Системная оценка состояния клеток врожденного иммунитета в организме с развивающейся опухолью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Авхачева, Надежда Владимировна

• Авхачева, Надежда Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Авхачева, Надежда Владимировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Иммунитет и иммунная система

1.1.1. Общая характеристика иммунитета и иммунной системы

1.1.2. Неспецифическое звено иммунитета

1.1.3. Полиморфноядерные гранулоциты и мононуклеарные фагоциты

1.1.4. Участия макрофагов и нейтрофшов в воспалительной реакции

1.2. Фагоцитоз - первая линия защиты организма

1.2.1. Кислороднезависимый фагоцитоз

1.2.2. Кислородзависимый фагоцитоз

1.2.2.1. ЫАОРН оксидаза фагоцитов

1.2.2.2. Активация ЫАИРН оксидазы

1.3. Активные формы кислорода

1.3.1. Общая характеристика активных форм кислорода

1.3.2. Система генерации и элиминации активных форм кислорода

1.3.3. Окислительный стресс и его последствия

1.3.4. Молекулярные мишени активных форм кислорода

1.4. Редокс-регуляция выживания или гибели клетки

1.4.1. Активация внутриклеточных процессов, способствующих 35 выживанию клетки

1.4.2. Активация внутриклеточных процессов, приводящих к гибели клетки

1.5. Роль клеток врожденного иммунитета при патологиях

1.6 Взаимосвязь между воспалением и развитием опухоли

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.2. Методы

2.2.1. Биологический объект

2.2.1.1. Забор крови

2.2.1.2. Изолирование резидентных клеток из перитонеалъной 61 полости

2.2.1.3. Изолирование клеток из очага острого воспаления

2.2.2. Создание экспериментальных моделей 61 2.2.2.1. Формирование солидной опухоли

2.2.3. Проточно-цитофлуориметрический анализ

2.2.4. Регистрация хемилюминесценции

2.2.4.1. Описание хемилюминиметра и программного обеспечения

2.2.4.2. Измерение хемилюминесценции образцов с цельной кровью

2.2.4.3. Измерение хемилюминесценции образцов с изолированными 65 клетками

2.2.5. Микроскопия клеток

2.2.6. Определение состояния клеточного цикла с помощью метода 66 проточной цитометрии

2.2.6.1. Определение уровня апоптоза с помощью Annexin V-FITC

2.2.6.2. Определение фрагментации ДНК с помощью красителя 67 Hoechst

2.2.7. Комета-тест

2.2.7.1. Приготовление проб из образцов цельной крови для комета- 68 теста

2.2.7.2. Приготовление проб из образцов изолированных клеток для 69 комета-т еста

2.2.7.3. Условия проведения комета-теста

2.2.8. Электрофорез и иммуноблоттинг

2.2.8.1. Приготовление лизатов целых клеток устойчивых к протеазам

2.2.8.2. Приготовление экстрактов цитоплазматических белков

2.2.8.3. Приготовление экстрактов ядерных белков

2.2.8.4. Условия проведения электрофореза и иммуноблоттинга

2.2.8.4.1. Стриппинг мембраны и вторичная покраска антителами

2.2.9. Оценка изменения спектра белков в цитоплазматической и 72 ядерной фракциях с помощью метода HPLC

2.2.10. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты 74 3.1. Создание экспериментальной модели

3.2 Оценка состояния лейкоцитов периферической крови

3.2.1. Продукция АФК

3.2.2. Повреждение ДНК в лейкоцитах крови

3.3 Оценка состояния клеток изолированных из перитонеальной 79 полости

3.3.1. Фенотипический состав резидентных клеток

3.3.2. Фенотипический состав клеток из очага острого воспаления 81 3.4. Функциональные изменения клеток перитонеальной полости

3.4.1. Продукция АФК резидентными клетками

3.4.2. Продукция АФК воспалительными клетками 84 З.З.Оценка состояния клеточного цикла и развития апоптотических 85 процессов

3.6. Активация р38 МАРК

3.7. Оценка повреждений ДНК и состояния репарационной системы 91 ДНК

3.8. Оценка количества и спектра белков клеток, изолированных из 92 очага острого воспаления

Глава 4. Обсуяедение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системная оценка состояния клеток врожденного иммунитета в организме с развивающейся опухолью»

Актуальность проблемы. Клетки врожденного иммунитета обеспечивают быструю защиту организма от вторгшихся микроорганизмов, собственных поврежденных и трансформированных клеток [Parham, 2003; O'Beirne and Harrison, 2004; Mocellin, 2005]. Активированные полиморфноядерные и мононуклеарные фагоциты генерируют и высвобождают активные формы кислорода (АФК), которые вовлекаются в защитные механизмы [Segal, 2005; Dale et al., 2008]. При избыточной продукции АФК являются повреждающим фактором для окружающих клеток [Trachootam et al., 2008]. Очевидно, что активированные фагоциты контактируют непосредственно с собственными токсичными метаболитами, которые трансформируют их активность в аутокринной манере [Belardelli and Ferrantini, 2002]. Действие эндогенно продуцируемых АФК на сами фагоциты изучено фрагментарно [Splettstoesser and Schuff-Werner, 2002; Fang, 2004; Ilalliwell, 2006].

Многие заболевания сопровождаются нарушениями регуляции генерации АФК, что способствует углублению патологического процесса. Так, была показана повышенная продукция АФК клетками в крови пациентов с острыми воспалительными заболеваниями [Fruhwirth, 1998; Song, 1998; Сафронова и др., 2005], диабетом [Lopes et al., 2008] и ревматиодным артритом [Gelderman et al., 2007]. Нами были обнаружены изменения в генерации АФК и ее регуляции у больных с заболеваниями репродуктивной и сердечно-сосудистой систем [Авхачева и др., 2002; Авхачева и др., 2003; Сафронова и др., 2003]. Функциональные характеристики фагоцитов, включая способность к продукции АФК, также изменяются в организме с развивающейся опухолью [Chasseing et al., 1993; Szuster-Ciesielska et al., 2004; Мальцева и др., 2006].

В настоящее время большое внимание уделяют взаимоотношениям между клетками врожденного иммунитета и опухолью [Ruegg, 2006].

Считается, что воспалительный компонент является критическим в развитии солидных опухолей, так как зачастую опухоли возникают в местах инфицирования и воспаления [Mueller and Fusenig, 2004; Mantovani et al., 2008]. Нейтрофилы и макрофаги служат основными эффекторными клетками воспалительной реакции. Воспалительные клетки обильно инфильтрируют микроокружение опухоли [Di Carlo et al., 2001; Dedon, 2004; Ostrand-Rosenberg, 2008]. Действие их токсических продуктов, в том числе АФК, носит про- или противоопухолевый характер в зависимости от стадии развития и локализации опухоли [Bingle et al., 2002; Coussens, 2008]. Активно развивающаяся опухоль продуцирует вещества (цитокины, хемокины, факторы роста), которые привлекают фагоциты и могут трансформировать их морфологически и функционально вплоть до репрограммирования, что показано в in vitro экспериментах [Araki et al., 2004]. Опухоль создает в организме специфический метаболический фон, влияющий на все клетки, особенно на наиболее мобильные, каковыми являются нейтрофилы и макрофаги. Остается не изученным влияние растущей опухоли на состояние клеток врожденного иммуншета периферических по отношению к опухоли, то есть находящихся в удаленных от опухоли органах.

Цели и основные задачи исследования. Цель данной работы состояла в оценке изменений, происходящих в периферических клетках врожденного иммунитета в системах организма (кровеносное русло, брюшная полость, очаг острого воспаления в брюшной полости) при развитии опухоли в организме.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1) па экспериментальной модели неиммуногенной солидной опухоли мыши оценить функциональную активность фагоцитов крови, резидентных фагоцитов брюшной полости и фагоцитов из очага острого воспаления, на разных стадиях развития опухоли;

2) определить распределение. фагоцитов по фазам клеточного цикла, оценить связь распределения с оксидазной активностью клеток;

3) выявить уровень повреждения ДНК (одно- и двухцепочечные разрывы) и дать оценку состояния репарационной системы ДНК в перитонеальных фагоцитах при развитии опухоли, отдаленной от брюшной полости.

