Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Жилина, Жанна Вячеславовна

• Жилина, Жанна Вячеславовна
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Жилина, Жанна Вячеславовна

Введение

Глава 1. Алкилирование ДНК и ее компонентов

(литературный обзор)

1.1. Алкилирование нуклеиновых оснований

1.1.1. Аденин

1.1.2. Гуанин

1.1.3. Пиримидиновые основания

1.2. Взаимодействие алкилирующих реагентов с нуклеозидами

1.2.1. Реакции по гетероциклическим основаниям

1.2.2. Реакции по углеводному фрагменту

1.3. Алкилирование нуклеотидов

1.4. Свойства алкилпроизводных нуклеиновых оснований

1.4.1. Реакционная способность алкильных производных нуклеиновых оснований в реакциях с алкилирующими агентами

1.4.2.Перегруппировк и

1.4.3.Спектральные характеристики алкилпроизводных нуклеиновых оснований

1.5. Ферроценилалкилирование

1.5.1. Ферроценилалкилирующие агенты и методы введения ферроценового фрагмента в нуклеофильные субстраты

1.5.2.Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований и нуклеозидов

1.6. Алкилирование ДНК

1.6.1. Ферментативное алкилирование ДНК

1.6.2. Молекулярный механизм противоопухолевого действия алкилирующих препаратов

1.6.3. Основные принципы разработки противоопухолевых препаратов алкилирующего типа.43 Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований

2.1.1 а-Ферроценилалкилирование с использованием (а-гидроксиалкил)ферроценов

2.1.2. Ферроценилалкилирование с использованием N,N,14-

триметил(ферроценилметил)аммонийиодида

2.2. Ферроценилалкилирование нуклеозидов и нуклеотидов

2.3. Изучение строения ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований

2.3.1. Рентгенострукгурные исследования

2.3.2. Данные ПМР- и ИК-спектров

2.3.3. Масс-спектральные данные

2.3.4. Исследование оптической активности

2.4. Алкилиругощая способность ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований

2.4.1. Алкилирование и ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований

2.4.2. Сравнение ферроценилалкилирования нуклеиновых оснований и других субстратов

2.4.3. Анализ некоторых факторов, влияющих на направление атаки

ферроценилалкилирующего агента по отношению к нуклеиновым основаниям

2.5. Биологическая активность 9-К-(а-ферроценилэтил)аденина

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Синтез исходных соединений

3.1.1. Синтез К,К,К-триметил(ферроценилметил)аммонийиодида 77

3.1.2. Синтез карбинолов

3.1.3. Синтез ферроценилалкилазолов

3.2. Синтез производных нуклеиновых оснований и нуклеозидов

3.3 Ферроценилалкилированьз нуклеофилов производными бензотриазола

3.4.Ферроценилалкилирование нуклеофилов производными пиразола

3.5.Ферроценилалкилирование нуклеофилов производными нуклеиновых оснований

Выводы

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований»

Введение

Актуальность темы Реакция ферроценилалкилирования в различных вариантах широко используется для синтеза разнообразных ферроценсодержащих соединений, в том числе ферроценилалкилазолов, обладающих выраженным противоопухолевым эффектом в сочетании с низкой токсичностью. Вместе с тем реакционная способность такого важного в биологическом отношении класса молекул, как нуклеиновые основания, в условиях протекания этой реакции практически не изучена. Необходимость постановки такого исследования обусловлена тремя основными причинами: первая из них заключается в выявлении закономерностей реакций субстратов, имеющих несколько нуклеофильных реакционных центров, с ферроценилалкилирующим агентом, вторая — в поиске подходов к изучению молекулярного механизма противоопухолевого действия ферроценилалкилазолов, одной из вероятных мишеней которых является ДНК опухолевой клетки, а третья — в поиске новых противоопухолевых препаратов на основе нуклеиновых оснований, содержащих ферроценовые заместители.

