Синтез, свойства, биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе функциональных производных 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминобензолсульфоновой кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Назарец Ольга Владимировна

• Назарец Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Назарец Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ И 2-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ, АМИДОВ И ЕНАМИНОЭФИРОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ

1.1. Синтез, свойства и биологическая активность антраниловой кислоты и ее производных

1.1.1. Химические свойства антраниловой кислоты и ее функциональных производных

1.1.2. Биологическая активность антраниловой кислоты и ее производных

1.2. Свойства и биологическая активность 2-аминобензолсульфонамида

1.3. Синтез, свойства и биологическая активность амидов ароилпировиноградных кислот

1.3.1. Синтез амидов ароилпировиноградных кислот

1.3.2. Химические свойства ^-замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот

1.3.2.1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

1.3.2.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

1.4. Синтез и свойства енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот

1.4.1. Синтез 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров

1.4.2. Химические свойства 2-амино-4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров

1.5. Биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АМИДОВ, ЕНАМИНОЭФИРОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ, ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ

(АНТРАНИЛОВОЙ) И 2-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ (Обсуждение собственных результатов)

2.1. Синтез 2- {[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот и их химические свойства

2.1.1. Получение натриевых солей 2-{[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот

2.1.2. Получение серебряных солей 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот

2.1.3. Взаимодействие 2-{[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот с бинуклеофильными реагентами

2.1.3.1. Взаимодействие с гидразингидратом

2.1.3.2. Взаимодействие с гидроксиламином

2.2. Синтез (27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксо-Ы-(2-сульфамоилфенил)бут-2-енамидов

2.3. Синтез метил 2-{[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил] амино}бензоатов

2.3.1. Взаимодействие метил 2-{[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатов с фенилгидразином

2.3.2. Взаимодействие метил 2-{[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатов с гидроксиламином

2.4. Синтез 2-{[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензамидов 84 2.4.1 Взаимодействие 2-{[(27)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензамидов с гидроксиламином

2.5. Синтез метил (27)-4-арил-2-[(2-карбамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-

еноатов (енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот)

2.5.1. Взаимодействие метил (27)-4-арил-2-[(2-карбамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов (енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот) с нингидрином

2.6. Взаимодействие антраниламида и 2-аминобензолсульфонамида с эфирами пировиноградной кислоты

2.7. Заключение

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

4.1. Антибактериальная активность

4.2. Противогрибковая активность

4.3. Анальгетическая активность

4.4. Противовоспалительная активность

4.5. Острая токсичность

4.6. Заключение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Акты внедрения

Приложение 2. Спектры соединений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства, биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе функциональных производных 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминобензолсульфоновой кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Поиск новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств является одной из главных задач фармацевтической науки и практики. Перспективным научным направлением являются исследования в области синтеза ^-замещенных амидов и енаминоэфиров 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых (ароилпировиноградных) кислот, содержащих в своем составе остаток 2-аминобензолсульфонамида и функциональных производных 2-аминобензойной (антраниловой) кислоты. Выбор антраниловой кислоты и её производных, а также 2-аминобензолсульфонамида, как ключевых структур данного синтетического исследования, основан на их структурном сходстве и ценных свойствах с точки зрения химической и биологической активности. Известно, что в органическом синтезе производные антраниловой кислоты используются как источники получения различных гетероциклических соединений, среди которых обнаружены вещества с противоопухолевым, противовирусным, анальгетическим, противовоспалительным и другими видами активности. Кроме того, интерес представляет и 2-аминобензолсульфонамид, фрагмент которого входит в состав ряда лекарственных средств, обладающих диуретическим и гипотензивным действием.

Таким образом, разработка методик синтеза новых ^-замещенных амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, включающих фрагмент антраниловой кислоты и 2-аминобензолсульфонамида, а также изучение их физико-химических и биологических свойств является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. Согласно данным литературы, проведено небольшое количество исследований по химии замещенных амидов ароилпировиноградных кислот, содержащих в своей структуре остаток функциональных производных антраниловой кислоты [Ю.С. Андрейчиков и др., 1988 г.], а также отсутствуют в литературе сведения по изучению их пространственного строения и фармакологических свойств.

В настоящее время, как показал анализ статей, встречаются работы по синтезу и биологической активности соединений, полученных на основе химических превращений метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с сульфаниламидами [В.Л. Гейн и др.]. Однако, о синтезе и изучении биологической активности производных ацилпировиноградных кислот, включающих фрагмент 2-аминобензолсульфонамида, не сообщалось.

В данной работе отражены результаты исследований по синтезу, строению, свойствам и биологической активности ранее неописанных в литературе Ы-замещенных амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе 2-аминобензойной кислоты и ее функциональных производных, а также 2-аминобензолсульфонамида.

Цель работы. Целью данной работы является синтез новых Ы-ариламидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе функциональных производных антраниловой и 2-аминобензолсульфоновой кислот, изучение их строения, свойств, биологической активности, а также взаимосвязи структуры с фармакологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез Ы-ариламидов и енаминоэфиров 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащих в своем составе фармакофорный фрагмент - остаток 2-аминобензолсульфонамида и функциональных производных антраниловой кислоты.

2. Исследовать химические свойства полученных соединений в реакциях с нуклеофильными и электрофильными реагентами, провести реакции солеобразования с ионами металлов (натрия и серебра).

3. Доказать структуру спектральными методами, установить пространственное строение впервые синтезированных соединений.

4. Провести первичный скрининг биологической активности полученных соединений, оценить влияние заместителей на биологическую активность.

5. Выявить наиболее перспективное соединение для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна. Разработан простой способ синтеза 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот на основе реакции 2-аминобензойной (антраниловой) кислоты с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в ледяной уксусной кислоте в присутствии катализатора безводного ацетата натрия.

Аналогичный способ был использован при получении метил 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатов, 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензамидов и (22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксо-^-(2-сульфамоилфенил)бут-2-енамидов реакцией метиловых эфиров

ароилпировиноградных кислот с метил 2-аминобензоатом и 2-аминобензамидом (с метиловым эфиром и амидом антраниловой кислоты, соответственно), а также с 2-аминобензолсульфонамидом.

Изучены химические свойства полученных соединений. Установлено, что при кипячении 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот с гидразингидратом образуются 2-(5-арил-1Я-пиразол-3-карбоксамидо)бензойные кислоты. Взаимодействием метил 2-{[(22)-4-(4-бромфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоата с фенилгидразином получен метил 2- [5-(4-бромфенил)-1 -фенил-1^-пиразол-3 -карбоксамидо] бензоат. Осуществлен синтез производных 1,2-оксазола в реакции гидроксиламина с амидами, содержащими в структуре фрагменты антраниловой кислоты, метилового эфира и амида антраниловой кислоты.

Впервые получены натриевые и серебряные соли 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот при взаимодействии исходных амидов ароилпировиноградных кислот с метилатом натрия или серебра нитратом.

Определены особенности реакционной способности 2-аминобензамида (амида антраниловой кислоты) и метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот, в результате чего установлено, что направление реакции 2-

аминобензамида с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот зависит от условий проведения, а именно, при кипячении вышеуказанных реагентов без добавления катализатора безводного ацетата натрия в смеси ледяная уксусная кислота-этанол (1:1) образуются метил (22)-4-арил-2-[(2-карбамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноаты c небольшими выходами. Проведении данной реакции в этаноле при добавлении нескольких капель ледяной уксусной кислоты позволило значительно увеличить выход продуктов реакции.

Изучена реакция метил (22)-4-арил-2-[(2-карбамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов с электрофильным реагентом (нингидрином) и установлено, что продуктами реакции являются спирогетероциклические соединения фуранонового ряда - 2-{[3-ароил-1',3',5-триоксо-Г,3'-дигидро-5Я-спиро[фуран-2,2'-инден] -4-ил] амино}бензамиды.

Впервые проведен синтез метил(этил) 2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-карбоксилатов и метил(этил) 3-метил-3,4-дигидро-2Я-бензо[е][1,2,4]тиадиазин-3-карбоксилат 1,1-диоксидов взаимодействием 2-аминобензамида (антраниламида) и 2-аминобензолсульфонамида с метиловым и этиловым эфирами пировиноградной кислоты.

Структура синтезированных соединений доказана методами спектроскопии ЯМР !Н и 13С, ИК- и масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа (РСА).

Исследованы результаты антибактериальной, противогрибковой, анальгетической, противовоспалительной активности, а также острой токсичности синтезированных соединений. Установлены некоторые закономерности между структурой соединений и биологической активностью.

Научная новизна исследований подтверждена приоритетной справкой на изобретение:

1. Способ получения метиловых эфиров Ы-ароилпирувоилантраниловых кислот №2024121445 от 29.07.2024.

