Синтез, свойства и биологическая активность ферроценовых производных пуринов, пиримидинов и тиопиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Зыкова, Светлана Ивановна

• Зыкова, Светлана Ивановна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Зыкова, Светлана Ивановна

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Ферроценилалкилирование пуриновых и пиримидиновых оснований ^

1.1. Механизм реакции ферроценилалкилирования

1.2. Ферроценилалкилирующие агенты

1.3. Ферроценилалкилирование пуриновых и пиримидиновых оснований ^

1.4. Ферроценилалкилирование с использованием реакции Мицунобу

2. Реакции кросс-сочетания при ферроценилалкилировании | Реакция Соногаширы для введения ферроценового фрагмента в 21 нуклеиновые основания

2.2. Использование реакции Хека для ферроценилалкилирования

2.3. Синтез ферроценового аналога аденина Синтез ферроценсодержащих нуклеозидов и нуклеотидов, содержащих ферроцен в углеводном фрагменте Биологическая активность ферроценсодержащих нуклеотидов и 29 нуклеозидов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Синтез исходных ферроценовых соединений

2. Синтез ферроценсодержащих нуклеиновых оснований

3. Синтез ферроценсодержащих тиопиримидинов

4. Спектральные методы исследования

4.1. Данные ЯМР-спектроскопии

4.2. Данные масс-спектров

4.3. Данные ИК-спектров 61 Электрохимические исследования ферроценовых производных ^ нуклеиновых оснований и тиопиримидинов

6. Разделение энантиомеров методом ВЭЖХ

7. Рентгеноструктурное исследование ферроценил(бензил)-5-йодцитозина 74 д Биологическая активность ферроценилалкшгарованных нуклеиновых ^ оснований

8.1. Биологическая активность ферроценилалкшгарованных пиримидинов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Синтез исходных соединений

2. Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований

3. Ферроценилалкилирование тиопиримидинов

4. Электрохимические исследования

5. Высокоэффективная жидкостная хроматография

6. Рснтгеноструктурный анализ

7. Биологические исследования

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность ферроценовых производных пуринов, пиримидинов и тиопиримидинов»

Открытие ферроцена — нового класса металлоорганических соединений в 1951 году привело к интенсивному развитию химии металлоценов и их производных, что стимулировало поиск практически важных свойств этих веществ, в том числе изучение их биологической активности. Разработан и введен в клиническую практику препарат на основе ферроцена — ферроцерон (натриевая соль о/?шо-карбоксибензоилферроцена), предназначенный для лечения железодефицитных патологий. Обнаружены ферроцен-содержащие редокс-активные ДНК-маркёры, биосенсоры, антибактериальные и противомикробные средства, соединения, стимулирующие иммунную систему, новые регуляторы роста растений. В лаборатории механизмов реакций ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН были разработаны методы синтеза ферроценил(апкил)азолов, при исследовании которых в экспериментах на клеточных культурах, а также на животных установлена значительная противоопухолевая активность, сравнимая с применяемыми в клинической практике препаратами, в сочетании с низкой токсичностью, при этом найдено, что именно ДНК является одной из вероятных клеточных мишеней их действия. Поэтому синтез новых соединений на основе ферроцена, содержащих нуклеиновые основания, фрагменты ДНК, а также изучение химических аспектов их противоопухолевого действия являются актуальной проблемой.

Целью настоящей работы является разработка препаративных методов синтеза ферроценсодержащих нуклеиновых оснований, компонентов ДНК, и родственных соединений; изучение реакционной способности, исследование строения, физико-химических свойств и биологической активности синтезированных соединений.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В последние два десятилетия активно проводятся исследования, направленные на изучение биологической активности производных ферроценов [1]. Большое разнообразие методов функционализации ферроцена позволяет осуществлять синтез широкого спектра замещенных производных ферроцена [2].

В данном литературном обзоре проанализирована литература, связанная с синтезом ферроцен-модифицированных нуклеиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов. В большинстве случаев при этом затрагивается именно гетероциклическая составляющая, т.е. ферроценовый фрагмент вводится в нуклеиновое основание. Рассмотрены реакции кросс-сочетания (реакции Соногаширы и Хека), приводящие к получению ферроцен-замещенных нуклеиновых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов и олигонуклеотидов. Описаны различные ферроценилалкилирующие агенты, процессы ферроценилалкилирования, а также обсуждаются единичные данные по биологической активности ферроценовых производных аденина и тимидина, описанные на настоящий момент.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Зыкова, Светлана Ивановна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы региоселективного синтеза ферроценовых производных пуринов, пиримидинов и тиопиримидинов, позволяющие синтезировать с высокими выходами в одну стадию неизвестные ранее ферроценилалкилированные продукты.

