K., Bechlioulis A., Pappas K., Tigas S., Makriyiannis D. Association of vascular indices with novel circulating biomarkers as prognostic factors for cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus. Clinical biochemistry, 2018; 53, 31-37. doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2017.12.010

109. Neurauter G., Wirleitner B., Laich A., Schennach H., Weiss G., Fuchs D. Atorvastatin suppresses interferon-y-induced neopterin formation and tryptophan

degradation in human peripheral blood mononuclear cells and in monocytic cell lines. Clinical Experimental Immunology, 2003; 131(2), 264-267. doi.org/10.1046/j.1365-2249.2003.02021.

110. Nowicki M., Perek B. Histological analysis in graft disease. In: Coronary graft failure. Springer, Cham; 2016; 219-25. doi: 10.1007/978-3-319-26515-5_21.

111. Oldakowska M., Sciskalska M., Kepinska M., Marek G., Milnerowicz H. Association of Genetic Variants in IL6 Gene (rs1800795) with the Concentration of Inflammatory Markers (IL-6, hs-CRP) and Superoxide Dismutase in the Blood of Patients with Acute Pancreatitis—Preliminary Findings. Genes, 2022; 13(2), 290. doi.org/10.3390/genes13020290

112. Onorati F., Santarpino G., Rubino A.S., Caroleo S., Dardano A., Scalas C. et al. Body perfusion during adult cardiopulmonary bypass is improved by pulsatile flow with intra-aortic balloon pump. Int J Artif Organs 2009; 32(January):50—61. doi: 10.1177/039139880903200107

113. Okubo E., Mach L., Bedanova H., Soucek M., Karpisek M., Konecny T. et al. Impact of cardiopulmonary bypass surgery on cytokines in epicardial adipose tissue: comparison with subcutaneous fat. Perfusion, 2017; 32(4), 279-284. doi.org/10.1177/0267659116683791

114. Parolari A., Camera M., Alamanni F., Naliato M., Polvani G.L., Agrifoglio M. et al. Systemic Inflammation After On-Pump and Off-Pump Coronary Bypass Surgery: A One-Month Follow-Up. Ann. Thorac. Surg. 2007; 84: 823 - 828. doi.org/ 10.1016/j.athoracsur.2007.04.048

115. Passov S., Petaja D., Pihlajoki L., Salminen M., Suojaranta U. The origin of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin in cardiac surgery. BMC nephrology, 2019; 20(1), 1-10. doi: 10.1186/s12882-019-1380-4

116. Plicner D., Stolinski J., W^sowicz M., Gaw<?da B., Hymczak H., Kapelak B. et al. Preoperative values of inflammatory markers predict clinical outcomes in patients after CABG, regardless of the use of cardiopulmonary bypass. Indian heart journal, 2016; 68, S10-S15. doi.org/10.1016/j.ihj.2016.10.002

117. Prabhu S. D., Frangogiannis N. G. The biological basis for cardiac repair after myocardial infarction: from inflammation to fibrosis. Circulation research, 2016; 119(1), 91-112. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.303577

118. Poredos P., Spirkoska A., Lezaic L., Mijovski M. B., Jezovnik M. K. Patients with an inflamed atherosclerotic plaque have increased levels of circulating inflammatory markers. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2017; 24(1), 3946. doi.org/10.5551/jat.34884

119. Quiroga M. M., Miyagishima R., Haendschen L. C., Glovsky M., Martin B. A., Hogg J. C. The effect of body temperature on leukocyte kinetics during cardiopulmonary bypass. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 1985; 90(1), 91-96. doi.org/10.1016/S0022-5223(19)38668-4

120. Ribatti D. The discovery of the placental growth factor and its role in angiogenesis: a historical review. Angiogenesis 2008; 11(3):215-21 doi.org/10.1007/s10456-008-9114-4

121. Ridker PM., Bhatt, D.L., Pradhan A.D., Glynn R.J., MacFadyen J.G., Nissen S.E. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. The Lancet, 2023; 401(10384), 1293-1301. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00215-5

122. Ridker P. M., Thuren T., Zalewski A., Libby P. Interleukin-1p inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). American heart journal, 2011; 162(4), 597-605. doi.org/10.1016/j.ahj.2011.06.012

123. Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C. et al. CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017 Sep 21; 377(12):1119-1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

