Синтез и биологическая активность цитокининовых нуклеозидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зенченко Анастасия Андреевна

• Зенченко Анастасия Андреевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Зенченко Анастасия Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Противовирусные лекарственные препараты на основе нуклеозидов

1.1.1. Структурные особенности и механизмы действия

1.1.1.1. Пролекарственные формы 5'-нуклеозидфосфатов

1.2. Противоопухолевые лекарственные препараты на основе нуклеозидов

1.2.1. Структурные особенности и механизмы действия

1.3. 6-замещённые пуриновые нуклеозиды

1.3.1. Природные 6-замещённые пуриновые нуклеозиды

1.3.2. Биологическая активность 6-замещенных пуриновых нуклеозидов

1.3.2.1 Противовирусная активность

1.3.2.2. Противоопухолевая активность

1.3.2.3 Другие виды активности

1.3.3. Методы синтеза 6-замещенных пуриновых нуклеозидов

1.3.3.1. Нуклеофильное замещение активированных производных пуриновых нуклеозидов

1.3.3.2. Региоселективное алкилирование производных аденозина

1.3.3.3 Химическое гликозилирование пуриновых оснований

1.3.3.4. Ферментативное гликозилирование пуриновых оснований

1.4. Заключение

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение

2.1. Стратегия синтеза производных цитокининовых нуклеозидов с противовирусной активностью

2.1.1. Региоселективное алкилирование Л6-ацетил-2',3',5'-три-0-ацетиладенозина

2.1.2. Реакция аминирования 6-хлорпуринрибозида

2.1.3 Рё-катализируемые реакции кросс-сочетания

2.1.3.1 Реакция Соногашира

2.1.3.2 Реакция Сузуки

2.1.4 Стратегия синтеза депо-форм аналогов Л^-бензиладенозина

2.1.4.1 Синтез Л^-замещённых производных 2',3',5'-три-0-никотиноиладенозина ....70 2.1.4.2. Ферментативный гидролиз Л6-(3-фторбензил)-2',3',5'-три-0-никотиноиладенозина

2.2. Стратегия синтеза соединений-ингибиторов систем репарации ДНК

2.2.1. Синтез бензоилированных аналогов цитокининовых нуклеозидов

2.2.2. Синтез аналогов содержащих дополнительную тритильную группу

2.3. Биологическая активность цитокининовых нуклеозидов

2.3.1. Противовирусная активность цитокининовых нуклеозидов

2.3.1.1. Производные Л^-бензиладенозина

2.3.1.2. Производные Л^-бензиладенозина, полученные в ходе металлокомплексного катализа

2.3.1.3. Никотиноилированные производные Лг6-бензиладенозина

2.3.2. Ингибиторная активность цитокининовых нуклеозидов в отношении Tdpl

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Химический синтез

3.1.1. Общие методы

3.1.2. Синтез производных Л^-бензиладенозина методом региоселективного алкилирования Лг6-ацетил-2', 3', 5'-три-0-ацетиладенозина

3.1.3. Синтез производных Л^-бензиладенозина методом аминирования 6-хлор-пуринрибозида

3.1.4. Синтез Л^-замещённых аналогов аденозина с помощью реакций кросс-сочетания Соногашира

3.1.5. Синтез Л^-замещённых аналогов аденозина с помощью реакций кросс-сочетания Сузуки

3.1.6. Синтез производных Л^-бензил 2', 3', 5'-три-0-никотиноиладенозина

3.1.7. Синтез Л6 -замещённых производных 2',3',5'-три-0-бензоиладенозина

3.1.8. Синтез Л^-замещённых производных аденозина, содержащих дополнительные липофильные заместители

3.2. Испытания на противовирусную активность

3.2.1. Клетки и вирусы

3.2.2. Анализ активности в отношении энтеровирусов на клетках RD

3.2.3. Анализ активности в отношении TBEV на клетках PEK

3.2.4. Анализ активности в отношении YFV на клетках Vero

3.2.5. Анализ клеточной токсичности

3.3. Испытания на ингибиторную активность в отношении Tdp1

3.3.1. Измерение активности Tdp1 в режиме реального времени

3.3.1. Анализ клеточной токсичности

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность цитокининовых нуклеозидов»

ВВЕДЕНИЕ

Создание лекарственных препаратов на основе природных соединений является традиционным и высокоэффективным подходом. Среди большого разнообразия природных соединений по спектру проявляемой биологической активности наиболее перспективным классом являются производные нуклеозидов, на основе которых в настоящее время разработано около 100 лекарственных препаратов, половина из которых приходится на противовирусные, четверть на противоопухолевые лекарственные препараты, а также разработано большое количество нуклеозидных антибиотиков. Это свидетельствует о перспективности терапии вирусных и онкологических заболеваний, а также бактериальных инфекций с использованием производных нуклеозидов [1,2,3].

Онкологические заболевания на сегодняшний день являются одной из основных причин смертности во всём мире (вторая причина смертности после сердечно-сосудистых заболеваний) [4]. По данным, опубликованных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), злокачественные образования ежегодно уносят жизни порядка 9 млн человек [5] (рисунок 1).

Рисунок 1. Показатели смертности, вызванные онкологическими заболеваними во всём

мире по данным ВОЗ за 2015-2020 гг.

Одним из основных методов лечения онкологических заболеваний, входящих в арсенал современной противоопухолевой химиотерапии, является использование антиметаболитов. Преимуществом нуклеозидов и их аналогов в качестве противоопухолевых агентов является их способность имитировать нативные нуклеозиды, нарушая метаболические и регуляторные пути в клетке, поэтому данные соединения представляют особый интерес для противоопухолевой химиотерапии [6]. В настоящее время низкомолекулярные препараты на основе нуклеозидов используются для лечения различных видов рака, включая рак лёгких,

печени, желудка, а также рак молочной железы, являющиеся наиболее распространенными причинами смертности [5,7].

С другой стороны, ежегодные показатели смертности за 2020 год, вызванные наиболее патогенными вирусами человека стремятся к 2 миллионам (рисунок 2) [5]. При этом, существующие лекарственные препараты не могут удовлетворить все основные клинические потребности человечества, поэтому создание новых противовирусных агентов является актуальной задачей.

и

2

н

.а

н «

о 35 н а

2000

1600

1200

800

400

1800

820

680

290 . П .

ИБУ

ИСУ

ИГУ СОУГО-19

0

Рисунок 2. Показатели смертности, вызванные наиболее патогенными вирусами во всём мире по данным ВОЗ за 2020 г.

Ежегодно возникает потребность в создании новых противовирусных агентов в результате возникновения новых штаммов вирусов, устойчивых к клинически используемым противовирусным препаратам, а также быстрой генетической изменчивости вирусов, в следствие того, что РНК-вирусы имеют высокую частоту мутаций [1]. Поэтому, быстро мутирующие РНК-содержащие вирусы представляют серьезную опасность для человечества, а пандемия COVID-19, вызванная коронавирусом тяжелого респираторного синдрома (8ЛВ.8-СоУ-2) в 2020 году, обнажила проблему нехватки универсальных эффективных противовирусных средств. Таким образом, события 2020 года, связанные со вспышкой нового коронавируса (SARS-CoV-2), доказали человечеству, что все сферы его деятельности (экономическая, политическая, социокультурная) подвластны жизнедеятельности примитивных микроорганизмов. Именно поэтому человечество нуждается в поиске лекарственных препаратов для купирования вспышек и предотвращения последующих волн заболеваний.

Преимуществами противовирусных нуклеозидов и их аналогов по сравнению с ненуклеозидными противовирусными агентами является широкий спектр действия препаратов на различные виды вирусов и штаммов, а также высокий барьер

противовирусной устойчивости [8], что в первую очередь связано с высокой консервативностью сайтов связывания нуклеотидов в полимеризующих ферментах у разных семейств вирусов [9]. В настоящее время низкомолекулярные препараты на основе нуклеозидов используются для лечения различных инфекций, вызываемых герпес вирусами (HSV), вирусом иммунодефицита человека (HIV), вирусами гепатита B и C (HBV, HCV), а также вирусами гриппа [10]. Однако для большинства других опасных вирусных патогенов лекарственных препаратов до сих пор не разработано. Большинство таких вирусных патогенов имеют РНК-геном и вызывают ряд тяжёлых заболеваний, к ним относятся опасные флавивирусы (вирус Зика ZIKV, вирус лихорадки Денге DENV), энтеровирусы (EVA71, Коксаки CV, полиовирусы PV и др), вирус бешенства, альфа-вирусы (вирус Чикунгунья CHIKV), коронавирусы (SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2) и другие.

При этом, интерес научного сообщества к изучению биологической активности новых нуклеозидов и их применению, постоянно растёт, о чём свидетельствует ежегодное увеличение количества научных публикаций, посвященных производным нуклеозидов/нуклеотидов с различным спектром биологической активности. Согласно базе данных Web of Science за период 2012-2022 годы опубликовано более 30 тысяч научных работ, посвященных биологически активным производным нуклеозидов/нуклеотидов (рисунок 3).

Количество публикаций WoS за 2012-2022 гг.

Год

Рисунок 3. Количество публикаций, посвященных биологически активным нуклеозидам по данным Web of Science. Условия поиска: ключевые слова «biologically active nucleosides/nucleotides», «biologically active nucleoside/nucleotide derivatives»).

Липофильные производные нуклеозидов могут рассматриваться в качестве перспективных соединений для получения новых прототипов лекарственных средств. Такой интерес объясняется сочетанием в структуре этих соединений гидрофобных фрагментов, способных взаимодействовать с гидрофобными областями различных белков-мишеней за счет образования водородных связей, приводя к их ингибированию [1].

Важным классом биологически активных соединений нуклеозидной природы, широко распространенных в природе, являются Л^-замещённые производные аденозина (цитокининовые нуклеозиды).

Целью настоящего исследования является поиск новых биологически активных соединений в ряду цитокининовых нуклеозидов, перспективных для создания на их основе прототипов новых лекарственных средств, используемых как в противовирусной терапии, так и в комбинированной противоопухолевой терапии.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

1) Разработка и оптимизация эффективных методов синтеза новых производных цитокининовых нуклеозидов;

2) Получение библиотеки новых производных цитокининовых нуклеозидов, содержащих липофильные заместители, как в структуре гетероциклического основания, так и углеводного фрагмента, включая получение новых депо-форм липофильных аналогов пуриновых нуклеозидов;

3) Изучение противовирусной активности полученных соединений в отношении ряда РНК-вирусов (энтеровирус EVA71, вирусы Коксаки CVA16, CVB1, CVA21, эховирусы ECHO30 и ECHO13, полиовирус PV1, вирус клещевого энцефалита TBEV, вирус жёлтой лихорадки YFV);

4) Изучение зависимости противовирусной активности от структуры соединений (Structure-activity relationship, SAR). Выяснение структурных факторов, ответственных за проявление противовирусной активности;

5) Изучение ингибиторной активности аналогов цитокининовых нуклеозидов в отношении фермента системы репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdpl);

6) Определение структурных фрагментов полученных соединений, ответственных за проявление ингибиторной активности в отношении Tdpl.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В данном литературном обзоре будут рассмотрены лекарственные препараты на основе нуклеозидов и их аналогов, а также перспективные биологически активные пуриновые нуклеозиды и методы их синтеза.

1.1 Противовирусные лекарственные препараты на основе нуклеозидов

Эра разработки противовирусных лекарственных препаратов на основе нуклеозидов и их аналогов интенсивно началась в 1960-1970-х годах, после официального одобрения в июне 1963 года первого нуклеозидного лекарственного препарата идоксуридина (таблица 1) для лечения кератита, вызванного вирусом простого герпеса первого типа [10]. Однако весь свой огромный потенциал нуклеозиды продемонстрировали позже в 1980-1990-х годах, с открытием препаратов, одобренных для лечения HIV (азидотимидин, диданозин, абакавир и др.), а также в отношении других вирусных патогенов (вирусы гепатита B и C, цитомегаловирусы, вирусы гриппа, вирус ветряной оспы, коронавирусы) (таблица 1) [1, 11]. В период с июня 1963 г. по декабрь 2022 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) официально одобрило 28 препаратов на основе аналогов нуклеозидов/нуклеотидов для лечения различных инфекционных заболеваний человека, включая аналоги нуклеозидов, демонстрирующие способность ингибировать репликацию SARS-CoV-2 для экстренного применения в борьбе с COVID-19 [12]. Интересно, что 13 из 28 противовирусных препаратов были одобрены для лечения более чем одного инфекционного заболевания (таблица 1 ), что свидетельствует о широком спектре действия нуклеозидных противовирусных препаратов.

