Система комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды: На примере воздушных загрязнений нефтеперерабатывающих заводов г. Ярославля и г. Москвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат биологических наук Цуцман, Татьяна Евгеньевна

• Цуцман, Татьяна Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цуцман, Татьяна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. Литературный обзор. Опыт исследований генетических эффектов факторов окружающей среды.

1.1. Задачи генетического мониторинга.

1.2. Методы оценки качества окружающей среды.

1.3. Биоиндикация генотоксических эффектов у человека.

Биомаркеры воздействия.

Биомаркеры эффекта.

Биомаркеры чувствительности.

2. Материалы и методы.

2.1. Объем экспериментальных исследований.

2.2. Метод качественного анализа мутагенной и канцерогенной активности соединений.

2.3. Оценка содержания в воздушных пробах веществ, обладающих мутагенной активностью.

2.3.1. Метод подготовки проб воздуха.

2.3.2. Методы оценки суммарной мутагенной активности проб воздуха.

2.3.2.1. Тест Эймса 8а1шопе11а/микросомы.

2.3.2.2. Тест на индукцию микроядер в полихроматофильных эритроцитах костного мозга мышей.

2.3.2.3. Тест на индукцию хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей.

2.4. Методы биоиндикации генотоксических эффектов окружающей среды у человека.

2.4.1. Метод оценки наличия мутагенных соединений в моче.

2.4.2. Метод оценки уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека.

2.4.3. Метод оценки интенсивности внепланового синтеза ДНК в клетках периферической крови человека.

2.5. Методы статистической обработки материала.

3. Результаты собственных исследований.

3.1. Основные положения системы комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды.

3.2. Обоснование выбора объекта апробации системы.

3.3. Экспертно-аналитический этап оценки генотоксических эффектов факторов нефтеперерабатывающего производства.

3.4. Экспериментальный этап оценки генотоксических эффектов факторов нефтеперерабатывающего производства.

3.4.1. Оценка суммарной мутагенной активности проб воздуха.

3.4.2. Оценка генотоксической нагрузки на рабочих.

3.4.2.1. Критерии формирования групп обследованных. Общая характеристика групп.

3.4.2.2. Биомаркер воздействия: индикация мутагенной активности мочи.

3.4.2.3. Биомаркер эффекта: оценка хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови.

3.4.2.4. Биомаркер чувствительности: оценка способности лимфоцитов периферической крови к репарации повреждений ДНК.

4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды: На примере воздушных загрязнений нефтеперерабатывающих заводов г. Ярославля и г. Москвы»

Состояние здоровья населения является основным критерием оценки неблагоприятного воздействия различных факторов окружающей среды на человека (Сидоренко с соавт., 1995). Генетически детерминированные болезни, одной из главных причин которых является мутационный груз, составляют существенную часть в общей структуре заболеваемости населения России (Бочков, 1997; Баранов, 1998). Вероятность появления тех или иных мутационных событий увеличивается в связи с нарастающим антропогенным загрязнением окружающей человека среды (Дубинин и Пашин, 1978; Бочков и Чеботарев, 1989). К настоящему времени генетиками проведена большая работа по разработке методов оценки мутагенных эффектов, по анализу механизмов мутагенного действия различных факторов, по изучению количественных и качественных закономерностей их мутагенного действия. Профилактическая направленность внедрения этих данных стала возможна при синтезе методологических основ гигиены и генетики. Гигиена определила цель и задачи исследований, принципы получения, обработки и использования информации для первичной профилактики заболеваний. Это привело к качественно новому уровню исследований: от выявления эффектов на любом тест-объекте до количественной оценки его в экспериментах на млекопитающих с целью получения информации, которую наряду с данными о других неблагоприятных эффектах можно использовать для гигиенического регламентирования и, следовательно, для охраны здоровья населения (Журков, 1986).

Вместе с тем, среда обитания человека с позиций возможных и реальных воздействий представляет собой очень сложный комплекс факторов, изменяющихся во времени. Поэтому наиболее адекватным способом исследования связи между динамикой изменений качества окружающей среды и изменениями частот генетических событий является генетический мониторинг, который подразумевает слежение за изменениями генетических характеристик особи и популяции в целом (Бочков и Катосова, 1992). Расширенное понимание мониторинга генетических последствий загрязнения окружающей среды должно базироваться на параллельном и одновременном определении содержания генотокси-кантов в различных компонентах окружающей среды и оценке генетического здоровья населения (Рэсснер с соавт., 1990; Ревазова 1994, 1998). Однако к настоящему моменту в нашей стране практически отсутствуют систематические комплексные исследования содержания генотоксикантов в окружающей среде и биоиндикация их эффектов у человека, одной из причин этого является недостаточная проработанность самой методологии подобных исследований.

Химическое производство является одним из основных источников поступления генотоксикантов в окружающую среду (Худолей и Мизгирев, 1996). Гигиеническое значение нефтеперерабатывающих производств как источника антропогенных загрязнений обусловлено рядом причин: многообразием химических соединений, образующихся в процессе переработки нефти; комплексным воздействием нефти и нефтепродуктов на человека; способностью нефти и ее производных к проникновению в объекты окружающей среды и осуществлению свободного перехода из одного объекта в другой. Загрязнение окружающей среды в процессе переработки нефти может распространяться на обширные территории и оказывать влияние на значительные контингента людей (Ка-рамова с соавт., 1993).