124. Ridker P. M., Rane M. Interleukin-6 signaling and anti-interleukin-6 therapeutics in cardiovascular disease. Circulation research, 2021; 128(11), 1728-1746. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319077

125. Rietschel E. T., Westphal O. Endotoxin: historical perspectives. In Endotoxin in health and disease. 2020; 1-30. CRC Press. doi:10.1201/9781003064961-1

126. Rivas-Fuentes S., Salgado-Aguayo A., Arratia-Quijada J., Gorocica-Rosete P. Regulation and biological functions of the CX3CL1-CX3CR1 axis and its relevance in solid cancer: A mini-review. Journal of Cancer, 2021; 12(2), 571. doi: 10.7150/jca.47022

127. Royse A., Pawanis Z., Canty D., Ou-Young J., Eccleston D., Ajani A. et al. The effect on survival from the use of a saphenous vein graft during coronary bypass surgery: a large cohort study. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2018; 54(6), 1093-1100. doi.org/10.1093/ejcts/ezy213

128. Saederup N., Xuan W., Liao Y., Chen B., Huang Q., Xu D., et al. Detrimental effect of fractalkine on myocardial ischaemia and heart failure. Cardiovascular research, 2011; 92(3), 385-393. doi.org/10.1093/cvr/cvr221

129. Sarzaeem M. R., Mandegar M. H., Roshanali F., Vedadian A., Saidi B., Alaeddini F. et al. Scoring system for predicting saphenous vein graft patency in coronary artery bypass grafting. Texas Heart Institute Journal, 2010; 37(5), 525. doi: 10.1016/s0735-1097(00)00973-6

130. Schulz C., Schafer A., Stolla M. Chemokine fractalkine mediates leukocyte recruitment to inflammatory endothelial cells in flowing whole blood: a critical role for P-selectin expressed on activated platelets. Circulation 2007; 116: 764-73. doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.107.695189

131. Schulze C., Arellan R., Ganapathy S., Cheng D. Pain and inflammatory response following off-pump coronary artery bypass grafting. Current Opinion in Anesthesiology, 2014; 27(1), 106-115. doi: 10.1097/AC0.0000000000000036

132. Schulze C., Conrad N., Schütz A., Eg K., Reichenspurner H., Reichart B. et al. Reduced expression of systemic proinflammatory cytokines after off-pump versus conventional coronary artery bypass grafting. The thoracic and cardiovascular surgeon, 2000; 48(06), 364-369.80. doi 10.3906/npor-1705-131

133. Seraphim A., Knott K. D., Augusto J. B., Menacho K., Tyebally S., Dowsing B. et al. Non-invasive Ischaemia Testing in Patients With Prior Coronary Artery Bypass

Graft Surgery: Technical Challenges, Limitations, and Future Directions. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021; 8, 795195. doi.org/10.3389/fcvm.2021.795195

134. Sheikhi M.A., Ebadi A., Shahriary A., Davoodzadeh H., Rahmani H. Cardiac surgery anesthesia and systemic inflammatory response. Int J Bioassays, 2015; 4(2), 3648-3655. doi.org/10.21746/ijbio.2015.02.005

135. Siemens K., Sangaran D.P., Hunt B.J., Murdoch I.A., Tibby S.M. Antifibrinolytic drugs for the prevention of bleeding in cardiac surgery on cardiopulmonary bypass: a systematic review and meta-analysis. Anesthesia Analgesia, 2022; 134(5), 987-1001. doi.org/10.1213/ANE.0000000000005760

136. Skalski B., Kontek B., Rolnik A., Olas B., Stochmal A., Zuchowski J. Anti-platelet properties of phenolic extracts from the leaves and twigs of Elaeagnus rhamnoides (L.) A. Nelson. Molecules, 2019; 24(19), 3620. doi.org/10.3390/molecules24193620\

137. Sproston N. R., Ashworth J. J. Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection. Frontiers in immunology, 2018; 9, 754. doi.org/10.3389/fimmu.2018.00754

138. Stephen E. Boag, T lymphocytes and fractalkine contribute to myocardial ischema reperfusiom injury in patients Volume 125 Number 8 August 2015; P. 3 0 6 3 doi: 10.1172/JCI80055

139. Tabas I., Bornfeldt K. E. Macrophage phenotype and function in different stages of atherosclerosis. Circulation research, 2016; 118(4), 653-667. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306256