2. Синтезирован ряд новых ферроцен-модифицированных соединений на основе нуклеиновых оснований и тиопиримидинов, строение которых доказано методами ЯМР-спектроскопии (с привлечением двумерных методик) на ядрах 'Н и 13С, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа, а также ИК-спектроскопии.

3. Изучены электрохимические свойства ряда ферроценил(алкил)пиримидинов методом циклической вольтамперометрии. Установлено, что окисление комплексов осуществляется в одну обратимую одноэлектронную стадию и протекает по ферроценовому фрагменту молекулы.

4. Осуществлено аналитическое разделение энантиомерных смесей ферроценовых соединений с центральной хиральностью на энантиомеры методом высоко эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на сорбентах с модифицированной целлюлозой в качестве хирального селектора.

5. Изучена биологическая активность двух представителей ряда ферроценилпиримидинов - 1А'-(ферроценилметил)тимина и 51-ферроценилэтил-2-тиопиримидина. Обнаружена высокая противоопухолевая активность изученных соединений: индекс ингибирования опухолевого роста достигал 95% по сравнению с контролем для последнего соединения, что сравнимо с действием используемых в клинической практике препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Зыкова, Светлана Ивановна, 2011 год

1. Э.Г. Перевалова, М.Д. Решетова, К.И. Грандберг. Методы элементоорганической химии. Ферроцен. Наука, М., 1983, 554 с.

2. A.Z. Kreindlin, P.V. Petrovskii, M.I. Rybinskaya, A.I. Yanovskii, Yu.T. Struchkov. Synthesis and crystal structure of nanomethylruthenocenylcarbenium hexafluorophosphate. J. Organomet. Chem., 1987, 319, 229-237.

3. A.Z. Kreindlin, F.M. Dolgushin, A.I. Yanovskii, Z.A. Kerzina, P.V. Petrovskii,

4. M.I. Rybinskaya. Synthesis. Crystal and molecular structure of {CsMesFeCsMe^^}"1" B{C6H3(CF3)2}4"., the first example of a structurally characterized primary ferrocenylcarbocation. J. Organomet. Chem., 2000, 616, 106-111.

5. M. Cais, J J. Dannenberg, A. Eisenstadt. Nuclearmagnetic resonance spectra of ferrocenyl carbonium ions. Tetrahedron Lett., 1966, 1695-1701.

6. E.A. Hill, J.H. Richards. Carbonium ion stabilization by metallocene nuclei.a-Metallocenylcarbonium ions. J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 3840-3846.

7. A.H. Несмеянов, Б.А. Сурков, И.Ф. Лещева, В.А. Сазонова. О химической неэквивалентности диастереотопных метиленовых протонов в карбалкоксиметилферроценилкарбониевых ионах. ДАН СССР, 1975, 222, 848-851.

8. T.D. Turbitt, W.E. Watts. Stable Carbonium ions. Part IV. Torsional barriers in secondary and tertiary ferrocenylalkylium ions. J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt II, 1974, 177-184.

9. T.T. Tidwell, T.G. Traylor. Nucleophilic Substitution on Ferrocenylmethyl Chloride. J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 3442-3445.

10. R.A. Benkeser, W.P.Jr. Fitzgerald. a-Haloferrocenes the synthesis of ferrocenenylacetylene. J. Org. Chem., 1961, 26,4179-4180.

11. А.Н. Несмеянов. Химия ферроцена. Наука, М., 1969, 606 с.

12. В.А. Миронов, М.Д. Решетова, Н.И. Ворона. Синтез простых эфиров ферроценилметанола. Журн. общ. химии, 1979, 49, 2521-2523.

13. В.П. Твердохлебов, И.В. Целинский, Б.В. Гидаспов, Н.Ю. Васильева. Синтез азотсодержащих производных ферроцена. Журн. орг. химии, 1978,14, 1320-1323.