В проведенных ранее исследованиях доказано неблагоприятное влияние загрязнения атмосферного воздуха выбросами нефтеперерабатывающих производств на организм человека - центральную нервную систему, органы дыхания, сердечно-сосудистую систему, пищеварительную систему (Tsai et al., 1992; Черепов, 1993; Карамова с соавт., 1993). Вместе с тем, в мировой практике генетические исследования опасности этих производств малочисленны, полученные данные противоречивы (Simeonova et al., 1989; Rojas и Fernandez, 1992; Khalil et al., 1994, 1995; Anderson et al., 1996). Поэтому представляется актуальным проведение комплексной оценки возможных генотоксических эффектов загрязнений нефтеперерабатывающих производств путем биоиндикации ряда генетических маркеров у работников этих предприятий в совокупности с одновременным исследованием суммарной мутагенной активности воздушных загрязнений.

В соответствии с этим целью работы являлось обоснование системы комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды и ее апробация в условиях нефтеперерабатывающего производства.

Для достижения цели были определены следующие задачи работы:

1. Разработать систему комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды. •

2. Осуществить экспертно-аналитическую оценку потенциальной генотоксиче-ской опасности агентов, встречающихся на нефтеперерабатывающем производстве.

3. Исследовать мутагенную активность воздушных загрязнений нефтеперерабатывающих заводов, расположенных в г. Ярославле и г. Москве.

4. Провести биоиндикацию генотоксических эффектов у рабочих ярославского и московского нефтеперерабатывающих заводов.

5. Обосновать подходы к оценке результатов комплексного исследования генотоксических эффектов факторов окружающей среды.

Научная новизна работы.

- Разработана система комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды, включающая экспертно-аналитический этап исследования генетической опасности загрязнений на обследуемой территории и экспериментальный этап, объединяющий изучение суммарной мутагенной активности загрязнений объектов окружающей среды и биоиндикацию генетических эффектов у человека.

- В результате экспертно-аналитического исследования генотоксических эффектов нефтеперерабатывающих производств впервые установлено, что для 30,3% от общего числа выпускаемых, применяемых и обнаруживаемых в воздухе агентов имеются сведения об их мутагенной активности в экспериментах in vitro и/или in vivo, данные примерно для 45,2% веществ отсутствуют.

- На основе биоиндикации генотоксических эффектов у рабочих сделано заключение об отсутствии дополнительного выраженного влияния факторов рабочей зоны нефтеперерабатывающих производств на генетический статус обследованных людей.

- В результате комплексной оценки материалов экспериментального этапа изучения генотоксических эффектов нефтеперерабатывающего производства установлена взаимодополняемость результатов оценки качества среды и биоиндикации эффектов у человека.

Практическая ценность работы.

- Предложенная этапная схема оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды может найти применение как при изучении реально существующих ситуаций, так и при прогнозе возможных неблагоприятных эффектов воздействия проектируемых предприятий или городов.

- Материалы, полученные при обследовании рабочих Ярославского нефтеперерабатывающего завода, переданы в медико-санитарную часть завода для проведения специальных профилактических мероприятий. Результаты, полученные при биоиндикации генотоксических эффектов Московского нефтеперерабатывающего завода, были переданы в отдел гигиены окружающей среды Центра Госсанэпиднадзора по Юго-Восточному административному округу г. Москвы и использованы для планирования работ в области оценки отдаленных эффектов загрязнений атмосферного воздуха на территории ЮВАО.

- Теоретические и практические разработки используются в лекционных курсах «Генетическая токсикология» биологического факультета Ярославского Государственного университета им. П.Г. Демидова и «Мутагены окружающей среды» и «Генетика человека» биолого-почвенного факультета Ростовского Государственного университета.

- Методические подходы, примененные в исследовании, были использованы при разработке методических рекомендаций «Прогноз канцерогенности фармакологических препаратов и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах», утвержденных Министерством Здравоохранения РФ 23.12.1998 8

Г.

Положения, выносимые на защиту.

1. Комплексная оценка генотоксических эффектов факторов окружающей среды включает два этапа - экспертно-аналитическое исследование потенциальной генетической опасности соединений, встречающихся на обследуемой территории (производстве); экспериментальное исследование - биоиндикацию эффектов в окружающей среде и у человека.

2. Данные экспертно-аналитической оценки возможных генотоксических эффектах загрязнений окружающей среды соединениями, используемыми на нефтеперерабатывающем производстве.

3. Наличие суммарной мутагенной активности воздушных загрязнений в рабочей и санитарно-защитной зоне нефтеперерабатывающих заводов.

4. Дополнительное воздействие факторов нефтеперерабатывающего производства по результатам биоиндикации генотоксических эффектов у рабочих практически не усиливает значительную мутагенную нагрузку на жителей г. Ярославля и г. Москвы.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Цуцман, Татьяна Евгеньевна

выводы

1. Разработана система комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды, объединяющая экспертно-аналитический этап исследования генетической опасности контакта с встречающимися на изучаемой территории агентами и экспериментальный этап, включающий исследование мутагенной активновти загрязнений объектов окружающей среды и биоиндикацию эффектов у человека.

2. Экспертно-аналитическое исследование выпускаемых, применяемых и обнаруживаемых в воздухе агентов показало, что для 30,3% от общего числа веществ имеются сведения об их мутагенной активности в экспериментах in vitro и/или in vivo. Для 45,2% наименований веществ данные об их потенциальной генотоксичности отсутствуют.

3. Изучение суммарной мутагенной активности проб воздуха показало, что генотоксические соединения присутствуют в воздухе рабочей и санитарно-защитной зон нефтеперерабатывающего производства.

4. У всех обследованных людей, как профессионально связанных с нефтеперерабатывающим производством, так и населения г. Ярославля и г. Москвы, отмечены повышенные уровни хромосомных повреждений по сравнению со спонтанным уровнем (4,43 % хромосомных аберраций для профессиональных, 4,17% для групп сравнения, 1,5 - 2,5% - спонтанный уровень).