140. Te Winkel J. P., Drucker N. A., Morocho B. S., Shelley W. C., Markel T. A. Interleukin-6 therapy improves intestinal recovery following ischemia. Journal of Surgical Research, 2019; 239, 142-148. doi.org/10.1016/j.jss.2019.02.001

141. Teloh J. K., Ansorge L., Petersen M., Demircioglu E., Waack I. N., Brauckmann S. Histidine metabolism after Bretschneider cardioplegia in cardiac surgical patients. Physiological Research, 2018; 67(2). doi.org/10.33549/physiolres.933691

142. Tian M., Wang X., Sun H., Feng W., Song Y., Lu F., Hu S. No-touch versus conventional vein harvesting techniques at 12 months after coronary artery bypass

grafting surgery: multicenter randomized, controlled trial. Circulation. 2021; 144 (14): 1120-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055525

143. Jintoiu I. C., Bonta§ E., Cristian G., Mocanu I., Cälinescu F. B., Kibos A. S. Current Risk Scores for the Establishment of the Best Myocardial Revascularization Methods. Coronary Graft Failure: State of the Art, 2016 101-129. doi.org/10.1007/978-3-319-26515-5_10

144. Unüvar S., Tanriverdi Z., Aslanhan H. Potential prognostic role of immune system activation marker neopterin in patients with type 2 diabetes. Journal of Medical Biochemistry, 2018; 37(4), 465. doi: 10.2478/jomb-2018-0004

145. Vandendriessche S., Cambier S., Proost P., Marques P. E. Complement receptors and their role in leukocyte recruitment and phagocytosis. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021; 9, 624025. doi.org/10.3389/fcell.2021.624025

146. Vuong N. L., Elfaituri M. K., Eldoadoa M., Karimzadeh S., Mokhtar M. A., Eid P. et al. Saphenous vein harvesting techniques for coronary artery bypass grafting: a systematic review and meta-analysis. Coronary Artery Disease, 2022; 33(2), 128-136. doi: 10.1097/MCA.0000000000001048

147. Wadey K. Lopes J. Bendeck M. George S. Role of smooth muscle cells in coronary artery bypass grafting failure. Cardiovasc. Res. 2018; 114 (4): 601-10. doi: 10.1093/cvr/cvy021

148. Wang Y., Shi X., Du R., Chen Y. Zhang Q. Off-pump versus on-pump coronary artery bypass grafting in patients with diabetes: a meta-analysis. Acta diabetologica, 2017; 54, 283-292. doi.org/10.1007/s00592-016-0951-0

149. Watanabe, T. Neopterin derivatives-a novel therapeutic target rather than biomarker for atherosclerosis and related diseases. Vasa, 2021; №2 doi.org/10.1024/0301-1526/a000903

150. Weglarz P., Bochenek T., Bajor G., Mizia-Stec K., Krejca M. Early stage of atherosclerosis in aortocoronary saphenous vein grafts: intravascular ultrasound study. J. Cardiovasc. Surg. 2019; 34: 560-4. doi: 10.21470/1678-9741-2018-0221

151. Yang P., Tan J., Yuan Z., Meng G., Bi L., Liu J. Expression profile of cytokines and chemokines in osteoarthritis patients: Proinflammatory roles for CXCL8 and

CXCL11 to chondrocytes. International immunopharmacology, 2016; 40, 16-23. doi.org/10.1016/j.intimp.2016.08.005

152. Yasuda K.; Nakanishi K.; Tsutsui H. Interleukin-18 in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20, 649. doi.org/10.3390/ijms20030649

153. Zhang H.; Park Y.; Wu J.; Chen X.; Lee S.; Yang J. et al. Role of TNF-alpha in vascular dysfunction. Clin. Sci. 2009; 116, 219-230. doi.org/10.1042/CS20080196

154. Zhu M., Lei L., Zhu Z., Li Q., Guo D., Xu J. et al. Excess TNF-alpha in the blood activates monocytes with the potential to directly form cholesteryl ester-laden cells. Acta Biochim. Biophys. Sin. 2015; 47, 899-907. doi.org/10.1093/abbs/gmv092

155. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R., Fredericks S., Kaski J. C. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris. Circulation, 2004; 110(13), 1747-1753. doi.org/10.1161/01.CIR.0000142664.18739.92