Синтез новых N-,O-содержащих гетероциклов на основе оксопроизводных пентациклических тритерпеноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Назаров Михаил Андреевич

• Назаров Михаил Андреевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Назаров Михаил Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ТРИТЕРПЕНОИДОВ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ФРАГМЕНТАМИ НА ОСНОВЕ БЕТУЛИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновый остов в результате внутримолекулярных перегруппировок

1.2. Методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновую молекулу с использованием реакций, катализируемых переходными металлами

1.3. Методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновую молекулу с использованием реакций с участием ангидридов и хлорангидридов кислот

1.4. Методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновую молекулу, основанные на реакции конденсации оксопроизводных с нуклеофильными реагентами

1.5. Другие методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновую молекулу

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ ТРИТЕРПНОИДОВ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ФРАГМЕНТАМИ НА ОСНОВЕ ОКСОПРОИЗВОДНЫХ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1. Формирование ^-,0-гетероциклов с участием одной карбонильной группы тритерпеноида

2.1.1. Синтез тритерпеновых а,Р-непредельных альдегидов

2.1.2. Тритерпеновые а,Р-непредельные альдегиды в реакциях гетероциклизации

2.1.3. Синтез тритерпеновых непредельных кетонов

2.1.4. Тритерпеновые непредельные кетоны в реакциях гетероциклизации

2.2. Формирование О-гетероциклов с участием двух карбонильных

групп тритерпеноида

2.2.1. Синтез тритерпеновых 1,3-дикетонов

2.2.2. Тритерпеновые 1,3-дикетоны в реакциях гетероциклизации

2.2.3. Синтез тритерпеновых 1,4-дикетонов

2.2.4. Тритерпеновые 1,4-дикетоны в реакциях гетероциклизации

2.3. Цитотоксические свойства синтезированных соединений

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых N-,O-содержащих гетероциклов на основе оксопроизводных пентациклических тритерпеноидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Пентациклические тритерпеноиды успешно зарекомендовали себя в качестве перспективных структурных платформ для получения биологически активных агентов. Синтетическое сочетание N-,0-содержащих гетероциклических фрагментов с молекулами тритерпеноидов является многообещающей стратегией улучшения их

биологических/фармакологических свойств и биодоступности. Для гетероциклической модификации тритерпеноидов используются присутствующие в нативной тритерпеновой структуре функциональные группы (гидрокси-, оксо-, алкенил- и карбокси- и др.), легко трансформируемые с применением классических синтетических методов. Пентациклические тритерпеноиды с карбонильной функцией являются удобными и высокореакционными субстратами для построения гетероциклов с одним, двумя или более гетероатомами и обладают немалым синтетическим потенциалом для многочисленных структурных вариаций гетероциклических модификаций. В связи с этим разработка новых, простых и эффективных методов синтеза ^,0-содержащих гетероциклов на основе оксопроизводных доступных пентациклических тритерпеноидов представляет важную и актуальную задачу органической и медицинской химии.

Степень разработанности темы исследования.

В настоящее время в литературе представлены разнообразные подходы к синтезу различных типов гетероциклических фрагментов с использованием пентациклических тритерпеновых карбонильных соединений. Интенсивное развитие получил синтез тритерпеноидов с гетероциклическими фрагментами с применением внутримолекулярных перегруппировок Бекмана, Байера-Виллигера, а также с помощью [3,3]-сигматропных превращений, к которым относятся перегруппировки Фишера, Кляйзена, реакция Трофимова. Реакции конденсации тритерпеновых оксопроизводных с нуклеофильными реагентами использованы в синтезе различных гетероциклов, конденсированных с кольцом А тритерпенового скелета (изоксазолы, пиразины, бензопиразины, пиридины, пиразолы и др.).

Реакции альдольной конденсации тритерпеновых 3-кетонов с гетарилальдегидами

2

позволили получить ряд тритерпеноидов с гетероциклом в С положении. В то же время недостаточно внимания уделено расширению спектра базовых оксопроизводных пентациклических тритерпеноидов. Конденсация Кляйзена и альдольная конденсация являются одними из простых и эффективных методов получения тритерпеноидов с новыми перспективными для гетероциклизации карбонильными функциями, а фрагментация по Бекману применима в качестве ключевой стадии в синтезе А-секотритерпеновых оксопроизводных. В связи с этим создание новых реакционных карбонильных центров в структуре пентациклических тритерпеноидов обеспечивает структурное разнообразие гетероциклических заместителей и высокую вероятность получения фармакологически активных агентов.

Цель работы состоит в разработке синтетических подходов к получению А-,О-содержащих гетероциклов из пентациклических тритерпеноидов с функциями моно- или дикарбонила и оценке цитотоксической активности продуктов синтеза. Для достижения цели решались следующие задачи:

1. Разработка методов введения новых карбонильных функций в А и Е циклы лупановых, 19р,28-эпокси-18аЯ-олеанановых и 18о^,19рЯ-урсановых тритерпеноидов с применением в качестве ключевых реакций альдольной конденсации и фрагментации по Бекману.

2. Синтез тритерпеновых 1,3- и 1,4-дикарбонильных соединений.

3. Исследование реакций гетероциклизации тритерпеноидов с фрагментами в-гидроксикетона, ненасыщенных альдегида и кетона, 1,3- и 1,4-дикарбонила с образованием А-,О-гетероциклических производных.

4. Оценка цитотоксической активности в ряду базовых карбонильных производных и продуктов их гетероциклизации.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые исследованы условия реакции альдольной конденсации тритерпеновых альдегидов с ацетоном и метилкетонов с ароматическими альдегидами,

приводящей к тритерпеноидам с новыми высокореакционными карбонильными центрами - в-гидроксикетонам и а,в-ненасыщенным кетонам.

Предложены пути синтеза новых тритерпеноидов с фрагментами 4,5-дигидро-АЯ-пиразола, 1 -ацетил-3-метил-4,5-дигидро-ЛгЯ-пиразола, 3-метил-4,5-дигидроизоксазола в А или Е кольце тритерпеноида при взаимодействии в-гидроксикетонов, а,в-ненасыщенных альдегидов и кетонов с замещенными гидразинами и гидрохлоридом гидроксиламина.

Предложены пути введения высокореакционного 1,3-дикарбонильного фрагмента в А и Е циклы тритерпеноида с использованием реакций конденсации Кляйзена или окисления в-гидроксикетонов.

Выделены и охарактеризованы новые тритерпеноиды с 1Я-пиразольным, 3-метил-1Я-пиразольным и 3-метилизоксазольным заместителями в А и Е циклах, полученные в реакциях 1,3-дикарбонильных производных с гидразингидратом и гидрохлоридом гидроксиламина.

Найдены условия региоселективной циклизации 1,3-дикетонного фрагмента тритерпеноидов в 4-ацетил-2,3-дигидрофуран-2,3-дион или в 2-метилпиран-4-он.

Показан синтетический путь из бетулина к тритерпеновым А-циклическим фуранотерпеноидам, включающий первоначальные скелетные модификации до 1,10-секотритерпеноидов с последующим формированием фуранового А-кольца с участием атомов тритерпенового остова в условиях кислотного катализа или реакции озонолиза.

Впервые синтезированы тритерпеноиды с функцией 1,4-дикетона в 1,10-секотритерпеновом фрагменте, внутримолекулярная циклизация которого в зависимости от условий реакции проходит в А-пентациклический циано-енон или в 2-цианопиран-3-он.