5. Установлено негативное влияние курения, как сопутствующего фактора, на уровень хромосомных повреждений у рабочих нефтеперерабатывающих заводов (Р<0,01).

6. На основе изучения биомаркеров воздействия, ответа на воздействие и чувствительности к воздействию сделано заключение об отсутствии дополнительного выраженного влияния факторов рабочей зоны исследованных цехов

114 первичной переработки нефти и каталитического риформинга на генетический статус обследованных рабочих.

7. В результате комплексной оценки полученных данных экспериментального этапа исследования генотоксических эффектов факторов нефтеперерабатывающего производства установлена взаимодополняемость данных оценки качества среды и биоиндикации эффектов у человека.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщение и анализ данных литературы, а также полученные в собственном исследовании результаты позволили разработать систему комплексного изучения генотоксических эффектов окружающей среды, состоящую из двух этапов. Проведение экспертно-аналитического этапа представляется чрезвычайно важным как для изучения существующих реальных ситуаций окружающей среды, так и для прогноза возможных неблагоприятных эффектов для проектируемых предприятий или городов. Дальнейшие исследования в рамках экспертно-аналитического этапа могут быть направлены на создание классификации мутагенов, которая позволит оценивать не только наличие или отсутствие генотоксичности, но и предоставит возможность соотносить реально обнаруживаемые концентрации химических соединений в объектах окружающей среды с генетически опасными.

Экспериментальный этап включает два блока - изучение суммарной мутагенной активности загрязнений окружающей среды и изучение генотоксических эффектов непосредственно у человека. Целесообразность одновременной реализации этих блоков в рамках одного исследования обусловлена тем, что полученная информация является более объективной и разносторонней. В каждом исследовании желательно проводить оценку суммарной мутагенной активности всех объектов окружающей среды, которые могут являться источниками поступления генотоксикантов в организм человека. Поэтому при обследовании контингентов, не подвергающихся воздействию профессиональных вредностей, необходимо обращать внимание на пищевые продукты, воду, почву, - как объекты, представляющие потенциальную генетическую опасность.

Биомаркеры, представленные в блоке индикации генотоксических эффектов у человека направлены на изучение трех характеристик - оценку воздействия, ответа организма на воздействие и чувствительности организма к воздействию. Общим направлением может стать разработка и внедрение неинвазив-ных методов биоиндикации, которые могли бы конкурировать по чувствительности, надежности и экономичности с применяемым в настоящее время инва-зивными методами. Использование неинвазивных методов особенно существенно при обследовании детских контингентов - одной из наиболее чувствительных к действию загрязнений окружающей среды групп населения.

Разработанная система комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды была апробирована в условиях нефтеперерабатывающего производства. В ходе первого этапа было установлено, что контакт с выпускаемыми, применяемыми и обнаруживаемыми в воздухе агентами может представлять опасность, с точки зрения генетических эффектов, для человека. В ходе второго этапа исследования достоверных различий между группами рабочих нефтеперерабатывающих заводов и соответствующими группами сравнения установлено не было, однако оценка суммарной мутагенной активности воздушных загрязнений показала, что генотоксические соединения действительно присутствуют в воздухе рабочей и санитарно-защитной зон НПЗ. Данные двух блоков экспериментального этапа системы комплексного исследования - биоиндикации загрязнений в среде и биоиндикации непосредственно у человека - являются взаимодополняемыми, и позволяют более объективно характеризовать эффекты факторов нефтеперерабатывающего производства. Та ким образом, результаты апробации разработанной системы, подтвердили ее практическую ценность.

Проведенная работа позволяет рекомендовать использование системы комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды в практике эколого-гигиенического мониторинга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цуцман, Татьяна Евгеньевна, 2000 год

1. Баранов B.C. Генетический мониторинг социально значимых наследственных болезней в Санкт-Петербурге. // Мутагены и канцерогены в окружающей среде: новые подходы к оценке риска для здоровья. /Материалы рабочего совещания. СПб., 1998. - С. 13-22.

2. Баранов B.C. Гены «внещней среды» и мультифакториальные болезни. // Исследования по генетике. СПб.: Издательство С.-Петербургского университета, 1999.-Вып. 12.-С. 117-123.

3. Белицкий Г.А., Фонштейн JI.M., Худолей В.В. Совол как индуктор микросо-мальных ферментов, активирующих проканцерогены. // Экспериментальная онкология. 1987. - т. 9, № 3. - С. 20-23.

4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. -М.: Медицина, 1997. 288 с.

5. Бочков Н.П., Катосова Л.Д. Генетический мониторинг популяций человека при реальных химических и радиационных нагрузках. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1992. - № 4. - С. 10-14.

6. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены окружающей среды. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

7. ВОЗ. Руководство по изучению генетических эффектов в популяции человека. // Международная программа по химической безопасности. / Гигиенические критерии состояния окружающей среды 46. Женева: Всемирная Организация Здравоохранения, 1989а. - 121 с.

8. Дробот В.Ю. Методические подходы к оценке проблемных ситуаций на уровне промышленных зон города (на примере Юго-Западного района г. Ярославля). Дис. канд. мед. наук. - М., 1993. - 150 с.

9. Дубинин Н.П., Пашин Ю.В. Мутагенез и окружающая среда. М.: Наука, 1978. -130 с.

10. Дуган A.M., Бариляк И.Р. Мутагенная активность взвешенных частиц атмосферного воздуха в индустриальных городах Украины. // Цитология и генетика. 1995. - т. 29, № 5. - С. 28-34.