14. В.И. Боев, А.В. Домбровский. Новые примеры а-ферроценилалкилирования в двухфазных системах жидкость-твердая фаза, жидкость-жидкость и в гомогенной системе. Жури. орг. химии, 1987, 57, 938-943.

15. Л.В. Снегур. Дисс. док. хим. наук. ИНЭОС РАН, М., 2002.

16. В.И. Боев, А.В. Домбровский. С, N, S-a-ферроценилалкилирование в двухфазных системах. Журн. орг. химии, 1984, 54, 1863-1873.

17. Л. Гамет. Основы физической органической химии. Мир, М., 1972, 534 с.

18. В.И. Боев, А.В. Домбровский. а-Ферроценилалкилирование. Журн. общ. химии, 1982, 52(7), 1693-1964.

19. Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений. Мир, М., 1996, 351 с.

20. Л.В. Снегур. Дисс. канд. хим. наук. ИНЭОС РАН, М., 1993.

21. В.В. Гуменюк, Ж.В. Жилина, Ю.С. Некрасов, В.Н. Бабин, Ю.А. Белоусов. Новый ферроценилалкилирующий реагент. Ферроценилалкилирование имидазола и его производных. Изв. АН. Сер. хtat., 1997, 172-174.

22. А.А. Сименел, Дисс. канд. хим. наук, ИНЭОС РАН, М., 2004.

23. C. Price, M. Aslanoglu, C. J. Isaac, M. R. J. Elsegood, W. Clegg,B. R. Horrocks, A. Houlton, Metallocene-nucleobase conjugates. Synthesis, structure and nucleic acidbinding. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1996, 4115-4120.

24. Ж.В. Жилина, Дисс. канд. хим. наук, ИНЭОС РАН, М., 1999.

25. A.M. Patwa, S. Gupta, R.G. Gonnade, V.A. Kumar, M.M. Bhadhade, K.N. Ganesh. Ferrocene-linked thymine/uracil conjugates: base pairing directed self-assembly and supramolecular packing. J. Org. Chem., 2008, 73, 1508-1515.

26. K. Sonogashira, Y. Tolda, N. Hagihara. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines. Tetrahedron Lett., 1975,16, 4467-4470.

27. B.A. Коршун, У.В. Манасова, Ю.А. Берлин. Алкинилированные нуклеозиды и их аналоги. I. Методы синтеза. Биоорг. химия, 1997,23, 324-387.

28. P. Meunier, I. Ouattara, В. Gautheron, J. Tirouflet, D. Camboli, J. Besanson. Synthèse, caractérisation et propriétés cytotoxiques des premiers 'métallocénonucléosides' Eur. J. Med. Chem., 1991,26,351-362.

29. C.J. Yu, H.Yowanto, Y.Wan, T.J.Meade, Y.Chong, M.Strong, L.H. Donilon, J.F. Kayyem, M.Gozin, G.F.Blackburn. Uridine-conjugated ferrocene DNA oligonucleotides; unexpected cyclization reaction of the uridine base. J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 6767-6768.

30. A.R. Pike, L.C. Ryder, B.R.Horrocks, W. Clegg, M.R.J. Eselgord, B.A. Connolly,

31. A. Houlton. Metallocene DNA: Synthesis, molecular and electronic structure and DNA incorporation of C5-ferrocenylthymidine derivatives. Chem.Eur. J., 2002,8,2891-2899.

32. A. Anne, B. Blanc, J. Moiroux. Synthesis of the first ferrocene-labeled dideoxynucleotide and its use for 3'-redox and labeling of 5'-modified single-stranded oligonucleotides. Bioconjugate Chem., 2001,12, 396-405.

33. F.Sander, S.Nicklen, A.R.Coulson. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1977, 74, 5463-5467.

34. L.S. Hegedus. Transition metals in the synthesis of complex organic molecule. University science book: mill valley, CA, 1994, 103-113.

35. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Медицина, М., 1993, 837с.

36. R.F.Heek, J.P.Nolley. Palladium-catalyzed vinylic hydrogen substitution reactions with aryl, benzyl, and styryl halides. J. Org. Chem., 1972, 37, 2320-2322.

37. W.Cabri, I.Candiani. Recent developments and new perceptivities in the Heck reaction. Acc. Chem. Res., 1995,28, 2-7.

38. A.E.Beilstein, M.W.Grinstaff. Synthesis and Characterization of Fc Labeled Oligodeoxynucleotides. J. Organomet. Chem., 2001, 398, 637-639.