Практическая значимость работы. Экспериментальные данные по превращениям синтезированных на основе доступного тритерпеноида бетулина моно- и ди- карбонильных соединений лупанового, 19в,28-эпокси-18аЯ-олеананового и 18аЯ,19в^-урсанового рядов открывают новые перспективы функционализации и скелетных модификаций тритерпеноидов для введения N-,0-

6

содержащих гетероциклических заместителей в тритерпеновые молекулы. По результатам изучения цитотоксической активности синтезированных соединений, проведенных в лаборатории биологически активных веществ «ИТХ УрО РАН», выявлены перспективные для дальнейшего исследования цитотоксические агенты. Полученные результаты вносят вклад в развитие синтетической и теоретической органической химии, а также имеют значение для создания новых биологически активных соединений в отношении социально значимых заболеваний.

Методология и методы исследования. В ходе выполнения работы использовались современные методы органической химии, в том числе описанные в литературе способы модификации тритерпеновых соединений. Выделение и очистка продуктов проводились методами экстракции, колоночной хроматографии, перекристаллизации. Для установления структуры синтезированных соединений использовались современные инструментальные

1 13

методы исследования: ИК, 1Н ЯМР, 13С ЯМР спектроскопия, включая данные спектров гомо- (Н-Н) и гетероядерной (С-Н) корреляции на прямых и дальних константах спин-спинового взаимодействия, хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ. Контроль и оптимизацию условий протекания реакций проводили с помощью методов тонкослойной хроматографии, хромато-масс-спектрометрии, 1Н ЯМР спектроскопии. Исследования цитотоксической активности проводились методом МТТ-теста в лаборатории биологически активных веществ «ИТХ УрО РАН».

Положения, выносимые на защиту:

1. Схема синтеза А-,О-содержащих гетероциклов из А-циклических и А-секотритерпеновых непредельных альдегидов и кетонов включает реакции альдольной конденсации и фрагментации по Бекману.

2. Эффективной основой для формирования в А и Е циклах тритерпеновой молекулы А-,О-содержащих гетероциклов являются 1,3-дикарбонильные производные.

3. Окислительные трансформации 1,10-секотритерпеновых 3-гидрокси-10,(25)-ен-1-нитрилов протекают с образованием фрагментов А-циклического

7

3(5)-фуранотерпеноида или 1,4-дикетона, внутримолекулярная циклизация последнего зависит от условий реакции.

4. Синтез цитотоксически активных агентов достигается при введении в структуру тритерпеноида фрагмента а,Р-ненасыщенных альдегида и кетона, в-гидроксикетона, гидразона, замещенного АЯ-пиразола или АЯ-пиразолина.

Степень достоверности. При выполнении данного исследования было синтезировано 113 соединений, из них 82 ранее не описанных, структуры которых

1 13

были надежно доказаны современными методами 1H, 13C, ЯМР и ИК спектроскопии, а также результатами элементного анализа, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа. Работа была выполнена с использованием оборудования ЦКП «Исследования материалов и вещества» ПФИЦ УрО РАН и ЦКП «Центр коллективного пользования уникальным научным оборудованием Пермского государственного национального исследовательского университета».

Апробация результатов. Полученные результаты представлены диссертантом на конференциях регионального, всероссийского и международного уровня, в том числе на II Международной научной конференции «Высокие технологии, определяющие качество жизни» (Пермь, 2018), V Молодежной школы-конференции «Современные аспекты химии» (Пермь, 2018), III Международной научной конференции «Modern Synthetic Methodologies for Creating Drugs and Functional Materials, MOSM 2019» (Екатеринбург, 2020), Всероссийской научной конференции с международным участием «Органическая химия для агропрома и медицины» (Пермь, 2020), VI и V Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия: достижения и перспективы» (Ростов-на-Дону, 2021), 5-й Российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 2022).

Публикации. По материалам работы опубликовано 8 статей в научных журналах, входящих в перечень ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ, в том числе 5 индексируемых в международных системах WoS и Scopus, 12 тезисов и материалов докладов международных и российских конференций.

Личный вклад автора состоял в проведении синтезов исходных и целевых соединений, проведении анализа строения продуктов реакций, интерпретации экспериментальных данных, подготовке материалов к публикации, апробации полученных результатов на конференциях, проведении анализа результатов исследования цитотоксической активности синтезированных соединений в отношении опухолевых клеток.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста, содержит 2 таблицы, 42 рисунка, 75 схем. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 165 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Связь работы с научными программами и собственный вклад соискателя. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Института технической химии УрО РАН (№ госрегистрации (№АААА-А18-118030790037-7). Работа поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований № 18-03-00050) и Российского научного фонда (№ 16-13-00161).

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ТРИТЕРПЕНОИДОВ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ФРАГМЕНТАМИ НА ОСНОВЕ БЕТУЛИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Пентациклические тритерпеноиды (ПТ) представляют собой большую группу природных соединений и встречаются во многих живых организмах, большей частью, в растениях в виде вторичных метаболитов [1, 2]. Доступность и демонстрация широкого спектра биологической и фармакологической активности, такой как противоопухолевая [3-7], противовоспалительная [8], антимикробная [9], противовирусная [10-13] и др. [14-17], в сочетании с низкими показателями токсичности делают ПТ привлекательными объектами для целенаправленных синтетических превращений в области современного органического синтеза и медицинской химии. Применение стратегии полусинтеза тритерпеноидов, основанной на методах взаимопревращений и инсталляций функциональных групп (С-Н-функционализация) и эффективных подходах к модификациям тритерпенового углеродного скелета, позволяет изменять и улучшать физико-химические и фармакологические свойства нативных ПТ [1826].

Если говорить о целенаправленных синтетических превращениях ПТ для медицинской химии, то, пожалуй, наиболее перспективным объектом является лупановый пентациклический тритерпеноид - бетулин I, обладающий большим синтетическим потенциалом и широко используемый в качестве экономически выгодного и удобного источника биологически активных тритерпеноидов [27-30]. Основной источник бетулина I и его окисленных модификантов - внешняя часть коры берёзы, которая наиболее богата экстрактивными веществами. Содержание бетулина в коре варьируется в пределах 10-35 % в зависимости от вида березы, места и условий её произрастания, возраста дерева и других факторов [31].

Функционализация молекулы бетулина I по основным центрам

3 28 29 30

модификации в положениях С3, с28, с29, с30 приводит к значительным структурным вариациям производных лупановых тритерпеноидов (рисунок 1.1).

Рисунок 1.1

В то же время с химической точки зрения среди группы пентациклических тритерпенов можно выделить три основных подкласса, базирующихся на основном каркасе - производные лупана, олеанана и урсана. Модификации углеродного скелета бетулина I и его функционализированных производных не только приводят к фундаментальным изменениям тритерпеновой химической структуры, принципиально отличной от исходных соединений, но и облегчают превращения между различными типами тритерпеноидов, например, лупан-олеанан, лупан-урсан. В полусинтезе многочисленных тритерпеноидов на основе производных бетулина I, направленном на повышение биологического/фармакологического потенциала и биодоступности, особое внимание уделяется химической дериватизации основных тритерпеновых структур гетероциклами, которые считаются ключевыми элементами в медицинской химии благодаря своей универсальности и высокой совместимости с различными структурами/биологическими мишенями [32-34]. Для введения гетероциклического заместителя используются преимущественно гидроксильная, карбонильная, карбоксильная и аллильная группы тритерпенового скелета, либо линкерный фрагмент, соединяющий тритерпеновый каркас с гетероциклами, а также удлинение основного каркаса за счет конденсации различных гетероциклов с А-кольцом тритерпеноида.