Цель работы — синтез ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований, изучение их строения, реакционной способности и биологической активности. Научная новизна и практическая ценность

Установлены основные закономерности взаимодействия различных ферроценилалкили-рующих агентов с нуклеиновыми основаниями. Сопоставлена алкилирующая способность ферроценилалкильных производных различных азотистых гетероциклов и найден новый эффективный ферроценилалкилирующий агент l-N-(a-

ферроценилэтил)бензотриазол. Осуществлен синтез 14 новых соединений, в том числе 12 моно- и бис-ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований и нуклеозидов. Методами РСА, 1Н- ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии установлено их строение. Найдены условия разделения рацемической смеси 9-N-(a-ферроценилэтил)аденина на энантиомеры. Установлена способность 9-N-(a-ферроценилэтил)аденина в условиях in vitro подавлять синтез ДНК в опухолевых клетках и ингибировать рост некоторых злокачественных новообразований в опытах in vivo. Предложены возможные молекулярные механизмы противоопухолевого действия ферроценилалкильных производных азотсодержащих ароматических гетероциклов.

Апробация работы Материалы диссертации были представлены на VI Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1995 г.), Российско-Корейском семинаре по химическим технологиям (Москва, 1996г.), Всероссийской конференции по современным проблемам и новым достижениям металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1997 г.).

Публикации По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 3 статьи и тезисы 2 докладов на конференциях.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 130 страницах, содержит 25 рисунков и 22 таблицы. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (120 наименований).

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Жилина, Жанна Вячеславовна

Выводы

1. Выявлены основные закономерности взаимодействия ряда ферроценилалкили-рующих агентов с нуклеиновыми основаниями в различных условиях. Осуществлен синтез 14 новых соединений. Полученные соединения охарактеризованы методами ИК-, 1Н-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Методом РСА установлено строение 9-14-(ферроценилметил)аденина, 9-ТЧ-(а-ферроценилэтил)аденина, 1-ТМ-(ферроценилметил)тимина и 6-бензил-3-ферроценил-метил-2-тиоурацила.

2. Обнаружена алкилирующая способность ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований и других азотистых гетероциклов. Найден новый эффективный а-ферроценилалкилирующий агент 1-М-(а-ферроценилэтил)бензотриазол, с помощью которого получены недоступные ранее ферроценилалкилазолы.

3. Осуществлено аналитическое разделение рацемической смеси 9-К-(а-ферроценилэтил)аденина на энантиомеры методом ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы — 8-нафтилэтилкарбамат-Р-циклодекстринов.

4. Обнаружена способность 9-1Ч-(а-ферроценилэтил)аденина ингибировать синтез ДНК в раковых клетках и тормозить рост некоторых опухолей человека. Рассмотрены возможные механизмы противоопухолевого действия ферроценилалкилазолов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Жилина, Жанна Вячеславовна, 1999 год

Литература

1. S-C. Chen, J. Organomet. Chem., 1980, 202, 183.

2. P.Meunier, I.Ouattara, B.Gautheron, J.Tirouflet, D.Camboli, J.Besancon, F.Boulay, Eur. J. Med. Chem., 1991,26, 351.

3. C.J. Burrows, J.G. Muller, Chem. Rev., 1998, 98, 1109.

4. C.J. Abshire and L. Berlinguet, Can. J. Chem., 1964, 42, 1599.

5. A.E. Beasley and M. Rasmussen, Aust. J. Chem., 1981, 34, 1107.

6. R.L. Benoit, D. Boulet, L.Seguin, and M. Frechette, Can. J. Chem., 1985,63,1228.

7. M. Miyaki, K. Iwase, B. Shimizu, Chem. Pharm. Bull, 1966,14, 87.

8. A.B. Ельцов, X.JI. Муравич-Александр, Ибрагим Эль-Сакка, Журн. орг. химии, 1973, 9, 1280.

9. Х.Л. Муравич-Александр, А.В. Ельцов, Ибрагим Эль-Сакка, Журн. орг. химии, 1973, 9, 1288.

10. R.V. Joshi, D. Kessel, Т.Н. Corbet and J. Zemlicka, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 513.

11. J. March, Adv. Org. Chem., McGraw-Hill, New York, 1977, 314.

12. R.V. Joshi, Ze-Qi Xu, M.B. Ksebati, D. Kessel, Т.Н. Corbet, J.C. Drach and J. Zemlicka, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 1089.

13. Э. Алкснис, M. Лидак, ХГС, 1996, 3, 386.