39. A.R. Pike, L.C. Ryder, B.R. Horrocks, W. Clegg, B.A. Connolly, A. Houlton. Ferrocenyl-modified DNA: Synthesis, characterization and integration with semiconductor electrodes. Chem.Eur. J., 2005, 7/(1), 344-353.

40. R.S.Glass, N.Y.Stessman. Synthesis of a Redox Active Analogue of Adenine. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9581-9588.

41. T.C. Зацепин, С.Ю. Андреев, Т. Гианик, Т.С. Орецкая. Нуклеиновые кислоты, содержащие остаток ферроцена: синтез и электрохимические свойства. Успехи химии, 2003, 72, 602-621.

42. К. Schlogl, Н. Egger. Uber ferrocen acetylene. 3.Mitt. Monatsh. Chem., 1963, 94, 376-392.

43. Don Kaufman, R. Kupper. Relative stabilities of a-phenyl and a-ferrocenyl cations. J. Org. Chem., 1974, 39,1438-1440.

44. P.L. Pauson, W.E. Watts. Some ferrocenylethylene and acetylene derivatives. J. Chem. Soc., 1963,2990-2996.

45. A.A. Simenel, E.A. Morozova, L.V. Snegur, S.I. Zykova, V.V. Kachala, L.A. Ostrovskaya, N.V. Bluchterova, M.M. Fomina, Simple Route to Ferrocenylalkyl Nucleobabes. Antitumor Activity in vivo. Appl. Organomet. Chem. 2009, 23, 219-224.

46. D.G. Crosby, R.V. Berthold, H.E. Johnson. 2-Mercaptopyrimidine. Org. Synth. Coll. 1973, 5, 703-705; 1963, 43, 68-70.

47. S.C. Nigam, G.S. Saharia, H.R. Sharma. Studies in heterocyclic compounds. Synthesis and in vitro screening of 4,6-dimethyl-5-(arylaso-iV-substitutedp-sulphamylbenzeneazo)pyrimidine-2-thiols. J. Ind. Chem. Soc., 1983, 60, 583-590.

48. Н.Г. Пашкуров, B.C. Резник. Производные 2-меркапто-6-метилурацила. Взаимодействие натриевой соли 2-меркапто-6-урацила с а,ю-дибромалканами. ХГС, 1968, 4, 918-920.

49. A. Ratajczak, B. Misterkiewich. Resolution of £-(l-ferrocenylethyl)thioglycolic acid. A new method of preparation of optically active 1-ferrocenyletanol. J. Org. Chem., 1975, 91, 7379.

50. J. Muller. Decomposition of organometallic complexes in the mass spectrometer. Angew. Chem. Int. Ed., 1972,11, 653-738.

51. Yu.S. Nekrasov, D.V. Zagorevskii. Stereochemical effects in mass spectrometry of transition metal я-complexes. Org. Mass Spectrom., 1991,26, 733-738.

52. H. Egger. Massenspektren und stereochemie von hydroxyverbindungen. 2 Mitt. Metallocene carbinole. MonatsckChem., 1966, B97(2), 602-618.

53. Ю.С. Некрасов, P.C. Сказов, A.A. Сименел, Л.В. Снегур, В.В. Гуменюк. Реакционная способность ферроценилалкилазолов в условиях диссоциативной ионизации. Изв. РАН. Сер. хим. 2005, 2384-2386.

54. С. Jacob, Y. Hoi-Tung, Н.А.О. Hill. Electrocemical investigations of novel ferrocene surfactant. J. Electroanalitical Chem., 1996, 416, 83-86.

55. C.Sideris, E. Coutouli-Argyroroulou, A. Kelaidopoulou. Electrochemical studies of ferrocene derivatives. J. Electroanalitical Chem., 1999, 477, 130-139.

56. R. Prins, A. R. Korswagen, A.G.T.G. Kortbeek. Decomposition of the ferrocenium cation by nucleophilic reagents. J. Organometal. Chem. 1972, 39, 335-344.

57. G. Zotti, G. Schiavon, S. Zecchin, D. Favretto. Dioxygen-decomposition of ferrocenium molecules in acetonitrile: The nature of the electrode-fouling films during ferrocene electrochemistry. J. Electroanalitical Chem. 1998, 456, 217-221.