Научная новизна. Впервые установлено, что стрессовое воздействие (механическое повреждение ткани) приводит к активации системы врожденного иммунитета на ранних сроках после воздействия (10-е сутки) и нормализует ее функции на поздних сроках (21-е сутки). Впервые показано, что развитие опухоли в организме животного сопровождается последовательными системными изменениями функциональной активности периферических но отношению к опухоли клеток врожденного иммунитета. Получены однозначно новЕле данные, свидетельствующие о том, что на ранней стадии опухолевого роста происходит снижение продукции АФК и усиление апоптоза периферических фагоцитов. На поздней стадии, при интенсивном метастазировании, усиливается генерация АФК фагоцитами, увеличивается количество лейкоцитов с фрагмептированпой ДНК. Впервые показано изменение спектра белков, включая синтезированные de novo, в клетках перитонеалыюй полости на разных сроках постинъекционного воздействия. Результаты работы свидетельствуют о системной трансформации периферических иммунных клеток во время роста опухоли.

Научно-практическая ценность. Исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе модификации функциональной активности клеток иммунной системы, относится к фундаментальным проблемам биологии клетки и иммунологии. Полученные результаты расширяют представление о состоянии клеток врожденного иммунитета при стрессовых воздействиях, воспалительных реакциях и при растущей в организме опухоли. Полученные в ходе данного исследования результаты помогают понять механизмы модификации клеток врожденного иммунитета и найти новые терапевтические подходы к лечению онкологических заболеваний.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на российских и международных конференциях и школах: Всероссийский научный форум с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2002, 2003); Пущинская конференция молодых ученых (Пущино, 2003-2005); XV зимняя международная молодежная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, 2003); FEBS Special Meeting on Signal Transduction (Бельгия, 2003); отчетная годичная научная конференция ИБК РАН (Пущино, 2003); Physiological Society Spring Workshop "Receptors and Cell Signalling in Oxidative Stress" (Венгрия, 2003); III Съезд биофизиков России (Воронеж, 2004); Biophysical Society, 49th Annual Meeting (Long Beach, CA, USA, 2005); Международный Конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2006); The EMBO/FEBS Advanced Lecture Course "Molecular mechanisms in signal transduction and cancer" (Греция, 2007); An AACR Special Conference "Chemical and Biological Aspects of Inflammation and Cancer" (USA, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 5 статей и 1 статья в печати.

Список сокращений:

АФК - активные формы кислорода; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

NADPH - никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный; МНС - главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex);

CD - кластер дифференциации (cluster of differentiation); NET - neutrophils extracellular traps; TLR - toll-like receptor; IL - интерлейкины;

TNF-a - фактор некроза опухолей-a (tumor necrosis factor-a), ITAM - immunoreceptor tyrosine-based activation motif; РМА-форбол 12-миристат 13-ацетат; PKC - протеинкиназа С; GTP - гуанозин трифосфат;

МАРК - митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases);

PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа;

ERK- киназы, регулируемые внеклеточным сигналом (extracellular signalregulated kinases);

DNA-PKcs - ДНК-зависимая протеин киназа, каталитическая субъединица;

PARP-1 - поли(АОР-рибоза) полимераза-1 (Poly(ADP-ribose) polymerase

О;

HLA - human leukocytes antigen;

XJI - люминол-зависимая хемилюминесценция;

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Авхачева, Надежда Владимировна

выводы

1. Изменения уровня продукции АФК у животных с инъекциями модифицированного раствора Хенкса или суспенции клеток карциномы Льюиса свидетельствуют об активации воспалительной реакции в ответ на инъекцию (механическое повреждение ткани при введение иглы и большого объема раствора в бедренную часть лапы животного). Сама по себе инъекция воспринимается организмом животного как стрессовое воздействие.

2. Развитие опухоли в организме мыши приводит к увеличению спонтанной продукции АФК клетками, крови, что вызывает повреждения ДНК и апоптотическую гибель лейкоцитов крови.

3. Усиление спонтанной продукции АФК в резидентных и воспалительных клетках брюшной полости животных с инъекциями модифицированного раствора Хенкса или суспенции клеток карциномы Льюиса говорит об их активированном состоянии и трансформации активности клеток в аутокринной манере.

4. Выявлена корреляция между уровнем генотоксических повреждений (разрывы ДНК) и оксидазной активностью клеток врожденного иммунитета у животных с механическим стрессом.

5. При росте опухоли в организме или механическом стрессе в клетках врожденного иммунитета (макрофагах и нейтрофилах) повреждение ДНК сопровождается активацией белка Ки86, регуляторной субъединицы ДНК протеинкиназы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Авхачева, Надежда Владимировна, 2008 год

1. Абелев Г.И. / Основы иммунитета // Сорос. Образ, журн. 1996. № 5. С. 4- 10.

2. Бодяжина В.И., Любимова А.И., Розовский И.С. Привычный выкидыш: М., 1973.

3. Василенко И.В., Кондратюк З.Б. / Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа // Онкология. 2006. Т.8. С. 7-12.

4. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. / Хемилюминесценция клеток животных. // Итоги науки и техники. М: ВИНИТИ, 1989, т. 24, 176 с.

5. Владимиров Ю.А. / Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6, № 12. С. 13-19.

6. Габдулхакова А.Г. / Роль фосфорилировапия в активации и праймировании респираторного взрыва нейтрофилов. // Диссертация на соискание уч. степени к.б.н. Пущино. 2000. 110 с.

7. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. -М.: Мир, 1991.-232 с.

8. Кольман Я., Рем К.-Г. / Наглядная биохимия. // 2000. М. «Мир». 470 с.

9. Кудряшов Ю.Б. / Радиационная биофизика (ионизирующие излучения). // М.: ФИЗМАТЛИТ. 2004. 448 с.

10. Кулинекий В.И. / Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита. // Соросовский образовательный журнал. 1999. Vol. 1. С. 2-7.

11. Мальцева В.Н. / Респираторный взрыв и особенности его регуляции в периферических нейтрофилах при росте опухоли in vivo. Диссертация на соискание уч. степени к.б.п. Пущино. 2007. 131 с.

12. Мерзляк М.Н. / Активированный кислород и жизнедеятельность растений // Соросовский образовательный журнал. 1999. № 9. С. 20-26.

13. Проскуряков С.Я., Габай В.Л., Коноплянников А.Г. Биохимия. 2002. / Некроз активная, управляемая форма программируемой клеточной гибели. // Vol. 67. Р. 467-491.

14. Сухих Г.Т., Сафронова В.Г., Ванько Л.В. / Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности. // Бюллетень эксп. биол. и мед. 2002. 134(8): 124-135.

15. Тотолян A.A. и Фрейдлин И.С. / Клетки иммунной системы. // Том I. СПб.: Наука. 2000. 231 с.

16. Турпаев К.Т. / Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. 2002. Т. 67, № 3. С. 339-352.

17. Фильченков, A.A. / Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций. // Биохимия. 2003. Vol. 68. Р. 453-466.

18. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян A.B., Малинин В.В. / Свободнорадикальное окисление и старение. // Санкт-Петерберг: Наука, 2003. 327 с.

19. Чанакчи Ч., Чичек Я., Чанакчи В. / Активные формы кислорода и воспалительные процессы в зубах человека // Биохимия. 2005. Т. 70, № 6. С. 751-761.

20. Abe J., Kusuhara M., Uleviteh R.J., Berk B.C., Lee J-D. / Big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1) is a redox-sensitive kinase. //J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 165886-16590.

21. Abraham M.C. and Shaham S. / Death without caspases, caspases without death. // TRENDS Cell Biol. 2004. Vol. 14. 184-193.

22. Adam J.K., Odhav B., Bhoola K.D. / Immune responses in cancer. // Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 99. P. 113-132

23. Ado A.D. / Uber den Verlauf der oxydativen und glykolytischen Prozesse in der Leukocyten des entzündeten Gewebs wahrend der Phagocytise. //Z. Gen. Exp. Med. 1933. Vol. 87. P. 473-481.

24. Allen R.C., Loose L.D. / Phagocytic activation of a lumonol-dependent chemiluminescence in rabbit alveolar and peritoneal macrophages. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976. Vol. 69. P. 245-252.

25. Allen R.G. and Tresini M. / Oxidative stress and gene regulation. // Free Rad. Biol. Med. 2000. Vol. 28. P. 463-499.

26. Altieri F., Grillo C., Maceroni M., Chichiarelli S. // DNA damage and repair: from molecular mechanisms to health implications. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 891-937.