14. D.T. Browne, J. Eisinger, N.J. Leonard, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 7302.

15. R.V. Joshi and J. Zemlicka, Tetrahedron, 1993,49, 2353.

16. N.J. Leonard T. Fujii, J. Amer. Chem. Soc., 1963,85, 3719.

17. N.J. Leonard, T. Fujii and Tohru Saito, Chem. Pharm. Bull., 1986,34, 2037.

18. J. W. Jones, R.K. Robins, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1914.

19. G. Carrea, G. Ottolina, S. Riva, В. Danieli, G. Lesma, and G. Palmisano, Helv. Chim. Acta, 1988, 71, 762.

20. K.K. Ogilvie, S.L. Beaucage, M.F. Gillen, Tetrahedron Lett., 1978, 35, 3203.

21. E.P. Lira, C.W. Huffinan, J. Org. Chem., 1966,31,2188.

22. Т.П. Волощук, Ю.В. Пацковский, А.И. Потопальский, Биоорган, химия, 1990, 16, 981.

23. D.H. de Kock, H.G. Raubenheimer, J. S. African Chem. Inst., 1971, 24, 91.

24. Г.Е. Устюжанин, В В. Коломейцева, Н.С. Тихомирова- Сидирова, Журн. общ. химии, 1973,43,2093.

25. К. Yamauchi, М. Hayashi, Kinoshita, J. Org. Chem., 1975, 40, 385.

26. P. Seden and R.W. Turner, J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 1045.

27. F.P. Clausen and J. Juhl-Christensen, Org. Prep, and Proced. Int., 1993, 25, 375.

28. J.C. Martin, D.F. Smee, and J. P. H. Verheyden, J. Org. Chem., 1985, 50, 755.

29. H. Bredereck, O. Christmann and W. Koser, Chem. Ber., 1960, 93, 1206.

30. S. Crippa, P. Di Gennaro, R. Lucini, M. Orlandi and B. Rindone, Gazzetta Chimica italiana, 1993, 123, 197.

31. R. W. Chambers, Biochemistry, 1965, 4,219.

32. Б. M. Хутова, C.B. Ключко, JI. П. Пршсазчикова, ХГС, 1991, 4, 512.

33. С. Bonnal, С. Chavis and М. Lucas, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 1401.

34. P. Brookes and P.D. Lawley, J. Chem. Soc., 1960,2, 539.

35. В. Singer, L. Sun, H. Fraenkel-Conrat, Biochemistry, 1974,13, 1913.

36. З.А. Шабарова, A.A. Богданов. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. Москва, Химия, 1978, 582 с.

37. J. W. Jones and R. К. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 193.

38. R. C. Moschel, W.R Hudgins, and A. Dipple, J. Org. Chem., 1979, 44, 3324.

39. N. V. RamaKrishna, E.L. Cavalieri, E.G. Rogan. G. Dolnikowski, R.L. Cerny, M L. Gross, H. Jeong, R. Jankowiak, and G.J. Small, J. Am. Chem. Soc., 1992,114, 1863.

40. A. Dipple, P. Brookes, D.S. Mackintosh, and M P. Rayman, Biochemistry, 1971,10, 4323.

41. M.P. Rayman and A. Dipple, Biochemistry, 1973,12, 1202.

42. P.P. Wickramanayke, B.L. Arbogast, D.R Buhler, M.L. Deinzer, and A.L. Burlingame, J. Am. Chem. Soc., 1985,107, 2485.

43. S.R. Angle, W. Yang, J.Org. Chem., 1992, 57, 1092.

44. B. Singer, Biochemistry, 1972, 11, 3939.

45. K.D. Philips and J.P. Horwitz, J. Org. Chem., 1975, 40, 1856.

46. Т.П. Волощук, Ю.В. Пацковский, А.И. Потопальский, Биоорган, химия, 1993,19, 484.

47. М. Egholm, Т.Н. Koch, J ACS, 1989, 111, 8291.