Теоретическая и практическая значимость. Разработаны или усовершенствованы препаративные, хорошо воспроизводимые методики синтеза

ранее неизвестных амидов ароилпировиноградных кислот - 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот, метил 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатов, 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензамидов и (22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксо-^-(2-сульфамоилфенил)бут-2-енамидов; натриевых и серебряных солей 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойных кислот; 2-(5-арил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)бензойных кислот и метил 2-[5-(4-бромфенил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо]бензоата; производных 1,2-оксазола; енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот - метил (22)-4-арил-2-[(2-

карбамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов; 2-{[3-ароил-Г,3',5-триоксо-Г,3'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,2'-инден]-4-ил]амино}бензамидов; метил(этил) 2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-карбоксилатов и метил(этил) 3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2,4]тиадиазин-3-карбоксилат 1,1 -диоксидов.

Известно, что наиболее часто для получения амидов используется многостадийная методика синтеза, в основе которой лежит реакция 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминами, имеющая ряд недостатков. Нами разработан простой и более удобный способ синтеза амидов ароилпировиноградных кислот, исключающий стадию получения 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов.

В процессе работы синтезировано 66 соединений, из них 59 неописанных ранее в литературе и 7 воспроизведенных. Среди полученных соединений 18 изучены на наличие антибактериальной активности, 18 - противогрибковой активности, 24 - анальгетической активности, 6 - противовоспалительной активности, у 4 соединений определена острая токсичность. Для дальнейших углубленных исследований предложены перспективные соединения: 2-{[(22)-2-гидрокси-4-(4 -метилфенил)-4-оксобут-2-еноил] амино}бензойная кислота,

проявляющая высокую анальгетическую активность, и серебряная соль 2-{[(22)-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойной кислоты, обладающая высоким противомикробным действием, которые являются практически нетоксичными.

Методология и методы исследования. В процессе выполнения диссертационного исследования применялись основные методы органического синтеза и выделения продуктов реакции. Строение синтезированных соединений подтверждено современными методами установления структуры, состава и чистоты: спектроскопия ЯМР !Н и13С, ИК- и масс-спектрометрия, элементный анализ, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ (РСА). Биологическая активность полученных веществ исследована согласно общепринятым методам доклинического исследования.

Личный вклад автора. Автор активно участвовал на всех этапах представленной работы: анализе литературы, получении экспериментального материала (проведении синтезов, доказательстве структуры соединений), изучении результатов исследования биологической активности соединений, а также написании и оформлении публикаций, текста диссертации и автореферата, оформлении заявки на патент, апробации результатов исследования на конференциях различного уровня. Автором лично синтезированы все представленные в работе соединения.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждена использованием современных, сертифицированных и поверенных приборов для определения структуры синтезированных соединений, а также применением стандартных, утвержденных методик для проведения фармакологического скрининга.

Апробация результатов работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием, посвященной 50-летию кафедры токсикологической химии «Актуальные проблемы химической безопасности в сфере фармацевтической и медицинской науки и практики» (Пермь, 2022 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Химия. Экология. Урбанистика» (Пермь, 2023 г.), XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 88-летию Курского государственного медицинского университета «Биотехнология и биомедицинская

инженерия» (Курск, 2023 г.), научно-практической конференции «Создание новых лекарств - от идеи до производства» (Пермь, 2023 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 300-летию Российской академии наук «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2024 г.).

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России на кафедрах фармацевтической химии, микробиологии, а также ФГАОУ ВО ПГНИУ на кафедре фармакологии и фармации.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК при Минобрнауки России и в международные реферативные базы данных и системы цитирования, 4 статьи и тезиса докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует формуле специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности - Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Объем и структура работы. Содержание работы изложено на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы, который включает в себя 186 работ отечественных и зарубежных авторов, приложения. Диссертация содержит 79 схем, 50 таблиц, 4 рисунка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-

еноил]амино}бензойных кислот, метил 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатов, 2-{[(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-

еноил]амино}бензамидов, (22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксо-Ы-(2-

сульфамоилфенил)бут-2-енамидов и метил (22)-4-арил-2-[(2-

карбамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов, а также производных тетрагидрохиназолина и бензотиадиазина.

2. Взаимодействие полученных соединений с нуклеофильными и электрофильными реагентами, а также с натрия метилатом, серебра нитратом.

3. Установление структуры полученных соединений на основании данных спектроскопии ЯМР и 13С, ИК- и масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа (РСА).

4. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений, установление возможной зависимости биологической активности от структуры соединений.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ И 2-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ, АМИДОВ И ЕНАМИНОЭФИРОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ

(Обзор литературы) В данной главе приведен материал по синтезу, физико-химическим свойствам и биологической активности 2-аминобензойной (о-аминобензойной, антраниловой) кислоты и ее функциональных производных, а также 2-аминобензолсульфонамида. В этой главе консолидированы литературные данные по методам синтеза, химическим свойствам и биологической активности амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот.

1.1. Синтез, свойства и биологическая активность антраниловой кислоты и

ее производных

Синтез антраниловой кислоты. В промышленном синтезе антраниловой кислоты исходным реагентом является о-ксилол, который подвергается окислению в присутствии катализатора оксида ванадия (V) с образованием фталевого ангидрида [1]. Фталевый ангидрид под действием аммиака образует фталаминовую кислоту, которая в дальнейшем обрабатывается гипохлоридом натрия в щелочной среде. Происходит элиминирование СО-группы с образованием о-аминобензойной кислоты 1 (схема 1.1).

Схема 1.1

Возможно получение антраниловой кислоты путем окисления изатина (схема 1.2). Реакция протекает в одну стадию присутствии гидроксида натрия и пероксида водорода. Исходные изатины могут содержать заместители у атома азота или в ароматическом кольце, что позволяет получать различные производные 2-аминобензойной кислоты [2].

Схема 1.2

№ОН (5%) Н202 (30%)

я-

,соон

N11,

Физические свойства антраниловой кислоты. Антраниловая кислота представляет собой белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха, со сладковатым вкусом, мало растворим в воде, легко растворимый в спирте, хлороформе, этилацетате, уксусной кислоте. Тпл. = 144-146°С [2].

1.1.1. Химические свойства антраниловой кислоты и ее функциональных

производных

Антраниловая кислота, как и все аминокислоты, проявляется амфотерные свойства за счет двух реакционноспособных центров - КН2-группы и СООН-группы. В кислой среде доминируют слабые основные свойства первичной ароматической аминогруппы. При добавлении гидроксидов щелочных металлов антраниловая кислота образует соответствующие соли по карбоксильной группе (схема 1.3). Антраниловая кислота также способна образовывать комплексные соединения с ионами тяжелых металлов [3].

Схема 1.3

„соон

шон

НС1

ын,

За счет первичной ароматической аминогруппы антраниловая кислота способна вступать в реакцию диазотирования. При последующем добавлении щелочного раствора ^-нафтола образуется азокраситель 2, имеющий вишнево-красное окрашивание (схема 1.4) [1].

Схема 1.4

NH,

соон

NaN02; HCl NaCl, 2Н20

TÎ=N

СООН

Cl

NaO.

N=N

СООН

2

При взаимодействии антраниловой кислоты с 4-диметиламинобензальдегидом образуется основание Шиффа 3, раствор при этом окрашивается в желто-оранжевый цвет (схема 1.5) [1].

Схема 1.5

СООН

ч /

-NH,

СООН

V^Y

\ f-\

3

Алкилирование 2-аминобензойной кислоты проходит по аминогруппе с получением N-замещенных производных. Взаимодействие антраниловой кислоты с хлоруксусной кислотой приводит к образованию 2-[(карбоксиметил)амино] бензойной кислоты 4, которая является промежуточным продуктом в синтезе индоксила (схема 1.6). В ходе реакции также образуется N-дизамещенное производное 5 [1].

Схема 1.6

СООН

NH,

СООН

Cl

ОН NaOH

СООН

СООН

СООН

СООН

4

5

2-Аминобензойная кислота вступает в реакцию нуклеофильного замещения с 2-хлор-3-нитропиридином в среде н-октанола в присутствии К2С03 с образованием 2-[(3-нитропиридин-2-ил)амино]бензойной кислоты 6 (схема 1.7)

[4].

Схема 1.7

6

Антраниловая кислота циклизуется с формамидом при повышенной температуре в течение длительного времени с образованием хиназолин-4(3Я)-она 7. Последующая обработка полученного соединения гидроксидом калия и избытком алкилирующего агента приводит к образованию 3-алкилхиназолин-4(3Я)-онов 8 (схема 1.8) [5].

Схема 1.8 о о

7 8

Я = СН3, С2Н5, СОС6Н5.

Методом ацилирования антраниловой кислоты этилоксалилхлоридом в среде тетрагидрофурана была получена 2-(2-этокси-2-оксоацетамидо)бензойная кислота 9. Далее синтезированное соединение подвергали щелочному гидролизу в водно-спиртовой среде до 2-(карбоксиформамидо)бензойной кислоты 10 (схема 1.9) [6].

с2н5о но

9 10

Ogita Н. с соавторами [7] были получены А-ацилпроизводные замещенных антраниловых кислот 11, их амидов и эфиров с хлорангидридами карбоновых

кислот в присутствии триэтиламина (схема 1.10).