11. Жестянников В.Д. Репарация ДНК и ее биологическое назначение. Л.: Наука, 1979.-285 с.

12. Журков B.C. Оценка мутагенной активности химических факторов окружающей среды при их гигиеническом регламентировании. / В кн.: Медико-биологические исследования в гигиене. М.: Медицина, 1986. - С. 222251.

13. Журков B.C., Соколовский В.В. Изучение мутагенных эффектов химических загрязнений окружающей среды. Итоги и перспективы. // Состояние и перспективы развития гигиены окружающей среды. / Сборник научных трудов. М., 1985. - С.42-46.

14. Журков B.C., Соколовский В.В., Рахманин Ю.А., Можаева Т.Е. Оценка суммарной мутагенной активности химических загрязнений воды. // Стандарты и качество. 1995. - № 11. - С. 31-32.

15. Журков B.C., Русаков Н.В., Тонкопий Н.И., Сычева Л.П., Ахальцева Л.В., Не-яскина Е.В., Пиртахия Н.В., Малышева А.Г., Растянников Е.Г. Гигиеническая оценка мутагенного потенциала промышленных отходов. // Гигиена и санитария. 1998. - № 4. - С. 30-32.

16. Закс Л. Статистическое оценивание. -М.: Статистика. 598 с.

17. Карамова Л.М., Галиев М.А., Сулейманов P.A., Рахматуллин Н.Р., Максимов Г.Г., Думкина Г.З. Каримова Л.К., Гайнуллина М.К. Нефть и здоровье, часть 1. Уфа: УфНИИ МТ и ЭЧ, 1993. - 408 с.

18. Каталог химических мутагенов. Свердловск, 1990. - 684 с.

19. Крассов C.B. Комплексное исследование мутагенных эффектов производства химических синтетических полиамидных капроновых волокон. Дис. канд. биол. наук. - Курск, 1995. - 130 с.

20. Кривцова Е.К., Ингель Ф.И., Брацлавский В.А. и др. Изучение потенциальной мутагенной активности образцов проб воды, воздуха и донных отложений в районе г. Сосновый Бор. // Гигиена и санитария. № 7. - 1994. - С. 33-35.

21. Методические рекомендации. Метод учета хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов внешней среды на человека. М., 1974.-32 с.

22. Методические рекомендации. Оценка мутагенной активности химических веществ микроядерн^м методом. М., 1984. - 17 с.

23. Методические указания. Методы первичного выявления генетической активности загрязнителей среды с помощью бактериальных тест-систем. М., 1985.-34 с.

24. Методические указания. Определение мутагенности химических соединений (генетический скрининг) на лабораторных мышах. -М., 1977. 12 с.

25. Методические указания по экспериментальной оценке суммарной мутагенной активности загрязнений воздуха и воды. М., 1990. - 25 с.

26. Методические указания. Статистическая обработка данных тестирования на мутагенность. Вильнюс, 1989. - 43 с.

27. Москалева Е.Ю., Илюшина H.A., Захаров В.Н., Федоров А.Н., Караулов A.B., Порошенко Г.Г. Способность лимфоцитов периферической крови здоровых доноров к репарации ДНК. // Терапевтический архив. 1985. - т. 57, №7.-С. 116-118.

28. Москалева Е.Ю. Молекулярно-биохимические механизмы развития вторичных иммунодефицитных состояний при действии различных экологических факторов. Автореферат дис. доктора биол. наук. - М., 1998. - 58 с.

29. Муравьева С.И., Казина Н.И., Прохорова Е.К. Справочник по контролю вредных веществ в воздухе. М.: Химия, 1988. - 320 с.

30. Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека. / Утв. Госкомсанэпид-надзором России. ГН 1.1.029-95. -М., 1995. 17 с.

31. Руководство по контролю загрязнений атмосферы. / Утв. Гокомгидромет СССР и Минздрав СССР. РД 52.04.186-89.-М., 1991.-693 с.

32. Ревазова Ю.А. Генетический мониторинг в гигиене окружающей среды и охране здоровья населения. // Мутагены и канцерогены в окружающей среде: новые подходы к оценке риска для здоровья. /Материалы рабочего совещания. СПб., 1998. - С. 23 - 24.

33. Рэсснер П., Черна М., Журков B.C. Анализ генотоксических эффектов у профессиональных контингентов. //Гигиена и санитария. 1990. - №6. - С. 55-57.

34. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.:Медицина, 1970.-343 с.

35. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П., Маймулов В.Г., Кутепов E.H. Проблемы гигиенической диагностики на современном этапе. М., 1995. - 195 с.

36. Соколовский В.В., Дуган A.M. Изучение мутагенной активности проб воздуха в тесте Эймса на Salmonella typhimurium // Медицинский реферативный журнал. Раздел VII.- 1981.-№ 10.-С. 48-51.

37. Соколовский В.В., Журков B.C. Оценка суммарной мутагенной активности факторов окружающей среды. // Гигиена и санитария. 1982. - № 11. - С. 7-11.

38. Хесина А.Я., Толчеев Ю.Д., Чиковани Г.Р., Хитрово И.А. Содержание полициклических ароматических углеводородов в отходах производства гудрона и мутагенный эффект экстрактов сажи. // Экспериментальная онкология. 1985. - т. 7, № 2. - С. 26-28.

39. Худолей В.В., Мизгирев И.В. Экологические опасные факторы. СПб.: Издательство «Банк Петровский», 1996. - 184 с.

40. Черепов Е.М. Гигиенические основы развития и размещения промышленности в различных регионах страны. Дис. доктора мед. наук. - М., 1993. -303 с.