27. Alvarado-Kristensson M., Melander F., Leandersson K., Ronnstrand L., Wernstedt C., Andersson T. /p38-MAPK signal survival by phosphorylation of caspase-8 and caspase-3 in human neutrophils. // J. Exp. Med. 2004. Vol. 199. P. 449-158.

28. Angel P. and Karin M. / The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell-proliferation and transformation. // Biochim. Biophys. Acta. 1991. Vol. 1072. P. 129-157.

29. Aravind L. and Koonin E.V. / Prokaryotic homologs of the eukaryotic DNA-end-binding protein Ku, novel domains in the Ku protein and prediction of a prokaryotic double-strand break repair system. // Genom. Res. 2001. Vol. 11. P. 1365-1374.

30. Audebert M., Salles B., Calsou P. / Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 55117— 55126.

31. Awasthi Y.C., Sharma R., Cheng J.Z., Yang Y., Sharma A., Singhal S.S., Awasthi S. / Role of 4-hydroxynonenal in stress-mediated apoptosis signaling. // Mol. Aspects Med. 2003. Vol. 24. P. 219-230.

32. Babior B.M. / NADPH oxidase. // Curr. Opin. Immunol. 2004. Vol. 16. P. 42-47.

33. Babior B.M. /NADPH oxidase: an update. // Blood. 1999. Vol. 93. P. 1464-1474.

34. Babior B.M. The leukocyte NADPH oxidase // Isr. Med. Assoc. J. 2002. Vol.4. P. 1023-1024.

35. Baron J.A., Sandler R.S. / Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cancer prevention. //Annu. Rev. Med. 2000. Vol. 51. P. 511-23.

36. Baylin S.B. / Tying it all together: epigenetics, genetics, cell cycle, and cancer. // Science. 1997. Vol. 277. P. 1948-1949.

37. Baylin S.B. and Herman J.G. / DNA hypermethylation in tumorigenesis: epigenetics joins genetics. // Trends Genet. 2000. Vol. 16. P. 168-174.

38. Beckman K.B. and Ames B.N. / Oxidative decay of DNA. // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 19633-19636.

39. Ben-Baruch A. / Inflammation-associated immune suppression in cancer: the roles played by cytokines, chemokines and additional mediators. // Sem. Cancer. Biol. 2006. Vol. 16. P. 38-52.

40. Bernardi P. / Mitochondrial transport of cations: Channels, exchangers, and permeability transition. // Physiol. Rev. 1999. Vol. 79. P. 1127-1155.

41. Bevan M. J. / Cross-priming for a secondary cytotoxic response to minor II antigens with H-congenic cells which do not cross-react in the cytotoxic assay. //J. Exp. Med. 1976. Vol. 143. P. 1283-1288.

42. Bhaskar P.T. and Hay N. // The two TORCs and Akt. // Dev. Cell. 2007. Vol. 12. P. 487-502.

43. Bhowmick N.A., Moses H.L. / Tumor-stroma interactions // Curr. Opin. Genet Dev. 2005. Vol. 15. P. 97-101.

44. Bindoli A., Fukuto J.M., Forman H.J. / Thiol chemistry in peroxidase catalysis and redox signaling. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 15491564.

45. Bokoch, G. M., Diebold, B. A. / Current molecular models for NADPH oxidase regulation by Rac GTPase. // Blood. 2002. Vol. 100. P. 2692-2696.

46. Bonatto D., Revers L.F., Brende M., Henriques J.A.P. / The eukaryotic Pso2/Snml/Artemis proteins and their function as genomic and cellular caretakers. // Brazil. J. Med. Biol. Res. 2005. Vol. 38. P. 321-334.

47. Bouchard V.J., Rouleau M., Poirier G.G. / PARP-1, a determinant of cell survival in response to DNA damage. // Exp. Hematol. 2003. Vol. 31. P. 446454.

48. Bourdon E. and Blache D. / The importance of proteins in defense against oxidation. //Antioxid. Redox. Signal. 2001. Vol. 3. P. 293-311.

49. Boveris A. and Chance B. (1973) Biochem. J. 134, 707-716.

50. Brandes R.P. and Kreuzer J. // Vascular NADPH oxidases: molecular mechanisms of activation. // Cardiovasc. Res. 2005. Vol. 65. P. 16-27.

51. Brigelius-Flohe R. / Glutatione peroxidases and redox-regulated transcription factors. //Biol. Chem. 2006. Vol. 387. P. 1329-1335.

52. Brinkmann V., Zychlinsky. A. / Beneficial suicide: why neutrophils die to makeNETs. //Nature Rev. Microbiol. 2007. Vol. 5. P. 577-592.

53. Brinkmann, V. et al. / Neutrophil extracellular traps kill bacteria. // Science. 2004. Vol. 303. P. 1532-1535.

54. Broekemeier, K.M., Dempsey, M.E., and Pfeiffer, D.R. / Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria. //J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264. P. 7826-7830.

55. Burhans W.C. and Weinberger M. / DNA replication stress, genome instability and aging. // Nucl. Acid. Res. 2007. Vol. 5. P. 1-12.

56. Burhans W.C. and Weinberger M. / DNA replication stress, genome instability and aging. // Nucleic. Acids. Res. 2007. Vol. 35. P. 7545-7556.

57. Cavaillon J-M. and Duff G. / Cytokines and the cellular mechanism of inflammation. // In The cytokine network and immune functions. Oxford University Press, Oxford. 1999. P. 251-261.

58. Chae H. Z., Chung S. J., Rhee S. G. / Thioredoxin-dependent peroxide reductase from yeast. //J. Biol. Cheml. 1994. V. 269. P. 27670-27678.

59. Chasseing N.A., Baranao R.I,, Fernandez O., Bordenave H., Rumi L.S. / Chemiluminescence production by neutrophils and immune complex levels in cancer patients//Cancer Invest. 1993. Vol. 11. P. 517-522.

60. Chiarugi P. / PTPs versus PTKs: the redox side of the coin. // Free Radic. Res. 2005. Vol. 9. P. 353-364.

61. Clark P., Boswell F., Greer I.A. // Semin. Reprod. Endocrinol. 1998. 16:57-64.

62. Clark, R. A. / Activation of the neutrophil respiratory burst oxidase. // J. Infect. Dis. 1999. Vol. 179. P. S309-317.

63. Clark, S. R. et al. / Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. // Nature Med. 2004. Vol. 13. P. 463-469.

64. Cocuzza М., Sikka S.C., Athayde K.S., Agarwal A. / Clinical relevance of oxidative stress and sperm chromatin damage in male infertility: an evidence based analysis. // Int. Braz. J. Urol. 2007. Vol. 33. P. 603-21.

65. Cohen G.M. / Caspases: the executioners of apoptosis. // Biochem. J. 1997. Vol. 326. P. 1-16.

66. Collins A.R., Cadet J., Moller L., Poulsen H.E., Vina J. / Are we sure we know how to measure 8-oxo-7,8-dihydroguanine in DNA from human cells? // Arch. Biochem. Biophys. 2004. Vol. 423. P. 57-65.

67. Commoner B, Townsend J, and Pake GE./ Free radicals in biologycal materials.//Nature 1954: 174:689-691.

68. Cook A.D., Braine E.L., Hamilton J.A. / The phenotype of inflammatory macrophages is stimulus dependent: implications for the nature of the inflammatory response. //J Immunol. 2003. Vol. 171. P. 4816-4823.

69. Counts J.L. and Goodman J.I. / Alterations in DNA methylation may play a variety of roles in cancerogenesis. // Cell. 1995. Vol. 83. P. 13-15.

70. Coussens L.M. and Werb Z. / Inflammation and cancer. // Nature. 2002. Vol. 420. P. 860-867.

71. Coussens L.M. and Werb Z. / Inflammatory cells and cancer: think different! //J.Exp. Med. 2001. Vol. 193. F23-F26.

72. Cowburn A. S., Deighton J., Walmsley S. R. and Chilvers E. R. / The survival effect of TNF-alpha in human neutrophils is mediated via NF-kappa B-dcpendent IL-8 release. // Eur. J. Immunol. 2004. Vol. 34. P. 1733-1743.

73. Crompton, M. / The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death .//Biochem. J. 1999. Vol. 341. P. 233-249.