Схема 1.10

о

11

Х=СН2, СН=СН; Я=ОН, EtO, №, КНМе, КМе2; Я1 = 3,4-(МеО)2, Н, 4,5-Б2, 5-Ш2, 5-№, 5-Ме, 4-С1; Я2 = 3,4-(МеО)2, 3,4,5-(МеО)з, 3-МеО, 4-МеО, 2-МеО, 2,3,4-(МеО)з.

Антраниловая кислота реагирует с хлористым тионилом с образованием соответствующего сульфинимидного ангидрида 12, который, в свою очередь, способен реагировать с лактамами через промежуточный иминокетен для получения хиназолонов 13 (схема 1.11) [8, 9].

„соон

ЭОСЬ

о

ни

(СН2)П

я

12

(СН2)П

13

К = Н, CHз0, C00C2H5; п = 1,2.

Антранилат натрия вступает в реакцию с дихлорангидридом терефталевой кислоты в присутствии основания при пониженной температуре в течение 2-10 ч с образованием 2-(4-карбоксибензамидо)бензойной кислоты 14 (схема 1.12) [10, 11].

Схема 1.12

№ОН

-N301 С1 -НС1

он

14

2-Аминобензойная кислота растворяется и конденсируется с диэтилмалонатом, в результате чего образуется этиловый эфир 4 -карбоксифениламида малоновой кислоты 15 (схема 1.13) [12].

о

"NH,

О О

о

.С-

он

с2н5о"

"ОС2Н5

-С2Н5ОН

он

NH О

о

ос2н5

15

Профессорами Петюниным П.А. и Кожевниковым Ю.В. в Пермском фармацевтическом институте был разработан магнезиламинный метод синтеза ариламидов. Метиловый эфир антраниловой кислоты взаимодействует с димагнезиламинами, после чего синтезированные продукты ацилировали хлорангидридами кислот в бензоле при нагревании с получением ариламидов N-арил(алкил)- и N-ацил- замещенных антраниловых кислот 16 (схема 1.14) [13, 14].

Схема 1.14

о,

,соосн3

NH,

,CONHR

V

-R,

RN(MgBr2) -СН3ОН

Cl

NH,

CONHR

COR,

16

Я=Лг; Я1 =А1к, Аг.

Реакцией ацилирования амида 5-бромантраниловой кислоты с ангидридами дикарбоновых кислот были получены А-ацил-5-бромантраниламиды 17 (схема 1.15) [15].

Схема 1.15

Л-Л=СН2-СН2, СН=СН.

При нагревании антраниламида с лактонами в запаянной трубке была получена смесь хиназолонов 18 и 19 (схема 1.16) [16].

Схема 1.1 6

-(СН2)п

18 19

п = 1, 2.

Из метилового эфира антраниловой кислоты и ^-хлорэтил и у-хлорпропилизотиоцианатов в одну стадию были синтезированы серусодержащие хиназолоны 20 (схема 1.17) [17].

Схема 1.17

о

20

п = 2, 3.

1.1.2. Биологическая активность антраниловой кислоты и ее производных

Антраниловая кислота и ее производные широко распространены в природе: они находятся в растениях в составе эфирных масел [18, 19], в плодовых телах некоторых грибов [20], являются регуляторами физиологических функций [21] и продуктами жизнедеятельности ряда живых организмов [22]. В медицинской практике в качестве диуретика используется фуросемид ((4 -хлор-Ы-(2-фуриметил)-5-сульфамоил-антраниловая кислота) [23]. Ранее применялись мефенамовая кислота (Ы-(2,3-диметилфенил)антраниловая кислота), ее натриевая

соль и флюонамовая кислота (Ы-(3-трифторметилфенил)антраниловая кислота) в качестве нестероидных противовоспалительных средств [24]. Траниласт (3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропионилантраниловая кислота) использовался как бронходилатирующий и антигистаминный препарат [25].

Противомикробная и противовирусная активность

Гексадеканоилантраниловая кислота 21, выделенная из Geijera parviflora, проявляет антибактериальную активность в отношении некоторых штаммов стафилококков. Минимальная подавляющая концентрация составила от 1.30 до 5.94 мкг/мл [26].

н

21

Противомикробную активность в отношении S. aureus проявляют короткие пептиды 22, полученные на основе антраниламида [27].

22

Из водорослей Jolyna laminarioides был выделен метиловый эфир сукцилантраниловой кислоты 23, который обладает антибактериальной активностью по отношению к Escherichia coli и Shigella boydii [28].

о

2-(2-Циано-3-(3-((4-фторбензил)окси)фенил)пропанамидо)бензойная кислота 24 способна ингибировать биосинтез клеточной стенки бактерий E.coli [29].

24

Помимо противомикробной активности было обнаружено и противовирусное действие производных 2-аминобензойной кислоты. Ряд бисантраниловых кислот 25 способен ингибировать обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 и 2 [30].

о О

25

R=H, Hal, OH, Me, MeO, NHCOMe, CN, CF3, БМе, Het, Ar; X=(CH2)n; «=3-6. Синтезированная 5-метокси-2-((4-метоксифенил)амино)бензойная кислота 26 способна связываться с хеликазой вируса Зика, тем самым ингибируя его репликацию [31].

осн3

Противовоспалительная и анальгетическая активность

В Пермской государственной фармацевтической академии были получены А-ацетилантраниловые кислоты 27, которые проявляют противовоспалительную активность [32].

о

он

О^СНз

27

Я = СН2СН=СС1СН3, СН2СН=СН2.

Основания Шиффа 28, полученные на основе гидразида N-4-толуоилантраниловой кислоты, наряду с противовоспалительной активностью обладают антиульцерогенным эффектом [33].

N Н

1ЧН

28

Я = 4-ОН, 4-С1, 4-СН3О, 2,4-(ОН)2, 2,4,5-(СН3О)3.

Авторами работы [34] были получены амидные замещенные меклофенамовой кислоты 29, которые проявили более высокую противоспалительную активность относительно исходного препарата.

24 О

29

R = CH2C6H5, C6Hп, CH2(CH2)5CHз, CH2C6H4(4-CHзO), CH2C6H4(4-Cl), CH2C6H4(4-CFз), CHaC6Hз(3,4-(Cl)2), CHaC6Hll.

M. Milusheva и соавторы отмечают, что именно введение амидной группы усиливает противовоспалительные свойства соединений. Синтезированные ими диамиды антраниловой кислоты 30 также показали высокую противовоспалительную активность [35].

о

30

R = CHз, 2-^6^, CH2C6H5, CH(Cl)C6H5.

Довольно часто противовоспалительное действие сопровождается анальгетическим эффектом. Примером таких соединений может служить ряд амидов Ы-ацилантраниловых кислот [36] и Ы-салицилантраниловых кислот [37].

Противоопухолевая активность

Производные Ы-фенилантраниловой кислоты 31 ингибируют альдо-кето-редуктазу, участвующую в злокачественных трансформациях опухолей простаты

и устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии [38]. Подобную активность проявляют производные А-бензоилантраниловой кислоты [39].

соон

я-

-ы,

31

Я = Н, 4-СНзО, 5-СНзСО; Я = 2-Ш2, 2-СНзСО, 2-СБз, 0-СН3О, 3-СНз, 3-С1, 3-СНзСО, 3-Ш2, 4-Вг, 4-С1, 4-СБз, 4-СНзСО, 4-(СНз)зСН, 4-СООН, 2-Ш2 4-СНзО, 3,3-(СБз)2, 3,3-(СООН)2, 3,3-(СНзО)2.

Одной из причин возникновения раковых опухолей является активная пролиферация стволовых клеток. Производное А-фенилантраниламида 32 способно ингибировать этот процесс [40]. А-фенил- и А-бензоилпроизводные антраниламида также способны индуцировать апоптоз, тем самым предотвращая злокачественное перерождение клеток [41].

32

Противодиабетическая активность

Комплексные соединения с ионами серебра галоген - и нитропроизводных антраниловой кислоты 33 являются неконкурентными ингибиторами а-глюкозидазы [42].

О

Н2

о

33

Я = 3,5-С12, 4-С1, 5-С1, 5-Б, 4,5-Б2, 4-Ш2, 5-Ш2. 1.2. Свойства и биологическая активность 2-аминобензолсульфонамида

Физико-химические свойства. 2-Аминобензолсульфонамид представляет собой белый или кремово-белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде, легко растворим в ацетоне, этилацетате, уксусной кислоте. Тпл = 153-155°С.

В работе [43] по изучению способности производных 2-аминобензолсульфонамидов к кольчато-цепной таутомерии описан синтез 3-арилзамещённых бензотиазин-1,1-диоксидов 34, которые были получены реакцией эквимолярных количеств 2-аминобензолсульфонамида с ароматическими альдегидами в метаноле при комнатной температуре (схема 1.18). Полученные соединения существуют только в циклической форме, при этом электронные свойства заместителя (донорные или акцепторные) в бензольном кольце не оказывают влияния на строение продукта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Назарец Ольга Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Wiklund, P. The Chemistry of Anthranilic Acid / P. Wiklund, J. Bergman // Current Organic Synthesis. - 2006. - Vol. 3, №3. - P. 379-402.