Таблица 1. Противовирусные лекарственные препараты нуклеозидной природы, одобренные для использования в клинической практике

№ Вирус Лекарственный препарат Молекулярная мишень Статус препарата Ссылки

1 HSV, VZV Видарабин (Vira-A®) nh2 ho ДНК-полимераза Тимидинкиназа Одобрен 1976 г. [10, 13-18]

2 HBV Телбивудин (Tyzeka®) о hn^ tf oh Полимераза HBV Одобрен 2006 г. [10, 15-19]

3 HSV, VZV Ацикловир (Acyclovir®) 0 HO~U°g" NH* ДНК-полимераза Тимидинкиназа Одобрен 1982 г. [10, 13,1518, 20, 21]

4 HSV Пенцикловир (Denavir®) о ho ДНК-полимераза, тимидинкиназа Одобрен 1993 г. [10, 13, 1518, 20, 22]

5 HSV, VZV, CMV Валацикловир (Valtrex®) 0 1 ! "ti nh2 ДНК-полимераза, ( тимидинкиназа Одобрен 1995 г. [10, 13, 1518, 20, 23]

6 HSV, VZV Фамцикловир (Famvir®) <TX Л ДНК-полимераза, тимидинкиназа Одобрен 1994 г. [10, 13, 1518, 20, 22, 23]

7 HSV, CMV (у пациентов с AIDS) Цидофовир (Vistide®) nh2 Loh oh ДНК-полимераза Одобрен 1996 г. [10, 13, 1518, 24]

Тимидинкиназа

8 HBV Адефовир дипивоксил (Hepsera®) nh2 <nYS >4 ^Hf^O ' о 0 YC Полимераза HBV Одобрен 2002 г. [10, 15-18, 24-29]

9 CMV Ганцикловир (Zirgan®, Cytovene®, Vitrasert®) 0 ho ДНК-полимераза, тимидинкиназа Одобрен 1989 г. [10, 13, 1518, 20, 23]

10 CMV Валганцикловир (V alcyte®) 0 ho ДНК-полимераза, тимидинкиназа Одобрен 2001 г. [10, 13, 1518, 20, 23]

11 VZV 3 Бривудин (Zostex®, Brivirac®) 0 HO "XI HO ДНК-полимераза, тимидинкиназа Одобрен 2000 г. [10, 13, 1518, 30-33]

12 HBV Энтекавир (Baraclude®) О HO Полимераза HBV Одобрен 2005 г. [10, 15-19, 34, 35]

13 HCV Софосбувир (Sovaldi®) r Tb 0^0 HO F X РНК-зависимая РНК- полимераза (№5Б) Одобрен 2013 г. [10, 16-18, 36-40]

14 EBOV, MERS-CoV, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 4 Ремдесивир (Veklury®) nh2 и h 0 /^t^n ? V~I>CN ¿jно он РНК-зависимая РНК-полимераза Одобрен для экстренного использования (8АЯ8-СоУ-2) 2020 г. [16-18, 4145]

15 HIV Зидовудин, Азидотимидин (Azidothymidin, Retrovir®) 0 N3 ОТ-Н1У, ОТ теломеразы (ТЕЯТ) Одобрен 1987 г. [10, 16-18, 46]

16 HIV Диданозин (Videx®) 0 ^-ANH ОТ-Н1У Одобрен 1991 г. [10, 16-18, 46]

i7

HIV

Зальцитабин (Hivid®)

nh2

чАо

ОТ-HIV

Одобрен 1992 г.

[i0, í6-ís, 4б]

iS

HIV

Ставудин (Zerit®)

О

nh

ОТ- HIV

Одобрен 1994 г.

[i0, 16-1S, 4б]

i9

HIV, HBV

Ламивудин (Epivir®) nh,

n-O^N'

er

ОТ-HIV, полимераза HBV

Одобрен 1995 г.

[10, 15-1S, 4б]

20

HIV

Абакавир (Ziagen®) ¿ч.

nh

«A

ho-, v n nh2 id

ОТ-HIV

Одобрен 1995 г.

[10, 16-1S, 4б]

2i

HIV, HBV

Эмтрицитабин (Emtriva®)

nh2

n

ОТ-HIV

N ^O

Одобрен 2003 г.

[10, 16-1S, 4б]

22

HIV, HBV

Тенофовир дизопроксил фумарат (Viread®)

К

cf °\

-< Р я О fV/"2 он

/ он

ОТ-HIV, полимераза HBV

Одобрен 2001 г. (HIV), 2008 г. (HBV)

[10, 15-1S, 24-29, 4б]

23 HIV, HBV Tenofovir alafenamide (Vemlidy®) nh2 л, о n-V hn4 j 1 0 ОТ-HIV, полимераза HBV Одобрен 2016 г. [47-49]

15 SARS-CoV-2 Молнупиравир (Lagevrio®) HN'°H \ 0 Ii NH H K\> ho oh РНК-зависимая РНК-полимераза Одобрен для экстренного использования (SARS-CoV-2) 2021 г. [50, 51, 56]

25 HCV, RSV, VHFs, вирус гриппа Рибавирин (Copegus®, Rebetol®, Virazole®) 0 V-nh2 VN ho—1 л 1 V ho oh IMPDH Одобрен 1985 г. [10, 15-18, 52-56]

РНК-зависимая РНК полимераза

26 Вирус гриппа, SARS-CoV-2 Фавипиравир (Avigan®) fYN^nh2 n ^oh РНК-зависимая РНК-полимераза Одобрен в Японии, 2014 г. (вирус гриппа А, В, С); в России, 2020 г. (SARS-CoV-2) [10, 16-18, 56-61]

27 HSV, VZV Идоксуридин (Herplex®) о I.A. ДНК-полимераза, Одобрен 1963 г. [10, 13, 1518, 30]

ho ч и Тимидинкиназа

28 HSV Трифлуридин (Viroptic®) Тимидилатсинтаза Одобрен 1980 г. [10, 13, 1518, 30]

ho ч и Тимидилаткиназа

1.1.1. Структурные особенности и механизмы действия

Механизмы биологического действия нуклеозидных аналогов могут существенно различаться, поскольку в качестве потенциальных мишеней могут выступать различные клеточные и вирусные ферменты (РНК-полимеразы, нуклеозидкиназы, рибонуклеотидредуктазы, пурин и пиримидиннуклеозидфосфорилазы и др.), ингибирование которых приводит к замедлению или остановке синтеза вирусной нуклеиновой кислоты и подавлению репликации вируса [62, 63]. При этом, считается, что основной механизм биологической активности для большинства нуклеозидов и их аналогов связан с их внутриклеточным превращением в соответствующие активные нуклеотиды (5'-монофосфаты (КМР), 5'-дифосфаты (КОР) и 5'-трифосфаты (КТР)) под действием нуклеозидкиназ с последующим включением в состав нуклеиновых кислот [63]. В зависимости от структуры нуклеозидов, а также вследствие того, что во внутриклеточном метаболизме нуклеозидов задействовано большое количество ферментов, нуклеозидные аналоги оказывают ингибирующее действие на репликацию вируса с помощью одного или нескольких, не исключающих друг друга механизмов:

(1) конкурентное ингибирование РНК-зависимой РНК-полимеразы (схема 1, путь а);

(2) терминация роста цепи за счёт встраивания чужеродного КТР, не содержащего 3'-гидроксильной группы, в растущую цепь РНК, нарушая последующую репликацию (схема 1, путь б);

(3) кинетическая терминация роста цепи за счёт встраивания чужеродного КТР в растущую цепь, однако скорость его включения и последующая элонгация цепи сильно замедлены в сравнении с природным КТР (схема 1, путь в), в результате чего синтез цепи нуклеиновой кислоты останавливается;

(4) включение модифицированного КТР в состав РНК, приводящее к мутациям за счет неправильного сочетания и/или замены природного нуклеотида, которые потенциально нарушают синтез РНК, структуру и функции белков, а также РНК-белковые взаимодействия (схема 1 , путь г), что в результате приводит к изменению генетического состава вируса, приводящему к снижению жизнеспособности вируса с каждым последующим циклом репликации (летальный мутагенез) [1, 64]. Следует отметить, что включение модифицированного NTP в растущую цепь не обязательно обусловлено комплементарностью оснований Уотсона и Крика, а скорее связано со способностью аналога основания образовать эффективные диполь-дипольные взаимодействия с противоположной цепью [64].

Схема 1. Основные механизмы действия нуклеозидов на синтез вирусных РНК/ДНК. Обозначения: N-киназа - нуклеозидкиназа; NMP-киназа - нуклеозидмонофосфаткиназа; NDP-киназа - нуклеозиддифосфаткиназа; НК - нуклеиновая кислота; М - мутация; pppM -модифицированный аналог нуклеозид-5'-трифосфата; pppN - природный нуклеозид-5'-трифосфат; B - гетероциклическое основание; R = H, OH; R' = H, OH.

Большинство нуклеозидных/нуклеотидных аналогов лекарственных препаратов, используемых в качестве противовирусных агентов, действуют как ингибиторы и терминаторы синтеза ДНК (ДНК-вирусы и ретровирусы) или РНК (РНК-вирусы) [19, 65].

Лекарственные препараты, одобренные FDA для лечения HSV и цитомегаловируса (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир), представляющие собой ациклические аналоги нуклеозидов, а также их пролекарства, увеличивающие пероральную биодоступность (валацикловир, валганцикловир и фамцикловир) ингибируют полимеразы HSV и CMV, а также терминируют репликацию, действуя в форме 5'-трифосфатов (таблица 1) [20]. Ацикловир и пенцикловир после проникновения в клетку фосфорилируются вирусными тимидинкиназами, а ганцикловир гуанилаткиназой до соответствующих 5'-монофосфатов [10, 21-23]. Последующее двухступенчатое фосфорилирование ферментами клетки-хозяина: гуанилаткиназой и нуклеозиддифосфаткиназой - приводят к образованию их 5'-трифосфорилированных форм, которые конкурируют с природным субстратом dGTP за встраивание в ДНК и блокируют ее синтез [21]. При этом ганцикловир-5'-трифосфат и валганцикловир-5'-трифосфат включаются в вирусную ДНК и блокируют репликацию вируса, действуя как кинетические терминаторы [13]. Аналог пуринового нуклеозида видарабин (таблица 1), нацеленный на HSV и вирус ветряной оспы (VZV), в активной 5'-

трифосфатной форме останавливает репликацию вирусной ДНК по механизму конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы, замещая dATP [14]. Предполагается, что аналоги 2'-дезоксиуридина (идоксуридин, трифлуридин; таблица 1) ингибируют синтез ДНК вирусов герпеса, в виде 5'-трифосфатных форм конкурируя с TTP за встраивание в вирусную ДНК [30]. Механизм действия другого аналога 2'-дезоксиуридина -бривудина заключается в кинетическом терминировании синтеза ДНК вирусов HSV-1 и VZV [30-33].

В качестве терминаторов репликации вирусов выступают также ациклические нуклеозидфосфонатные аналоги (цидофовир, адефовир дипивоксил, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид) (таблица 1), механизм действия которых основан на наличии фосфонатной связи (-PCO-) вместо обычной фосфатной (-POC-), что является характерной особенностью лекарственных препаратов активных в отношении CMV, HIV и HBV [24]. Как и в случае других модифицированных нуклеозид-5'-трифосфатов, такие соединения конкурентно встраиваются в растущую цепь ДНК вместо природного субстрата и, как следствие, ингибируют активность ДНК-полимеразы. Фосфонатная связь, в отличие от фосфатной, не может быть расщеплена фосфодиэстеразой, что обеспечивает высокую устойчивость этих соединений в клетке [66, 67].

Лекарственные препараты адефовир и тенофовир (таблица 1) способны обходить первую лимитирующую стадию фосфорилирования во внутриклеточном метаболизме нуклеозидных аналогов. В 5'-дифосфорилированных формах, адефовир и тенофовир действуют в качестве альтернативных субстратов и терминаторов цепи в реакции синтеза ДНК, катализируемой обратной транскриптазой HIV (ОТ-HIV) [25-27]. Ингибирующее действие адефовира и тенофовира на репликацию HBV может быть связано с терминированием роста цепи вирусной ДНК в присутствии ОТ. Адефовир и тенофовир в виде 5'-дифосфатов, очевидно, обладают большей аффинностью к ОТ-HIV (и ОТ-HBV), чем к клеточным ДНК-полимеразам а, ß, у, 5 и 8 [28, 29], что может объяснить их селективность в отношении ретровирусов и гепаднавирусов.