74. Cross A. R. and James О. T. G. (1991) Biochim. Biophys. Acta 1057, 281-298.

75. Dale D.C., Boxer L., Liles W.C. / The phagocytes: neutrophils and monocytes. // Blood. 2008. Vol. 112. P. 935-944.

76. Deby C. and Goulter R. / New perspectives on the biochemistry of superoxide anion and the efficiency of superoxide dismutases. // Biochem. Pharmacol. 1990. Vol. 39. P. 399-405.

77. DeLeo, F. R., Quinn, M. T. / Assembly of the phagocyte NADPH oxidase: molecular interaction of oxidase proteins. // J. Leukoc. Biol. 1996. Vol 60. P. 677-691.

78. Deveraux, Q.L., Leo, E., Stennicke, H.R., Welsh, K., Salvesen, G.S., and Reed, J.C. (1999) EMBO J., 18, 5242-5251.

79. Deveraux, Q.L., Takahashi, R., Salvesen, G.S., and Reed, J.S. (1997) Nature, 388, 300-304.

80. Di Carlo E., Forni G., Lollini P. / The intriguing role of polymorphorphonucler neutrophils in antitumor reactions. // Rev. Am. Soc. Hematol. 2001. Vol. 97. P. 339-345.

81. Diebold, B. A. and Bokoch, G. M. / Molecular basis for Rac2 regulation of phagocyte NADPH oxidase. //Nat. Immunol. 2001. Vol. 2. P. 211-215.

82. Dillon R.L., White D.E., Muller W.J. / The phosphatidyl inositol 3-kinase signaling network: implications for human breast cancer. // Oncogene. 2007. Vol. 26. P. 1338-1345.

83. Doherty A.J. and Jackson S.P. / DNA repair: How Ku makes ands meet. // Curr. Biol. 2001. Vol. 11. P. 920-924.

84. Droge W. / Free radical in the physiological control of cell function. // Physiol. Rev. 2002. 82: 47-95.

85. Dusi, S., Donini, M., Rossi, F. / Mechanisms of NADPH oxidase activation: translocation of p40phox, Racl and Rac2 from the cytosol to the membranes in human neutrophils lacking p47phox or p67phox. // Biochem. J. 1996. Vol.314. P. 409-^12.

86. Dynan W. and Yoo S. / Interaction of ku protein and DNA-dependent protein kinase catalytic subunits with nucleic acids. // Nucl. Acid. Res. 1998. Vol.26. P. 1551-1559.

87. Edwards S. W., Derouet M., Howse M. and Moots R. J. / Regulation of neutrophil apoptosis by Mcl-1. // Biochem. Soc. Trans. 2004. Vol. 32. P. 489492.

88. Eid N.S., Kravath R.E., Lanks. K.W. / Heat-shpck protein synthesis by human polymorphonuclear cells. // J. Exp. Med. 1987. Vol. 140. P. 4286-4293.

89. El-Benna J., My-Chang Dang P., Gougerot-Pocidalo M.A., Elbim C. / Phagocyte NADPH oxidase: a multicomponent enzyme essential for host defenses. //Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005. Vol. 53. P. 199-206.

90. Elenkov I.J. and Chrousos G.P. / Stress system organization, physiology and immunoregulation. // Neuroimmunomoodulation. 2006. Vol. 13. P. 257-267.

91. Ellis T. N. and Beaman B. L. / Interferon-gamma activation of polymorphonuclear neutrophil function. // Immunol. 2004. Vol. 112. P. 2-12.

92. Enari, M., Sakahira, H., Yokoyama, H., Okawa, K., Iwamatsu, A., Nagata, S. / A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. //Nature. 1998. Vol. 391. P. 43-50.

93. Eriksson A., Lewensohn R., Nilsson A. / Expression and activity of DNA-dependent protein kinase in normal human leukocytes. // Anticancer. Res. 2000. Vol. 20. P. 3051-3058.

94. Evans M.D., Dizdaroglu M., Cooke M.S. / Oxidative DNA damage and disease: induction, repair and significance. // Mutat. Res. 2004. Vol. 567P. 161.

95. Ezekowitz R.A. and Gordon S. / Alterations of surface properties by macrophage activation: expression of receptors for Fc and mannose-terminal glycoproteins and differentiation antigens. // Contemp. Top. Immunobiol. 1984. Vol. 13. P. 33-56.

96. Fagagna F.A. / Living on a break: cellular senescence as a DNA-damage response. //Nature. Rev. Cancer. 2008. Vol. 8. 512-522.

97. Faraci F.M. and Didion S.P. / Vascular protection: superoxide dismutase isoforms in the vessel wall. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. Vol. 24. P. 1367-1373.

98. Federico A., Morgillo F., Tuccillo C., Ciardiello F., Loguercio C. / Chronic inflammation and oxidative stress in human carcinogenesis. // Int. J. Cancer. 2007. Vol. 121. P. 2381-2386.

99. Finkel T and Ilolbrook N.J. / Oxidants, oxidative stress and the biology of aging. // Nature. 2000. Vol. 408. P. 239-247.

100. Finkel T. / Redox-dependent signal transduction. // FEBS Lett. 2000. Vol. 476. P. 52-54.

101. Franchimont D., Kino T., Galon J., Meduri G.U., Chrousos G. / Glucocorticoids and inflammation revisited: the start of the art. // Neuroimmunomodul. 2002. Vol. 10. P. 247-260.

102. Freeman J.L., Lambeth J.D. NADPH oxidase activity is independent of p47phox in vitro //J Biol Chem. 1996. Vol. 271. P. 22578-82.

103. Fridovich I. / The biology of oxygen radicals. // Science. 1978. Vol. 201. P. 875-880.

104. Fu, J., Jin, Y., Arend, L.J. (2003) J. Biol. Chem., 278, 52660-52672.

105. Fuchs T.A., Abed U., Goosmann C., Ilurwitz R., Schulze L, Wahn, Weinrauch Y., Brinkmann V., Zychlinsky. A. / Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. // J. Cell Biol. 2007. Vol. 176. P. 231-241.

106. Fujino G., Noguchi T., Takeda K., Ichijo H. / Thioredoxin and protein kinases in redox signaling. // Sem. Cancer Biol. 2006. Vol. 16. P. 427-435.

107. Gabdoulkhakova A., Henriksson G., Avkhacheva N., Sofin A., Bredberg A. / High rate of mutation reporter gene inactivation during human T cell proliferation. // Immunogen. 2007. Vol. 59. P. 135-143.

108. Gabdoulkhakova A.G, Safronova V.G., Miller A.V., Sadovnikov V.B. Expression of genotypic and phenotypic features in animals during activationand priming of the neutrophil respiratory burst // Baltic J. Lab. Annim. Sci. -2003. Vol. 4. - P. 29-34.

109. Gabic T.G. / The C>2-forming oxidase responsible for the respiratory burst in human neutrophils. // J. Biol. Chem. 1979. Vol. 254. P. 9070-9074.

110. García-Rodríguez L.A., Huerta-Alvarez C. / Reduced risk of colorectal cancer among long-term users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs. // Epidemiology. 2001. Vol.12. P.88-93.

111. Geiszt M. / NADPH oxidases: New kids of the block. // Cardiovasc. Res. 2006. Vol. 71. P. 289-299.

112. Gerber, J. S. and Mosser, D. M. / Reversing lipopolysaccharide toxicity by ligating the macrophage Fc gamma receptors. // J. Immunol. 2001. Vol. 166. P. 6861-6868.

113. Ghezzi P. / Oxidoreduction of protein thiols in redox regulation. // Biochem. Soc. Transac. 2005. Vol. 33. P. 1378-1381.

114. Gilmore TD. / Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. // Oncogene. 2006. Vol. 25. P. 6680-6684.

115. Giulivi C., Traaseth N.J., Davies K.J.A. / Tyrosine oxidation products: analysis and biological relevance. // Amino Acids. 2003. Vol. 25. P. 227-232.

116. Giovanelli L., Pitozzi S.R., Dolara P. / Measurement of DNA breaks and oxidative damage in polymorphonuclear and mononuclear white blood cells: a novel approach using the comet assay. // Mutat. Res. 2003. Vol. 538. P. 7180.

117. Goerdt S., Politz. O., Schledzewiski K., Birk R., Gratchev A., Guillot P., Hakiy N., Klemke C.D., Dippel E., Kodelja V., Orfanos C.E. / Alternative versus classical activation of macrophages. // Pathobiology. 1999. Vol. 67. P. 222-226.

118. Goldsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A. / Leukocyte migration and inflammation. // In Immunology. WH Freeman and Company. 2001. New York. P. 371-393.

119. Goldsby R.A.A., Kuby J., Kindt Th. J. / Immunology. 4th Edition. // 2000. P. 670.

120. Granelli-Piperno A., Vassalli J.D., Reich E. / RNA and protein synthesis in human peripheral blood polymorphonuclear leukocytes. // J.Exp.Med. 1979. Vol. 149. P. 284-289.

121. Grant S.G., Das R., Cerceo C.M., Rubinstein W.S., Latimer J.J. / Elevated Levels of Somatic Mutation in a Manifesting BRCA1 Mutation Carrier. // Pathol. Oncol. Res. 2007. Vol. 13. P. 276-283.

122. Grembowicz K.P., Sprague D., McNeil P.L. / Temporary disruption of the plasma membrane is required for c-fos expression in response to mechanical stress. //Mol. Biol. Cell. 1999. Vol. 10. P. 1247-1257.

123. Groemping Y., Rittinger K. Activation and assembly of the NADPII oxidase: a structural perspective//Bio chem. J.-2005. Vol. 386. P. 401—416.

124. Guo J., Zhu T., Xiao Z-X.J., Chen C-Y. / Modulation of intracellular signaling pathways to induce apoptosis in prostate cancer cells. // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. P. 24364-24372.

125. Ha H.C., and Snyder S.H. / Poly(ADP-ribose) polymerase is a mediator of necrotic cell death by ATP depletion. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 13978-13982.

126. Haley P.J. / Species differences in the structure and function of the immune system. // Toxicol. 2003. Vol. 188. P. 49.

127. Halliwell B. and Gutteridge J.M. / Cellular response to oxidative stress: adaptation, damage, repair, senescence and death in free radical in biology and medicine. // Oxford: Oxford University Press. 2007. P. 187-267.

128. Hampton M.B. and Orrenius S. / Dual regulation of caspase activity by hydrogen peroxide: implications for apoptosis.// FEBS Lett. 1997. Vol. 414. P. 552-556.

129. Hampton M.B., Kettle A.J., Winterbourn C.C. / Inside the neutrophil phagosome: oxidants, mieloperoxidase, and bacterial killing // Blood. 1998. Vol.92. P. 3007-3017.

130. Hanahan D.E. and Weinberg R.A. / The hallmarks of cancer. // Cell. 2000. Vol. 100. P. 57-70.

131. Hanayama R., Tanaka M., Miwa K., Shinohara A., Iwamatsu A., Nagata, S. / Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes. // Nature. 2002. Vol.417. P. 182-187.

132. Harman D. / Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. //J Gerontol. 1956. Vol. 11. P. 298-300.

133. Harman D. / The aging process. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. Vol.78. P. 7124-7128.

134. Henriksson G. / Primary Sjogren's syndrome: Studies of DNAa damage responses and autoantibodies. // Doctoral dissertation. 2001. P. 122.

135. Herceg Z., and Wang Z.Q. / Failure of poly(ADP-ribose) polymerase cleavage by caspases leads to induction of necrosis and enhanced apoptosis. // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19. P. 5124-5133.

136. Hey worth P.G., Cross A.R., Curnutte J.T. / Chronic granulomatous disease. // Curr. Opin. Immunol. 2003. V. 15. P. 578-584.

137. Hu, S., and Yang, X. (2003) J. Biol. Chem., 278, 10055-10060.

138. Hua J. et al. / NADPII oxidase components during maturation of HL-60 to neutrophil lineage. // J. Leukoc. Biol. 2000. Vol. 68. P. 216-24.

139. Huang, Y., Park, Y.C., Rich, R.L., Segal, D., Myszka, D.G., and Wu, II. (2001) Cell, 104, 781-790.

140. Hume D.A., Ross I.L., Himes S.R., Sasmono R.T., Wells C.A. / The mononuclear phagocyte system revisited. // J. Leu. Biol. 2002. Vol. 72. P. 621627.

141. Hunter A.M., LaCasse E.C., Korneluk R.G. // The inhibitors of apoptosis (IAPs) as cancer targets. //Apoptosis. 2007. Vol.12. P. 1543-1568.

142. Ishikawa F. and Miyazaki S. / New biodefense strategies by neutrophils. //Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005. Vol. 53. P. 226-233.

143. Jablonska E., Puzewska W., Marcinczyk M., Grabowska Z., Jablonski J. iNOS expression and NO production by neutrophils in cancer patients // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). -2005. Vol. 53. - P. 175-179.

144. Jackson S.P. / Sensing and repairing DNA double-strand breaks. // Carcinogen. 2002. Vol. 23. P. 687-696.

145. Jack R.M. and Fearon D.T. / Selective synthesis of mRNA and proteins by human peripheral blood neutrophils. // J.Immunol. 1988. Vol. 140. P. 42864293.

146. Jakobisiak M., Lasek W., Golab J. / Nature mechanisms protecting against cancer. // Immunol. Let. 2003. Vol. 90. P. 103-122.

147. Jiang Y., Pjesivag-Grbovic J., Cantrell Ch., Fleyer P.J. / A multiscale model for avascular tumor growth // J. Biophysical. 2005. Vol. 89. P. 38843894.

148. Joazeiro, C.A., and Weissman, A.M. (2000) Cell, 102, 549-552.

149. Johansson M., DeNardo D.G., Coussens. L.M. / Polarized immune responses differentially regulate cancer development. // Immunol. Rev. 2008. Vol. 222. P. 145-154.

150. Johnson L. / Protein kinases and their therapeutic exploitation. // Biochem/ Soc. Trans. 2007. Vol. 35. P. 7-11.

151. Jones J.J., Gellert M., Yang W. / A Ku bridge over broken DNA. // Structure. 2001. Vol. 9. P. 881-884.

152. Jung C., Martins A.S., Niggli E., Shirokova N. / Dystrophic cardiomyopathy: amplification of cellular damage by Ca2+ signaling and reactive oxygen species-generating pathways. // Cardiovasc. Res. 2008. Vol. 77. P. 766-773.

153. Kadokura H. / Oxidative protein folding: many different ways to introduce disulfide bonds. //Antiox. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 731-733.

154. Kamata H. and Hirata H. / Redox regulation of cellular signaling. // Cell. Signal. 1999. Vol. 11. P. 1-14.

155. Kami, K., Takeya, R., Sumimoto, II., Kohda, D. / Diverse recognition of non-PxxP peptide ligands by the SH3 domains from p67phox, Grb2 and Pexl3p. // EMBO J. 2002. Vol. 21. P. 4268-4276.

156. Karin M. / The IkB kinase a bridge between infammation and cancer. // Cell Res. 2008. Vol. 18. P. 334-342.

157. Karin M. / The regulation of AP-1 activity by mitogen-activated protein kinases. // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 16483-16486.

158. Karin M. and Lin A. / NF-kappaB at the crossroads of life and death. // Nat. Immunol. 2002. Vol. 3. P. 221-227.

159. Kim A.H., Khursigara G., Sun X., Franke T.F., Chao M.V. / Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis signal-regulating kinase 1. // Mol. Cell. Biol. 2001. Vol. 21. P. 893-901.

160. Klaunig J.E. and Kamendulis L.M. / The role of oxidative stress in carcinogenesis. //Annu. Rev. Pharmacol. Toxical. 2004. Vol. 44. P. 239-267.

161. Klimp A.II., de Vries E.G.E., Scherphof G.L., Daemen T. / A potential role of macrophage activation in the treatment of cancer. // Clinic. Rev. Oncol./Hematol. 2002. Vol. 44. P. 143-161.

162. Kobayashi S.D., Voyich J.M., Whitney A.R., DeLeo F.R. / Spontaneous neutrophil apoptosis and regulation of cell survival by granulocyte macrophage-colony stimulating factor. // J. Leuk. Biol. 2005. Vol. 78. P. 14081418.

163. Koehler C.M., Beverly K.N., Leverich E.P. / Redox pathways of the mitochondrion. //Antiox. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 813-822.

164. Köhler, C., Orrenius, S., and Zhivotovsky, B. / Evaluation of caspase activity in apoptotic cells. // J. Immunol. Methods. 2002. Vol. 265. P. 97-110.