2. Anthranilic acids from isatin: an efficient, versatile and environmentally friendly method / G. F. Rio, B. V. Silva, S. T. Martinez, A. C. Pinto // Anais da Academia Brasileira de Ciencias. - 2015. - Vol. 87, №3. - P.1525-1529.

3. Аскалиева, Н.Р. Исследование химического взаимодействия антраниловой кислоты с хлоридом кадмия / Н.Р. Аскалиева // Проблемы современной науки и образования. - 2016. - Т. 56, №14. - С.20-24.

4. Varvaresou, A. Derivatives of 5-oxy-pyrido-[2,3-6]quinoxaline-9- carboxylic acid: tricyclic system usetul for the synthesis of potential intercalators / A. Varvaresou, K. Iakovou // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2002. - Vol. 39, № 6. - P. 11731176.

5. A New Mixed Amino-Amido ^-Heterocyclic Carbene Based on Anthranilic Acid / A. Makhloufi, M. Wahl, W. Frank, C. Ganter // Organometallics. - 2013. - Vol. 32, №3, P. 854-861.

6. Pat. WO 9946236. Preparation of (oxalylamino)benzoic acid derivatives and analogs as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) / L.S. Richter [et al.]. № 99-DK122 ; аppli. 11.03.99 ; ргюг. 16.09.99. - Chem. Absrt. 131:228549.

7. Syntheses and structure-activity relationship of diarylamide derivatives as selective inhibitors of proliferation of human coronary artery smooth muscle cells / H. Ogita, Y. Isobe, H. Takaku [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2001. - Vol. 11, № 4. - P 549-551.

8. Simple synthesis of quinazolinone alkaloids arborine and retecarpine through iminoketene / T. Kameyani, L.C. Van, T. Higa [et al.] // Heterocycles. - 1976. - Vol.4, №9, P 1487-1492.

9. Cycloaddition. 2. Total Synthesis of Arborine, Glycosimine, and Rutecarpine by Condensation of Iminoketene with Amides / T. Kameyani, L.C. Van, T. Higa [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1977. - Vol. 99, №7. - P. 2306-2309.

10. Заявка на пат. Производные антраниловой кислоты // РЖ 3О. Технология органич. лекарств. веществ, ветеринар. препаратов и пестицидов. Вып. свод. т. -1988. - № 5. - С. 8 // Реф. на заявку на пат.: Заявка на пат. 61-221163. Производные антраниловой кислоты Япония, МКИ3 С 07 С 103/84, А 61 К 31/195 / Сато Т., Мацумото М., Какэгава Х. К. - № 60-61003; заявл. 27.03.85; опубл. 01.10.86.

11. Заявка на пат. Способ получения производных антраниловой кислоты // РЖ. 8О. Технология органич. лекарств. веществ, ветеринар. препаратов и пестицидов. Вып. свод. т. - 1988. - № 8. - С. 7 // Реф. на заявку на пат.: Заявка 62-96456 Япония, МКИ3 С 07 С 103/84, А 61 К 31/195. Способ получения производных антраниловой кислоты / Сато Т., Мацумото М., Какэгава Х. К. - № 60-46499; заявл. 11.03.85; опубл. 02.05.87.

12. Пат. 2167852 РФ. МПК C07C 235/74, C07C 235/80. Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты / В. А. Печенюк, П.П. Денисенко, А.Т. Кирсанов [и др.]. № 2000117697/04; заявл. 2000.07.04; опубл. 2001.05.27.

13. Петюнин, П.А. Реакции магнезиламинов. [Сообщ.] I. Синтез и свойства арил(алкил)амидов антраниловой кислоты / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников // Журнал общей химии. - 1960. - № 6. - С. 2028-2030.

14. Петюнин, П.А. Реакции магнезиламинов. [Сообщ.] III. Синтез и свойства ариламидов А^арил(алкил)- и А^ацил- замещенных антраниловых кислот / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников // Журнал общей химии - 1960. - № 8. - С.2453-2457.

15. Синтез и противовоспалительная активность новых А^ацил-5-бромантраниламидов / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л.М. Коркодинова, О.Л. Визгунова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 8. - С. 27-28.

16. Möhrle, H. Auibau kondensierter Heterocyclen aus Anthranilsäureester und Lactonen / H. Möhrle, C.-M. Seidel // Chemische Berichte. - 1973. - Bd. 106. - S. 1595-1600.

17. A New One-Step Synthesis of 2,3-Dihydro-5#-thiazolo[2,3-6]quinazolin-5-one and 3,4-Dihydro-2^,6^[1,2]thiazolo[2,3-¿]quinazolin-6-one / L.G. Payne, J. Przytycki, A.A. Patchett., M.T. Wu // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1979. - Vol. 16, №2, P. 391-395.

18. Bauer, K. Common fragrance and flavor materials / K. Bauer, D.Garbe, H. Surburg // Flavour and Fragrance Journal. - Weinheim, 1990. - Vol. 6, Issue 1. - P. 106.

19. Correa, E. Methyl-^-methylanthranilate, a pungent compound from Citrus reticulata Blanco leaves / E. Correa, W. Quiñones, F. Echeverri // Pharmaceutical Biology. - 2015. - Vol.54, №4. - P. 1-3.

20. Nematicidal anthranilic acid derivatives from Laccaria species / H. Schrey, F. J. Müller , P. Harz [at al.] / Phytochemistry. - 2019. - Vol. 60. - P. 85-91.

21. Anthranilic acid from Ralstonia solanacearum plays dual roles in intraspecies signalling and inter-kingdom communication / S. Song, W. Yin, X. Sun [et al.] // The ISME Journal. - 2020. - Vol. 14. - P. 2248-2260.

22. NP-101A, antifungal antibiotic from Streptomyces aurantiogriaeus NP0101 / N. Phay, H. Yada, T. Higashiyama [et al.] // The Journal of Antibiotics. - 1996. - Vol. 49, № 7. - P. 703-705.

23. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с.

24. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / А.Я. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев [и др.] - М.: Медицина, 1988. - 240 с.

25. Регистр лекарственных средств России: энцикл. лекарств / под ред. Ю.Ф. Крылова. - 8-е изд., перераб. и доп. - М. : РЛС, 2001. - 1501 с.

26. Antibacterial anthranilic acid derivatives from Geijeraparviflora / Q. Shou, L. K. Banbury, A. T. Maccarone [et al.] // Fitoterapia. - 2014. - Vol.93. - P. 62-64.

27. Anthranilamide-based Short Peptides Self-Assembled Hydrogels as Antibacterial Agents / V. R. Aldilla, R. Chen, A. D. Martin [et al.] // Scientific Reports. - 2020. -Vol.10, №1. - P. 1-12.

28. A succinylanthranilic acid ester and other bioactive constituents of Jolyna laminarioides / Atta-Ur-Rahman, M. I. Choudhary, A. Majeed [et al.] // Phytochemistry. - 1997. - Vol.46, № 7. - Р. 1215-1218.

29. Anthranilic Acid Inhibitors of Undecaprenyl Pyrophosphate Synthase (UppS), an Essential Enzyme for Bacterial Cell Wall Biosynthesis / M. Jukic, K. Rozman, M. Sova [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2019. - Vol. 9.

30. Biaryl acids: novel non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase types 1 and 2 / J. Milton, M. J. Slater, A. J. Bird [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1998. - Vol. 8, № 19. - P. 2623-2628.

31. A diarylamine derived from anthranilic acid inhibits ZIKV replication / S. Silva, J. F. Shimizu, D. M. d. Oliveira [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9., №1.

32. Пат. 2170726 Российская Федерация. МПК C07C 233/53, C07C 233/54, A61K 31/16. А-Аллил(3-хлорбутен-2-ил)-А-ацетилантраниловые кислоты, проявляющие противовоспалительную активность / Л.М. Коркодинова, М.Ю. Васильева, А.Б. Марданова [и др.]. № 99126206/04; заявл. 14.12.1999; опубл. 20.07.2001.

33. Synthesis, analgesic, anti-inflammatory and anti-ulcerogenic activities of certain novel Schiff s bases as fenamate isosteres / A.M. Alafeefy, M.A. Bakht, M.A. Ganie [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 25, №2. - P. 179-183.

34. Narsinghani, T. Synthesis, anti-inflammatory activities and docking studies of amide derivatives of meclofenamic acid / T. Narsinghani, R. Sharma // Chemical Papers. - 2016. - Vol. 71, №4. - P. 857-868.

35. Novel Anthranilic Acid Hybrids - An Alternative Weapon against Inflammatory Diseases / M. Milusheva, M. Todorova, V. Gledacheva [et al.] // Pharmaceuticals. -2023. - Vol. 16, №12.