Другим примером лекарственного препарата с модифицированным фосфатным остатком является софосбувир, представляющий собой аналог нуклеозидфосфорамидата и действующий как ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (NS5B) вируса гепатита С (HCV). Софосбувир подвергается быстрому внутриклеточному метаболизму в печени с образованием активного аналога UTP, который связывается с активным сайтом NS5B и далее действует по механизму обрыва цепи, синтезируемой вирусной РНК [36-40].

Все препараты, относящиеся к нуклеозидным ингибиторам ОТ-HIV (зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, эмтрицитабин; таблица 1),

известные как 2',3'-дидезоксинуклеозидные аналоги, в виде 5'-трифосфатов терминируют синтез вирусной ДНК. Механизм их действия заключается в конкуренции с природными субстратами за встраивание в вирусную ДНК, синтезируемую ОТ-HIV. Встроившись, они терминируют рост цепи ДНК вследствие отсутствия 3'-ОН группы [1, 15].

Недавно сообщалось, что ОТ ретровирусов и гепаднавирусов имеют сходную структуру нуклеотидсвязывающего кармана [68]. Вот почему аналоги нуклеозидов, ингибирующие репродукцию HIV, ламивудин и эмтрицитабин, - оказываются эффективными и для лечения пациентов с HBV.

Механизм действия других нуклеозидных препаратов (телбивудин и энтекавир; таблица 1) в отношении HBV также заключается в каскаде трифосфорилирования исходных нуклеозидов с последующим ингибированием полимеразы HBV. Хотя телбивудин содержит 3'-OH группу, обеспечивающую удлинение цепи вирусной ДНК, альтернативный механизм действия может заключаться в терминации роста цепи ДНК [19]. Энтекавир-5'-трифосфат ингибирует ДНК-полимеразу HBV (Ki 0.0012 мМ), будучи слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз а, ß, 5 (Ki 18-40 мМ) и митохондриальной ДНК-полимеразы (Ki > 160 мМ) [69], а телбивудин-5'-трифосфат вообще практически не ингибирует полимеразы клеток человека [70]. В отличие от других ингибиторов HBV-полимеразы (ламивудин, адефовир дипивоксил), энтекавир содержит 3'-ОН группу, что не предотвращает включения еще несколько нуклеотидов в синтезируемую полимеразой цепь вирусной ДНК (кинетическая терминация). Помимо ингибитора HBV-полимеразы энтекавира, к кинетическим терминаторам синтеза вирусных нуклеиновых кислот в ряду аналогов нуклеозидов относится ингибитор HSV-полимеразы бривудин, а также активный в отношении ряда РНК-вирусов: Эбола, коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), коронавирусов тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV и SARS-CoV-2) -лекарственный препарат ремдесивир (таблица 1) [41-45].

Еще один лекарственный препарат - рибавирин (таблица 1) - ингибирует отдельные стадии биосинтеза нуклеотидов de novo, что снижает скорость репликации вирусов в клетке. Исторически считалось, что основной механизм действия рибавирина против ряда РНК-вирусов (HCV, респираторно-синцитиального вируса) заключается в ингибировании инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы и связанном с ним снижении уровня GTP [52], необходимого для трансляции, транскрипции и репликации генома РНК-вируса. Однако важными альтернативными механизмами противовирусной активности рибавирин-5'-трифосфата может быть конкурентное ингибирование РНК-полимеразы, а также летальный мутагенез, при котором включение рибавирин-5'-трифосфата в растущую цепь РНК вместо ATP и GTP происходит с образованием ошибочных комплементарных пар с урацилом и цитозином,

приводящих к нарушению свойств нуклеиновой кислоты, увеличению скорости мутаций и появлению нежизнеспособных популяций РНК-вирусов [53, 56, 64]. Мутагенность рибавирина обусловлена вращением вокруг С3-карбонильной связи с образованием ъ-цис- и Б-транс-конформеров, которые приводят к неспецифическому спариванию оснований, поскольку Б-цис-конформер, напоминающий аденин образует комплементарную пару с урацилом, а ъ-транс-конформер, напоминающий гуанин образует пару с цитозином (схема 2) [53-56].

N ОН РРРО^

Встраивание

НО ОН фавипиравир-5'-трифссфат pppF

О

В=

ИПИ ({ I

N ,

С 1

N "

РРРО^

Встраивание

НО ОН

Рибавирин-5'-грифосфат pppR

(-)РНК З'-р (+) РНК 5'-L G F С С С/и G

Мутагенез

(+)РНК З'-г Н РНК S'-L G С С С F G

(+) РНК 3' — (-) РНК 5'- G С U 1 3' С G R

Мутагенез|

(-) РНК Э1 J (+) рнк s'-L R g С ———1—Г с/и с g

ti

но- он но-

но ОН НО он

s-cis s-trans

<■" IT- "

'n-N ^ N

но^ „I HO-

у

HO OH HO OH

s-cis s-trans

Схема 2. Механизм летального мутагенеза рибавирина и фавипиравира.

Другой противовирусный лекарственный препарат фавипиравир (таблица 1), первоначально одобренный в Японии в 2014 году для лечения гриппа, оказался эффективным средством против SARS-CoV-2 [56, 57]. Существует несколько мнений о механизме действия этого соединения. Некоторые исследователи полагают, что человеческая гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза играет ключевую роль в процессе активации фавипиравира как аналога азотистого основания, превращая фавипиравир в 5'-фосфорибозилированный метаболит, который фосфорилируется киназами до активного 5'-трифосфата и затем ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса, конкурируя с ее нативными субстратами GTP и ATP [58, 59]. В других исследованиях показано, что фавипиравир, также как и рибавирин, обладает подвижной карбоксамидной группой, свободно вращающейся вокруг С-С связи, что делает его потенциальным «псевдооснованием», имитирующим как гуанин, так и аденин, образуя неканонические пары оснований (схема 2). Соответственно, концепция летального мутагенеза вируса, описанная для рибавирина, может быть справедлива и для фавипиравира [56, 60, 61].

Другим лекарственным препаратом, одобренным для экстренного применения для лечения COVID-19 в 2021 году является молнупиравир, который представляет собой неактивную форму лекарства на основе изопропилового эфира Р^-№-гидроксицитидина (ЫНС), первого мутагенного нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, который был описан как мощный ингибитор вируса гепатита мышей (МНУ), респираторно-синцитиального вируса (RSV), вирусов гриппа А и В и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) [56]. Молнупиравир, подобно рибавирину и фавипиравиру, действует по механизму летального мутагенеза. На первом этапе молнупиравир фосфорилируется вирусными киназами до молнупиравир-5'-трифосфата, который включается РНК-зависимой РНК-полимеразой в отрицательную цепь генома вируса во время копирования положительной цепи матрицы вместо цитозина или урацила (схема 3). Полученные отрицательно-цепочечные РНК, содержащие модифицированные нуклеотиды далее могут быть использованы в качестве матрицы для получения мутагенной положительной цепи. Предполагается, что РНК-продукты мутируют и приводят к образованию неактивных вирусов [56, 71].

Схема 3. Механизм летального мутагенеза молнупиравира.

Молнупиравир индуцирует мутагенез РНК SARS-CoV-2 за счёт того, что структура молнупиравира существует в двух таутомерных формах, одна из которых имитирует цитозин и образует стабильную пару с гуанином, а другая имитирует урацил и образует комплементарную пару с аденином в активном сайте РНК-зависимой РНК-полимеразы, что совпадает с эффектом, проявляемым Фавипиравиром в отношении SARS-CoV-2 [56, 72, 73]. Таким образом, молнупиравир в виде 5'-трифосфатной формы не распознаётся корректирующими экзонуклеазами и интерпретируется РНК-зависимой РНК-полимеразой по-разному (либо как цитозин, либо как урацил), что вызывает всё больше мутаций в последующих копиях (схема 3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зенченко Анастасия Андреевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Зенченко А.А., Дреничев М.С., Ильичева И.А., Михайлов С.Н. Противовирусные и противомикробные производные нуклеозидов. Структурные особенности и механизмы действия // Молекулярная биология. - 2021. - Т. 55, № 6. - С. 897-926.

2. Zenchenko A. A., Drenichev M. S., Mikhailov S. N. Nucleoside inhibitors of coronaviruses // Curr Med Chem. - 2021. - Т. 28, № 26.- С. 5284-5310.

3. Shiraishi T., Kuzuyama T. Recent advances in the biosynthesis of nucleoside antibiotics // J Antibiot. - 2019. - Т. 72, № 12. - С. 913-923.

4. World Cancer Research Fund Inetrnational [Электронный ресурс]. https://www.wcrf.org/ (дата обращения: 18.10.2022).

5. World Health Organization [Электронный ресурс]. https://www.who.int/ (дата обращения: 20.10.2022).

6. Wu H. L., Gong Y., Ji P., Xie Y. F., Jiang Y. Z., Liu G. Y. Targeting nucleotide metabolism: a promising approach to enhance cancer immunotherapy // J Hematol Oncol. - 2022. - Т. 15, № 1. -С. 1-21.

7. Robak T., Lech-Maranda E., Korycka A., Robak E. Purine nucleoside analogs as immunosuppressive and antineoplastic agents: mechanism of action and clinical activity // Curr Med Chem. - 2006. - Т. 13, № 26. - С. 3165-3189.

8. Jordan P.C., Stevens S.K., Deval J. Nucleosides for the treatment of respiratory RNA virus infections // Antivir Chem Chemother. - 2018. - Т. 26. - С. 204020661876448.

9. Deval J. Antimicrobial strategies // Drugs. - 2009. - Т. 69, №. 2. - С. 151-166.

10. De Clercq E., Li G. Approved antiviral drugs over the past 50 years // Clin Microbiol Rev. -2016. - Т. 29, №. 3. - С. 695-747.

11. Geraghty R. J., Aliota M. T., Bonnac L. F. Broad-spectrum antiviral strategies and nucleoside analogues // Viruses. - 2021. - Т. 13, №. 4. - С. 667.

12. U.S. Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. https://www.fda.gov (дата обращения: 7.12.2022).

13. Aoki F.Y. Antivirals against herpes viruses // Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. - WB Saunders, 2015. - С. 546-562

14. Muller W.E.G., Zahn R.K., Bittlingmaier K., Falke D. Inhibition of herpesvirus DNA synthesis by 9-P-D-arabinofuranosyl adenine in cellular and cell-free systems // Ann N.Y. Acad Sci. - 1977. - Т. 284, №. 1. - С. 34-48.

15. Beigel J.H. Antiviral Therapy (Non-HIV) // Goldman's Cecil Medicine. - 2012. - С. 2082.

16. DrugBank database. Clinical Drug Data [Электронный ресурс]. https://www.drugbank.com (дата обращения: 1.03.2021).

17. Approved antiviral compounds and mechanisms of drug actions of approved antiviral drugs [Электронный ресурс]. http://virusface.com (дата обращения: 1.03.2021).

18. ChEMBL database of bioactive molecules with drug-like properties [Электронный ресурс]. https://www.ebi.ac.uk/chembl/ (дата обращения: 25.03.2021).

19. De Clercq E., Neyts J. Antiviral agents acting as DNA or RNA chain terminators // Antiviral Strategies.- 2009. - С. 53-84.

20. De Clercq E., Field H. J. Antiviral prodrugs-the development of successful prodrug strategies for antiviral chemotherapy // Br J Pharmacol. - 2006. - Т. 147, №. 1. - С. 1-11.

21. Elion G.B., Furman P.A., Fyfe J.A., De Miranda P., Beauchamp L., Schaeffer H.J. Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2- hydroxyethoxymethyl) guanine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1977. - Т. 74, №. 12. - С. 5716-5720.

22. Hodge R. V. Famciclovir and penciclovir. The mode of action of famciclovir including its conversion to penciclovir // Antiviral Chem. Chemother. - 1993. - Т. 4, №. 2. - С. 67-84.

23. Matthews T., Boehme R. Antiviral activity and mechanism of action of ganciclovir // Clin Infect Dis. - 1988. - Т. 10, № 3. - С. 490-494.

24. De Clercq E. The clinical potential of the acyclic (and cyclic) nucleoside phosphonates The magic of the phosphonate bond // Biochem Pharmacol. - 2011. - Т. 82, № 2. - С. 99-109.

25. Balzarini J., Hao Z., Herdewijn P., Johns D.G., De Clercq E. (1991) Intracellular metabolism and mechanism of anti-retrovirus action of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine, a potent antihuman immunodeficiency virus compound // Proc Natl Acad Sci USA. - 1991. - Т. 88, № 4. - С. 1499-1503.