48. G.A. Potter, R. McCague and M. Jarman, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 637.

49. R. Saffhil, P. J. Abbott, Nucleic Acids Res., 1978, 5, 1971.

50. Y.-Zh. Xu and P.F. Swann, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 303.

51. R.W. Chambers, Biochemistry, 1965,4,219.

52. S.E. Rokita, J. Yang, P. Pande, W.A. Greenberg, J. Org. Chem., 1997, 62, 3010.

53. M. E. Hassan, Can. J. Chem., 1991, 69, 198.

54. A.D. Broom and R.K. Robins, J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1145.

55. J.B. Gin and C.A. Dekker, Biochemistiy, 1968, 7, 1413.

56. M. J. Robins, S R. Naik, and A. S.K. Lee, J. Org. Chem., 1974, 39, 1891.

57. T.A. Khwaja and RK. Robins, J. Am. Chem. Soc., 1966,88, 3640.

58. Z. Kazimierczuk, E. Darzynkiewicz, and D. Shugar, Biochemistry, 1976, 15, 2735.

59. J. T. Kusmierek, J. Giziewicz, and D. Shugar, Biochemistry, 1973, 12, 194.

60. T. F. G. Henn, M. C. Garnett, S. R. Chhabra, B.W. Bycroft, and R.W. Baldwin, J.Med.Chem., 1993, 36, 1570.

61. T.-S. Lin, M.-Z. Luo, M.-C. Liu, R. H. Clarke-Katzenburg, Y.-C. Cheng, W.H. Prasoff, W.R. Mancini, G. I. Birnbaum, E. J. Gabe, and J. Giziewicz, J. Med. Chem., 1991, 34, 2607.

62. J. P. Horwitz, J.A. Urbanski, J. Chua, J. Org. Chem., 1962, 27, 3300.

63. S. El-Kousy, E.B. Pedersen, and C. Nielsen, Monatshefte fur Chemie, 1994,125, 713.

64. H. Sugiyama, M. Hosoda, A. Asai, H. Saito, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 7197.

65. H. Sugiyama, K. Ohmori, Kit Lam Chan, M. Hosoda, A. Asai, H. Saito and I. Saito, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2179.

66. P. Alexander, Nature, 1952, 169, 226.

67. A.M. Серебряный, Г.В. Андриевский, A.P. БеккерДА. Сибельдина, М.И. Поволоцкая, Биоорган, химия, 1986, 12, 499.

68. А.М. Серебряный, Г.В. Андриевский, А.Р. Беккер,ЛА. Сибельдина, О.Л. Шарова, Биоорган, химия, 1987, 13, 786.

69. Т.П. Волощук, Ю.В. Пацковский, А.И. Потопальский, Биоорган, химия, 1993,19, 562.

70. DJ. Brown, N.W. Jacobsen, J. Chem. Soc., 1965,6, 3770.

71. N.F. Leonard, Tozo Tujii, Proc. Näntl. Acad. Sei., USA., 1964, 51, 73.

72. T. Fujii, T. Saito, H. Hisata, K. Shinbo, Chem. Pharm. Bull, 1990, 38, 3326.

73. D.M.G. Martin, C.B. Reese, J. Chem. Soc., 1968, C, 1731.

74. T. Fujii, T. Saito, Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 3635.

75. T. Fujii, T. Saito, andN. Terahara, Chem. Pharm. Bull, 1986, 34, 1094.

76. J. B. Macon and R. Wolfenden, Biochemistry, 1968, 7, 3453.

77. W.A. H. Grimm and N.J. Leonard, Biochemistry, 1967, 6, 3625.

78. T. Saito, I. Inoue, and T. Fujii, Chem. Pharm. Bull, 1990, 38,1536.

79. B. Shimizu, M. Miyaki, Tetrahedron Lett., 1965, 25,2059.

80. X.JI. Муравич-Александр, A.B. Ельцов, Ибрагим Эль-Сакка, Журн. орг. химии, 1972, 8, 1110.

81. L.B. Townsend, R.K. Robins, R.N. Loeppky, and N.J. Leonard, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 5320.

82. M. Rasmussen, and J. H.-S. Chan, Aust. J. Chem., 1974, 28,1031.

83. G.R. Green, T.J. Grinter, P.M. Kincey, R.L. Jarvest, Tetrahedron, 1990, 46, 6903.

84. Э.Г. Перевалова, М.Д. Решетова, К.И. Грандбенрг. Методы элементоорганической химии. Ферроцен. Наука, Москва, 1983, 544с.

85. В.И. Боев, Журн. общ. химии, 1978, 48, 1594.

86. Z. Cao, J. Xu, О. Tang, М. Shi, Huaxue Tongbao, 1990, 36.

87. В.П. Твердохлебов, A.B. Сачивко, И.В. Целинский, Журн. орг. химии, 1982, 18, 1958.