165. Kultz D. / Molecular and evolutionary basis of the cellular stress response. // Annu. Rev. Physiol. 2005. Vol. 67. P. 225-257.

166. Kunkel T.A. and Erie D.A. / DNA mismatch repair. // Annu. Rev. Bioche. 2005. Vol. 74. P. 681-710.

167. Kuper II., Adami H.O., Trichopoulos D. / Infections as a major preventable cause of human cancer. // J. Intern. Med. 2000. Vol. 248. P. 17183.

168. Kyriakis J.M. and Avruch J. / Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation. // Physiol. Rev. 2001. Vol. 81. P. 807-869.

169. Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A., Linjawi S.L., Blakemore A.I.F., Li T.C. / A review of immune cells and molecules in woman with recurrent miscarriage. // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 9. P. 163-174.

170. Lapidus R.G. and Sokolove P.M. / The mitochondrial permeability transition. Interactions of spermine, ADP, and inorganic phosphate. // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 18931-18936.

171. Lapouge, K., Smith, S. J., Walker, P. A., Gamblin, S. J., Smerdon, S. J., Rittinger, K. / Structure of the TPR domain of p67phox in complex with Rac-GTP. // Mol. Cell. 2000. Vol. 6. P. 899-907.

172. Larsson A. / Histopathological findings in salivary glands of Sjogren's syndrome. // Hygiea. 1999. Vol. 108. P. 10-13.

173. Lawrencc M.C., Jivan A., Shao C., Duan L., Goad D., Zaganjor E., Osborne J., McGlynn K., Stippec S., Earnest S., Chen W., Cobb M.H. / The roles of MAPKs in disease. // Cell Res. 2008. Vol. 18. P. 436-442.

174. Leonaduzzi G., Arkan M.C., Basaga H., Chiarpotto E., Sevanian A., Poli G. / Lipid oxidation products in cell signaling. // Free Rad. Biol. Med. 2000. Vol. 28. P. 1370-1378.

175. Leslie NR. / The redox regulation of PI 3-kinase-dependent signaling. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 1765-1774.

176. Leto, T. L., Adams, A. G., de Mendez, I. / Assembly of the phagocyte NADPH oxidase: binding of Src homology 3 domains to proline-rich targets. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 10650-10654.

177. Lipnick R.N„ Iliopoulos A., Salata K., Hershey J., Melnick D., Tsokos G.C. / Leukocyte adhesion deficiency: report of a case and review of the literature. // Clin. Exp. Rheumatol. 1996. Vol. 14. P. 95-98.

178. Loeb L.A. and Preston B.D. / Mutagenesis by apurunic/apyrimidinic sites. // Annu. Rev. Genet. 1986. Vol. 20. P. 201-230.

179. Lu B., Wang L., Stehlik C., Medan D., Huang C., IIu S., Chen F., Shi X., Rojanasakul Y. / Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt positively regulates Fas (CD95)-mediated apoptosis in epidermal C141 cells. // J. Immunol. 2006. Vol. 176. P. 6785-6793.

180. Lu H., Ouyang W., Huang C. / Inflammation, a key event in cancer development. // Mol. Cancer. Res. 2006. Vol. 4. P. 221-233.

181. Luppi P. / How immune mechanisms are affected by pregnancy. // Vaccine. 2003. Vol. 21. P. 3352-3357.

182. Luppi P., Haluszczak C., Betters D., Trucco M., DeLoia J. / Monocytes are progressively activated in the circulation of pregnant woman. // J. Leuk. Biol. 2002. Vol. 72. P. 874-884.

183. Luppi P., Haluszczak C., Trucco M., DeLoia J. / Normal pregnancy is associated with leukocyte activation. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. Vol. 47. P. 72-81.

184. MacFarlane, M., Merrison, W., Bratton, S.B., and Cohen, G.M. (2002) J. Biol Chem., 277, 36611-36616.

185. Mansoor F., Ali R. / Characterization of chromatin modified with reactive oxygen species: recognition by autoantibodies in cancer. // Clin Biochem. 2007. Vol. 40. P. 928-35.

186. Mantovani A., Allevana P., Sica A., Balkwill F. / Cancer-related inflammation. // Nature. 2008. Vol. 454. P. 436-444.

187. Marnett L.J., Riggins J.N., West J.D. / Endogenous generation of reactive oxidants and electrophiles and their reactions with DNA and protein. // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 583-593.

188. Martindale J.L., Holbrook N.J. / Cellular response to oxidative stress: signaling for suicide and survival. // J. Cell. Physiol. 2002. Vol. 192. P. 1-15.

189. Matsuzawa A. and Ichijo H. / Stress-responsive protein kinases in redox-regulated apoptosis signaling. // Antioxid. Redox. Signal. 2005. Vol. 7. P.472-481.

190. Mayer-Sholl A., Averhoff P., Zychilinsky A. / How do neutrophils and pathogens interact? // Curr.Opin. Microbiol. 2004. Vol. 7. P. 62-66.

191. McCubrey J.A., Lallair M.M., Franklin R.A. / Reactive oxygen species-induced activation of the MAP kinase signaling pathways. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 1775-1789.

192. McNeil P.L. and Ito S. / Molecular traffic through plasma membrane disruptions of cells in vivo. // J. Cell Sci. 1990. Vol. 96. P. 549-556.

193. McNeil P.L., Muthukrishnan L., Warder E., D'Amore P.A. / Growth factors are released by mechanically wounded endothelial cells. // J. Cell Biol. 1989. Vol. 109. P. 811-822.225. . McPhail L.C., Clayton C.C. / The NADPH oxidase of human

194. Metcalf D., Robb L., Dunn A.R., Mifsud S., Di Rago L. / Role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the development of an acute neutrophil inflammatory response in mice. // Blood. 1996. Vol. 88. P. 3755-3764.

195. Mikkelsen R. and Wadman P. / Biologycal chemistry of reactive oxygen and nitrogen and radiation-induced signal transduction mechanisms. // Oncogene. 2003. Vol. 22. P. 5734-5754.

196. Miller, L.K. (1999) Trends Cell. Biol., 9, 323-328.

197. Modolell, M., Corraliza, I. M., Link, F., Soler, G., Eichmann, K. / Reciprocal regulation of the nitric oxide synthase/arginase balance in mouse bone marrow-derived macrophages by TH1 and TH2 cytokines. // Eur. J. Immunol. 1995. Vol. 25. P. 1101-1104.

198. Monteiro II. / Signal transduction by protein tyrosine nitration: competition or cooperation with tyrosine phosphorylation-dependent signaling events? // Free Rad. Biol. Med. 2002. Vol. 33. 765-773.

199. Monteiro H. and Stern A. / Redox modulation of tyrosine phosphorylation-dependent signal transduction pathways. // Free Rad. Biol. Med. 1996. Vol. 21. P. 323-333.

200. Monteiro H., Arai R.J., Travassor L.R. / Protein tyrosine phosphorylation and protein tyrosine nitration in redox signaling. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 843-889.

201. Morgan M.J., Kim Y-S., Liu Z. / Lipid rafts and oxidative stress-induced cell death. //Antiox. Redox. Signal. 2007. Vol. 9. P. 1471-1483.

202. Morley J.I. and Kushner I. / Serum C-reactive protein levels in disease. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1982. Vol. 389. P. 406-418.

203. Mosser D.M. / Many faces of macrophage activation. // J. Leukoc. Biol. 2003. Vol. 73. P. 209-212.

204. Moutsopoulos H.M., Tzioufas A.G and Youinou P. / Sjogren's syndrome. In: Oxford Textbook of Rheumatology (eds. P.J. Maddson, D.A. Isenberg, P. Woo and D.N. Class). Oxford University Press, Oxford, UK. 1993. P.829-841.

205. Mueller M.M. and Fusenig N.F. / Friends or foes bipolar effects of the tumor stroma in cancer // Nature Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. P. 839-849.

206. Murata H., Ihara Y., Nakamura H., Yodoi J., Sumikawa K., Kondo T. / Glutaredoxin exerts an antiapoptotic effect by regulating the redox state of Akt.// J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 50226-50233.

207. Nauseef W.M. / Assembly of the neutrophil respuratory burst oxidase. // J.Biol. Chem. 1991. Vol. 266. P. 5911-5917.

208. Nauseef, W. M. / The NADPH-dependent oxidase of phagocytes. // Proc. Assoc. Am. Physicians. 1999. Vol. 111. P. 373-382.