58. J.P. Hurvois, C. Moinet. Reactivity of ferrocenium cations with molecular oxygen in polar organic solvents: Decomposition, redox reactions and stabilization. J. Organomet.Chem., 2005, 690, 1829-1839.

59. R.R. Gagne, C.A. Koval, G.C. Lisensky. Isomerism and redox properties of 1-ferrocenyl-1,3-butanedionate complexes. Polyhedron, 1998,17, 1795-1801.

60. S.N. Paiser, R.G. Bergman. High perfomance liquid chromatography for facile analytical separation of the enantiomers of chiral organometallic complexes. J. Organomet.Chem., 2001, 621, 242-245.

61. X.Hu, S J.Lee, M.W.Grinstaff. Nucleobase and 5'-Probes for DNA Redox Chemistry. Methods EnzymoL, 2002, 353, 548-556.

62. A.A. Simenel, Yu.V. Kuzmenko, E.A. Morozova, M.M. Ilyin, I.F. Gun'ko, L.V. Snegur. Synthesis and enantiomeric resolution of ferrocenyl(alkyl)azoles. J. Organomet. Chem. 2003, 688, 138-143.

63. Z.H. Chohan. Antibacterial and antifungal ferrocene incorporated dithiothione and dithioketone compounds. Appl. Organometal. Chem. 2006, 20, 112-116.

64. А. Гордон, P. Форд, Спутник химика, Мир, М., 1976,437 с.

65. Н.С. Кочеткова, В.И. Боев, JI.B. Попова, В.Н. Бабин. а-Ферроценилалкилирование аниона бензотриазола. Изв. АН СССР. Сер. хим., 1985,1397-1400.

66. Ю.С. Некрасов, Ж.В. Жилина, В.В. Гуменюк, JI.B. Снегур, Н.С. Сергеева, В.Н. Бабин, Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований. Росс. хим. ж., 1997, 41,117-120.

67. C.J.Yu, H.Wang, YiWang, H.Yowanto, J.C.Kim, L.H.Donilon, C.Tao, M.Strong, Y.Chong. 2'-Ribose-Ferrocene Oligonucleotides for Electronic Detection of Nucleic Acids. J. Org. Chem., 2001, 66,2937-2942.

68. C.J.Yu, Y.Wan, H.Yowanto, J.Li, C.Tao, M.D.James. C.L.Tan, G.F.Blackburn, T.J.Meade. Electronic detection of single-base mismatches in DNA with ferrocene-modified probes. J. Am. Chem. Soc., 2001,123, 11155-11161.

69. Пат. 6090933 США (2000). Пат. 6096273 США (2000).76. Пат. 6221583 США (2001)

70. А.Н. Несмеянов, JI.A. Казицина, Б.В. Локшин, И.И. Крицкая Определение положения заместителей в ферроденовых соединениях по инфракрасным спектрам поглощения. ДАН СССР, 1957,117,433-436.

71. M.F.R. Fouda, M.M. Abd-Elzaher, R.A. Abdelsamaia, A.A. Labib. On the medicinal chemistry of ferrocene. Appl. Organomet. Chem. 2007, 21, 613-625.

72. Дж.Дж. Ли. Именные реакции. Механизмы органических реакций (пер с англ.) Бином. Лаборатория знаний, М., 2006, 456 с.

73. D. W. Armstrong, W. DeMond, В. P. Czech. Separation of metallocene enantiomers by liquid chromatography; chiral recognition via cyclodextrin bonded phases, Anal. Chem. 1985,57,481-484.

74. А. А. Сименел, Ю.В. Кузьменко, М.М.Ильин, В.В.Гумешок, Л.В.Снегур, Ю.С.Некрасов, Синтез и свойства оптически активных ферроценил(этил)индазолов, Изв. АН. Сер. хим. 2004, 901-903.

75. L.V. Popova, Y.N. Babin, Yu.A. Belousov, Yu.S. Nekrasov, A.E. Snegireva,

76. N.P. Borodina, G.M. Shaposhnikova, O.B. Bychenko, P.M. Raevskii, N.B. Morozova, A.I. Ilyina, K.G. Shitkov. Antitumor effects of binuclear ferrocene derivatives. Appl. Organomet. Chem. 1993, 7, 85-94.