41. Чистяков В.А., Корнилов В.Н. Мониторинг мутагенности воды дельты р. Дон. // Генетика. 1991. - т. 27, № 4. - С. 749-752.

42. Aardema M.J., Albertini S., Ami P., Henderson L.M., Kirsch-Volders M., Mackay J.M., Sarrif A.M., Stringer D.A., Taalman R.D. Aneuploidy: a report of an ECETOC task force. // Mutation Research. 1998. - V. 410, № 1. - p. 3-79.

43. Adonis M., Gil L. Mutagenicity of organic extracts from Santiago (Chile) airborne particulate matter. // Mutation Research. 1993. - V. 292, № 1. - P. 51 -61.

44. Ahlborg G. Jr, Bergstrom В., Hogstedt С., Einisto P., Sorsa M. Urinary screening for potentially genotoxic exposures in a chemical industry. // British Journal of Industrial Medicine. 1985. - V. 42, № 10. - P.691-699.

45. Albertini R.J., Nicklas J.A., O'Neill J.P. Future Research Directions for Evaluating Human Genetic and Cancer Risk from Environmental Exposures. // Environmental Health Perspectives. 1996. - V. 104, Suppl. 3. - P. 503-510.

46. Alfheim I., Lofroth G., Moller M. Bioassay of extracts of ambient particulate matter. // Environmental Health Perspectives. 1983. - № 47. - P. 227-238.

47. Anderson D., Hughes J.A., Cebulska-Wasilewska A., Wierzewska A., Kasper E. Biological monitoring of workers exposed to emissions from petroleum plants. // Environmental Health Perspectives. 1996. - V. 104, Suppl. 3. - P.609-613.

48. ATSDR. Toxicological Profile for Total Petroleum Hydrocarbons. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Public Health Service, US Department of Health and Human Services, Atlanta, GA, 1999. - 231 p.

49. Au W.W., Wilkinson G.S., Tyring S.K. et al. Monitoring Populations for DNA Repair Deficiency and for Cancer Susceptibility. // Environmental Health Perspectives. 1996. - V. 104, Suppl. 3. - P. 579-584.

50. Au W.W., Walker D.M., Ward J.B. Jr, Whorton E., Legator M.S., Singh V. Factors contributing to chromosome damage in lymphocytes of cigarette smokers. // Mutation Research. 1991. - V. 260, № 2. - P.137-144.

51. Barale R., Zucconi D., Giorgelli F., Carducci A.L., Tonelli M., Loprieno N. Mutagenicity of airborne particles from a nonindustrial town in Italy. // Environmental and Molecular Mutagenesis. 1989. - V. 13, № 3. - P.227-233.

52. Berthe-Corti L., Jacobi H., Kleihauer S., Witte I. Cytotoxicity and mutagenicity of a 2,4,6-trinitrotoluene (TNT) and hexogen contaminated soil in S. typhimurium and mammalian cells. // Chemosphere. 1998. - V. 37, № 2. - P. 209-218.

53. Bieniek G. Urinary naphthols as an indicator of exposure to naphthalene. // Scandinavian Journal of Work, Environment and Health. 1997. - V. 23, № 6. - P. 414-420.

54. Bogadi-Sare A., Brumen V., Turk R., Karacic V., Zavalic M. Genotoxic effects in workers exposed to benzene: with special reference to exposure biomarkers and confounding factors. // Industrial Health. 1997. - V. 35, № 3. - P.367-373.

55. Brown K.W., Donnelly K.C., Thomas J.C., Davol P., Scott B.R. Mutagenic activity of soils amended with two refinery wastes. // Water, Air and Soil Pollution. -1986.-№29.-P. 1-13.

56. Burgaz S., Erdem O., Karahalil B., Karakaya A.E. Cytogenetic biomonitoring of workers exposed to bitumen fumes. // Mutation Research. 1998. - V. 419, №1.3.-P. 123-130.

57. Carraro E., Locatelli A.L., Ferrero C., Fea E., Gilli G. Biological activity of particle exhaust emissions ffom light-duty diesel engines. // Journal of Environmental Pathology, Toxicology and Oncology. 1997. - V. 16, № 2-3. - P. 101-109.

58. Cerna M., Pastorkova A., Vrbikova V., Smid J., Rossner P. Mutagenicity monitoring of airborne particulate matter (PM10) in the Czech Republic. // Mutation Research. 1999. - V. 444, № 2. - P. 373-386.

59. Cerna M., Pastorkovea A., Smid J., Dobias L., Rossner P. The use of YG bacterial tester strains for the monitoring of drinking water mutagenicity. // Toxicology Letters. 1998. -№ 96-97. - P. 335-339.

60. Chen C.C., Lee H. Genotoxicity and DNA adduct formation of incense smoke condensates: comparison with environmental tobacco smoke condensates. // Mutation Research. 1996.-V. 367, № 3.-P. 105-114.

61. Chou M.C., Lee H. Mutagenicity of airborne particles from four cities in Taiwan. // Proceedings of the National Science Council, Republic of China. Part B, Life Science. 1990. - V. 14, № 3. P. 142-150.

62. Cleaver J.E. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum. // Nature. 1968. - V. 218. - P. 652-656.

63. Clonfero E., Granella M., Marchioro M., Barra EL., Nardini B., Ferri G., Foa V. Urinary excretion of mutagens in coke oven workers. // Carcinogenesis. -1995. V. 16, № 3. - P. 547-554.

64. Coggon D., Friesen M.D. Markers of internal dose: chemical agents. // IARC Scientific Publications. 1997. - V. 142. - P. 95-101.

65. Consonni D, Pesatori AC, Tironi A, Bernucci I, Zocchetti C, Bertazzi PA Mortality study in an Italian oil refinery: extension of the follow-up. // American Journal of Industrial Medicine. 1999. -V. 35, № 3. - P.287-294.