Следует отметить, что построение опубликованных обзорных статей, посвященных гетероциклическим производным тритерпеноидов, как правило, основано на классификации по типу гетероциклического фрагмента (от трех- до

восьмичленного циклов), от количества гетероатомов в цикле и их комбинаций, или по положению гетероциклической модификации в тритерпеновой молекуле.

В настоящем обзоре мы постарались объединить основные методы полусинтеза тритерпеноидов с гетероциклическими фрагментами на основе бетулина I и его производных, руководствуясь типом реакции и реагентов, участвующих в гетероциклических модификациях тритерпеноидов, следущим образом: 1) реакции гетероциклизации, проходящие в результате внутримолекулярных перегруппировок; 2) реакции гетероциклизации, катализируемые переходными металлами; 3) реакции гетероциклизации с участием ангидридов и хлорангидридов кислот; 4) реакции гетероциклизации в результате конденсаций оксопроизводных с нуклеофильными реагентами.

1.1. Методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновый остов в результате внутримолекулярных перегруппировок

Молекулярные перегруппировки часто используются в качестве эффективных инструментов для введения гетероциклического фрагмента в тритерпеновый каркас [32]. Известно, что реакции, основанные на перегруппировках по типу [3,3]-сигматропного сдвига, являются удобными методами построения пяти- и шестичленных О-, И- и ^-содержащих гетероциклов, а также конденсированных систем [35]. В химии тритерпеноидов [3,3]-сигматропная перегруппировка использовалась в качестве ключевой стадией образования С—С связи в синтезе индолов по Фишеру, которые получены в результате взаимодействия карбонильных соединений с арилгидразинами в кислотно-катализируемых условиях (схема 1.1).

Синтезирован и описан ряд тритерпеновых А-конденсированных индолов лупанового П-ХХХШ и 19в,28-эпокси-18аН-олеананового ХХХ^-ХХХК типов [36-40] (схема 1.1). Среди лупановых тритерпеноидов П-ХХХШ, цитотоксические свойства которых исследованы в отношении ряда линий опухолевых клеток (РА-1, БШ45, SW620, НБЬ100, М1АРаСа, А549, К562, №Н3Т3) [38], высокую активность показали соединения II, !У-ХП, Х!У, ХХУ!, ХХУП. Индолы II, Х!У, ХХХГУ оказались неактивными в отношении

12

лейшманиоза [40], и проявили более слабую по сравнению с бетулином I противовоспалительную активность [41].

п-хххш

к »1 1*2

II Н н С(СН2)СН3

ш н н С(СН3)2

IV н сн3 С(СН2)СН3

V н сн3 С(СН3)2

VI 5'-С1 н С(СН2)СН3

VII 5-С1 н С(СН3)2

VIII 5'-Б н С(СН2)СН3

IX 5'-Р н С(СН3)2

X 7-С1 н С(СН2)СН3

XI 74* н С(СН2)СН3

хп 4',6'-С1 н С(СН2)СН3

хтп 5',7'-С1 н С(СН2)СН3

XIV 5'-ОСН3 н С(СН2)СН3

XV Н н С(СН2)СН3

XVI Н н С(СН2)СН3

XVII Н н С(СН2)СН3

XVIII 5'-С1 н С(СН2)СН3

XIX Н н С(СН2)СН3

Из

он

он

он

он

он

он

он

он

он

он

он

он

он

0СН2С(0)0С(СН3)3

осн=сн2

ОСН2РЬ ОСН2РЬ ОС6Н4Ж>2^

я «1 к3

XX н н С(СН2)СН3 ынсн2со2сн3

XXI 5'-С1 н С(СН2)СН3 мнсн2со2сн3

XXII 5-С1 н С(СН2)СН3 1ЧНСН2ССН

ххш 5-С1 н С(СН2)СН3 ЫНС6Н4СР3-4

XXIV 5'-С1 н С(СН2)СН3 №С6Н40СР3-4

XXV н н С(СН2)СН3 ОТСН2РЬ

XXVI н н С(СН2)СН3 отсн2со2сн3

XXVII 5'-С1 н С(СН2)СН3 кнсн2со2сн3

XXVIII н СбН5СН2 С(СН2)СН3 отсн2со2сн3

XXIX 5-С1 СбН5СН2 С(СН2)СН3 ынсн2со2сн3

шлто^С]

XXX 5-С1 н С(СН2)СН3

ттл—( 1

XXXI 5-С1 н С(СН2)СН3 V-—

XXXII 5-С1 Н

ХХХШ 5'-С1 Н

С(СН2)СН3

С(СН2)СН3

НГОВД

т^шт

Лх J

-о

ХХХ1У-ХХХУШ

и и,

XXXIV н н

XXXV Н Ме

XXXVI Н N02

XXXVII Ме Ме

XXXVIII Н Б

XXXIX

Схема 1. 1

В результате распада 1,2,3-триоксолана, полученного в результате озонолитического окисления 19в,28-эпокси-18аН-олеананового индола XXXIV, и последующей внутримолекулярной сигматропной перегруппировки, получен гидроксихинолин ХЬ [42] (схема 1.2).

Механизм синтеза бензофуранов из эфиров О-арилоксимов похож на механизм синтеза индолов по Фишеру и также протекает по типу [3,3]-сигматропного сдвига [35]. Действием на бетулоновую ХЫ и дигидробетулоновую кислоты ХЬН фенилгидроксиламином в присутствии метансульфоновой кислоты получены тритерпеновые производные ХЫП, ХЫУ с фрагментом бензофурана, конденсированным с циклом А [38] (схема 1.3).

XLI, XLDI СН(СН2)СН3 XLII, XLIV СН2(СН3)2

Схема 1.3

Реакция Трофимова также проходит по типу [3,3]-сигматропной перегруппировки и представляет собой каскадный процесс образования пирролов из винилоксимового эфира, полученного in situ при добавлении оксима к ацетилену в сверхосновных условиях, при этом могут образовываться соответствующие региоизомеры и А^винилзамещенные пирролы. В условиях реакции Трофимова из лупанового оксима XLV получены пирролы XLVI, XLVII

с выходами 41-60% и 13-15%, соответственно [43, 44] (Схема 1.4). Авторам удалось подобрать оптимальные условия реакции, одновременно обеспечивающие минимальные значения температуры и времени реакции и максимальные выходы гетероциклических продуктов.

Схема 1.4

Реакция Байера—Виллигера, известная также как перегруппировка Байера—Виллигера, широко используется для синтеза тритерпеновых лактонов в результате окисления соответствующих карбонильных соединений пероксидами [45] (схема 1.5).

Схема 1.5

В качестве окислителей использовались пероксид водорода [46, 47] м-хлорнадбензойная кислота [39, 47-49] и перстерил (смесь перекиси водорода и надуксусной кислоты) [50]. В результате окисления тритерпеновых оксопроизводных получен ряд лактонов лупанового ХЬУШ-Ь [51] и 190,28-эпокси-18аЯ-олеананового Ы-ЬУШ типов [39, 47, 48, 52] с пяти-, шести- или семичленным кольцом А (рисунок 1.2). Исследования противовирусной активности лактонов ХЬУШ, Ь в отношении ВИЧ-1 [51] и антифидантной активности лактонов Ь1, ЫП [52] не принесли удовлетворительных результатов.