77. L.V.Snegur, Yu.S.Nekrasov, N.S.Sergeeva, Zh.V.Zhilina, V.V.Gumenyuk, Z.A.Starikova, A.A.Simenel, N.B.Morozova, I.K.Sviridova, V.N.Babin, Ferrocenylalkyl azoles: bioactivity, synthesis, structure. Appl. Organomet. Chem. 2008, 22, 139-147.

78. A.A.Simenel, S.V.Samarina, L.V.Snegur, Z.A.Starikova, L.A.Ostrovskaya, N.V.Bluchterova, M.M.Fomina, o-Carboxybenzoylferrocene. Bioactivity and Chemical Modifications. Appl. Organomet. Chem. 2008, 22, 276-280.

79. Г. H. Ященко, А. А. Шашмурина, Г. M. Аношина, JI. А. Горелова, Н. Г. Евстигнеева, Л. В. Алексеева, Л. Б. Радина. Синтез и изучение противоопухолевой активности ферроценсодержащих алкилирующих соединений. Хим.-фарм. oicypn., 1978,12, 68-72.

80. P. Kopf-Maier, Н. Kopf. Non-platinum group metal antitumor agents. History, current status, and perspectives. Chem. Rev. 1987, 87, 1137-1152.

81. P. Kopf-Maier. Complexes of metals other than platinum as antitumour agents. Eur. J. Clinic. Pharm. 1994, 47(1), 1-16.

82. В. H. Бабин, П. M. Раевский, К. Г. Щитков, Л. В. Снегур, Ю. С. Некрасов, Противоопухолевая активность металлоценов Росс. хим. oicypn. (Журн. Росс. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева), 1995, 39, 19-29.

83. E.W. Neuse, Synthetic Polymers as Drug-Delivery Vehicles in Medicine. Metal-Based Drugs, 2008; doi:l 0.1155/2008/469531,1-19.

84. G. Jaouen, S. Top, A. Vessieres, G. Leclercq, M.J. McGlinchey. The first organometallic selective estrogen receptor modulators (SERMs) and their relevance to breast cancer. Curr. Med. Chem. 2004,11,2505-2517.

85. A.Vessieres, S. Top, W. Beck, E. Hillard, G. Jaouen. Metal complex SERMs (selective estrogen receptor modulators). The influence of different metal units on breast cancer cell antiproliferative effects. Dalton Trans., 2006, 4, 529-541.

86. M. Gormen, D. Plazuk, P. Pigeon, E.A. Hillard, M.-A. Plamont, S. Top, A. Vessieres, G. Jaouen. Comparative toxicity of 3.ferrocenophane and ferrocene moieties on breast cancer cells. Tetrahedron Lett. 2010, 51,118-120.

87. P. Kopf-Maier, H. Kopf, E.W. Neuse. Ferrocenium salts- the first antineoplastic iron compounds. Angew. Chem. 1984, 25(6), 456-457.

88. P. Kopf-Maier, H. Kopf, E.W. Neuse. Ferricenium complexes: A new type of water-soluble antitumor agent. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 1984,108, 336-340.

89. P. Kopf-Maier, H. Kopf., E.W. Neuse. Ger. Offen, DE, 3403443,1985.

90. H. Tamura, M. Miwa. DNA cleaving activity and cytotoxic activity of ferricenium cations. Chem. Lett. 1997,1177-1178.

91. Словарь биомедицинских терминов 17, 40.

92. EDmo — эффективная доза — доза препарата, при которой достигается 100%-ный эффект.

93. Интеркаляция — вклинивание, вставка между другими.

94. In vivo (лат.)— эксперименты на животных

95. In vitro (лат.) — эксперименты, проводимые на культурах клеток

96. LD5o — летальная доза — доза, при которой погибают 50% животных.

97. Нукпеозид — это нуклеотид без фосфатной группы (групп).

98. Нуклеоид — генетический аппарат некоторых микроорганизмов.

99. Нуклеотид — мономерное звено нуклеиновых кислот, состоит из трех частей — азотистого основания, моносахарида и одной или нескольких фосфатных групп.

100. Пролиферация — увеличение в размерах за счет деления составляющих (клеточных) элементов.

101. Репликация — самоудвоение молекулы ДНК за счет полуконсервативного матричного синтеза.

102. Солидная опухоль — так называют плотное новообразование, богатое собственными опухолевыми элементами и бедное опорной тканью.

103. Токсичность — различают острую и хроническую токсичность.