26. Balzarini J., Holy A., Jindrich J., Dvorakova H., Hao Z., Snoeck R., De Clercq E. 9-[(2RS)-3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl] derivatives of purines: a class of highly selective antiretroviral agents in vitro and in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. - 1991. - Т. 88, № 11. - С. 4961-4965.

27. De Clercq E. Broad-spectrum anti-DNA virus and anti-retrovirus activity of phosphonylmethoxyalkylpurines and -pyrimidines // Biochem Pharmacol. - 1991. - Т. 42. - С. 963-972.

28. Cherrington J. M., Allen S. J. W., Bischofberger N., Chen M. S. Kinetic interaction of the diphosphates of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine and other anti-HIV active purine congeners with HIV reverse transcriptase and human DNA polymerases a, P and у // Antiviral Chem Chemother. - 1995. - Т. 6, № 4. - С. 217-221.

29. Kramata P., Votruba I., Otova B., Holy A. Different inhibitory potencies of acyclic phosphonomethoxyalkyl nucleotide analogs toward DNA polymerases alpha, delta and epsilon // Mol Pharmacol. - 1996. - T. 49, № 6. - C. 1005-1011.

30. De Clercq E. In search of a selective antiviral chemotherapy // Clin Microbiol Rev. - 1997. - T. 10. - C. 674-693.

31. Descamps J., De Clercq E. Specific phosphorylation of E-5-(2-iodovinyl)-2'-deoxyuridine by herpes simplex virus-infected cells // J Biol Chem. - 1981. - T. 256, № 12. - C. 5973-5976.

32. Allaudeen H. S., Kozarich J. W., Bertino J. R., De Clercq E. On the mechanism of selective inhibition of herpesvirus replication by (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine // Proc Natl Acad Sci USA. - 1981. - T. 78, № 5. - C. 2698-2702.

33. De Clercq E. Discovery and development of BVDU (brivudin) as a therapeutic for the treatment of herpes zoster // Biochem Pharmacol. - 2004. - T. 68, № 12. - C. 2301-2315.

34. Langley D. R., Walsh A. W., Baldick C. J., Eggers B. J., Rose R. E., Levine S. M., Tenney D. J. Inhibition of hepatitis B virus polymerase by entecavir // J Virol. - 2007. - T. 81, № 8. - C. 3992-4001.

35. Seifer M., Hamatake R. K., Colonno R. J., Standring D. N. In Vitro Inhibition of Hepadnavirus Polymerases by the Triphosphates of BMS-200475 and Lobucavir // Antimicrob Agents Chemother. - 1998. - T. 42, №. 12. - C. 3200-3208.

36. Denning J., Cornpropst M., Flach S. D., Berrey M. M., Symonds W. T. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of GS-9851, a nucleotide analog polymerase inhibitor for hepatitis C virus, following single ascending doses in healthy subjects // Antimicrob Agents Chemother. - 2013. - T. 57, №. 3. - C. 1201-1208.

37. Murakami E., Tolstykh T., Bao H., Niu C., Steuer H. M. M., Bao D., Otto M. J. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977 // J Biol Chem. - 2010. - T. 285, №. 45. -C. 34337-34347.

38. Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus // Expert Opin Pharmacother. -2014. - T. 15, №. 1. - C. 121-130.

39. Fung A., Jin Z., Dyatkina N., Wang G., Beigelman L., Deval J. Efficiency of Incorporation and Chain Termination Determines the Inhibition Potency of 2'-Modified Nucleotide Analogs against Hepatitis C Virus Polymerase // Antimicrob Agents Chemother. - 2014. - T. 58, №. 7. - C. 36363645.

40. Koch U., Narje F. Recent Progress in the Development of Inhibitors of the Hepatitis C Virus RNA-Dependent RNA Polymerase // Curr Top Med Chem. - 2007. - T. 7, №. 13. - C. 1302-1329.

41. Sheahan T. P., Sims A. C., Graham R. L., Menachery V. D., Gralinski L. E., Case J. B., Leist S. R., Pyrc K., Feng J. Y., Trantcheva I., Bannister R., Park Y., Babusis D., Clarke M.O., Mackman R. L., Spahn J. E., Palmiotti C. A., Siegel D., Ray A. S., Cihlar T., Jordan R., Denison M. R., Baric R. S. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses // Sci Transl Med. - 2017. - Т. 9. - №. 396. - С. eaal3653.

42. Gordon C. J., Tchesnokov E. P., Woolner E., Perry J. K., Feng J. Y., Porter D. P., Gotte M. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency // J Biol Chem. - 2020. - Т. 295, №. 20. - С. 6785-6797.

43. Eastman R. T., Roth J. S., Brimacombe K. R., Simeonov A., Shen M., Patnaik S., Hall M. D. Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19 // ACS Cent Sci. - 2020. - Т. 6, №. 5. - С. 672-683.

44. Ferner R. E., Aronson J. K. Remdesivir in covid-19 // Br Med J. - 2020. - Т. 369. - С. m1610.

45. Gordon C. J., Tchesnokov E. P., Feng J. Y., Porter D. P., Gotte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus // J Biol Chem. - 2020. - Т. 295, №. 15. - С. 4773-4779.

46. Куханова М.К. Анти-ВИЧ нуклеозидные препараты: история создания и взгляд в будущее // Молекулярная биология. - 2012. - Т. 46, № 6. - С. 860-860.

47. Tavakolpour S., Darvishi M., Sali S. Tenofovir Alafenamide: A New Drug With Various Ambiguous Aspects in Treatment of Chronic Hepatitis B Infection // Archives of Clinical Infectious Diseases. - 2019. - Т. 14, № 1.

48. Li G., Wang Y., De Clercq E. Approved HIV reverse transcriptase inhibitors in the past decade // Acta Pharm Sin B. - 2022. - Т. 12, № 4. - С. 1567-1590.

49. Callebaut C., Stepan G., Tian Y., Miller M. D. In vitro virology profile of tenofovir alafenamide, a novel oral prodrug of tenofovir with improved antiviral activity compared to that of tenofovir disoproxil fumarate // Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - Т. 59, №. 10. - С. 59095916.

50. Syed Y. Y. Molnupiravir: first approval // Drugs. - 2022. - С. 1-6.

51. Ashour N. A., Elmaaty A. A., Sarhan A. A., Elkaeed E. B., Moussa A. M., Erfan I. A., Al-Karmalawy A. A. A Systematic Review of the Global Intervention for SARS-CoV-2 Combating: From Drugs Repurposing to Molnupiravir Approval // Drug design, development and therapy. -2022. - Т. 16. - С. 685-715.

52. Muller W. E., Maidhof A., Taschner H., Zahn R. K. Virazole (1-P-D-ribofuranosyl-1, 2, 4-triazole-3-carboxamide); a cytostatic agent // Biochem Pharmacol. - 1977. - T. 26, №. 11. - C. 1071-1075.

53. Parker W. B. Metabolism and antiviral activity of ribavirin // Virus Res. - 2005. - T. 107, №. 2.

- C. 165-171.

54. Graci J. D., Too K., Smidansky E. D., Edathil J. P., Barr E. W., Harki D. A., Galarraga J. E., Jr. Bollinger J. M., Peterson B. R., Loakes D., Brown D. M., Cameron C. E. Lethal mutagenesis of picornaviruses with N-6-modified purine nucleoside analogues // Antimicrob Agents Chemother. -2008. - T. 52, №. 3. - C. 971-979.

55. Crotty S., Cameron C., Andino R. Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis? // J Mol Med. - 2002. - T. 80, №. 2. - C. 86-95.

56. Hadj Hassine I., Ben M'hadheb M., Menendez-Arias L. Lethal Mutagenesis of RNA Viruses and Approved Drugs with Antiviral Mutagenic Activity // Viruses. - 2022. - T. 14, №. 4. - C. 841.

57. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro // Cell Res. - 2020. - T. 30, № 3. - C. 269-271.

58. Naesens L., Guddat L. W., Keough D. T., van Kuilenburg A. B., Meijer J., Voorde J. V., Balzarini J. Role of human hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase in activation of the antiviral agent T-705 (favipiravir) // Mol Pharmacol. - 2013. - T. 84, №. 4. - C. 615-629.

59. Jin Z., Smith L. K., Rajwanshi V. K., Kim B., Deval J. The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (favipiravir) ribofuranosyl 5'-triphosphate towards influenza A virus polymerase // PloS One. - 2013. - T. 8, №. 7. - C. e68347.

60. Baranovich T., Wong S. S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R. J., Webster R. G., Govorkova E. A. T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro // J Virol.

- 2013. - T. 87, №. 7. - C. 3741-3751.

61. Smee D. F., Hurst B. L., Egawa H., Takahashi K., Kadota T., Furuta Y. Intracellular metabolism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1) virus-infected cells // J Antimicrob Chemother. - 2009. - T. 64, №. 4. - C. 741-746.

62. Eyer L., Nencka R., De Clercq E., Seley-Radtke K., Ruzek D. Nucleoside analogs as a rich source of antiviral agents active against arthropod-borne flaviviruses // Antivir Chem Chemother.

- 2018. - T. 26. - C. 2040206618761299.

63. Jordheim L. P., Durantel D., Zoulim F., Dumontet C. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases // Nat Rev Drug Discov. - 2013.

- T. 12, №. 6. - C. 447-464.

64. Bonnac L. F., Mansky L. M., Patterson S. E. Structure-Activity Relationships and Design of Viral Mutagens and Application to Lethal Mutagenesis // J Med Chem. - 2013. - T. 56, №. 23. - C. 9403-9414.

65. De Clercq E. New nucleoside analogues for the treatment of hemorrhagic fever virus infections // Chem Asian J. - 2019. - T. 14, №. 22. - C. 3962-3968.

66. De Clercq E. Acyclic nucleoside phosphonates: past, present and future. Bridging chemistry to HIV, HBV, HCV, HPV, adeno-, herpes-, and poxvirus infections: the phosphonate bridge // Biochem Pharmacol. - 2007. - T. 73, №. 7. - C. 911-922.

67. De Clercq E., Holy A. Acyclic nucleoside phosphonates: a key class of antiviral drugs // Nat Rev Drug Discov. - 2005. - T. 4, №. 11. - C. 928-940.

68. Beck J., Vogel M., Nassal M. dNTP versus NTP discrimination by phenylalanine 451 in duck hepatitis B virus P protein indicates a common structure of the dNTP-binding pocket with other reverse transcriptases // Nucleic Acids Res. - 2002. - T. 30, №. 7. - C. 1679-1687.

69. Scott L. J., Keating G. M. Entecavir // Drugs. - 2009. - T. 69, №. 8. - C. 1003-1033.

70. Ruiz-Sancho A., Sheldon J., Soriano V. Telbivudine: a new option for the treatment of chronic hepatitis B // Expert Opin Biol Th. - 2007. - T. 7, №. 5. - C. 751-761.

71. Zhao Y., He G., Huang W. A novel model of molnupiravir against SARS-CoV-2 replication: accumulated RNA mutations to induce error catastrophe // Signal Transduct Target Ther. - 2021. -T. 6, №. 1. - C. 1-3.

72. Kabinger F., Stiller C., Schmitzova J., Dienemann C., Kokic G., Hillen H. S., Hobartner C. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis // Nat Struct Mol Biol. - 2021. - T. 28, №. 9. - C. 740-746.

73. Malone B., Campbell E. A. Molnupiravir: coding for catastrophe // Nat Struct Mol Biol. - 2021. - T. 28, №. 9. - C. 706-708.

74. Stein D. S., Moore K. H. P. Phosphorylation of Nucleoside Analog Antiretrovirals: A Review for Clinicians // Pharmacother Off J Am Coll Clin Pharm. - 2001. - T. 21, №. 1. - C. 11-34.

75. Sofia M. J. Nucleotide prodrugs for the treatment of HCV infection // Adv Pharmacol. - 2013. -T. 67. - C. 39-73.

76. Golitsina N. L., Danehy F. T., Fellows R., Cretton-Scott E., Standring D. N. Evaluation of the role of three candidate human kinases in the conversion of the hepatitis C virus inhibitor 2'-C-methyl-cytidine to its 5'-monophosphate metabolite // Antivir Res. - 2010. - T. 85, №. 3. - C. 470481.

77. Seley-Radtke K.L., Yates M.K. The evolution of nucleoside analogue antivirals: a review for chemists and non-chemists. Part 1: Early structural modifications to the nucleoside scaffold // Antiviral Res. - 2018. - Т. 154. - С. 66-86.