36. Коркодинова, Л.М. Поиск анальгетических и противовоспалительных средств в ряду амидов А-ацилантраниловой кислоты / Л.М. Коркодинова, Л.Г. Марданова, С.А. Шеленкова // Фармакология: состояние и перспективы исследования: тез. докл. 6 съезда фармакологов, 25-27 сентября 1990 г.- Харьков, 1990. - С. 156-157.

37. Pat. 1575562 FR Composes A-Salicylantraniliques / A. Robert. -Appl. 25.01.68; prior. 16.06.69.

38. Development of Potent and Selective Inhibitors of Aldo-Keto Reductase 1C3 (type 5 17y0-Hydroxysteroid Dehydrogenase) Based on A-Phenyl-Aminobenzoates and Their Structure Activity Relationships / A.O. Adeniji, B.M. Twenter, M.C. Byrns [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55, №5. - P. 2311-2323.

39. A-Benzoyl anthranilic acid derivatives as selective inhibitors of aldo-keto reductase AKR1C3 / M. Sinreih, I. Sosic~, N. Beranic [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol.22, №18. - P. 5948-5951.

40. Design, synthesis and biological evaluation of anthranilamide derivatives as potent SMO inhibitors / D. Ji, W. Zhang, Y. Xu, J.-J. Zhang // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 28, №6.

41. Synthesis and biological evaluation of novel anthranilamide derivatives as anticancer agents / J. Liu, W. Liang, Y. Wang, G. Zhao // Drug Discoveries & Therapeutics. - 2013. - Vol. 7, №4. - P. 144-152.

42. Zheng, J.-W. Metal complexes of anthranilic acid derivatives: A new class of noncompetitive a-glucosidase inhibitors / J.-W. Zheng, L. Ma // Chinese Chemical Letters. - 2016. - Vol. 27, №5. - P. 627-630.

43. Малошицкая, О. А. Многокомпонентные кольчато-цепные равновесия продуктов реакции 1,3-диаминов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями: автореф. дис. ...канд. хим. наук: 02.00.03 / Малошицкая Ольга Александровна. -Санкт-Петербург, 2006. - 17 с.

44. Effective Recognition of Different Types of Amino Groups: From Aminobenzenesulfonamides to Amino-(A-alkyl)benzenesulfonamides via Iridium-Catalyzed A-Alkylation with Alcohols / L. Lu, J. Ma, P. Qu, F. Li // Organic Letters. -2015. - Vol. 17, №10. - P. 2350-2353.

45. Metal-Free Oxidative Cyclization of 2-Aminobenzamides, 2-Aminobenzenesulfonamide or 2-(aminomethyl)anilines with Primary Alcohols for the Synthesis of Quinazolinones and their Analogues / J. Sun, T. Tao, D. Xu [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2018. - Vol. 59, №21. - P. 2099-2102.

46. Iron-Catalyzed Oxidative Coupling of Indoline-2-ones with Aminobenzamides via Dual C-H Functionalization / Y.-H. Lai, R.-S. Wu, J. Huang [et al.] // Organic Letters. - 2020. - Vol. 22, №10. - P. 3825-3829.

47. Robinson, R. Anthoxanthins. Part XII. Transition from a flavylin salt to a flavone, illustrated by a new synthesis of scutellarein tetramethyl ether / R. Robinson, G. Schwarzenbach // J. of the Chem. Soc. - 1930. - S. 822-826.

48. Jones, E.R.H. Researches on acetylenic compounds. Part XXIII. The preparation and properties of ов-acetylenic y-keto-esters / E.R.H. Jones, T.Y. Shen, and M.C. Whiting // J. of the Chem. Soc. - 1950. - P. 236-240.

49. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Д. Плахина [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1975. - № 11. - С. 1468-1470.

50. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминокислотами / Ю.С. Андрейчиков, И.В. Крылова // Журнал органической химии. - 1988. - Т. 24, вып. 10. - С. 2212-2216.

51. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов а-оксокислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Мед. Вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4, № 1. - С. 200-202.

52. Чернов, И.Н. Синтез, свойства и биологическая активность новых производных ароилпировиноградных кислот: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Чернов Илья Николаевич. - Пермь, 2014. - 157 с.

53. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

54. Синтез и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1997. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

55. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, В.О. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30, № 11. - С. 21-25.

56. Бородин, А.Ю. Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Бородин Антон Юрьевич. - Пермь, 2011. - 23 с.

57. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин [и др.] // Успехи химии. - 2001. - Т. 70, № 11. - С. 1039-1058.

58. Синтез, свойства и биологическая активность 2-[Аг-(11-Адамантил)-4-имино]-4-^7-5-Аг-^-фенил-2,3-дегидро-3-фуранонов и продуктов их гидролиза / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков [и др.] // Хим.-фарм. журн. -1989. - Т. 23, № 12. - С. 1470-1473.

59. А.с. 1715805 СССР. Способ получения А-(1-адамантил)амидов 4-и-^-фенил-2,4-диоксобутановых кислот / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков // Открытия и изобретения. - 1992. - № 8.

60. Влияние характера растворителя и заместителей в нуклеофиле на кинетику не катализируемой и катализируемой уксусной и дифенилфосфиновой кислотами реакции 4-метил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ариламинами / А.П. Козлов, С.С. Сажнев, Г.А. Козлова [и др.] // Журн. орган. химии. - 2000. - Т. 36, № 3. - С. 436-440.

61. Залесов, В.В. Дециклизация 5-арил-4-метил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов под действием нуклеофильных реагентов / В.В. Залесов, А.П. Козлов // Журн. орган. химии. - 2002. - Т. 38, № 10. - С. 1544-1547.

62. Масливец, А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXII 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандион: синтез и реакции с аминосоединениями / А.Н. Масливец, О.К. Тарасова, Ю.С. Андрейчиков // ЖОрХ. - 1992. - Т. 28, № 6. - С. 1287-1295.

63. Синтез, биологическая активность Аг-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 21-24.

64. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С.С. Катаев, Н.В. Кутковая, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 3. - С. 16-18.

65. Гейн, В.Л. Синтез Аг-(4-ацетиламиносульфонилфенил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, А.А. Ситникова // Журн. общ. химии. - 2014. - Т. 84, вып. 4. - С. 548551.

66. Химия оксалильных производных метилкетонов. IV. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиаминами / Ю.С. Андрейчиков, Т.Н. Токмакова, Л.А Воронова [и др.] // Журн. орган. химии. -1976. - Т. 12, № 5. - С. 1073-1076.

67. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т. 24, № 7. - С. 33-35.

68. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика реакций ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, Л.Н. Курдина // Журн. орган. химии. - 1983. - Т. 19, № 2. - С. 378-385.

69. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения ^-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Рубцов Александр Евгеньевич. - Пермь, 2007. - 150 с.

70. Синтез и биологическая активность аммонийных солей ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, М.С. Носова, Н.М. Игидов [и др.] // Материалы украинской науч.-практ. конф., посвященной памяти доктора химических наук, профессора Павла Алексеевича Петюнина - Харьков, 2009. - С. 39.

71. Синтез, биологическая активность 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 5-фенилоксадиазолиламмония / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова [и др.] // Соврем. состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения:

материалы Российской науч.-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках междунар. выставки «Медицина и здоровье». - Пермь, 2008. - С. 193-196.

72. Патент (РФ) 2009138210/04(054078). Сукцинат N-(2,4,6-триметилфенил)амида 2-(А,А-диэтил-аминоэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую и противомикробную активность / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.В. Чащина [и др.] - МПК С07С 237/20, А61Р23/02, А61К 31/167 - заявл. 15.10.2009.

73. Собин, Ф.В. Синтез, свойства, биологическая активность соединений на основе химических превращений А-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Собин Федор Владимирович. - Пермь, 2011. - 19 с.

74. Андрейчиков, Ю.С. Расщепление цикла 2,5-диокси-2,5-дигидро-2-пирролона гидразином с образованием ариламида пиразолкарбоновой кислоты / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова // Журн. органич. химии. -1987. - Т. 23, вып. 10. - С. 2254-2255.

75. Козьминых, В.О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Взаимодействие ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами фенилфосфоранилиденуксусной кислоты / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых // Журн. общей. химии. - 2006. - Т. 76, вып. 7. - С. 1088-1094.

76. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова [и др.] // Журн. орган. химии. -1977. - Т. 13, №3. - С. 529-531.

77. Пулина, Н.А. А-Гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в синтезе биологически активных субстанций / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, П.А. Мокин // Техническая химия: от теории к практике: сб. статей II Междунар. науч. конф. - Пермь, 2010. - С. 389-392.

78. Бородин, А.Ю. Противомикробная активность енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова //

Химия поликарбонильных соединений: материалы научн.-практ. школы-конф., посвящ. 75-летию со дня рожд. Ю.С. Андрейчикова. - Пермь, 2009. - С. 12-13.