Рисунок 1.2

Кислотно катализируемая перегруппировка кетоксимов в амиды, известная как перегруппировка Бекмана I [53] является удобным методом расширения кольца А тритерпеноидов с образованием соответствующих лактамов [45] (схема 1.6).

Схема 1.6

Реакция Бекмана для тритерпеновых кетоксимов проводилась в пиридине в присутствии TsQ [39, 54, 55] или POQз [55], в дихлорметане в присутствии (CFз)2O [40], в 1,4-диоксане в присутствии SOQ2 [56, 57], а также в хлороформе при действии озона [58].

К настоящему времени, синтезирован ряд тритерпеновых лактамов и их производных ЫХ-ЬХХХП [39, 54-60] (рисунок 1.3), и исследован цитотоксический потенциал соединений в отношении широкого ряда опухолевых клеток [56, 59-61].

ЫХ-ЬХХУ

X и И'

ых о СООМе сн2

ьх о тш2 сн2

ЬХ1 о СО№1СН(Ме)СООМе СН2

ьхп О СОМНСН2СН2СООМе СН2

ьхш о СдаШСН(СООМе)СН2СН28Ме сн2

ЬХ1У О ш сн2

ЬХУ О соон сн2

ЬХУ1 о CN о

ЬХУП н,н СН2ОН сн2

ЬХУШ н,н СО-циннамоил сн2

ЬХ1Х н,н >Ш2 сн2

ьхх н,н >ш2 о

ЬХХ1 н,н СН2ОН о

ьххп н,н СН2ОН шн

ЬХХШ н,н СН2ОТз сн2

ЬХХ1У н,н ССЖН(С6НП) сн2

ЬХХУ н,н со>гн сн2

ЬХХУ1 ЬХХУП

и

н,н о

ЬХХУШ

ЬХХ1Х

ьххх

ЬХХХ!

X и

СН2 н,н

сн2 о

СС12 о

I.XXXII

Рисунок 1.3

1.2. Методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновую молекулу с использованием реакций, катализируемых переходными металлами

Реакции, катализируемые переходными металлами, являются одними из наиболее привлекательных методологий, позволяющих напрямую конструировать гетероциклические молекулы из легкодоступных исходных соединений в относительно мягких условиях [62-64].

Основным методом синтеза ПТ, содержащих 1,2,3-триазольное кольцо,

является метод клик-химии - реакция медь(1)-катализируемого азид-алкинового

циклоприсоединения (СиААС), основанная на взаимодействии алкина с азидом

при катализе солями меди (II) [65], при этом, тритерпеноид может содержать либо

алкиновый, либо азидный заместитель (схема 1.7). Метод клик-химии позволил

17

получить большое количество разнообразных тритерпеноидов ЬХХХШ-ССХХХ1 с локацией 1,2,3-триазольного цикла в С-3, С-28 и С-30 положениях лупанового остова (рисунок 1.4) [66-84], среди которых обнаружены соединения с высокой цитотоксичной [33], противовирусной [70] и антимикробной активностями [76].