78. Yates M. K., Seley-Radtke K. L. The evolution of antiviral nucleoside analogues: a review for chemists and non-chemists. Part II: Complex modifications to the nucleoside scaffold // Antiviral Res. - 2019. - Т. 162. - С. 5-21.

79. Groaz E., De Jonghe S. Overview of biologically active nucleoside phosphonates // Front Chem.

- 2021. - Т. 8. - С. 616863.

80. Pradere U., Amblard E. C. G., Coats S. J., Amblard F., Schinazi R. F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs // Chem Rev. - 2014. - Т. 114, №. 18. - С. 9154-9218.

81. McGuigan C., Pathirana R. N., Mahmood N., Devine K. G., Hay A. J. Aryl phosphate derivatives of AZT retain activity against HIV1 in cell lines which are resistant to the action of AZT // Antiviral Res. - 1992. - Т. 17, №. 4. - С. 311-321.

82. Cahard D., McGuigan C., Balzarini J. Aryloxy phosphoramidate triesters as pro-tides // Mini-Rev Med Chem. - 2004. - Т. 4, №. 4. - С. 371-381.

83. Meier C. Nucleoside diphosphate and triphosphate prodrugs-An unsolvable task? // Antiviral Chemi Chemother. - 2017. - Т. 25, №. 3. - С. 69-82.

84. Guinan M., Benckendorff C., Smith M., Miller G. J. Recent advances in the chemical synthesis and evaluation of anticancer nucleoside analogues // Molecules. - 2020. - Т. 25, №. 9. - С. 2050.

85. Shelton J., Lu X., Hollenbaugh J. A., Cho J. H., Amblard F., Schinazi R. F. Metabolism, biochemical actions, and chemical synthesis of anticancer nucleosides, nucleotides, and base analogs // Chem Rev. - 2016. - Т. 116. - №. 23. - С. 14379-14455.

86. Nucleosides and Nucleotides. [Электронный ресурс.] https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT003686 (дата обращения: 29.05.2020).

87. Parker W. B. Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer // Chem Rev. - 2009. - Т. 109, №. 7. - С. 2880-2893.

88. Mirza A. Z. Advancement in the development of heterocyclic nucleosides for the treatment of cancer-A review // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2019. - Т. 38, №. 11. - С. 836-857.

89. Elion G. B. The purine path to chemotherapy // Science. - 1989. - Т. 244, № 4900. - С. 41-47.

90. Kaminskas E., Farrell A. T., Wang Y. C., Sridhara R., Pazdur R. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza™) for injectable suspension // Oncologist. - 2005. - Т. 10, №. 3.

- С. 176-182.

91. Keating G. M. Azacitidine // Drugs. - 2012. - Т. 72, № 8. - С. 1111-1136.

92. Glover A. B., Leyland-Jones B. Biochemistry of azacitidine: a review // Cancer Treat Rep. -1987. - T. 71, №. 10. - C. 959-64.

93. Stresemann C., Lyko F. Modes of action of the DNA methyltransferase inhibitors azacytidine and decitabine // Int J Cancer. - 2008. - T. 123, №. 1. - C. 8-13.

94. Hirsch B. R., Zafar S. Y. Capecitabine in the management of colorectal cancer // Cancer Manag Res. - 2011. - C. 79-89.

95. Galmarini C. M., Mackey J. R., Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment // Lancet Oncol. - 2002. - T. 3, №. 7. - C. 415-424.

96. Plunkett W., Huang P., Xu Y. Z., Heinemann V., Grunewald R., Gandhi V. Gemcitabine: metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation // Semin Oncol. - 1995. - T. 22, №. 11. -C. 3-10.

97. Gandhi V., Keating M. J., Bate G., Kirkpatrick P. Nelarabine // Nat Rev Drug Discovery. -2006. - T. 5, №. 1. - C. 17-19.

98. Zaniboni A., Bertocchi P., Barni S., Petrelli F. TAS-102 (Lonsurf) for the treatment of metastatic colorectal cancer. A concise review // Clin Colorectal Cancer. - 2016. - T. 15. - №. 4. -C. 292-297.

99. Johnston J. B. Mechanism of action of pentostatin and cladribine in hairy cell leukemia // Leuk. Lymphoma. - 2011. - T. 52, № 2. - C. 43-45.

100. Lech-Maranda E., Korycka A., Robak T. Pharmacological and clinical studies on purine nucleoside analogs-new anticancer agents // Mini Rev Med Chem. - 2006. - T. 6, № 5. - C. 575581.

101. Longley D. B., Harkin D. P., Johnston P. G. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies // Nat Rev Cancer. - 2003. - T. 3, №. 5. - C. 330-338.

102. Huang P., Plunkett W. Action of 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine on RNA metabolism // Mol Pharmacol. - 1991. - T. 39, №. 4. - C. 449-455.

103. Hentosh P., Tibudan M. In vitro transcription of DNA containing 2-chloro-2'-deoxyadenosine monophosphate // Mol Pharmacol. - 1995. - T. 48, №. 5. - C. 897-904.

104. Hentosh P., Tibudan M. 2-Chloro-2'-deoxyadenosine, an antileukemic drug, has an early effect on cellular mitochondrial function // Mol Pharmacol. - 1997. - T. 51, №. 4. - C. 613-619.

105. Yin M., Rustum Y. M. Comparative DNA strand breakage induced by FUra and FdUrd in human ileocecal adenocarcinoma (HCT-8) cells: relevance to cell growth inhibition // Cancer Commun. - 1991. - T. 3, №. 2. - C. 45-51.

106. Huang P., Plunkett W. Induction of apoptosis by gemcitabine // Semin Oncol. - 1995. - T. 22, №. 4. - C. 19-25.

107. Plunkett W., Huang P., Searcy C. E., Gandhi V. Gemcitabine: preclinical pharmacology and mechanisms of action // Semin Oncol. - 1996. - T. 23, №. 5. - C. 3-15.

108. Rieger J., Durka S., Streffer J., Dichgans J., Weller M. Gemcitabine cytotoxicity of human malignant glioma cells: modulation by antioxidants, BCL-2 and dexamethasone. Eur J Pharmacol. -1999. - T. 365, №. 2-3. - C. 301-308.

109. Yi-Zheng X., Plunkett W. Modulation of deoxycytidylate deaminase in intact human leukemia cells: action of 2', 2'-difluorodeoxycytidine // Biochem Pharmacol. - 1992. - T. 44, №. 9. - C. 1819-1827.

110. Heinemann V., Schulz L., Issels R. D., Plunkett W. Gemcitabine: a modulator of intracellular nucleotide and deoxynucleotide metabolism // Semin Oncol. - 1995. - T. 22, №. 4.- C. 11-18.

111. Ruiz van Haperen V. W., Veerman G., Vermorken J. B., Peters G. J. 2',2'- Difluoro-deoxycytidine (gemcitabine) incorporation into RNA and DNA of tumour cell lines // Biochem Pharmacol. - 1993. - T. 46, №. 4. - C. 762-766.

112. Holohan C., Van Schaeybroeck S., Longley D. B., Johnston, P. G. Cancer drug resistance: An evolving paradigm // Nat Rev Cancer. - 2013. - T. 13, №. 10. - C. 714-726.

113. Bender G. A. A Pictorial History of Herbs in Medicine and Pharmacy // Herbalgram.- 1998. -Tro 42. C. 33-47.

114. Borchardt J. K. The Beginnings of drug therapy: ancient mesopotamian medicine // Drug News Perspect. - 2002. - T. 15, №. 3. - C. 187-192.

115. Cragg G. M., Pezzuto J. M. Natural products as a vital source for the discovery of cancer chemotherapeutic and chemopreventive agents // Med.Principles Pract. - 2016. - T. 25, №. 2. - C. 41-59.

116. Newman D. J., Cragg G. M. Natural products as sources of new drugs over the 30 years from 1981 to 2010 // J Nat Prod. - 2012. - T. 75, №. 3. - C. 311-335.

117. Butler M. S., Robertson A. A. B., Cooper M. A. Natural product and natural product derived drugs in clinical trials // Nat Product Rep. - 2014. - T. 31, №. 11. - C. 1612-1661.

118. Drenichev M. S., Oslovsky V. E., Mikhailov S. N. Cytokinin Nucleosides - Natural Compounds with a Unique Spectrum of Biological Activities // Curr Top Med Chem. - 2016. - T. 16. - C. 2562-2576.

119. Kamada-Nobusada T., Sakakibara H. Molecular basis for cytokinin biosynthesis // Phytochem. - 2009. - T. 70, №. 4. - C. 444-449.

120. Romanov G. A. How do cytokinins affect the cell? // Russ J Plant Physiol. - 2009. - T. 56, № 2. - C. 268-290.

121. Fathy M., Saad Eldin S. M., Naseem M., Dandekar T., Othman E. M. Cytokinins: WideSpread Signaling Hormones from Plants to Humans with High Medical Potential // Nutrients. -2022. - T. 14, №. 7. - C. 1495.

122. Ernst D., Schafer W., Oesterhelt D. Isolation and identification of a new, naturally occurring cytokinin (6-benzylaminopurineriboside) from an anise cell culture (Pimpinella anisum L.) // Planta. - 1983. - T. 159, №. 3. - C. 222-225.

123. Horgan R., Hewett E. W., Horgan J. M., Purse J., Wareing P. F. A new cytokinin from Populus x robusta // Phytochem. - 1975. - T. 14, №. 4. - C. 1005-1008.

124. Z. Zang, Tudi T., Liu Y., Zhou S., Feng N., Yang Y., Tang C., Tang Q., Zhang J. Preparative isolation of cordycepin, N6-(2-hydroxyethyl)-adenosine and adenosine from Cordyceps militaris by macroporous resin and purification by recycling high-speed counter-current chromatography // J Chromatogr B. - 2016. - T. 1033. - C. 218-225.

125. Young D. C., Layre E., Pan S. J., Tapley A., Adamson J., Seshadri C., Wu Z., Buter J., Minaard A. J., Coscolla M., Gagneux S., Copin R., Ernst J. D., Bisha W. R., Snider B. B., Moody D. B. In vivo biosynthesis of terpene nucleosides provides unique chemical markers of Mycobacterium tuberculosis infection // Chem Biol. - 2015. - T. 22, №. 4. - C. 516-526.

126. Rosemeyer H. The chemodiversity of purine as a constituent of natural products // Chem Biodivers. - 2004. - T. 1. - C. 361-401.

127. Sakakibara H. Cytokinin biosynthesis and metabolism // Plant Hormones. - Springer, Dordrecht. - 2010. - C. 95-114.

128. Rozenski J., Crain P. F., McCloskey J. A. The RNA modification database: 1999 update // Nucleic Acids Res. - 1999. - T. 27, № 1. - C. 196-197.

129. Domingo E., Escarmis C., Sevilla N., Moya A., Elena S.F., Quer J., Novella I.S., Holland J.J. Basic concepts in RNA virus evolution // FASEB J. - 1996. - T. 10, №. 8. - C. 859-864.

130. Friedberg E. C., Walker G. C., Siede W., Wood R. D., Schultz R. A., Ellenburger T. Recombinational Repair, Replication Fork Repair, and DNA Damage Tolerance // DNA repair and mutagenesis. M.: ASM Press, Washington, D C. - 2006. - C. 569-612.

131. Boutwell C. L., Rolland M. M., Herbeck J. T., Mullins J. I., Allen T. M. Viral evolution and escape during acute HIV-1 infection // J Infect Dis. - 2010. - T. 202, № 2. - C. S309.

132. Wu R., Smidansky E. D., Oh H. S. Synthesis of a 6-methyl-7-deaza analogue of adenosine that potently inhibits replication of polio and Dengue viruses // J Med Chem. - 2010. - T. 53, №. 22. -C. 7958-7966.

133. McGuigan C., Serpi M., Slusarczyk M., Ferrari V., Pertusati F., Meneghesso S., Derudas m., Farleigh L., Zanetta P., Bugert J. Anti-flavivirus Activity of Different Tritylated Pyrimidine and Purine Nucleoside Analogues // Chem Open. - 2016. - T. 5, №. 3. - C. 227-235.

134. Graci J. D., Too K., Smidansky E. D., Edathil J. P., Barr E. W., Harki D. A., Galarraga J. E., Bollinger J. M., Peterson B. R., Loakes D., Brown D. M., Cameron C. E. Lethal mutagenesis of picornaviruses with N6-modified purine nucleoside analogues // Antimicrob Agents Chemother. -2008. - T. 52, №. 3. - C. 971-979.