66. Delgado-Rodriguez A., Ortiz-Marttelo R., Villalobos-Pietrini R., Gomez-Arroyo S., Graf U. Genotoxicity of organic extracts of airborne particles in somatic cells of Drosophila melanogaster. // Chemosphere. 1999. - V. 39, № 1. - P. 33-43.

67. Dement J.M., Hensley L., Kieding S., Lipscomb H. Proportionate mortality among union members employed at three Texas refineries. // American Journal of Industrial Medicine. 1998. - V. 33, № 4. - P. 327-340.

68. Donner M., HusgafVel-Pursiainen K., Jenssen D., Rannug A. Mutagenicity of rubberadditives and curing fumes. Results from five short-term bioassays. // Scandinavian Journal of Work, Environmental and Health. 1983. - V.9, Suppl 2. -P. 27-37.

69. Dorado G., Barbancho M., Pueyo C. Coffee is highly mutagenic in the L-arabinose resistance test in Salmonella typhimurium. // Environmental Mutagenesis. -1987.-V. 9, № 3. P. 251-260.

70. Douglas G.R., Nestmann <E.R., Lebel G. Contribution of chlorination to the mutagenic activity of drinking water extracts in Salmonella and Chinese hamster ovary cells. // Environmental Health Perspectives. 1986. - V. 69. - P.81-87.

71. Falck K. Urinary mutagenicity caused by smoking. // Mutation Research. 1983. -V. 113, №3-4. -P. 251.

72. Falck K., Sorsa M., Vainio H., Kilpikari I. Mutagenicity in urine of workers in rubber industry. // Mutation Research. 1980. - V. 79, № 1. - P. 45-52.

73. French M., Morley A.A. Measurement of micronuclei in lymphocytes. // Mutation Research. 1985. - № 147. - P. 29-36.

74. Garner R.C. The role of DNA adducts in chemical carcinogenesis. // Mutation Research. 1998. - V. 402, № 1-2. - P. 67-75.

75. Gattas G.J., Saldanha P.H. Chromosomal aberrations in peripheral lymphocytes of abstinent alcoholics. // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. -1997. V. 21, № 2. - P. 238-243.

76. Gocke E., Eckhardt K., King M.T., Wild D. Mutagenicity study of fried sausages in Salmonella, Drosophila and mammalian cells in vitro and in vivo. // Mutation Research. 1982. - V. 101, № 4. - P. 293-304.

77. Green M., Ben-Hur E., Riklis E., Gordin S., Rosenthal I. Application of mutagenicity test for milk. // Journal of Dairy Science. 1980. - V. 63, № 3. - P. 358-361.

78. Gretzula J.C., Hevia O., Weber P.J. Bloom's syndrome. // Journal of the American

79. Academy of Dermatology. 1987. - V. 17, № 3. - P. 479-488.

80. Hallberg L.M., Bechtold W.E., Grady J., Legator M.S., Au W.W. Abnormal DNA repair activities in lymphocytes of workers exposed to 1,3-butadiene. // Mutation Research. 1997. - V. 383 № 3. - P. 213-221.

81. Hallberg L.M., el Zein R., Grossman L., Au W.W. Measurement of DNA repair deficiency in workers exposed to benzene. // Environmental Health Perspectives -1996.-V. 104, Suppl 3. P. 529-534.

82. Hedenstedt A., Jenssen D., Lidestein B.-M., Ramel C., Rannug U., Stern R.M. Mutagenicity of fume particles from stainless steel welding. // Scandinavian Journal of Work, Environmental and Health. 1977. - V. 3, № 4. - P. 203-211.

83. Hirvonen A. Combinations of Susceptible Genotypes and Individual Responses to Toxicants. // Environmental Health Perspectives. 1997. - V. 105, Suppl 4. -P. 755-758.

84. Hirvonen A. Genetic factors in individual responses to environmental exposures. // Journal of Occupational and Environmental Medicine. 1995. - V. 37, № 1. -P. 37-43.

85. Hirvonen A. Polymorphisms of Xenobiotic-Metabolizing Enzymes and Susceptibility to Cancer. // Environmental Health Perspectives. 1999. - V. 107, Suppl 1. -P. 37-47.

86. Hughes T.J., Pelizzari E., Little, Sparacino C. and Kolber A. Ambient air pollutants: collection, chemical characterization and mutagenicity testing. // Mutation Research. 1980. - V. 76. - P. 51-83.

87. ARC Monographs. Occupational exposures in petroleum refining; crude oil and major petroleum fuels. // I ARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. 1989. - V. 45. - 322 p.

88. Jarvholm B., Mellblom B., Norrman R., Nilsson R., Nordlinder R. Cancer incidence of workers in the Swedish petroleum industry. // Occupational and Environmental Medicine. 1997. - V. 54, № 9. - P. 686-691.

89. Jensen R.H., Bigbee W.L., Langlois R.G. Multiple endpoints for somatic mutations in humans provide complementary views for biodosimetry, genotoxicity and health risks. // Progress in Clinical and Biological Research. 1990. - V. 340. -P. 81-92.

90. Johansson M.A., Knize M.G., Jagerstad M., Felton J.S. Characterization of mutagenic activity in instant hot beverage powders. // Environmental and Molecular Mutagenesis. 1995. - V. 25, № 2. - P. 154-161.

91. Jones I.M., Thomas C.B., Tucker B., Thompson C.L., Pleshanov P., Vorobtsova I, Moore DH 2nd Impact of age and environment on somatic mutation at the hprt gene of T lymphocytes in humans. // Mutation Research. 1995. - V. 338, № 1-6. -P.129-139.