209. Nelson D., Ganss R. / Tumor growth and regression: powered by inflammation. //J. Leukoc. Biol. 2006. Vol. 80. P. 685-690.

210. Nemoto S., DiDonato J.A., Lin A. / Coordinate regulation of IkappaB kinases by mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 and NF-kappaB-inducing kinase. // Mol. Cell. Biol. 1998. Vol. 18. P. 7336-7343.

211. Newburger P.E., Ezekowitz R.A.B., Whitney C., Wright J., Orkin S.I I. / Induction of phagocyte cytochrome b heavy chain gene expression by interferon gamma. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85. P. 5215-5219.

212. Nicholson, D.W. (2001) Nature, 410, 33-34.

213. Nisimoto, Y., Motalebi, S., Han, C. H., Lambeth, J. D. / The p67phox activation domain regulates electron flow from NADPII to flavin in flavocytochrome b558. // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. 22999-23005.

214. Novgorodov S.A., Gudz T.I., Brierley G.P., Pfeiffer D.R. / Magnesium ion modulates the sensitivity of the mitochondrial permeability ransition pore to cyclosporin A and ADP. // Arch. Biochem. Biophys. 1994. Vol. 311. P. 21928.

215. Ortmeyer J., Mohsenin V. / Inhibition of phospholipase D and superoxide generation by glucose in diabetic neutrophils. // Life. Sci. 1996. Vol. 59. P. 255-62.

216. Ott, M., Robertson, J.D., Gogvadze V., Zhivotovsky, B. and Orrenius S. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 1259-1263.

217. Pantano C., Reynaert N.L., van der Vliet A., Janssen-IIeininger Y.M. / Redox-sensitive kinases of the nuclear factor-kappaB signaling pathway. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 1791-1806.

218. Park H.S., Huh S.H., Kim M.S., Lee S.IL, Choi E.J. / Nitric oxide negatively regulates c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase by means of S-nitrosylation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 14382-14387.

219. Park J.-B. / Phagocytosis induces superoxide formation and apoptosis in macrophages. // Exper. Mol. Med. 2003. Vol. 35. P. 325-335.

220. Passos J.F., Saretzki G., von Zglinicki T. / DNA damage in telomeres and mitochondria during cellular senescence: is there a connection? // Nucl. Acids Res. 2007. Vol. 35. P. 7505-13.

221. Pechatnikov VA, Afanasyev VN, Korol' BA, Korneev VN, Rochev YuA, Umansky SR. / Flow cytometry analysis of DNA degradation inthymocytes of gamma-irradiated or hydrocortisone treated rats. // Gen. Physiol. Biophys. 1986. Vol. 3. P. 237-284.

222. Perwez H.S, Harris C.C. / Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials. //Int. J. Cancer. 2007. Vol. 121. P. 2373-2380.

223. Philip M., Rowley D.A., Shcreiber H. / Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. // Semin. Cancer. Biol. 2004. Vol. 14. P. 433439.

224. Pinchuk I., Schnitzer E., Lichtenberg D. / Kinetic analysis of copper-induced peroxidation of LDL. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. Vol. 1389. P. 155-172.

225. Pozzan, T. and Rizzuto R. / The renaissance of mitochondrial calcium transport.// Eur. J. Biochem. 2000. Vol. 267. P. 5269-5273.

226. Quinn M.T., Parkos C.A., Walker R., Orkin S.II., Dinauer M.C., Jesaitis

227. A.J. / Translation of Rac correlates with NADPII oxidase activation. Evidence for equimolar translocation of oxidase components. // J. Bio. Chem. 1993. Vol. 268. P. 20983-20987.

228. Ran Q., Liang H., Gu M., Qi W., Walter C.A., Roberts L.J. 2nd, Herman

229. B., Richardson A., Van Remmen H. / Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase 4 are protected against oxidative stress-induced apoptosis. //J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 55137-55146.

230. Reed J.C. / Mechanisms of apoptosis. // Americ. J. Pathol.2000. Vol. 157. P. 1415-1430.

231. Reinstein E. and Ciechanover A. / Narrative review: protein degradation and human diseases: the ubiquitin connection. // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 145. P. 676-684.

232. Reynaert N.L., Cless K., Korn S.H., Vos N., Guala A.S., Wouters E.F., van der Vliet A., Janssen-Heininger Y.M. / Nitric oxide represses inhibitory kappaB kinase through S-nitrosylation. // Proc .Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 8945-8950.

233. Rhee S.G. / Redox signaling: hydrogen peroxide as intracellular messenger. // Exp. Mol. Med. 1999. Vol. 31. P. 53-59.

234. Richardson C. and Jasin M. / Coupled homologous and non-homologous repair of a double-strand break preserves genomic integrity in mammalian cells. // Mol. Cell. Biol. 2000. Vol. 20. P. 9068-9075.

235. Robinson J.P. / Oxygen and nitrogen reactive metabolites and phagocytic cells. //Phagocyte function. 1998. Vol. 9. P. 217-231.

236. Roitt I., Brostoff J. and Male D. Immunology. Mosby. London, 2001. -243 S.

237. Roos, D., de Boer, M., Kuribayashi, F., Meischl, C., Weening, R. S., Segal, A.W., Ahlin, A., Nemet, K., Hossle, J. P., Bernatowska-Matuszkiewicz, E., Middleton-Price, H. / Mutations in the X-linked and autosomal recessive forms of

238. Rotrosen, D. and Leto, T. L. / Phosphorylation of neutrophil 47-kDa cytosolic oxidase factor. Translocation to membrane is associated with distinct phosphorylation events. //J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 19910-19915.

239. Riiegg C. / Leukocytes, inflammation, and angiogenesis in cancer: fatal attraction. // J. Leukoc. 2006. Vol. 80. P. 682-684.

240. Rytomaa, M., and Kinnunen, P. K. J. (1995) J. Biol. Chem., 270, 31973202.

241. Sacks G., Sargent I., Redman C. / An innate view of human pregnancy. //Immunol. Today. 1999. Vol. 114. P. 114-118.

242. Safronova V.G., Maltseva V.N., Lenoir A., Avkhacheva N. / Reorganization of insulin signaling in peripheral neutrophils during in vivo growth of Lewis lung carcinoma. // Biophysical Society, 49th Annual Meeting, Long Beach, CA, USA. 2005. 1253-Pos.

243. Sallmyr A. / DNA-dependent protein kinase in human cells. // Doctoral Dissert. Lund. Sweden. 2004. P. 120.

244. Sallmyr A., Miller A., Gabdoulkhakova A., Safronova V., Henriksson G., Bredberg A. / Expression of DNA-dependent protein kinase in human granulocytes. // Cell. Res. 2004. Vol. 14. P. 331-340.282. Sambrook et al., 1989

245. Sarbassov D.D., Guertin D.A., Ali S.M., Sabatini D.M. / Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. // Science. 2005. Vol. 307. P. 1098-1101.

246. Segal. A.W. / How neutrophils kill microbes. // Annu. Rev. Immunol. 2005. Vol. 23. P. 197-223.

247. Schieke S.M., Briviba K., Klotz L.O., Sies H. / Activation pattern of mitogen-activated protein kinases elicited by peroxynitrite: attenuation by selenite supplementation.// FEBS Lett. 1999. Vol. 448. P. 301-303.

248. Schins R.P.F., Borm P.J.A. Van Schooten F.J. / Neutropihls and respiratory tract DNA damage and mutagenesis: a review. // Mutagenesis. 2006. Vol. 21. P. 225-236.

249. Schmielau J. and Finn J. O. / Activated granulocytes and granulocyte-derived hydrogen peroxide are the underlying mechanism of suppression of T-cell function in advanced // Cancer Res.2002. Vol. 61. P. 4756-4760.

250. Schmitz G. and Grandl M. / Role of redox regulation and lipid lafts in macrophages during Ox-LDL-mediated foam cell formation. // Antiox. Redox. Signal. 2007. Vol. 9. P. 1499-1518.

251. Shah S.V., Wallin J.D., Elien S.D. / Chemiluminescence and supreoxide production by leykocytes from diabetic patients. //J. Immunol. 1985. P. 20692073.

252. Shen H.M. and Liu Z.G. / JNK signaling pathway is a key modulator in cell death mediated by reactive oxygen and nitrogen species. // Free Radic. Biol. Med. 2006. Vol. 40. P. 928-939.