135. Hao Y., Zhou G., Wu W., Zhang Y., Tao L., Yao J., Xu W. Synthesis and antiviral evaluation of novel N-6 substituted adenosine analogues // Tetrahedron Lett. - 2017. - T. 58, №. 3. - C. 190193.

136. Hwu J. R., Huang W. C., Lin S. Y., Tan K. T., Hu Y. C., Shieh F. K., Bachurin S. O., Ustyugov A., Tsay S. C. Chikungunya virus inhibition by synthetic coumarin-guanosine conjugates // Eur J Med Chem. - 2019. - T. 166. - C. 136-143.

137. Arita M., Wakita T., Shimizu H. Characterization of pharmacologically active compounds that inhibit poliovirus and enterovirus 71 infectivity // J Gen Virol. - 2008. - T. 89, № 10. - C. 25182530.

138. Tararov V. I., Tijsma A., Kolyachkina S. V., Oslovsky V. E., Neyts J., Drenichev M. S., Leyssen P., Mikhailov S. N. Chemical modification of the plant isoprenoid cytokinin N6-isopentenyladenosine yields a selective inhibitor of human enterovirus EV71 replication // Eur J Med Chem. - 2015. - T. 90. - C. 406-413.

139. Drenichev M. S., Oslovsky V. E., Sun L., Tijsma A., Kurochkin N. N., Tararov V. I., Chizhov A. O., Neyts J., Pannecouque C., Leyssen P., Mikhailov S. N. Modification of the length and structure of the linker of N6-benzyladenosine modulates its selective antiviral activity against enterovirus 71 // Eur J Med Chem. - 2016. -T. 111. - C. 84-94.

140. Oslovsky V. E., Drenichev M. S., Sun L., Kurochkin N. N., Kunetsky V. E., Mirabelli C., Neyts J., Leyssen P., Mikhailov S. N. Fluorination of Naturally Occurring N6-Benzyladenosine Remarkably Increased Its Antiviral Activity and Selectivity // Molecules. - 2017. - T. 22, №. 7. -C. 1219.

141. Orlov A. A., Drenichev M. S., Oslovsky V. E., Kurochkin N. N., Solyev P. N., Kozlovskaya L. I., Palyulin V. A., Karganova G.G., Mikhailov S. N., Osolodkin D. I. New tools in nucleoside toolbox of tick-borne encephalitis virus reproduction inhibitors // Bioorg Med Chem Lett. - 2017. -T. 27, №. 5. - C. 1267-1273.

142. Chen P., Shakhnovich E. I. Lethal mutagenesis in viruses and bacteria // Genetics. - 2009. - T. 183, №. 2. - C. 639-650.

143. Jordheim L. P., Dumontet C. Review of Recent Studies on Resistance to Cytotoxic Deoxynucleoside Analogues // Biochimi Biophys Acta -Rev Cancer. - 2007. - T. 1776, №. 2. - C. 138-159.

144. Covelli V., Grimaldi M., Randino R., Firoznezhad M., Proto M. C., Simone V. D., Matteoli G., Gazzerro P., Bifulco M., D'Ursi A. M., Rodriquez M. Towards an Improvement of Anticancer Activity of Benzyl Adenosine Analogs // Molecules. - 2021. - T. 26, №. 23. - C. 7146.

145. Voller J., Zatloukal M., Lenobel R., Dolezal K., Beres T., Krystof V., Spíchal L., Niemann P., Dzubak P., Hajdúch M., Strnad M. Anticancer activity of natural cytokinins: a structure-activity relationship study // Phytochem. - 2010. - T. 71. - C. 1350-1359.

146. Fleysher M. H., Hakala M. T., Bloch A., Hall R. H. Synthesis and biological activity of some N6-alkyladenosines // J Med Chem.- 1968. - T. 11, №. 4. - C. 717-720.

147. Zurita F., Brown N., Gutiérrez Cabrera M. Semisynthesis, Characterization and Evaluation of New Adenosine Derivatives as Antiproliferative Agents // Molecules. - 2018. - T. 23, №. 5. - C. 1111.

148. Fleysher M. H. N6-Substituted adenosines. Synthesis, biological activity, and some structure-activity relations. J Med Chem. - 1972. - T. 15, №. 2. - C. 187-191.

149. Escherich G., Richards S., Stork L. C., Vora A. J. Meta-analysis of randomised trials comparing thiopurines in childhood acute lymphoblastic leukaemia // Leukemia. - 2011. - T. 25, №. 6. - C. 953-959.

150. Grindey G. B., Divekar A. Y., Hakala M. T. Antitumor activity of N6-phenyladenosine, an inhibitor of adenosine utilization, in combination with related purine analogs // Cancer Res. - 1973. - T. 33, №. 10. - C. 2459-2463.

151. Tuncbilek M., Kucukdumlu A., Guven E. B., Altiparmak D., Cetin-Atalay R. Synthesis of novel 6-substituted amino-9-(P-d-ribofuranosyl) purine analogs and their bioactivities on human epithelial cancer cells. Bioorg Med Chem Lett. - 2018. - T. 28, №. 3. - C. 235-239.

153. Mlejnek P., Dolezel P., Frydrych I. Effects of synthetic A3 adenosine receptor agonists on cell proliferation and viability are receptor independent at micromolar concentrations // J Physiol Biochem. - 2013. - T. 69, №. 3. - C. 405-417.

154. Fishman P., Bar-Yehuda S., Barer F., Madi L., Multani A. S., Pathak S. The A3 adenosine receptor as a new target for cancer therapy and chemoprotection // Ex Cell Res. - 2001. - T. 269, №. 2. - C. 230-236.

155. Spinaci A., Buccioni M., Dal Ben D., Maggi F., Marucci G., Francucci B., Santoni G., Lambertucci C., Volpini R. A3 adenosine receptor antagonists with nucleoside structures and their anticancer activity // Pharmaceuticals. - 2022. - T. 15, №. 2. - C. 164.

156. Vistoli G., Brizzolari A., Faioni E., Razzari C., Santaniello E. Naturally occurring N6-substituted adenosines (cytokinin ribosides) are in vitro inhibitors of platelet aggregation: An in silico evaluation of their interaction with the P2Y12 receptor // Bioorg Med Chem Lett. - 2014. - T. 24, №. 24. - C. 5652-5655.

157. Sun Y., Lian Z., Jiang C., Wang Y., Zhu H. Beneficial metabolic effects of 2',3',5'-tri-acetyl-N6- (3-hydroxylaniline) adenosine in the liver and plasma of hyperlipidemic hamsters // PLoS One.

- 2012. - T. 7, №. 3. - C. e32115.

158. Li T., Sun S., Zhang J., Qu K., Yang L., Ma C., Jin X., Zhu H., Wang Y. Beneficial metabolic effects of 2', 3', 5'-tri-acetyl-N6-(3-hydroxylaniline) adenosine in multiple biological matrices and intestinal flora of hyperlipidemic hamsters // J Proteome Res. - 2018. - T. 17, №. 8. - C. 28702879.

159. Miao Z. X., Yang L., Jiang C. Y., Wang Y. H., Zhu H. B. Evaluation of dose-related effects of 2', 3', 5'-tri-O-acetyl-N6-(3-hydroxylaniline) adenosine using NMR-based metabolomics // Acta Pharm Sin B. - 2014. - T. 49, №. 5. - C. 679-685.

160. Lappas C. M. The plant hormone zeatin riboside inhibits T lymphocyte activity via adenosine A2A receptor activation // Cell Mol Immunol. - 2015. - T. 12, №. 1. - C. 107-112.

161. Gonzalez G., Gruz J., D'Acunto C.W., Ka'novsky P., Strnad M. Cytokinin Plant Hormones Have Neuroprotective Activity in In Vitro Models of Parkinson's Disease // Molecules. - 2021. - T. 26, №. 2. - C. 361.

162. Too K., Brown D. M., Bongard E., Yardley V., Vivas L., Loakes D. Anti-malarial activity of ^-modified purine analogues // Bioorg Med Chem. - 2007. - T. 15, №. 16. - C. 5551-5562.

163. Bressi J. C., Choe J., Hough M. T., Buckner F. S., Van Voorhis W. C., Verlinde C. L., Hol W.

G., Gelb M. H. Adenosine analogues as inhibitors of Trypanosoma brucei phosphoglycerate kinase: elucidation of a novel binding mode for a 2-amino-N6-substituted adenosine // J Med Chem. - 2000.

- T. 43, №. 22. - C. 4135-4150.

164. Kim Y. A., Sharon A., Chu C. K., Rais R. H., Al Safarjalani O. N., Naguib F. N., el Kouni M.

H. Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies of N6-benzyladenosine analogues as potential anti-toxoplasma agents // Biochem Pharmacol. - 2007. - T. 73, №. 10. - C. 1558-1572.

165. Berens R. L., Krug E. C. Purine and pyrimidine metabolism // Biochemistry and Molecular Biology of Parasites. - Academic Press, 1995. - C. 89-117.

166. Paul B., Chen M.F., Paterson A.R.P. Inhibitors of nucleoside transport. A structure-activity study using human erythrocytes // J Med Chem. - 1975. - T. 18, №. 10. - C. 968-973.

167. Rodenko B., Detz R. J., Pinas V. A., Lambertucci C., Brun R., Wanner M. J., Koomen G. J. Solid phase synthesis and antiprotozoal evaluation of di-and trisubstituted 5'-carboxamidoadenosine analogues // Bioorg Med Chem. - 2006. - T. 14, №. 5. - C. 1618-1629.

168. Rodenko B., van der Burg A. M., Wanner M. J., Kaiser M., Brun R., Gould M., de Koning H. P., Koomen G. J. 2, N6-disubstituted adenosine analogs with antitrypanosomal and antimalarial activities // Antimicrob Agents Chemother. - 2007. - T. 51, №. 11. - C. 3796-3802.

169. Tran H. A., Zheng Z., Wen X., Manivannan S., Pastor A., Kaiser M., Brun R., Snyder F. F., Back T. G. Synthesis and Activity of Nucleoside-Based Antiprotozoan Compound // Bioorg Med Chem. - 2017. - T. 25, №. 7. - C. 2091-2104.

170. R Kore A., Yang B., Srinivasan B. Recent developments in the synthesis of substituted purine nucleosides and nucleotides // Curr Org Chem. - 2014. - T. 18, №. 16. - C. 2072-2107.

171. Fleysher M.H., Bloch A., Hakala M.T., Nichol C.A. Synthesis and biological activity of some new N6-substituted purine nucleosides // J Med Chem. - 1969. - T. 12, №. 6. - C. 1056-1061.

172. Barends J., Van der Linden J.B., Van Delft F.L., Koomen G-J. Palladium-catalyzed animation of 6-chloropurine. Synthesis of N6-substituted adenosine analogues // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 1999. - T. 18, №. 9. - C. 2121-2126.

173. Kim M. H., Patel D. V. "BOP" as a reagent for mild and efficient preparation of esters. Tetrahedron Lett. - 1994. - T. 35, №. 31. - C. 5603-5606.

174. Tararov V.I., Kolyachkina S.V., Alexeev C.S., Mikhailov S.N. N6-Acetyl-2',3',5'-tri-O-acetyladenosine; a convenient, 'missed-out' substrate for regioselective N6-alkylations // Synthesis. - 2011. - T. 2011, №. 15. - C. 2483-2489.

175. Ottria R., Casati S., Baldoli E., Maier J. A., Ciuffreda P. N6-Alkyladenosines: Synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity. Bioorg Med Chem. - 2010. - T. 18, №. 23. - C. 83968402.

176. Dolezal K., Popa I., Hauserova E., Spichal L., Chakrabarty K., Novak O., Krystof V., Voller J., Holuv J., Strnad M. Preparation, biological activity and endogenous occurrence of N6-benzyladenosines // Bioorg Med Chem. - 2007. - T. 15, №. 11. - C. 3737-3747.

177. Murthy Bandaru S. S., Bhilare S., Chrysochos N., Gayakhe V., Trentin I., Schulzke C., Kapdi A. R. Pd/PTABS: Catalyst for room temperature amination of heteroarenes // Org Lett. - 2018. - T. 20, №. 2. - C. 473-476.

178. Lanver A., Schmalz H. G. Microwave-assisted amination of a chloropurine derivative in the synthesis of acyclic nucleoside analogues // Molecules. - 2005. - T. 10, №. 2. - C. 508-515.

179. Qu G. R., Zhao L., Wang D. C., Wu J., Guo H. M. Microwave-promoted efficient synthesis of C6-cyclo secondary amine substituted purine analogues in neat water // Green Chem. - 2008. - T. 10, №. 3. - C. 287-289.