Схема 1. 7

ьхххш

ЬХХХ1У ЬХХХУ ЬХХХУ1 ЬХХХУП

ьхххш-ьхххк

СН2РЬ СН2РЬ-4-Р СН2РЬ40Ч СНгЭРЬ

н

О Ас

к

хс СН2ОН О Ас СН2ОАс

ХС1 РЬ ОАс СН20АС

хсп пиридив-2-ил ОАс СН2ОАС

хеш СН2ОН ОАс соосн3

ХС1У РЬ ОАс С00СН3

ХСУ пиридин-2-ил ОАс СООСН3

ХСУ1 СН2ОН ОАс СН2ОН

ХСУП № ОАс СН2ОН

ХСУШ пиридин-2-ил ОАс СН2ОН

ХС1Х РЬ ОН СООН

С 4-Р-РЪ ОН соон

С1 тиофен-2-ил ОН СООН

СП циклопропил ОН соон

сш СНгССН^СНз ОН соон

С1У СН2(СН2)4СН3 ОН соон

СУ РЬ ОАс СН20АС

СУ1 2-СНО-РЬ ОАс СН2ОАС

СУП пвридин-2-ил ОАс СН2ОАС

СУШ ПБрИДИН-З-ИЛ ОАс СН2ОАС

С1Х 4-1-Ви-РЬ ОАс СН20АС

СХ 4^(СН3)2-РЬ ОАс СН2ОАС

СХ1 РЬ ОАс СН2ОАС

ехп 2-СНО-РЪ ОРЬ^ СН2ОРЬ3в1

ехш пнридин-2-ил ОРЬ381 СН2ОРЬ331

СХ1У пиридин-З-ил ОРЬ^г СН2ОРЬ381

СХУ 4-<-Ви-РЪ ОРЬ^ СНаОРЬ^

СХУ1 4-Ы(СН3)2-РЬ ОРЬ^ СН2ОРЬ381

оо с=о с=о оо

СХУП 4-ОМе-РЬ

СХУШ 2-хлор-пириднн-3 -ил

СХ1Х 4-СЫ-РЬ

СХХ №

СХХ1 бензо [ 1,3]диоксол-5-ил

СХХП 4-ЫНСОРЬ-РЬ

еххш З-ОМе-РЬ

СХХГУ 2-1-Р11

СХХУ 1-ОМе-РЬ

СХХУ1 4-Р-РЬ

СХХУП СН2СНСНР11

СХХУШ 4-Вг-РЬ

СХХ1Х 2-Вг-4,5-(Р)2-Р11

СХХХ б-метоксинафталин-2-ил

СХХХ1 2-Вг-3-ОМе-6-Р-РЬ

СХХХП 3-а-4-ОСзНгРЬ

СХХХШ дибензо \Ь, </]фуран-2-ил

СХХХГУ 3-Ш2-Р11

СХХХУ 4-(-Ви-РЬ

СХХХУ1 2,5-(СН3)2-РЪ

СХХХУП 2,3-СОСНЗ)2-РЬ

СХХХУШ бифенил-4-ил

СХХХШ 3,4-(ОСН3)2-РЬ

СХЬ нафталин-2-ил

СХЫ 2-СЫ-РЬ

СХЬП нафталин-5-ол-1 -ил

СХТ.ПТ 3-СКСН2Р1И-Р>Р11

СХЫУ 4-СНО^

СХЬУ СХЬУ1 СХЬУП СХЬУШ

схых

а

си

сьп

сип

сиу

СЬУ СЬУ1

СЬУП

2-СН2ОН-РЬ 4-ОМе-РЬ

3-СН2ОН-РЬ

4-СН2СК-РЬ

2-СИ-РЬ 4-Ш-РЬ 2-0Ме-РЬ

3,4,5-(ОМе)3-РЬ СИХ

3-1-РЬ 3-ОН-5-СН3-РЬ

4-С0РЬ-РЬ СЬХ 4-Ш2-РЪ

Ю АсО Д«П - \

СЬХУ, СЬХХ1У, СЬХХХШ, СХС1У СЬХУ1, СЬХХУ, СЬХХХ1У, СХСУ

сьхуп, сьххуь, сьххху, схем

СЬХУШ, СЬХХУП, СЬХХХУ1, СХСУП сиах, сьххуш, сьхххуп, схсуш сн2соое1

СЬХХ, СЬХХК, СЬХХХУШ, СХС1Х

сипа, сьххх, сиооах, сс схсп, ссш

СХСШ, СС1У

СН2(СН2)гОН СН2СН(Ш2)СООН СН0-Рт)СООН СН2(СН2)2МН2

СЪХХШ, СЬХХХП, СХС1, ССП

СЬУШ бензо [ 1,3] диоксол-5 4-а-рь

АсО' АсО

ССХХУ1-ССХХХ1

X К

ССУ 0 н

ССУ1 0 (СН^СООН

ССУП 0 ахсн^соон

ССУШ 0 СОСЩСНз^СООН

СС1Х №1 н

ссх аксн^соон

ССХ1 №1 СО(СН2)3СООН

ССХХ, ССХХУ1

с ежа, ссххуп

ССХХП, ССХХУШ

ССХХЩ, ССХХ1Х

ССХХ1У, ссххх

ССХХУ, ССХХХ1

Рисунок 1.4

Также метод клик-химии использовался авторами [40] при получении лупан-2(3),20(29)-диено[2,3-Ь]пиридин-28-овой кислоты ССХХХ11

взаимодействием бетулоновой кислоты ХЫ с пропаргиламином в присутствии каталитических количеств ^О (схема 1.8). Исследована противовоспалительная [41] и противопаразитарная активности полученного пиридина ССХХХ11 [40].

СООН пропаргиламин, Си(1)С1, ЕЮН,

ХЫ ' ' ССХХХ11

Схема 1.8

Гетероциклизация лупановых а-алкинилкетонов в присутствии 2 моль% PPhзAuQ и 2 моль% AgOTf привела к производным ССХХХШ-ССХЬУП, содержащим А-конденсированный фурановый цикл [85] (схема 1.9).

Л

РРЬ3АиС1/ АёОТ£ РЬМе, кипячение

ССХХХШ-ССХЬУИ

ССХХХ1П

ССХХХ1У

ССХХХУ

ССХХХУ1

ССХХХУП

ССХХХУШ

ССХХХ1Х

ссхь

и

н

Р11 4-ВгС6Н4 4-С1С6Н4 4-РС6Н4 2-СН3С6Н4 3,4,5-(СНзО)ЗС6Н2 4-02КС6Н4

ссхы

ССХЫ1

ссхып

ССХЫ V ССХЬУ ССХЬVI ССХЬ VII

к

4-С1-2-ВгС6Н2

4-Б3СС6Н4 пиридин-2-ил тиофен-2-ил 5-ацетилтофен-2-ил 4-Н2КС6Н4 4-ТЧСС6Н4

Схема 1. 9

Комплекс PPhзAuQ выступал как мягкая кислота Льюиса, активирующая тройную связь пропаргилового фрагмента с образованием цвиттер-иона, который генерирует фуранотерпеноид (схема 1.10).

Альтернативный путь гетероциклизации включал использование в качестве катализатора сильных оснований КК^Ме3)2 или /-BuOK в диметилэтандиоле при комнатной температуре [86]. Авторы [86] предположили следующий механизм реакции (схема 1.11):

Схема 1.11

Лупановое а-алкинилгидроксипроизводное ССХЫХ в диметилэтандиоле в присутствии KN(SiMeз)2 образовывал соответствующий тетрагидрофуран ССЬ, который оказался неустойчивым и раскрывался в соединение ССЫ, реагируя с присутствующей в воздухе водой (схема 1.12) [87].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Назаров Михаил Андреевич, 2023 год

Ол //

—N

ОН

ОН

ОАс

-О—к у—CN ОАс

ОН

—N О

1.5. Другие методы введения гетероциклических фрагментов в тритерпеновую молекулу.

В этой главе рассматриваются подходы к введению гетероциклических фрагментов в тритерпеновую молекулу, которые не вошли в вышеперечисленные группы методов.

Как следует из анализа литературных данных (п. 1.2), введение 1,2,3-триазольного фрагмента в тритерпеновую структуру требует в основном многоступенчатых методов, включающих функционализацию молекулы алкиновыми или азидными функциональными группами, которые могут вступать в реакции клик-химии, с последующей реакцией циклоприсоединения, катализируемой металлами. Авторы работ [114, 115] разработали простой путь, который позволяет осуществлять прямой синтез 1,2,3-триазолов путем объединения легкодоступных и распространенных предшественников (енолизуемые кетоны и NH4OAc) с высоким уровнем региоселективности через органокаскадный процесс (схема 1.32). Разработанный метод успешно применен в синтезе А-конденсированных тритерпеновых 1,2,3-триазолов лупанового и олеананового ряда CDXXXV-CDXLIII (рисунок 1.8). При изучении биологической активности было обнаружено, что полученные соединения CDXXXVII-CDXLIII способны проявлять антибактериальную активность в отношении грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Salmonella enterica)

[115]

NH4OAc, ДМФА,

Схема 1.32

соон

я =

СБХХХУИ

СБХЫ

СБХЫ!

Рисунок 1.8

Реакция лупановых гидрокси- и/или карбокси- производных с карбонилдиимидазолом (СБ1) привела к образованию серии имидазолкарбоновых эфиров (карбаматов) и А-ацилимидазольных производных бетулина и бетулиновой кислоты СБХЫУ-СБЫХ (рисунок 1.9) [116]. Соединения СБХЫУ-СБЫХ показали более высокий уровень цитотоксической активности в отношении опухолевых клеточных линий Иер02, 1игка1 и ИеЬа, чем бетулиновая кислота, причем наиболее активными в отношении клеточной линии Иер02 оказались производные А-ацилимидазола СБЬУШ, СБЫХ (1С50 0,8-1.7 ^М).

СБХЫУ, СБЫ1, СБЫУ ОН Н2СО 14 О

СБХЬУ!

СБХЬУП

СБХЬУШ, СБЬУ!

СООН

0

1

к/ ^

СБЬУП

СБЬУШ, СЭЫХ

Рисунок 1.9

К простым и эффективным синтетическим методам, приводящим к образованию новых С-С связей, относится альдольная конденсация -взаимодействие альдегидов и кетонов в условиях основного или кислотного катализа [117]. Несмотря на то, что разнообразные оксопроизводные тритерпеноидов являются легкодоступными реакционно-способными субстратами, введение гетероцикла в тритерпеновую молекулу осуществляли с участием в альдольной конденсации в основном тритерпеновых 3-кетонов. Так, конденсацией лупановых и 18аЯ-олеанановых 3-кетонов с гетарилальдегидами получены тритерпеноиды с фрагментом фурана, тиофена, пиразола, пиридина в

л

С положении (соединения СБЬХ-СБЬХХН) [118-120] (схема 1.33). Реакция альдольной конденсации успешно протекала в растворе KOH в z-PrOH или в

ксилоле в присутствии TsOH [118]. Соединений СБЬХ-СБЬХУ были протестированы на проявление цитотоксических свойств [120]

соон

но'

'' СБЬХ-СБЬХН

СООН

СБЬХШ-СБЬХУ

О

О ' N

СБЬХ, СБЬХШ СБЬХ1, СИЬХТУ СБЬХН, СБЬХУ

СБЬХУ!