253. Shi Q., Gibson G.E. / Oxidative stress and transcriptional regulation in Alzheimer disease. // Alzheimer. Dis. Assoc. Disord. 2007. Vol. 21. P. 276-91.

254. Shrivastav M., De Haro L.P., Nickoloff J.A. / Regulation of DNA double-strand break repair pathway choice. // Cell Res. 2008. Vol. 18. P. 134147.

255. Shurtzz-Swirski R., Sela S., Herskovits A. et al. Relationship Between Electroneurographic Changes and Serum Ubiquitin Levels in Patients With Type 2 Diabetes. // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 104-110.

256. Sievers E.L. and Dale D.C. / Non-malignant neutropenia. // Blood Rev. 1996. Vol. 10. P. 95-100.

257. Skulachev, V.P. (2000) IUBMB Life, 49, 365-373.

258. Slund F, Zheng M, Beckwith J, Storz G. / Regylation of the OxyR transcription factor by hydrogen peroxide and the cellular thioldisulfate status. // Proc Natt Acad Sci USA. 1999. Vol. 91. P. 6161-6165.

259. Splettstoesser W.D. and Schuff-Werner P. / Oxidative stress in phagocytes "The enemy within". // Microscopy Research and Technique. 2002. Vol. 57. P. 441-455.

260. Squier T.C. / Redox modulation of cellular metabolism through targeted degradation of signaling proteins by the proteasome. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 217-228.

261. Srinivasula, S.M., Hedge, R., Saleh, A., Datta, P., Shiozaki, E., Chal, J., Lee, R.-A., Robbins, P.D., Fernandes-Alnemri, T., Shi, Y., and Alnemri, E.S. (2001) Nature, 410, 112-116.

262. Stadtman E.R. / Role of oxidant species in aging. // Curr. Med. Chem. 2004. Vol. 11. P. 1105-1112.

263. Stein, M., Keshav, S., Harris, N., Gordon, S. / Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. // J. Exp. Med. 1992. Vol. 176. P. 287-292.

264. Stock D., Groome P.A., Siemens D.R. / Inflammation and prostate cancer: a future target for prevention and therapy? // Urol. Clin. North. Am. 2008. Vol. 35. P. 117-130.

265. Sumbayev V.V. and Yasinska I.M. / Regulation of MAP kinase-dependent apoptotic pathway: implication of reactive oxygen and nitrogen species. //Arch. Biochem. Biophys. 2005. Vol. 436. P. 406^112.

266. Suzuki, Y., Imai, Y., Nakayama, H., Takahashi, K., Takio, K., and Takahashi, R. (2001) Mol. Cell, 8, 613-621.

267. Suzuki, Y., Kakabayashi, Y., and Takahashi, R. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 8662-8667.

268. Takeya R. and Sumimoto H. / Molecular mechanism for activation of superoxide-producing NADPH oxidases. // Mol. Cells. 2003. Vol. 16. P. 271277.

269. Thannickal V.J., Fanburg B.L. / Reactive oxygen species in cell signalling. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2000. Vol. 279: P. 1005-1028.

270. Theilgaard-Monch K., Knudsen S., Follin P., Borregaard N. / The transcriptional activation program of human neutrophils in skin lesions supports their important role in wound healing. // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 7684-7693.

271. Thrasher A.J., Keep N.H., Wientjes F., Segal A.W. / Chronic granulomatous disease. // Biochim. Biophys. Acta. 1994. Vol. 1227. P. 1-24.

272. Trachootam D., Lu W., Ogasawara M.A., Rivera-Del Valle N., Huang P. / Redox regulation of cell survival. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 1343-1374.

273. Trostchansky A. and Rubbo H. / Lipid nitration and formation of lipid-protein adducts: biological insights. //Amino Acids. 2007. Vol. 32. P. 517-522.

274. Tsukimori K., Maeda H., Ishida K., Nagata H., Koyanagi T., Nakano H. // Obstet. Gynecol. 1993. 81: 536-540.

275. Uren, A.G., Pakusch, M., Hawkins, C.J., Puis, K.L., and Vaux, D.L. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 4974-49789.

276. Valko M., Rhodes C.J., Moncol J., Izakovic M., Mazur M. / Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. // Chem. Biol. Interact. 2006. Vol. 160. P. 1-40.

277. Vanhaesebroeck B. and Alessi D.R. / The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. // Biochem. J. 2000. Vol. 346. P. 561-576.

278. Vignais P.V. / The superoxide-generating NADPH oxidase: structural aspects and activation mechanism. // Cell. Mol. Life Sci. 2002. Vol. 59. P. 1428-1459.

279. Vince G.S., Johnson P.M. // Biochem. Soc. Trans. 2000. 28:191-195.

280. Wally J.W., Coughlan S., Hudson M.E. Covington M.F., Kaspi R., Banu G. / Mechanical stress induces biotic and abiotic stress responses via a novel c/s-element. // PLoS Genetics. 2007. Vol. 3. P. 1800-1812.

281. Welch H.C., Coadwell W.J., Stephens L.R., Hawkins P.T. / Phosphoinositide 3-kinase-dependent activation of Rac. // FEBS Lett. 2003. Vol. 546. P. 93-97.

282. Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signaling//J. Cell Science. 2004. Vol. 117. P. 143-153.

283. Wientjes. NADPH oxidase and the respiratory burst // Semin. Cell Biol. 1995. Vol.6. P. 357-65.

284. Wilkinson B. L., Landreth G.E. The microglial NADPH oxidase complex as a source of oxidative stress in Alzheimer's disease // Journal of Neuroinflammation. 2006. Vol. 3. P. 30-42.

285. Winterbourn C.C. and Kettle A.J. / Radica-radical reactions of superoxide: a potential route to toxicity. // Biochem. Biophys. Res. Com. 2003. Vol. 305. P. 729-736.

286. Wood Z.A., Schroder E., Robin Harris J., Poole L.B. / Structure, mechanism and regulation of peroxiredoxins // Trends. Biochem. Sci. 2003. Vol. 28. P. 32-40.

287. Wu Q.D., Wang J.H., Condron C., Bouchier-Hayes D., Redmond H.P. / Human neutrophils facilitate tumor cell transendothelial migration // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2001. Vol. 280. P. 814-822.

288. Xu Y. / DNA damage: a trigger of innate immunity but a requirement for adaptive immune homeostasis. // Nature. Rev. Immunol. 2006.Vol. 6.P. 261270.

289. Yamaguchi M., Saeki S., Yamane H., Okamura N., Ishibashi S. / Involvement of several protein kinases in the phosphorylation of p47-phox. // Biochem Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 220. P. 891-895.

290. Yamamoto K. / Pathogenesis of Sjogren's syndrome. // Autoimmun. Rev. 2003. Vol.2. P. 13-18.

291. Yang, Y., and Yu, X. (2003) FASEB J., 17, 790-799.

292. Yeaman G.R., Collins J.E. et. al.//J. Immunol. 1998. 160:5145-5153.

293. Yoshimura A. / Signal transduction of inflammatory cytokines and tumor development. // Cancer Sci. 2006. vol. 97. P. 439-447.

294. Yoshizumi M., Abe J., Haendeler J., Huang Q., Berk B.C., / Src and Cas mediate JNK activation but not ERK 1/2 and p38 kinase by reactive oxygen species.//J. Biol.Chem. 1996. Vol. 271. P. 16586-16590.

295. Young I.S. and McEney J. / Lipoprotein oxidation and atherosclerosis. // Biochem. Soc. Transac. 2001. Vol. 29. P. 358-362.

296. Zarubin T. and Han J. / Activation and signaling of the p38 MAP kinase pathway. // Cell.Res. 2005. Vol. 15. P. 11-18.

297. Zhang X., Kluger Y., Nakayama Y., Poddar R., Whitney C., DeTora A., Weissman S.M., Newburger P.E. / Gene expression in mature neutrophils: early responses to inflammation stimuli. // J. Leuk. Biol. 2004. Vol. 75. P. 358372.

298. Zhdanova N.S., Rubtsov N.B., Minina I.M. / Terminal regions of mammal chromosomes: plasticity and role in evolution. // Genetika. 2007. Vol. 43. P. 873-886.1. Благодарности

299. Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю Валентине Григорьевне Сафроновой за чуткое руководство и внимание к моей работе, а также за ценные советы и рекомендации, сделанные в процессе подготовки диссертации.