180. Qu G. R., Wu J., Wu Y. Y., Zhang F., Guo H. M. Synthesis of novel 6-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)amino]purine nucleosides under microwave irradiation in neat water // Green Chem. -2009. - T. 11, №. 6. - C. 760-762.

181. Guo H. M., Xin P. Y., Niu H. Y., Wang D. C., Jiang Y., Qu G. R. Microwave irradiated C6-functionalization of 6-chloropurine nucleosides with various mild nucleophiles under solvent-free conditions // Green Chem. - 2010. - T. 12, №. 12. - C. 2131-2134.

182. Mansour T. S., Bardhan S., Wan Z. K. Phosphonium-and benzotriazolyloxy-mediated bond-forming reactions and their synthetic applications // Synlett. - 2010. - T. 2010, №. 08. - C. 11431169.

183. Bae S., Lakshman M. K. O6-(Benzotriazol-1-yl) inosine derivatives: easily synthesized, reactive nucleosides // J Am Chem Soc. - 2007. - T. 129, №. 4. - C. 782-789.

184. Wan Z. K., Binnun E., Wilson D. P., Lee J. A highly facile and efficient one-step synthesis of N6-adenosine and N6-2'-deoxyadenosine derivatives // Org Lett. - 2005. - T. 7, №. 26. - C. 58775880.

185. Wan Z. K., Wacharasindhu S., Binnun E., Mansour T. An efficient direct amination of cyclicamides and cyclic ureas // Org Lett. - 2006. - T. 8, №. 11. - C. 2425-2428.

186. Wan Z. K., Wacharasindhu S., Levins C. G., Lin M., Tabei K., Mansour T. S. The scope and mechanism of phosphonium-mediated SNAr reactions in heterocyclic amides and ureas // J Org Chem. - 2007. - T. 72, №. 26. - C. 10194-10210.

187. Gaffney B. L., Jones R. A. Synthesis of e-balkylated deoxyguanosine nucleosides // Tetrahedron. Lett. - 1982. - T. 23, №. 22. - C. 2253-2256.

188. Lembicz N. K., Grant S., Clegg W., Griffin R. J., Heath S. L., Golding B. T. Facilitation of displacements at the 6-position of purines by the use of 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane as leaving group // J Chem Soc, Perkin Trans. - 1997. - №. 3. - C. 185-186.

189. Tanimura H., Sekine M., Hata T. An effective method for the preparation of 06-substituted guanosine and N3-substituted uridine derivatives via the corresponding stannylated intermediates // Tetrahedron Lett. - 1986. - T. 27, №. 34. - C. 4047-4050.

190. Aritomo K., Wada T., Sekine M. Alkylation of 6-N-acylated adenosine derivatives by the use of phase transfer catalysis // J Chem Soc, Perkin Trans. - 1995. - №. 14. - C. 1837-1844.

191. Drenichev M.S., Oslovsky V.E., Tararov V.I., Mikhailov S.N. Synthesis of N6-substituted adenosines as cytokinin nucleosides // Curr Protoc Nucleic Acid Chem. - 2018. - Т. 72, №. 1. - С. 14.15. 1-14.15. 16.

192. Watanabe K. A., Hollenberg D. H., Fox J. J. Nucleosides. LXXXV. Mechanisms of nucleoside synthesis by condensation reactions // J Carbohydr Nucleosides Nucleotides. - 1974. - Т. 1, №. 1. -С. 1-37.

193. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. - Просвещение, 1987. C. 816.

194. Vorbruggen H. Adventures in silicon-organic chemistry // Acc Chem Res. - 1995. - Т. 28, №. 12. - С. 509-520.

195. Srivastava P. C., Robins R. K., Meyer R. B. Synthesis and properties of purine nucleosides and nucleotides // Chemistry of nucleosides and nucleotides. - Springer, Boston, MA, 1988. - С. 113281.

196. Zhong M., Nowak I., Robins M. J. 6-(2-alkylimidazol-1-yl) purines undergo regiospecific glycosylation at N9 // Org Lett. - 2005. - Т. 7, №. 21. - С. 4601-4603.

197. Sniady A., Bedore M. W., Jamison T. F. One-Flow, Multistep Synthesis of Nucleosides by Bronsted Acid-Catalyzed Glycosylation // Angew Chem. - 2011. - Т. 123, №. 9. - С. 2203-2206.

198. Drenichev M. S., Oslovsky V. E., Zenchenko A. A., Danilova C. V., Varga M. A., Esipov R. S., Lykoshin D. D., Alexeev C. S. Comparative Analysis of Enzymatic Transglycosylation Using E. coli Nucleoside Phosphorylases: A Synthetic Concept for the Preparation of Purine Modified 2'-Deoxyribonucleosides from Ribonucleosides // Int J Mol Sci. - 2022. - Т. 23, №. 5. - С. 2795.

199. Boryski J. Reactions of transglycosylation in the nucleoside chemistry // Curr Org Chem. -2008. - Т. 12, №. 4. - С. 309-325.

200. Srivastava P. C., Robins R. K., Meyer R. B. Synthesis and properties of purine nucleosides and nucleotides // Chemistry of nucleosides and nucleotides. - Springer, Boston, MA, 1988. - С. 113281.

201. Mikhailopulo I. A., Miroshnikov A. I. Biologically important nucleosides: Modern trends in biotechnology and application // Mendeleev Commun. - 2011. - Т. 21, №. 2. - С. 57.

202. Mikhailopulo I. A., Miroshnikov A. I. New trends in nucleoside biotechnology // Acta Naturae. - 2010. - Т. 2, №. 2. - С. 36-58.

203. Rabuffetti M., Bavaro T., Semproli R., Cattaneo G., Massone M., Morelli C. F., Speranza G., Ubiali D. Synthesis of ribavirin, tecadenoson, and cladribine by enzymatic transglycosylation // Catalysts. - 2019. - Т. 9, №. 4. - С. 355.

204. Mikhailopulo I.A. Biotechnology of nucleic acid constituents - state of the art and perspectives // Curr Org Chem. - 2007. - Т. 11, №4. - С. 317-335

205. Westarp S., Kaspar F., Neubauer P., Kurreck A. Industrial potential of the enzymatic synthesis of nucleoside analogs: Existing challenges and perspectives // Curr Opinion Biotech. - 2022. - Т. 78. - С. 102829.

206. Lapponi M. J., Rivero C. W., Zinni M. A., Britos C. N., Trelles J. A. New developments in nucleoside analogues biosynthesis: A review // J Mol Catal B Enzym. - 2016. - Т. 133. - С. 218233.

207. Bzowska A., Kulikowska E., Shugar D. Purine nucleoside phosphorylases: properties, functions, and clinical aspects // Pharmacol Ther. - 2000. - Т. 88, №. 3. - С. 349-425.

208. Wielgus-Kutrowska B., Bzowska A. Probing the mechanism of purine nucleoside phosphorylase by steady-state kinetic studies and ligand binding characterization determined by fluorimetric titrations // Biochimic Biophys Acta-Proteins and Proteomics. - 2006. - Т. 1764, №. 5.

- С. 887-902.

209. Зинченко А.И., Барай В.Н., Ляховец В.И., Кулак Т.И., Квасюк Е.И., Михайлопуло И.А. Синтез 9-(Р-0-рибофуранозил)-6-бензиламинопурина и аффинного сорбента на его основе // Биоорг. Химия. - 1988. - Т. 14. - С. 1401-1404.

210. Roivainen J., Elizarova T., Lapinjoki S., Mikhailopulo I. A., Esipov R. S., Miroshnikov A.I. An enzymatic transglycosylation of purine bases // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2007.

- Т. 26, № 8-9. - С. 905-909

211. Eletskaya B. Z., Konstantinova I. D., Paramonov A. S., Esipov R. S., Gruzdev D. A., Vigorov A. Y., Levit G. L., Miroshnikov A. I., Krasnov V. P., Charushin V. N. Chemoenzymatic arabinosylation of 2-aminopurines bearing the chiral fragment of 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]benzoxazines // Mendeleev Commun. - 2016. - Т. 1, №. 26. - С. 6-8.

212. Alexeev C. S., Kulikova I. V., Gavryushov S., Tararov V. I., Mikhailov S. N. Quantitative prediction of yield in transglycosylation reaction catalyzed by nucleoside phosphorylases // Adv Synth Catal. - 2018. - Т. 360, №. 16. - С. 3090-3096.

213. Drenichev M. S., Alexeev C. S., Kurochkin N. N., Mikhailov S. N. Use of nucleoside phosphorylases for the preparation of purine and pyrimidine 2'-deoxynucleosides // Adv Synth Catal. - 2018. - Т. 360, №. 2. - С. 305-312.

214. Oslovsky V. E., Drenichev M. S., Alexeev C. S., Solyev P. N., Esipov R. S., Mikhailov S. N. Synthesis of cytokinins via enzymatic arsenolysis of purine nucleosides // Curr Protoc Nucleic Acid Chem. - 2018. - Т. 75, №. 1. - С. e61.

215. Коломатченко А.А., Кунецкий В.Е., Ословский В.Е., Дреничев М.С., Михайлов С.Н. Производные ^-бензиладенозина - ингибиторы репликации энтеровируса человека EV-71 // Бутлеровские сообщения. - 2018. - T. 54, № 6. - С. 42-49.

216. Vicha J., Malon M., Vesela P., Humpa O., Strnad M., Marek R. 1H-, 13C-, and 15N-NMR chemical shifts for selected glucosides and ribosides of aromatic cytokinins // Magn Res Chem. -2010. - T. 48, №. 4. - C. 318-322.

217. Beller M. Preface for the themed issue of chemical society reviews: cross-coupling reactions in organic synthesis // Chem Soc Rev. - 2011. - T. 40, №. 10. - C. 4891-4892.

218. Suzuki A. Organoborane coupling reactions (Suzuki coupling). In: Proceedings of the Japan Academy, Series B. - 2004. - T. 80, №. 8. - C. 359-371.

219. Hong K., Sajjadi M., Suh J. M., Zhang K., Nasrollahzadeh M., Jang H. W., Varma R. J., Shokouhimehr M. Palladium nanoparticles on assorted nanostructured supports: applications for Suzuki, Heck, and Sonogashira cross-coupling reactions // ACS Applied Nano Materials. - 2020. -T. 3, №. 3. - C. 2070-2103.

220. Kostas I. D. Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction and potential applications. - Basel: MDPI AG-Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2017.

221. White E. L., Chao W. R., Ross L. J., Borhani D. W., Hobbs P. D., Upender V., Dawson M. I. Michellamine alkaloids inhibit protein kinase C // Archives of biochemistry and biophysics. - 1999. - T. 365, №. 1. - C. 25-30.

222. Schlauer J., Rückert M., Wiesen B., Herderich M., Assi L. A., Haller R. D., Bär S., Fröhlich K. U., Bringmann G. Characterization of Enzymes fromAncistrocladus (Ancistrocladaceae) andTriphyophyllum (Dioncophyllaceae) Catalyzing Oxidative Coupling of Naphthylisoquinoline Alkaloids to Michellamines // Arch Biochem Biophys. - 1998. - T. 350, №. 1. - C. 87-94.

223. Zhang H., Zembower D. E., Chen Z. Structural analogues of the michellamine anti-HIV agents. Importance of the tetrahydroisoquinoline rings for biological activity // Bioorg Med Chem Lett. - 1997. - T. 7, №. 20. - C. 2687-2690.

224. Manfredi K. P., Blunt J. W., Cardellina J. H., McMahon J. B., Pannell L. L., Cragg G. M., Boyd M. R. Novel alkaloids from the tropical plant Ancistrocladus abbreviatus inhibit cell killing by HIV-1 and HIV-2 // J Med Chem. - 1991. - T. 34, №. 12. - C. 3402-3405.

225. Boyd M. R., Hallock Y. F., Cardellina J. H., Manfredi K.P., Blunt J. W., McMahon J. B., Buckheit R. W., Bringmann G., Schäffer M., Cragg G. M., Thomas D. W., Jato J. G. // J Med Chem. - 1994. - T. 37, №. 12. - C. 1740-1745.

226. Bergman J., Venemalm L. Total synthesis of Yuehchukene // Tetrahedron Lett. - 1988. - T. 29, №. 24. - C. 2993-2994.

227. Bergman J., Venemalm L. Synthesis of yuehchukene and some analogues a general approach // Tetrahedron. - 1992. - T. 48, №. 4. - C. 759-768.