79. Поиск местных анестетиков в ряду производных ацилпировиноградных кислот / И.Н. Чернов, Т.В. Бородина, Н.М. Игидов [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегодной конференции. - Екатеринбург, 2010.

80. Патент (РФ) 2009111169/04(015135). Гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(0-Д#-диэтил-аминоэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую активность / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.В. Чащина [и др.] - МПК С07С 237/20, А61К 31/67, А61Р 23/02. А.Ю. (РФ). - заявл. 26.03.2009.

81. Сравнительная характеристика гипертензивной активности 3- и 6-метил-2-пиридиламидов некоторых карбоновых кислот / А.Ю. Бородин, А.В. Захматов, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы четвертой научно-практической конференции РУДН. - Москва, 2003. - С. 98.

82. Милютин, А.В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и N-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот: дисс. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Милютин Александр Владимирович. - Пермь, 1998. - 220 с.

83. Махмудов, Р.Р. Синтез и биологическая активность производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основе: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Махмудов Рамиз Рагибович. - Пермь, 1998. - 20 с.

84. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 7*. Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с гидразином и фенилгидразином / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Н.В. Колотова, В.О. Козьминых // Известия академии наук. Серия химическая. - 1999. - № 7. - С. 1396-1398.

85. Pulina, N.A. Synthesis and search of biologically active compounds in the group of heterylamide derivatives of 4-aryl-2,4-dioxobutenoic acids / N.A. Pulina, F.V. Sobin

// V International Conference chemistry of nitrogen containing Heterocycles, CNCH, Kharkov, Ukraine, 2009. - Book of Abstracts. Vol. 1. - Р. 64.

86. Пименова, Е.В. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с алифатическими и ароматическими диазосоединениями: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Пименова Елена Валентиновна. - Пермь, 1994. -17 с.

87. Андрейчиков, Ю.С. Взаимодействие о-фенилендиамина с производными ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.Г. Питиримова, С.П. Тендрякова // Журн. орган. химии. - 1978. - Т. 14, вып. 1. - С.169-172.

88. Синтез и биологическая активность замещённых пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30, № 5. - С. 47-49.

89. Залесов, В.В. Синтез и биологическая активность ариламидов 4-арил-1,5-бензо[&]диазепин-2-карбоновых кислот / В.В. Залесов, Н.В. Кутковая, Л.Н. Курдина // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 4. - С. 12-14.

90. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02.: защищена 16.02.2004 / Беляев Андрей Олегович. - Курск, 2004. -161 с.

91. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. 9. Синтез, антимикробная и анальгетическая активность замещённых амидов 4-арил-3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, Е.С. Березина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 12. - С. 9-11.

92. Противомикробная активность амидов 4-арил-3-галоген-3-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.В. Новикова, А.О. Беляев, Е.С. Лиманский [и др.] // III Тихоокеанская науч.-практ. конф. студ. и мол. учён. с междунар. участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины. (г. Владивосток, 25 апреля 2002 г.). - Владивосток, 2002. - С. 8.

93. Анальгетическая активность амидов 4-арил-3-галоген-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, Р.Р. Махмудов [и др.] // III

Междунар. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». (г. Москва, 29-31 марта 2002 г.). - М., 2002. - С. 103-104.

94. Беляев, А.О. Реакции галогенирования ароилпировиноградных кислот и их производных / А.О. Беляев. Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Актуальные проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образ. на Урале. - Пермь, 2001. - С. 32.

95. Противомикробная активность замещённых амидов 4-арил-2,4-диоксо-3-хлорбутановых кислот / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых [и др.] // 68-я итог. науч. сессия КГМУ и отделения медико-биолог. наук ЦентральноЧерноземного научн. центра РАМН. - Курск, 2002. - Ч. 2. - С. 191-192.

96. Antimicrobial activity of arylamides of 4-aryl-2,4-dioxo-3-chlorobutanoic acids / A.O. Belyaev, E.N. Kozminykh, T.F. Odegova [et al.] // Intern. J. «Ecology and Life (Science, Education, Culture)». Issue 7. - Novgorod the Great, 2002. - P. 12-13.

97. Beljaev, A.O. Halogenation of aroylpyruvic acids and their amino derivatives / A.O. Beljaev, E.N. Kozminykh, V.O. Kozminykh // Вузы и регион. Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф.- Пермь, 2002. - С. 109.

98. А.с. 623356 (СССР). Фениламид у^-бромбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, Е.Л. Пидэмский [и др.] // Открытия и изобретения. - 1978. - Бюл. № 33.

99. А.с. 750971 (СССР). Анилид у^-бром-и-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, А.Н. Плаксина // Открытия и изобретения. - 1980. - Бюл. № 27.

100. Мокин, П.А. Синтез, свойства, биологическая активность А-гетериламидов a-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. / Мокин Павел Александрович. - Пермь, 2007. - 145 с.

101. Пулина, Н.А. Синтез соединений на основе химических превращений производных a-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: дис. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Пулина Наталья Алексеевна. - Пермь, 2009. - 328 с.

102. Пулина, Н.А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин // Башк. хим. журн. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 52-56.

103. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Юшков [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2008. - Т. 42, № 7. - С. 14-16.

104. Beyer, С. Über die einfuhrung von saureradicalen in ketone / С. Beyer, L. Claisen // Berichte. - 1887. - Bd. 20. - S. 2078-2081.

105. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Хим.-фарм.журн. - 2004. - Т. 38, № 2. - С. 10-20.

106. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. V. Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, их взаимодействие с водой и спиртами / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 7. - С. 1534-1543.

107. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XII. Термолиз 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидропиррол-2,3-дионов / А.Н. Масливец, О.П. Красных, Л.И. Смирнова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 5. - С. 10451053.

108. Влияние характера заместителей в нуклеофиле на кинетику реакций ароилпировиноградных кислот с ариламинами в толуоле / А.П. Козлов, В.В. Рябова, Г.А. Козлова [и др.] // Журнал органической химии. - 1997. - Т. 33, вып. 3. - С. 406-412.

109. A convenient synthesis of y-oxo-acrylates / S. Manfredini, D. Simoni, V. Zanirato [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1988. - Vol. 29, № 32. - P. 3997-4000.

110. Некрасов, Д.Д. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с функциализированными аминами / Д.Д. Некрасов // Башкирский хим. журн. -2014. - Т. 21, № 4. - С. 83-89.

111. 5-Арил-3-имино-3Я-фуран-2-оны как синтоны для синтеза биологически активных соединений / А.Е. Рубцов, О.А. Быстрицкая, Н.В. Кутковая [и др.] //

Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. проф. А.П. Кривенько. - Саратов, 2008. - С. 237-238.

112. Залесов, В.В. Синтез, строение и химические свойства N-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов (обзор) / В.В. Залесов, А.Е. Рубцов // Химия гетероцикл. соединений. - 2004. - № 2. - С. 163-186.

113. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, Н.В. Ковыляева [и др.] // Хим. -фарм. журн. - 2002. - T. 36, № 11. - С. 31-35.

114. Химия оксалильных производных метилкетонов. Х. Кинетика взаимодействия метиловых эфиров бензоилпировиноградных кислот с анилином в присутствии карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, Т.Н. Токмакова [и др.] // Журн. орган. химии. - 1978. - Т. 14, вып. 1. - С. 163-169.

115. Polarographic behavior of 4-aryl-2-(1,2-diphenyl-2-oxoethylidenehydrazino)-4-oxo-2-butenoic acids / G.S. Posyagin, M.A. Vikhareva, O.A. Bystritskaya [et.al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2009. - Vol. 79, № 11. - P. 2367-2372.

116. Дубовцев, А.Ю. Взаимодействие 5-алкоксикакарбонил-4-ацил-1Я-пиррол-2,3-дионов с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами: автореф. ... канд. хим. наук 02.00.03 / Дубовцев Алексей Юрьевич. - Пермь, 2017. - 20 с.

117. Шипиловских, С.А. Синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3^-фуран-2-онов: автореф. ... канд. хим. наук: 02.00.03 /. Шипиловских Сергей Александрович. - Москва, 2016. - 19 с.

118. Шипиловских, С.А. Дециклизация амида 2-[2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Я)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[&]тиофен-3-карбоновой кислоты под действием алифатических спиртов / С.А. Шипиловских, А.Е. Рубцов // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 2014. - № 9. - С. 2205-2207.

119. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминофенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, Э.В. Долбилкина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1998. - Т. 32, № 9. - С. 32-35

120. Ненасыщенные карбонилсодержащие соединения. XIII. Присоединение дифункционалных нуклеофилов к а-ацетиленовым кетонам / Л.И. Верещагин, Л.Д. Большедворская, Е.И. Титова [и др.] // Журн. орган. хим. - 1974. - Т. 10, вып. 10. - С. 261.

121. Беляев, А.О. Взаимодействие 2-аминозамещенных 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с галогенами / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. - Т. 9, № 4. - С. 12-13.