О в

СБЬХУН СБЬХУН!

СБЬХЕХ, СБЬХШ СБЬХХ, СБЬХХП

Схема 1.33

В литературе встречаеются два синтетических подхода к построению тритерпеновых А-конденсированных 1,3-тиазолов (схема 1.34) на основе а-бромкетонов. В первом случае синтез 2-замещенных 1,3-тиазолов включает первоначальное нуклеофильное замещение а-бромкетонов KSCN в ДМСО при 90°С с образованием 2-тиоцианопроизводных, которые циклизуются в присутствии NH4OAc в 1,3-тиазолы [121]. Использование тиомочевины в реакции с тритерпеновыми а-бромкетонами позволяло получать тритерпеновые 1,3-тиазолы с незамещенной аминогруппой в гетероциклическом фрагменте [109, 121].

Схема 1.34

Получен широкий ряд лупановых и 18аН-олеанановых 1,3-тиазолов СБЬХХШ-БХШ (рисунок 1.10) [109, 121, 122], цитотоксическая активность которых исследовалась в отношении опухолевых клеточных линий CCRF CEM, CEM DNR, HCT116, HCT116 p53-/-, ^62, K562-TAX, A549, U2OS, BJ, ЫКГ-5. 1,3-Тиазолы СБЬХХШ, СБЬХХУ-СБЬХХХШ, СБХСУ-Б1У проявили селективное действие на клеточную линию CCRF CEM в концентрации ГС50 0.919.7 цM.

'соон

СБЬХХШ-СБЬХХХШ

СБЬХХХ1У-СБХС1У

соон

СООМе

СБХСУ-ШУ

БУ-БХШ

СБЬХХУ, СБЬХХУГ, СБЬХХУП, СБЬХХУШ,

СИЬХХХМ, СБЬХХХУП, СБЬХХХУШ, СБЬХХХГХ,

СБЬХХШ, СБХСУ1, СБХСУП, СБХСУШ,

К СБЬХХХТУ, СБЬХХГУ, оу „у. ' „у,, '

СБХСУ СБЬХХХУ _^^ ^^

Вг— / X— Г К—

н,гч

СБХС1Х, ПУТ II

]ч—

СБЬХХ1Х, СБЬХХХ, СБЬХХХ1, СБЬХХХП, СБЬХХХШ, СБХС, СБХС1, СБХСП, СБХСШ, СБХС1У,

Б, Б1Х щ, БХ БП, БХ1 БШ, ВХП ШУ, БХ1П

С8Н17

к—

С8Н17

О

N— Н3С1Ч N—

1ВД-

шч-

Лупановые тритерпеноиды с фрагментом лактона в С28 положении тритерпеновой молекулы могут быть получены на основе лупановых 28-альдегидов БХ1У-БХУ11 с использованием разных синтетических подходов [123, 124] (схема 1.35).

Схема 1.35

Лактоны БХУ111-БХХ1 синтезированы реакцией Дрейдинга-Шмидта, предполагающей взаимодействие 28-альдегидов БХ1У-БХУ11 с метил-2-(бромметил)акрилатом в присутствии цинка [124]. Для получения у-бутиролактонов БХХ11-БХХ1У проведено индуцированное SmI2 восстановительное сочетание альдегидов БХ1У, БХУ1, БХУ11 с метилакрилатом [124]. Схема синтеза лактонов БХХУШ-БХХХ включала взаимодействие 28-альдегидов БХ1У, БХУ1, БХУН с метилпропиолатом с образованием соединений БХХУ-БХХУН. Дальнейшее гидрирование интермедиатов БХХУ-БХХУ11 в присутствии катализатора Линдлара приводило к лактонам БХХУШ-БХХХ [124], а нагревание соединений БХХУ-БХХУ11 в EtOH c аминами - к лактонам

DXXXI-DXXXIII [123]. Лактоны DXXXI-DXXXIII показали цитотоксическую активность в отношении ряда линий опухолевых клеток (518A2, A431, A253, FADU, A549, A2780, DLD-1, HCT-8, HCT-116, HT-29, SW480, 8505C, SW1736, MCF-7, Lipo) в концентрациях IC50 <10 ^M [123].

Пиррол DXXXIV синтезирован реакцией циклоприсоединения нитроалкена по Михаэлю к промежуточному продукту, полученному при взаимодействии бензиламина с дигидробетулоновой кислотой XLII [38] (схема 1.36).

Авторами [125-128] разработан метод синтеза лупановых уразолов БХШ-БЬХ1У, основанный на реакции циклоприсоединения по Михаэлю тритерпеновых 1,3-диенов БХХХУ-БХЫ с 3,5-дикетотетрагидропиразолами (схема 1.37).

DXXXV Н DXLII Ac Bn DLIV Ac Ph

DXXXVI Ас DXLIII Ac 3-MeO-Ph DLV Ac Me

DXXXVII COEt DXLIV Ac 4-F-Ph DLVI H Ph

DXXXVIII СОРг DXLV Ac 3-N02-Ph DLVII H Me

DXXXIX СОг-Рг DXL VI Ac 4-Cl-Ph DLVm COEt Me

DXL СОсНех DXLVII Ac 4-Ac-Ph DLIX COPr Me

DXLI COPh DXL VIII Ac 1-naphthyl DLX СОг-Рг Me

DXLIX Ac indan-5-yl DLXI СОсНех Me

DL Ac l,3-dioxol-5-yl DLXn COPh Me

DLI Ac n-Bu DI,XIII COPh Ph

DLII Ac Et DLXTV СОсНех t-Bu

DLIII Ac H

Мягкое окисление соединения БЬУП перрутенатом тетрапропиламмония (ТРАР) привело к 28-альдегиду БЬХУ, а пиридиний-хлорхроматом (РСС) - к 3-оксо-28-альдегиду БЬХУТ [126] (схема 1.38).

Тритерпеновые уразолы БХШ-БЬХУ1 протестированы на наличие противопаразитарных [125, 126], антибактериальных [127] и противовирусных [128] свойств.

Электрофильное присоединение формальдегида к изопропенильному фрагменту лупановых тритерпеноидов СССХУ11, БЬХУП в присутствии кислот Льюиса (реакция Принса) привело к образованию 5,6-дигидро-2Н-пиранов БЬХУШ, БЬХГХ [129, 130] (схема 1.39).

4 О,,,

к л, БЬХУП, БЬХУШ С=0 НС=0 СССХУП, Ш.Х1Х СНОАс СН2ОАс

Схема 1.39

Реакция кросс-озонолиза 19в,28-эпокси-18аН-олеананового 2-метоксиоксима БЬХХ с кетонами по Грисбауму приводила к образованию 1,2,4-триоксоланов БЬХХ1, БЬХХП. В этих же условиях продуктами озонолиза 3-метоксиоксима БЬХХШ были А^метоксилактамы БЬХХ1У, БЬХХУ [131] (Схема 1.40).

МеО

БЬХХ

И

БЬХХ1 СН3 БЬХХН РЬ

МеО.