228. Ishikura M., Imaizumi K., Katagiri N. Total synthesis of yuehchukene // Heterocycles. - 2000. - Т. 53, №. 3. - С. 553-556.

229. Myers A. G., Tom N. J., Fraley M. E., Cohen S. B., Madar D. J. A convergent synthetic route to (+)-dynemicin A and analogs of wide structural variability // J Am Chem Soc. - 1997. - Т. 119, №. 26. - С. 6072-6094.

230. Garg N. K., Caspi D. D., Stoltz B. M. The total synthesis of (+)-dragmacidin F // J Am Chem Soc. - 2004. - Т. 126, №. 31. - С. 9552-9553.

231. Gujral S. S., Khatri S., Riyal P., Gahlot V. Suzuki cross coupling reaction-a review. // Indo Glob J Pharm Sci. - 2012. - Т. 2. - С. 351-367.

232. Mohajer F., Heravi M. M., Zadsirjan V., Poormohammad N. Copper-free Sonogashira cross-coupling reactions: an overview // RSC Adv. - 2021. - Т. 11, №. 12. - С. 6885-6925.

233. Kanwal I., Mujahid A., Rasool N., Rizwan K., Malik A., Ahmad G., Shah S. A. A., Rashid U., Nasir N. M. Palladium and copper catalyzed Sonogashira cross coupling an excellent methodology for CC bond formation over 17 years: A review // Catalysts. - 2020. - Т. 10, №. 4. - С. 443.

234. Li J. J. Name Reactions for Homologation. - Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA. -2009. - C. 100-132

235. Pan C., Liu M., Zhang L., Wu H., Ding J., Cheng J. Palladium catalyzed ligand-free Suzuki cross-coupling reaction // Catal Commun. - 2008. - Т. 9, №. 4. - С. 508-510.

236. Matos K., Soderquist J. A. Alkylboranes in the Suzuki- Miyaura coupling: Stereochemical and mechanistic studies // Journal Org Chem. - 1998. - Т. 63, №. 3. - С. 461-470.

237. Kirchhoff J. H., Netherton M. R., Hills I. D., Fu G. C. Boronic Acids: New Coupling Partners in Room-Temperature Suzuki Reactions of Alkyl Bromides. Crystallographic Characterization of an Oxidative-Addition Adduct Generated under Remarkably Mild Conditions // J Am Chem Soc. -2002. - Т. 124, №. 46. - С. 13662-13663.

238. Fischer R., Himmler T., Joerges W., Lindner W., Moradi W. A. Method for producing (2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)acetic acids, the esters there of and intermediate compounds : пат. 8664428 СТА. - 2014.

239. Pagliaro M., Pandarus V., Ciriminna R., Beland F., Cara P. D. Heterogeneous versus homogeneous palladium catalysts for cross-coupling reactions // Chem Cat Chem. - 2012. - Т. 4, №. 4. - С. 432-445.

240. Krauter J., Pietsch J., Panster P., Köhler K., Heidenreich R. Method for carrying out-CC-coupling reactions : пат. 7102045 США. - 2006.

241. Western E. C., Daft J. R., Johnson E. M., Gannett P. M., Shaughnessy K. H. Efficient one-step Suzuki arylation of unprotected halonucleosides, using water-soluble palladium catalysts // J Org Chem. - 2003. - T. 68, №. 17. - C. 6767-6774.

242. Lakshman M. K., Gunda P., Pradhan P. Mild and Room Temperature C- C Bond Forming Reactions of Nucleoside C-6 Arylsulfonates // J Org Chem. - 2005. - T. 70, №. 25. - C. 1032910335.

243. Pratap R., Parrish D., Gunda P., Venkataraman D., Lakshman M. K. Influence of Biaryl Phosphine Structure on C- N and C- C Bond Formation // J Am Chem Soc. - 2009. - T. 131, №. 34. - C. 12240-12249.

244. Clas S. D., Sanchez R. I., Nofsinger R. Chemistry-enabled drug delivery (prodrugs): recent progress and challenges // Drug Discov Today. - 2014. - T. 19, №. 1. - C. 79-87.

245. Bodor N., Buchwald P. Recent advances in the brain targeting of neuropharmaceuticals by chemical delivery systems // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - T. 36, №. 2-3. - C. 229-254.

246. Torrence P. F., Kinjo J. E., Lesiak K., Balzarini J., De Clercq E. AIDS dementia: Synthesis and properties of a derivative of 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) that may become 'locked'in the central nervous system // FEBS Lett. - 1988. - T. 234, №. 1. - C. 135-140.

247. Aggarwal S. K., Gogu S. R., Rangan S. R., Agrawal K. C. Synthesis and biological evaluation of prodrugs of zidovudine // J Med Chem. - 1990. - T. 33, №. 5. - C. 1505-1510.

248. Morin K. W., Wiebe L. I., Knaus E. E. Synthesis of brain-targeted 1-(2-deoxy-2-fluoro-P-D-ribofuranosyl)-(E)-5-(2-iodovinyl) uracil coupled to a dihydropyridine^ pyridinium salt redox chemical-delivery system // Carbohydr Res. - 1993. - T. 249, №. 1. - C. 109-116.

249. Kraevskii A. A. Search for new drugs for the treatment of HIV infections among nucleosides and nucleotides. II // Pharm Chem J. - 1992. - T. 26, №. 1. - C. 33-47.

250. Zenchenko A. A., Oslovsky V. E., Varizhuk I. V., Karpova E. V., Osolodkin D. I., Kozlovskaya L. I., Ishmukhametov A. A., Drenichev M. S. Cytotoxicity reduction by O-nicotinoylation of antiviral 6-benzylaminopurine ribonucleosides // Toxicol. In Vitro. - 2022. - T. 82. - C. 105355.

251. Uno H., Funabiki H., Irie A., Yoshimura Y. Synthesis of nicotonic acid derivatives of amino acids, nucleosides, and vitamin B6 groups // Yakugaku zasshi: J Pharm Soc Japan. - 1967. - T. 87, №. 11. - C. 1293-1297.

252. Uemura A., Nozaki K., Yamashita J. I., Yasumoto M. Regioselective deprotection of 3', 5'-O-acylated pyrimidine nucleosides by lipase and esterase // Tetrahedron Lett. - 1989. - T. 30, №. 29. - C. 3819-3820.

253. Baldessari A., Iglesias L. E. Lipases in green chemistry: acylation and alcoholysis on steroids and nucleosides // Lipases and phospholipases. - Humana Press, 2012. - С. 457-469.

254. Ferrero M., Gotor V. Biocatalytic selective modifications of conventional nucleosides, carbocyclic nucleosides, and C-nucleosides // Chem Rev. - 2000. - Т. 100, №. 12. - С. 4319-4348.

255. Laev S. S., Salakhutdinov N. F., Lavrik O. I. Tyrosyl-DNA phosphodiesterase inhibitors: Progress and potential // Bioorg Med Chem. - 2016. - Т. 24, №. 21. - С. 5017-5027.

256. Komarova A. O., Drenichev M. S., Dyrkheeva N. S., Kulikova I. V., Oslovsky V. E., Zakharova O. D., Zakharenko A.L., Mikhailov S. N., Lavrik O. I. Novel group of tyrosyl-DNA-phosphodiesterase 1 inhibitors based on disaccharide nucleosides as drug prototypes for anti-cancer therapy // J Enzyme Inhib Med Chem. - 2018. - Т. 33, №. 1. - С. 1415-1429.

257. Efremova A. S., Zakharenko A. L., Shram S. I., Kulikova I. V., Drenichev M. S., Sukhanova M. V., Khodyreva S. N., Myasoedov N. F., Lavrik O. I., Mikhailov S. N. Disaccharide pyrimidine nucleosides and their derivatives: a novel group of cell-penetrating inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase 1 // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2013. - Т. 32, №. 9. - С. 510-528.

258. Zakharenko A. L., Drenichev M. S., Dyrkheeva N. S., Ivanov G. A., Oslovsky V. E., Ilina E. S., Chernyshova I. A., Lavrik O. I., Mikhailov S. N. Inhibition of tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 by lipophilic pyrimidine nucleosides // Molecules. - 2020. - Т. 25, №. 16. - С. 3694.

259. Negrini S., Gorgoulis V. G., Halazonetis T. D. Genomic instability—an evolving hallmark of cancer // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010. - Т. 11, №. 3. - С. 220-228.

260. Речкунова Н. И., Лебедева Н. А., Лаврик О. И. Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1- новый участник репарации апуриновых/апиримидиновых сайтов в ДНК // Биоорганическая химия.

- 2015. - T. 41, № 5. - C. 531-538

261. Дреничев М.С., Иванов Г.А., Ословский В.Е., Курочкин Н.Н., Зенченко А.А., Михайлов С.Н., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Лаврик О.И. Средство для ингибирования фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека на основе производных пентафуранозилнуклеозидов: Патент №2748103 Рос. Федерация.; заявл. 13.12.2019; опубл. 19.05.21, Бюл. № 14

262. Holbrook M. R. Historical perspectives on flavivirus research // Viruses. - 2017. - Т. 9, №. 5.

- С. 97.

263. Pierson T. C., Diamond M. S. The continued threat of emerging flaviviruses // Nat Microbiol.

- 2020. - Т. 5, №. 6. - С. 796-812.

264. Yoshii K. Epidemiology and pathological mechanisms of tick-borne encephalitis // J Vet Med Sci. - 2019. - С. 18-0373.

265. Kunze U. The International Scientific Working Group on Tick-Borne Encephalitis (ISW TBE): review of 17 years of activity and commitment // Ticks Tick-borne Dis. - 2016. - Т. 7, №. 3. - С. 399-404.

266. Oyono M. G., Kenmoe S., Abanda N. N., Takuissu G. R., Ebogo-Belobo J. T., Kenfack-Momo R., Kengne-Nde C., Mbaga D. S., Tchatchouang S., Kenfack-Zanguim J., Fogang R. L., Menkem E.Z., Ondigui J. L. N., Kame-Ngasse G. I., Magoudjou-Pekam J. N., Bowo-Ngandji A., Esemu S. N., Ndip L. Epidemiology of yellow fever virus in humans, arthropods, and non-human primates in sub-Saharan Africa: A systematic review and meta-analysis // PLoS Negl Trop Dis. - 2022. - Т. 16, №. 7. - С. e0010610.

267. Ruzek D., Zupanc T. A., Borde J., Chrdle A., Eyer L., Karganova G., Kholodilov I., Kozlovskaya L., Osolodkin D. I., Matveev A., Tikunova N., Tkachev S., Överby A.K., Zajkowska J. Tick-borne encephalitis in Europe and Russia: Review of pathogenesis, clinical features, therapy, and vaccines // Antiviral Res. - 2019. - Т. 164. - С. 23-51.

268. Erber W., Schmitt H. J. Self-reported tick-borne encephalitis (TBE) vaccination coverage in Europe: Results from a cross-sectional study // Ticks Tick-borne Dis. - 2018. - Т. 9, №. 4. - С. 768-777.

269. Cavaliere A., Probst K. C., Westwell A. D., Slusarczyk M. Fluorinated nucleosides as an important class of anticancer and antiviral agents // Fut Med Chem - 2017. - Т. 9, №. 15. - С. 1809-1833.

270. Гордон А., Форд Р. Спутник химика // М: Мир. - 1976. - С. 437-444

271. Kozlovskaya L. I., Golinets A. D., Eletskaya A. A., Orlov A. A., Palyulin V. A., Kochetkov S. N., Alexandrova L. A., Osolodkin D. I. Selective Inhibition of Enterovirus A Species Members' Reproduction by Furano [2, 3-d] pyrimidine Nucleosides Revealed by Antiviral Activity Profiling against (+) ssRNA Viruses // ChemistrySelect. - 2018. - Т. 3, №. 8. - С. 2321-2325.

272. Kärber G. Beitrag zur kollektiven Behandlung pharmakologischer Reihenversuche // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. - 1931. - Т. 162, №. 4. - С. 480-483.

273. Reed L. J., Muench H. A simple method of estimating fifty per cent endpoints // Am J Epidemiol. - 1938. - Т. 27, №. 3. - С. 493-497.

274. Zakharenko A., Khomenko T., Zhukova S., Koval O., Zakharova O., Anarbaev R., Lebedeva, N., Korchagina D., Komarova N., Vasiliev V., Reynisson J., Volcho K., Salakhutdinov N., Lavrik O. Synthesis and biological evaluation of novel tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors with a benzopentathiepine moiety // Bioorg Med Chem. - 2015. - Т. 23, №. 9. - С. 2044-2052.