122. Беляев, А.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот с галогенами / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, В.О. Козьминых // Башкирский хим. журн. - 2002. -Т. 9, № 3. - С. 47-48.

123. Синтез и биологическая активность 3-галогензамещенных 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 2. - С. 21-24.

124. Lisowskaya, N.A. New cyclization mode of [N-(diarylmethyleneamino)carbonimidoyl]ketenes: synthesis of 9#-pyrazolo[3,2-6][1,3]benzoxazines / N.A. Lisowskaya, Mateo Alajarin, Pilar Sanchez-Andrada // European Journal Of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 6. - P. 1468-1475.

125. Lisowskaya, N.A. Stabilization of (N-methyleneamino)imidoylketenes: synthesis of dipyrazolo[1,2-a;1',2'-d][1,2,4,5]tetrazines / Lisowskaya N.A., Maslivets A.N., Aliev Z.G. // Tetrahedron. - Vol. 60, № 25. - 2004. - P. 5319-5323.

126. Synthesis and antimicrobial activity of methyl esters of 2-(het)arylamino-4-oxo-Z-2-butenoic acids, their structural analogs, and conversion products / A.A. Boteva, O.P. Krasnykh, S.S. Dubrovina [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - Vol. 42, № 8. - 2008. - P. 452-455.

127. Гейн, В.Л. Синтез метил 4-арил-2-[(4-сульфамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов и их взаимодействие с нингидрином / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, М.В. Дмитриев // Журнал органической химии - 2017. - Т. 53, № 6. - С. 881-887.

128. Реакция метил 4-арил-2-[(4-ацетилсульфамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов с нингидрином / Г.В. Селиверстов, О.В. Бобровская, В.Л. Гейн [и др.] //

Енамины в органическом синтезе: сб. тез. докл. V Всеросс. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня рожден. проф. В.С. Шкляева, г. Пермь, 23-26 октября 2017 г. - Пермь: ООО «АСТЕР ДИДЖИТАЛ», 2017. - С. 81.

129. Синтез биологически активных 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-пирролонов и замещённых амидов ароилпировиноградных кислот / Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов, Г.А. Шавкунова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30, № 7. - С. 3135.

130. Продукты реакции между гетеро[а]-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы и арил- о (^)гетериламинами и их фармакологическая активность. / И.В. Машевская, Р.Р. Махмудов, Г.А. Александрова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2000. - Т. 34, № 12. -С. 13-16.

131. Синтез и биологическая активность ароилпирувоиламинобензонитрилов и 3-фенацилиден-6[7]-циано-3,4-дигидро-2-хиноксалонов / Ю.С Андрейчиков, Д.Д. Некрасов, С.Г. Питиримова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1989. - Т. 23, № 8. - С. 946-949.

132. Пат. 2429225 (РФ). А-Замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность / Мельникова Н.А., Одегова Т.Ф., Бородин А.Ю. [и др.] - №2009138209; зарегистр. 20.09.2011.

133. А.с. 769992-80 СССР. Замещенные амиды ароилпировиноградных кислот, проявляющие противосудорожную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.С. Залесов, С.П. Тендрякова [и др.] // Открытия и изобретения. - 1981. - Бюл. № 38

134. Амирова, Л.Р. Поиск биологически активных соединений в ряду пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / Л.Р. Амирова, С.Ю. Медведева, И.А. Трапезникова // Актуальные вопросы медицины: тез. докл. юбилейн. конф. РАМН. - М., 1994. - Ч. II. - С. 198.

135. Пат. 239662 (РФ). 2-(Бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью / Н.А. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин [и др.] - № 2008119880/04; заявл. 19.05.2008; опубл. 10.08.2010. - Бюл. №22.

136. Изучение антимикробной активности комплексных соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Человек и лекарство: сб. материалов XIV Росс. национ. конгр. - М., 2007. - С. 868.

137. Изучение противомикробной активности металлокомплексов марганца, кобальта, никеля на основе производных ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.Ф. Одегова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. -2010. - №10. - С. 40-43.

138. Комплексные соединения на основе А-гетериламидов a-оксокислот как перспективные биологически активные субстанции / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств: тез. докл. всерос. науч. симпозиума. -М., 2008. - С. 164-165.

139. Синтез биологически активных металлокомплексных соединений марганца, кобальта, никеля на основе А-гетериламидов ароилпировиноградных кислот / Ф.В. Собин, Н.А. Пулина, Е.В Федоренко [и др.] // Фармация из века в век: сб. науч. трудов. Часть VI. Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования. СПб.: Изд-во СПХФА, 2008. - С. 167-169.

140. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность А-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 11. - С. 28-30.

141. Synthesis and analgesic activity of 4-aryl-2-arylamino-4-oxo-2-butenoic acid hetarylamides / N.A. Pulina, F.V. Sobin, V.Yu. Kozhukhar [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - Vol. 48, № 1. - 2014. - P. 11-14.

142. Synthesis, antimicrobial and analgesic activity of 4-aryl-2-A-morpholino-4-oxo-2-butenoic acids / V.O. Kozminykh, A.O. Belyaev, E.N. Kozminykh [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - Vol. 38, № 8. - P. 431-433.

143. Поиск биологически активных веществ в ряду производных ацилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Фармация. - 2010. - № 3. - С. 41-42.

144. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 7. - С. 22-26.

145. Synthesis, antimicrobial and analgesic activity of N-substituted 2-amino-4-aryl-4-oxo-2-butenoic acids / E.N. Kozminykh, A.O. Belyaev, V.O. Kozminykh [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2002. - Vol. 36, № 11. - P. 604-607.

146. Синтез и противомикробная активность метил 3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов / А.А. Ботева, О.П. Красных, М.Ю. Томилов [и др.] // Башкирский хим. журн. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 32-36.

147. Синтез и анальгетическая активность гетариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.С. Собин, В.Ю. Кожухарь [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, № 1. - С. 14-17.

148. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 11*. Синтез, биологическая активность ^(1,3-тиазол-2-ил) амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 21-24.

149. Направленный синтез и поиск фармацевтических субстанций гипогликемического действия в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Ф.В. Собин [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 5. - С. 86-90.

150. Местноанестезирующая активность гидрохлоридов енаминоамидов ароилпировиноградных кислот / А.Ю. Бородин, С.В. Чащина, Е.С. Абдуллина [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегодной конф. -Екатеринбург, 2009. - С. 43-44.

151. Синтез и свойства N-замещенных амидов 4-арил-2-(Ду#-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.Ю. Бородин, Е.С. Абдуллина, Н.М. Игидов [и др.] // Химия поликарбонильных соединений:

материалы научн.-практ. школы конф., посвящ. 75-летию со дня рожд. Ю.С. Андрейчикова. - Пермь, 2009. - С. 7-9.

152. Сычева, И.В. Синтез, свойства, биологическая активность N-(4-гуанидилсульфонилфенил)амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02. / Сычева Ирина Валерьевна. - Пермь, 2017. - 154 с.

153. Синтез и антимикробная активность производных 4-арил-3-фенилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот / Е.В. Пименова, Р.А. Хаматгалеев, Э.В. Воронина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1999. - Т. 33, № 8. - С. 22-23.

154. Гейн, В.Л. Новый простой синтез А-ариламидов ароилпировиноградных кислот / В.Л. Гейн , О.В. Бобровская, Л.Ф. Гейн // Журнал органической химии. -2014. - Т. 50, вып. 11. - С. 1703-1705.

155. Патент 2624226 (РФ). Способ получения А-ариламидов ароилпировиноградных кислот / В.Л. Гейн, О.В. Бобровская, Т.Ф. Одегова (РФ). -№2014148352; заявл. 01.12.2014; опубл. 03.07.2017, Бюл. № 19.

156. Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с антраниловой кислотой / О.В. Назарец, А.В. Романова, В.Л. Гейн, О.В. Бобровская // Химия. Экология. Урбанистика: матер. всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (19-21 апреля 2023 г.) - Пермь: изд-во Перм. нац. исслед. политехн. ун-та, 2023. - Том 4. - С. 181-185.

157. Синтез и анальгетическая активность метил-2-([(22)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатов / В.Л. Гейн, О.В. Назарец, А.В. Романова, О.В. Бобровская, Р.Р. Махмудов // Журнал общей химии. - 2022. - Т.92, №8. - С. 11631167.

158. Бобровская О.В. Методология формирования новых биологически активных соединений на основе взаимодействия сульфаниламидов с эфирами ацилпировиноградных кислот.: дис. ... докт. фарм. наук: 14.04.02 / Бобровская Ольга Васильевна. - Пермь, 2021. - 476 с.

159. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с

аминами и гидразингидратом / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Журнал органической химии. - 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1749-1756.

160. Синтез и биологическая активность 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло-[3,4-с]пирразол-3-онов и их натриевых солей / О.В. Бобровская, В.Л. Гейн, Г.В. Селиверстов, С.В. Чащина, М.В. Дмитриев // Журн. общ. химии. - 2017. - Т. 87, № 12. - С. 1957-1964.