N

БЬХХШ

о3

СР3С(0)СН3

в

" К, БЬХХ1У с=о ттосн БЬХХУ ыосн, с=о'

Схема 1.40

В настоящем обзоре представлен комплексный анализ литературных данных о разнообразных синтетических подходах к введению различных типов гетероциклических фрагментов в структуры пентациклических тритерпеноидов, полученных на основе бетулина и его производных. Интенсивное развитие

внутримолекулярных перегруппировок, конденсаций оксопроизводных с нуклеофильными реагентами, реакций с участием ангидридов кислот и переходных металлов. Важным является факт использования для гетероциклической модификации методов, имеющих общий характер и широкое применение в органической химии, что позволяет обеспечить структурное разнообразие гетероциклических заместителей в тритерпеновой молекуле. В то же время простота и эффективность реакций конденсаций и расщепления углеродных связей предоставляют широкие возможности их использования в качестве ключевых стадий в создании новых реакционных центров для конструирования разнообразных гетероциклов в тритерпеновом остове. Поэтому актуальным является применение этих реакций в создании новых в тритерпеновой молекуле оксоцентров, перспективных в синтезе гетероциклов.

получил синтез тритерпеновых гетероциклов с применением

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ ТРИТЕРПНОИДОВ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ФРАГМЕНТАМИ НА ОСНОВЕ ОКСОПРОИЗВОДНЫХ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

Карбонильные группы в тритерпеновых молекулах являются эффективными центрами для гетероциклической модификации природных и полусинтетических тритерпеноидов. Поэтому выполнение исследовательской работы, направленной на синтез тритерпеноидов с гетероциклическими заместителями, базировалось на первоначальном синтезе и последующей гетероциклизации тритерпеновых моно-, 1,3- и 1,4-бифункциональных карбонилсодержащих фрагментов тритерпеноидов.

2.1. Формирование ^-,0-гетероциклов с участием одной карбонильной группы тритерпеноида

На первоначальном этапе работы в молекулы бетулина 1, полученного экстракцией берёзовой коры, и синтезированных на его основе по известным методикам производных дигидробетулина 2 [132], аллобетулина 3 [40] и 3,28-дибензоил-18оЯД9рЯ -урс-20(21)-ена 4 [133], введены фрагменты альдегида или кетона в различные положения тритерпеновых молекул А и Е циклов (схема 2.1).

2.1.1. Синтез тритерпеновых а,Р-непредельных альдегидов

На основе бетулина 1, дигидробетулина 2 и аллобетулина 3 по синтетической схеме 2.2 получены 2-гидроксиметиленовые производные - ранее не описанное 8 и известные 9 [134] и 10 [135] (схема 2.2).

но' X ^ о

1-3

5-7

8-10 (60-80%) Форма А

11-13 (10-80%)

1,5,8

7,10,13

2 3,6,9,11 12

Схема 2.2

Полученные спектральные данные соединения 8 свидетельствовали о том, что соединение 8 находилось в растворе в енольной форме А: в спектре 1Н ЯМР наблюдался характерный синглет протона енольного гидроксила при 14.85 м.д. и

31 13

олефиного Н протона при 8.55 м.д., в то время как в спектре С ЯМР

31 3

фиксировались сигналы С атома при 188.67 м.д. и C атома при 190.32 м.д. По данным РСА соединение 8 кристаллическом виде находилось в енольной форме Б (рисунок 2.1), что хорошо согласуется с литературными данными о кристаллической структуре олеананового производного 9 [136].

Рисунок 2.1 Структура соединения 8 по данным РСА. Окисление соединений 8-10 Н2SeO3 в 1,4-диоксане привело к тритерпеновым а,в-непредельным альдегидам 11, 12 и ранее описанному альдегиду 13 [135] с выходами 10-80% (схема 2.2). В спектрах 1Н ЯМР соединений 11, 12 наблюдались характерные сигналы протона альдегидного

1 13

фрагмента при 9.52-9.95 м.д. и протона H при 7.78-7.82 м.д.. В спектрах С ЯМР присутствовали сигналы атомов углерода карбонильных групп C=O и HС=O при 189.83-203.57 м.д., соответственно. Структура соединения 11 подтверждена также методом РСА (рисунок 2.2).

Рисунок 2.2 Структура соединения 11 по данным РСА.

В качестве исходных соединений для введения альдегидной функции в С30 положение лупанового остова использовались бетулин 1 и его ацилированные производные 14 [137], 15 [138] (схема 2.3). Окислением Н2SeO3 соединений 1, 14, 15 в 1,4-диоксане получали 30-альдегиды 16 [27] 17 и 18 [137] с выходами 4070%.

Н28е03 1,4-диоксан, кипячение

14,16: Ас; 15,17: Вг; 18: К,= Н

Схема 2.3

В спектре 1Н ЯМР соединения 17 наблюдался характерный сигнал

13 30

альдегидного протона при 9.53 м.д. В спектре С ЯМР присутствовал сигнал С карбонильного атома углерода в области 194.63 м.д.

Ранее описанный в 1964 г. 3р,28-дибензоил-18аЯ,19рЯ-урсановый альдегид 19 [133] получен также в результате окисления H2SeO3 соединения 4 в 1,4-диоксане (схема 2.4).

Схема 2.4

Структура альдегида 19 подтверждена современными физико-химическими

1 13 1

методами ИК и Н и С ЯМР спектроскопии. В спектрах Н ЯМР соединения 19 наблюдались характерные сигналы протона альдегидного фрагмента при 9.40 м.д.

21 13

и протона H при 6.72 м.д. В спектрах С ЯМР присутствовали сигналы углеродов С20 и С21 при 146.67 м.д. и 147.78 м.д., сигналы атомов углерода

сложноэфирных групп при 165.77, 165.81 м.д. и HС=O при 192.84 м.д..

47

Окончательно структура соединения 19 подтверждена методом РСА (рисунок 2.3).

Рисунок 2.3. Структура соединения 19 по данным РСА.

Помимо тритерпеновых А-циклических а,в-непредельных альдегидов в качестве базовых для реакций гетероциклизации рассмотрены а,в-непредельные альдегиды А-секотритерпенового типа 26 [139], 27, в схеме синтеза которых ключевой стадией являлась фрагментация по Бекману кетоксимов 22, 23 (схема 2.5).

сю

НО

>т2он,

пиридин, кипячение

ЖЖ

тва,

пиридин, кипячение

N0

2,20

6,21

22, 23 (85-95%)

Н2Зе03 1,4-диоксан, кипячение

24, 25 (50-70%)

26, 27 (50-70%)

№

ОВг

2, 6, 22,24,26 20,21,23,25,27

Схема 2.5

1 23

В спектре Н ЯМР соединения 27 Н2 экзо-метиленовые протоны

регистрировались в виде двух синглетов при 6.15 и 6.32 м.д., альдегидный Н

24

13

протон - в виде синглета при 9.47 м.д. В спектре С ЯМР присутствовали

4 23 3

сигналы С и С углеродов при 152.18 м.д. и 132.84 м.д., атомов С углерода

24

нитрильной группы при 120.40 м.д. и С альдегидной группы при 195.06 м.д

2.1.2. Тритерпеновые а,Р-непредельные альдегиды в реакциях гетероциклизации

Исследован реакционный потенциал полученных тритерпеновых а,в-непредельных альдегидов в синтезе дигидро-1Я-пиразолов. Синтез дигидро-1Я-пиразолов может включать две стадии: (1) получение гидразона а,в-непредельного карбонильного соединения и (2) дальнейшую циклизацию в пиразолиновый цикл [140]. Описан также синтез пиразолинов in situ в результате реакции а,в-непредельного кетона или альдегида с гидразидом уксусной кислоты при кипячении в уксусной кислоте [141].