92. Jongeneelen F.J. Methods lor routine biological monitoring of carcinogenic PAH-mixtures. // Science of the Total Environment. 1997. - V. 199, № 1-2. - P. 141-149.

93. Jongeneelen F.J., Bos R.P. Anzion R.B., Theuws J.L., Henderson P.T. Biological monitoring of polycyclic aromatic hydrocarbons. Metabolites in urine. // Scandinavian Journal of Work, Environmental and Health. 1986. - V. 12, № 2. -P. 137-143.

94. KJhalil A.M. Chromosome aberrations in blood lymphocytes from petroleum refinery workers. // Archives of Environmental Contamination and Toxicology. 1995. -V. 28, №2. - P. 236-239.

95. Khalil A.M., Qassem W., Kamal O.M. No significant increase in sister-chromatid exchanges in cuitured Kood lymphocytes from workers in a large oil refinery. // Mutation Research. 1994,-V. 312, №2.-P. 187-191.

96. Knudsen L.E. Evaluation of unscheduled DNA synthesis (UDS) in human lymphocytes as an indicator of genotoxic exposure. Copenhagen: Arbejdstilsynet, 1992.- 86 p.

97. Major J., Jakab M.G., Tompa A. Genotoxicological monitoring of 175 subjects living in the green belts, inner town or near chemical industrial estates in Greater Budapest agglomeration, Hungary. //Mutation Research. 1998. - V. 412, № 1. -P. 9-16.

98. Maki-Paakkanen J., Sorsa M., Vainio H. Sister chromatid exchanges and chromosome aberrations in rubber workers. // Teratogenesis, Carcinogenesis and Mutagenesis. 1984. -V. 4, № 2. - P. 189-200.

99. Margolin B.H., Kim B.S., Smith M.G., Fetterman B.A., Piegorsch W.W., Zeiger M. Some comments on potency measures in mutagenicity research. // Environmental Health Perspectives. 1994. - V. 102, Suppl 1. - P. 91-94.

100. Maron D.M., Ames B.N. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test. // Mutation Research. 1983. -V. 113, № 3-4. - P. 173-215.

101. Marsh G.M., Enterline P.E., McCraw D. Mortality patterns among petroleum refinery and chemical plant workers. // American Journal of Industrial Medicine. -1991.-V. 19, № l.-P. 29-42.

102. Mazaki M., Ishii T., Uyeta M. Mutagenicity of hydrolysates of citrus fruit juices. // Mutation Research. 1982 . - V. 101, № 4. - P. 283-291.

103. McCraw D.S., Joyner R.E., Cole P. Excess leukaemia in a refinery population. // Journal of Occupational Medicine. 1985. - V. 27, № 3. - P. 220-222.

104. Mielzynska D., Snit M. Urine mutagenicity in workers directly employed in coke production. // Polish Journal Occupational Medicine and Environmental Health. 1992. - V. 5, № 4. - P. 363-371.

105. Miguel A.G., Daisey J.M., Sousa J.A. Comparative study of the mutagenic and genotoxic activity associated with inhalable particulate matter in Rio de Janeiro air. // Environment^ and Molecular Mutagenesis. 1990. - V. 15, № 1. - P. 36-43.

106. Nardini B., Clonfero E. Mutagens in urban air particulate. // Mutagenesis. 1992. -V. 7, №6.-P. 421-425.

107. Nestmann E.R., Bryant D.W., Carr C.J. Toxicological significance of DNA adducts: summary of discussions with an expert panel. // Regulatory Toxicology and Pharmacology. 1996. -V. 24, № 1, Pt. 1. - P. 9-18.

108. Nordic Study Group. A Nordic data base on somatic chromosome damage in humans. Nordic Study Group on the Health Risk of Chromosome Damage. // Mutation Research. 1990. - V. 241, № 3. - P. 325-337.

109. Norppa H. Cytogenetic markers of susceptibility: influence of polymorphic carcinogen-metabolizing enzymes. // Environmental Health Perspectives. 1997. - V. 105, Suppl 4. - P. 829-835.

110. Nylander G., Berg K. Mutagenicity study of urine from smoking and non-smoking road tanker drivers. // International Archives of Occupational and Environmental Health. 1991. -V. 63, № 4. - P. 229-232.

111. OECD. Proposal for a harmonized system for the classification of chemicals which cause mutations in germ cells. / Fifth meeting of the Advisory Group on Harmonisation of Classification and Labelling Systems. Paris, 1997. - 7 p.

112. Ohnishi Y., Kachi K., Sato K., Tahara I., Takeyoshi H., Tokiwa H. Detection of mutagenic activity in automobile exhaust. // Mutation Research. 1980. - V. 77, №3.-P. 229-240.

113. Rannug U., Ramel C. Mutagenicity of waste products from vinyl chloride industries. // Journal of Toxicology, Environmental and Health. 1977. - V. 2, № 5. - P. 1019-1029.

114. Mutagenesis. 1997. - V. 30, № 2. - P. 175-183.

115. Rojas A., Fernandez S.I. No increase in chromosome aberrations in workers from an oil catalytic cracking plant. // Mutation Research. 1992. - V. 282, № 3. - P. 209-212.

116. Ross J.A., Nesnow S. Polycyclic aromatic hydrocarbons: correlations between DNA adducts and ras oncogene mutations. // Mutation Research. 1999. - V. 424, № 1-2.-P. 155-166,

117. Rubes J., Lowe X., Moore D. 2nd, Perreault S., Slott V., Evenson D., Selevan S.G., Wyrobek A.J. Smoking cigarettes is associated with increased sperm disomy in teenage men. // Fertility and Sterility. 1998. - V.70, № 4. - P.715-723.