161. Противомикробная активность новых N-замещённых амидов ароилпировиноградных кислот и их серебряных солей / В.В. Новикова, В.О. Васильев, В.Л. Гейн, О.В. Назарец, А.В. Романова, О.В. Бобровская, Н.А. Бузмакова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12, № 4. - с. 34-40.

162. Синтез и биологическая активность 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-^(2-сульфамоилфенил)бут-2-енамидов / В.Л. Гейн, О.В. Назарец, А.В. Романова, О.В. Бобровская, В.В. Новикова, Р.Р. Махмудов, Л.А. Балюкина // Журнал общей химии - 2023. - Т.93, №5. - С. 664-669.

163. Синтез и противомикробная активность 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-^(2-сульфамоилфенил)бут-2-енамидов / О.В. Назарец, В.Л. Гейн, А.В. Романова, О.В. Бобровская, В.В. Новикова // Актуальные проблемы химической безопасности в сфере фармацевтической и медицинской науки и практики: сб. материалов науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 50-летию кафедры токсикологической химии (14-15 декабря 2022 г.), Вестник ПГФА. - Пермь, 2022. - С. 117-119.

164. Назарец, О.В. Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с амидом антраниловой кислоты / О.В. Назарец, В.Л. Гейн, О.В. Бобровская // Биотехнология и биомедицинская инженерия: сб. науч. трудов по материалам XIII Всеросс. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 88-летию Курского государственного медицинского университета (23 ноября 2023 г.). - Курск: изд-во КГМУ, 2023. - С. 143-145.

165. A novel, chemoselective one-pot procedure for the preparation of 3H-spiro[isobenzofuran-1,2'-pyrrole]-3,3'(1'H)-dione derivatives via oxidative cleavage of

3a,8b-dihydroxyindeno[1,2-^]pyrroles / G.H. Mahdavinia, M.R. Mohammadizadeh, N. Ariapour, M. Alborz // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55, № 12. - P. 1967-1970.

166. Synthesis of the functionalized spiro[indoline-3,5'-pyrroline]-2,2'-diones via three-component reactions of arylamines, acetylenedicarboxylates, and isatins / Y. Han, Q. Wu, J. Sun [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 68, № 41. - S. 8539-8544.

167. Синтез метил 4-арил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)-сульфамоил]фениламино}бут-2-еноатов и их взаимодействие с нингидрином /

B.Л. Гейн, О.В. Бобровская, А.А. Русских, М.В. Дмитриев, А.Н. Янкин // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55, № 5. - С. 693-699.

168. CrysAlisPro, Rigaku Oxford Diffraction, 2022, Version 1.171.42.74a.

169. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). - 2015. - Vol. 71. - P. 3-8.

170. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). - 2015. - Vol. 71. - P. 3-8.

171. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea [et al.] // J. Appl. Crystallogr. - 2009. - Vol. 42. -P. 339-341.

172. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 15 августа 2016 г. N 43232).

173. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова,

C.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

174. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53434-2009. Принципы надлежащей лабораторной практики. Утверждён и введён в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 2 декабря 2009 г. № 544-ст.

175. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. -832 с.

176. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R.A. Cordeiro, C.E.C. Teixeira, R.S.N. Brilhante, D.S. Castelo-Branco, M.A. Paiva, J.J. Giffoni Leite, D.T. Lima, A.J. Monteiro, J.J. Sidrim, M.F. Rocha // Medical Mycology. - 2013. - Vol. 51, Iss. 1. - Р. 53-59.

177. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - Ленинград: Медгиз, 1963. С. 81.

178. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120.

179. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/gentamicin.

180. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/dioxydine.

181. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/fluconazole.

182. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов - М.: Медицина, 1998. -263 с.

183. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/nimesulide.

184. ГОСТ 32419-2013. Классификация опасности химической продукции. Общие требования. Утверждён и введён в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 22 ноября 2013 г. № 833-ст.

185. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. -1973. - Вып. 13. - С. 47-51.

186. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения/ И.В. Березовская // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

Акты внедрения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры фармацевтической химии результатов диссертационной работы.Назарец Ольги Владимировны на тему «Синтез, свойства, биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе функциональных производных 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминобензолсульфоновой кислот», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармацевтической химии: заведующего кафедрой, доктора химических наук Замараевой Т.М., профессора, доктора фармацевтических наук Андрюкова К.В. подтверждает использование материалов диссертационного исследования Назарец Ольги Владимировны в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Химия биологически активных веществ», а также в научно-исследовательской работе студентов, бакалавров, аспирантов, соискателей кафедры фармацевтической химии для синтеза новых биологически активных соединений производных ароилпировиноградных кислот, включающих фрагмент 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминобензолсульфоновой кислот.

Зав. кафедрой фармацевтической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России,

«УТВЕРЖДАЮ» -

Ректор ФГБОУ ВО ПГФА

1

Минздрава России

В.Г. Лужанин

АКТ

доктор химических наук, доцент

Т.М. Замараева

Профессор кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, доктор фармацевтических наук, доцент

К.В. Андрюков

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»

в научно-исследовательскую работу кафедры микробиологии результатов диссертационной работы Назарец Ольги Владимировны на тему «Синтез, свойства, биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе функциональных

производных 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминобензолсульфоновой кислот», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности

3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Наименование разработки: серебряная соль 2-{[(220-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-еноил]амино}бензойной кислоты, обладающая противомикробной активностью.

Место разработки: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра общей и органической химии, кафедра фармацевтической химии.

Авторы разработки: аспирант кафедры фармацевтической химии Назарец О.В., профессор кафедры фармацевтической химии, д.ф.н. Бобровская О.В., заведующий кафедрой общей и органической химии, профессор, д.х.н. Гейн В.Л.

Место внедрения: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра микробиологии.

Форма и эффективность внедрения: рекомендуется серебряная соль 2-{[(22)-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-енои л]амино} бензойной кислоты в качестве соединения с противомикробным действием для совершенствования микробиологических методов определения противомикробной активности с использованием явлений люминесценции.

Заведующий кафедрой микробиологии, ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России,

«УТВЕРЖДАЮ»

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации /

В.Г. Лужанин

доктор фармацевтических наук, доцент

В.В. Новикова

«УТВЕРЖДАЮ»

Проректор по научной работе и

о внедрении результатов диссертационного исследования Назарен Ольги Владимировны

Основные научные положения, выводы и результаты научных исследований диссертационной работы Назарен Ольги Владимировны на тему «Синтез, свойства, биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе функциональных производных 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминобензолсульфоновой кислот», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.2. — Фармацевтическая химия, фармакогнозия, внедрены и используются на кафедре фармакологии и фармации ФГАОУ ВО «Пермского государственного национального исследовательского университета».

Полученные автором результаты исследования синтеза и биологической активности 2-{[(22)-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-еноил]амино}

бензойной кислоты, проявляющей выраженную анальгетическую активность, применяются в при изучении методов синтеза, изучении связи структура-активность в рамках дисциплин «Фармацевтическая химия» и «Фармакология», а также рекомендованы для углубленных фармакологических исследований в рамках научно-исследовательских работ при выполнении ВКР студентов 4 и 5 курсов специальности 33.05.01 «Фармация».

Материалы рассмотрены на заседании кафедры фармакологии и фармации ПГНИУ «03» сентября 2024 г., протокол № 1.

И.о. зав. кафедрой фармакологии и фармации кандидат фармацевтических наук

П.С. Мащенко

Декан Химического факультета ПГНИУ

И.В. Машевская

Приложение 2

Спектры соединений

РН2240 ЫОУ-53.1.Ас)

Яй

СМ Ю г _ сп I У?

=Г \

у

I_

II

Соединение 17

7 6

п (мд)

РН2463_НОУ-6Эа.2.А()

Соединение 13а

.и.

^■ДЦДм ИИМИИ

1-0

23 0 220

210

20 0 190

1В0

I 'I

170 160

150

I 1 I

140 130

120 110 п (мд)

100

90

Э0

70

60

50

40

30

20

10

О

//

Соединение 6с

MASS SPECTRUM REPORT

Instrument Name: Shimadzu Nexera X2 LCMS-9030 Interface heater: Off

Sample Name: HOB 14 Acquired: 09/04/2022 Interface: ESI

Nebulizing Gas Flow: 3,0 L/min

Heating Gas: On

Heating Gas Flow: 10,0 L/min

Interface Temperature: 45 C Drying Gas:

Drying Gas Flow: 10,0 L/min DL Temperature: 120 C Heat Block: 120 C

Saint-Petersburg

State

University

Research Park

1 MS(-) RT:[0.662-0.670]-[mulliple]

[C16H14N205S-H]-1 Oe6 -|

339.0445 341.0550 343.0407

3460570

347.0535 .1.

346 :

O OH CoeflHHeHHe 6c

O

NH,

359.0707 _I_

362.0094 363.0056 365.4137

m/z 1.00e6

347.0545

I 348.0563

-"5—1—I—I—r-

m/z