88. A.L.J. Beckwiht, G.G. Vickerry, J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1818.

89. И.Ю. Широбоков, A.B. Сачивко, В.П. Твердохлебов, B.A. Островский, И.В. Целинский, Г.И. Кодцобский, Журн. Орг. химии, 1986, 22, 1763.

90. В.И. Боев, Л.В. Снегур, В.Н. Бабин, Ю.С. Некрасов, Успехи химии, 1997, 66, 677 .

91. Л.В. Снегур, Дис. канд. хим. наук, ИНЭОС РАН, Москва, 1993.

92. В.И. Боев, Дис. докт. хим. наук, С.-Пб. Технол. ин-т, Санкт-Петербург, 1993.

93. Б. Ф. Ванюшин, Г. Д. Бердышев, Молекулярногенетические механизмы старения, 1977, Медицина, Москва, с. 25.

94. Т. В. Венкстерн, Успехи биологич. химии, 1967, 8, 3.

95. Н. Н. Блохин, Химиотерапия злокачественных опухолей, 1977, Медицина, Москва, 318 с.

96. У. Росс, Биологические алкилирующие вещества, М., "Медицина", 1964, 260 с.

97. P. D. Hawley, P.Brookes, J. mol. Biol., 1967, 25, 143.

98. A. G. Lewis, G. A. Danielli, E. Pictini, Nature, 1965, 207, 608.

99. N.E. Sladek, Cancer Res., 1972, 32, 1848.

100.B.H. Бабин, П.М. Раевский, A.B. Дубинин, А.Ф. Свиридов, А.Л. Шерман, Модели, алгоритмы, принятие решений. Модель химического канцерогенеза, Москва, Наука, 1979, с. 153.

101.Р. Kopf-Maier, Н. Kopf, Chem. Rev., 1987, 87, 1137.

102.J. Haiduc, Silvestry С. Coord, Chem. Rev., 1990, 99,253.

103.P. Kopf-Maier, Angew. Chem., 1979, 91, 509.

104.P. Kopf-Maier, H. Kopf, E.W. Neuse, Angew. Chem., 1984,96,446.

105.Л.В. Попова, В.Н. Бабин, К.Г. Щитков и др., Патент РФ, 1994, № 2025125. Приор, от 19.12.91.

106.Н.С. Кочеткова, В.И. Боев, Л.В. Попова, В Н. Бабин, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1985, 6, 1397.

107.В.Н. Бабин, П. М. Раевский, К.Г. Щитков, Л.В. Снегур, Ю.С. Некрасов, Рос. хим. журн., 1995, 39, 19.

108.Э.Г.Перевалова, Ю.А.Устынюк, А.Н.Несмеянов, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1963, 1036.

109.Ю.В. Зефиров, П.М. Зоркий, Успехи химии, 1995, 64, 4461.

110.А.Н.Несмеянов, Л.А.Казицина, Б.Л.Локшин, И.И.Крицкая, Докл. АН СССР, 1957, 117,433.

11 Г.Л.А.Казицына, Н.Б.Куплетская, Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии, 1979, МГУ, 240 с.

112.D.V.Zagorevskii, N.M.Loim, Yu.S.Nekrasov, Yu.N.Sukharev, J. Organomet. Chem, 1980, 202,201.

113.D. W. Armstrong, W. DeMond and B.P. Czech, Analytical Chemistry, 1985, 57, 481.

114.Л.В. Снегур, В.И. Боев, В.Н. Бабин, Ю.С. Некрасов, М.М. Ильин, В.А. Даванков, З А. Старикова, А.И. Яновский, А.Ф. Коломиец, J. Organomet. Chem, 1998, в печати.

115.Н.К. Кочетков, Э.И. Будовский, Органическая химия нуклеиновых кислот, 1970, Химия, Москва, 720 с.

116.С.А. Шевелев, Успехи химии, 1970, 1773.

117.В. Pullman, A. Pullman, Bull. Soc. chim. France, 1958, 766; ibid. 1959, 591.

118.Синтезы орг. препаратов, сборник 12, Мир, Москва, 1964, 196 с.

119.F. S. Arimoto, A. S. Haven, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 6295.

120.Chapman and Hall, Dictionary of Organometallic Compounds, 2, 1535.