118. Rushton L. A 39-year follow-up of the U.K. oil refinery and distribution center studies: results for kidney cancer and leukaemia. // Environmental Health Perspectives. 1993. - V. 101, Suppl. 6.-P. 77-84.

119. Satin K.P, Wong O., Yuan L.A., Bailey W.J., Newton K.L., Wen C.P., Swencicki R.E. A 50-year mortality follow-up of a large cohort of oil refinery workers in Texas. // Journal of Occupational and Environmental Medicine. 1996. - V. 38, №5.-P. 492-506.

120. Scarpato R., Di Marino F., Strano A., Curti A., Campagna R., Loprieno N., Barrai I., Barale R. Two years' air mutagenesis monitoring in a northwestern rural area of Italy with an industrial plant. // Mutation Research. 1993. - V. 319, № 4. -P. 293-301.

121. Scarpato R., Hirvonen A., Migliore L., Falck G., Norppa H. Influence of GSTM1 and GSTT1 polimorphisms on the frequency of chromosome aberrations in lymphocytes of smokers and pesticide-exposed greenhouse workers. // Mutation

122. Research. 1997. - V. 389. - P. 227-235.

123. Scarpato R., Migliore L., Hirvonen A., Falck G., Norppa H. Cytogenetic monitoring of occupational exposure to pesticides: characterization of GSTM1, GSTT1 and NAT2 genotypes. // Environmental and Molecular Mutagenesis. 1996. - V. 27, № 4. - P. 263-269.

124. Schenker M.B., Kado N.Y., Hammond S.K., Samuels S.J., Woskie S.R., Smith T.J. Urinary mutagenic activity in workers exposed to diesel exhaust. // Environmental Research. 1992. - V. 57, № 2. - P. 133-148.

125. Scherer G., Doolittle D.J., Ruppert T., Meger-Kossien I., Riedel K., Tricker A.R., Adlkofer F. Urinary mutagenicity and thioethers in nonsmokers: role of environmental tobacco smoke (ETS) and diet. // Mutation Research. 1996. -V. 368, №3-4.-P. 195-204.

126. Scherer G., Renner T., Meger M. Analysis and evaluation of trans,trans-muconic acid as a biomarker for benzene exposure. // Journal of Chromatography. B, Biomedical Sciences and Applications. 1998. - V. 717, № 1-2. - P. 179-199.

127. Schnatter A.R., Theriault G., Katz A.M., Thompson F.S., Donaleski D., Murray N. A retrospective mortality study within operating segments of a petroleum company. // American Journal of Industrial Medicine. 1992. - V. 22, № 2. - P. 209-29.

128. Simeonova M., Georgieva V., Alexiev C. Cytogenetic investigations of human subjects occupationally exposed to chemicals from the petroleum-processing industry. // Environmental Research. 1989. - V. 48, № 2. - P. 145-153.

129. Skytta E., Schimberg R., Vainio H. Mutagenic activity in foundry air. // Archives of Toxicology. Supplement. 1980. -№ 4. - P. 68-72.

130. Song J., Ye S.H. Study on the mutagenicity of diesel exhaust particles. // Biomedical and Environmental Science. 1995. - V. 8, № 3. - P. 240-245.

131. Sorsa M., Hemminki K., Vainio H. Biologic monitoring of exposure to chemical mutagens in the occupational environment. // Teratology, Carcinogenesis and Mutagenesis. 1982. -V. 2, № 2. -P. 137-150.

132. Soskolne C.L. Ethical, social, and legal issues surrounding studies of susceptible populations and individuals. // Environmental Health Perspectives. 1997. -V. 105, Suppl. 4. - P. 837-841.

133. Srâm R.J. Future Research Directions to Characterize Environmental Mutagens in Highly Polluted Areas. // Environmental Health Perspectives. 1996. - V. 104, Suppl. 3,-P. 603-607.

134. Stahl R.G. Jr The genetic toxicology of organic compounds in natural waters and wastewaters. // Ecotoxicology and Environmental Safety. 1991. - V. 22, № l.-P. 94-125.

135. Suk W.A., Collman G. and Damstra T. Human Biomonitoring: Research Goals and Needs. // Environmental Health Perspectives. 1996. - V. 104, Suppl. 3. - P. 479-483.

136. Tsai S.P., Dowd C.M., Cowles S.R., Ross C.E. A prospective study of morbidity patterns in a petroleum refinery and chemical plant. // British Journal of Industrial Medicine. 1992. -V. 49, № 7. - P. 516-522.

137. Topinka J., Binkova B., Dejmek J., Sram R.J. DNA adducts induced by environmental pollution in human placenta. // Epidemiology. 1995. - V. 6, Suppl. 4. -P. 84.

138. Tornqvist M., Landin H.H. Haemoglobin adducts for in vivo dose monitoring and cancer risk estimation. // Journal of Occupational and Environmental Medicine. 1995. - V. 37, № 9. - p. 1077-1085.

139. Vartiainen T., Liimatainen A. High levels of mutagenic activity in chlorinated drinking water in Finland. // Mutation Research. 1986. - V. 169, № 1-2. -P. 2934.

140. WHO. Biomarkers and Risk Assessment: Concepts and Principles. // IPCS Environmental Health Criteria 155. Geneva: World Health Organization, 1993. - 82 P

141. Zhao C., Georgellis A., Flato S., Palmberg L., Thunberg E., Hemminki K. DNA ad-ducts in human nasal mucosa and white blood cells from smokers and non-smokers. // Carcinogenesis. 1997. - V. 18, № 11. - P. 2205-2208.