Кипячение альдегидов 11, 20 с ацетилгидразином в уксусной кислоте приводило к отщеплению фрагмента гидразона (его образование фиксировалось методом ТСХ), и образованию исходных альдегидов 11, 20. В случае использования двустадийного метода [140] получены промежуточные ацетилгидразоны 28, 29 в результате кипячения в спирте альдегидов 11, 19 с гидразидом уксусной кислоты в присутствии СН3СООН (схема 2.6). Дальнейшее выдерживание гидразонов 28, 29 при комнатной температуре в смеси пиридин/уксусный ангидрид также привело к отщеплению фрагмента гидразона с образованием исходных альдегидов 11, 19.

NH2NHAc, ЕЮН, АсОН,

кипячение

Ру, (Ас)20, комн. темп.

I

О

OBz

NH2NHAc, ЕЮН, АсОН,

fN

rC^OBz

кипячение

BzO

BzO

Ру, (Ас)20, комн. темп.

Схема 2.6

1 13

Строение гидразонов 28, 29 подтверждено данными ИК, 1Н и 13 С ЯМР спектроскопии. В спектрах 1Н ЯМР соединений 28, 29 присутствовали сигналы протонов фрагментов ацетилгидразона: синглет протонов ацетильного заместителя в области 2.28-2.24 м.д., синглет иминного протона в области 7.297.65 м.д. и широкий синглет протона аминогруппы в области 8.94-9.11 м.д. В

13

спектрах 13С ЯМР сигнал карбонильного углерода ацетильной группы регистрируется при 172.86-172.83 м.д. Окончательно структура соединения 29 подтверждена методом РСА (рисунок 2.4).

Рисунок 2.4. Структура соединения 29 по данным РСА.

В литературе описан синтез лупанового тритерпеноида с фрагментом 4,5-дигидро-АН-пиразола реакцией 30-альдегида лупеола с 10% КОН в этаноле с гидразингидратом [142, 143]. Описанные в работе [142] условия реакции применены к 30-альдегиду 18, в которых он оказался инертен, в то время как легко протекала внутримолекулярная циклизация его тозилгидразона 30 с формированием фрагмента 4,5-дигидро-АН-пиразола (соединение 31) (схема 2.7). Структура соединения 31 подтверждена спектральными данными, которые хорошо согласуются со спектральными данными пиразолина в работе [142] (схема 2.7).

кн2кн2*н2о, КОН, БЮН ' --

Схема 2.7

3,4-Секотритерпеновые тозилгидразоны 32, 33 получены взаимодействием тозилгидразина с альдегидами 26, 27 в этаноле в присутствии каталитических количеств СН3СООН (схема 2.8). Структура гидразонов 32, 33 подтверждена

1 13

данными ИК, Н и С ЯМР спектроскопии. В ИК спектрах гидразонов 32, 33 наблюдались полосы поглощения валентных колебаний групп СН=К (1683-1690 см-1), и КН (3189-3195 см-1). В спектрах 1Н ЯМР соединений 32, 33 присутствовали характерный сигнал иминного протона при 7.33-7.36 м.д. и широкий сигнал протона аминогруппы в области 8.01-8.49 м.д. Кипячение тозилгидразонов 32, 33 с КаВН4 в этаноле привело к тритерпеновым пиразолинам 34, 35.

Схема 2.8

В спектрах 1Н ЯМР соединений 31, 34 и 35 наблюдались сигналы, соответствующие протонам пиразолинового кольца: в области 7.55-7.85 м.д. - для Н3 протона, 2.25-2.44 м.д. - для Н24 протона и в области 2.57-2.64 м.д. - для Н5

13 3'

протонов. В спектрах С ЯМР присутствовал характерный сигнал атома С

углерода при 129.56-132.39 м.д., а в случае соединений 34, 35 также регистрировался сигнал С углеродного атома нитрильного группы при 119.86 и 120.02 м.д., соответственно.

2.1.3. Синтез тритерпеновых непредельных кетонов

С целью расширения ряда базовых тритерпеновых карбонильных соединений из альдегидов 11-13, 16-19 получены метилкетоны 42-47, 50. Альдегиды 11-13, 16-19 не имеют протонов в а-положении к альдегидной функции и поэтому способны вступать в реакцию альдольной конденсации исключительно в качестве карбонильной компоненты, что позволяет избежать вариативности продуктов конденсации. В роли метиленовой компоненты выступил ацетон. В качестве модельного объекта исследования и оптимизации условий реакции альдольной конденсации [144] тритерпеновых альдегидов использовали соединение 11. Реакция альдольной конденсации, проводимая при комнатной температуре в смеси ацетон/бензол (1:2) в присутствии 10% водного раствора КOH, приводила к образованию альдоля 36 с выходом 30% (таблица 2.1). Проведение реакции в ацетоне проходила с образованием кротона 42 с выходом в 30%. Замена KOH на NaOH позволила повысить выходы продуктов 36 и 42 до 40%. Повышение температуры реакционной смеси, добавление этилового спирта приводили к снижению выхода продуктов конденсации 36 и 42 до 10%.

Таблица 2.1

Условия Продукт (выход %)

ацетон/бензол (1:2), КОН, комн. темп. 36 (30%)

ацетон/бензол (1:2), NaOH, комн. темп. 36 (40%)

ацетон, КОН, комн. темп. 42 (30%)

ацетон, NaOH, комн. темп. 42 (40%)

ацетон/бензол (1:2), КОН, кипячение 42 (10%)

ацетон, этанол, КОН, комн. темп. 42 (10%)

В результате реакций альдольной конденсации тритерпеновых альдегидов

11-13, 16-18 с ацетоном в присутствии 10% водного раствора NaOH в смеси

52

ацетон/бензол (1:2) или в ацетоне получены альдоли 36-41 и кротоны 42-45 с выходами 30-40%. (схема 2.9).

о

А'

11-13,16-18

ЫаОН, ацетон, бензол, комн. темп.

О ОН

я -н2о

36-41 (30-40%) ЫаОН, ацетон, комн. темп.

О

К

42-45 (30-40%) _)

ОН

11, 36, 42

12,37

ОАс

ВгО

ОВг

СООСН3

13,38

НО

ОН

АсО

16>39>43 17,40,44 18,41, 45

Схема 2.9

Спектральные данные альдолей 36-41 свидетельствовали об образовании их в реакции в виде диастереомерных смесей. Соотношение изомеров соединений 36-38 определено как 7:3 на основании интегральной интенсивности протонных сигналов альдольных фрагментов изомеров в спектре 1Н ЯМР: сигналы метиновых протонов группы >СН-ОН для основного изомера регистрировались в области 4.85-4.89 м.д., для минорного изомера - 4.68-4.73 м.д; протоны группы >С(О)СИ3 основного изомера регистрировались в области 2.13-2.17 м.д., а для минорного изомера в области 2.14-2.18 м.д. В случае соединений 39-41 соотношение изомеров определено как 6:4 на основании интегральной

29 1

интенсивности ^ протонных сигналов изомеров в спектре Н ЯМР, 4.94-5.09 м.д

для основного изомера и 4.90-5.00 м.д. для минорного. Образование кротонов 4253

45 подтверждалось присутствием в спектрах ЯМР характерных для олефиновых протонов двух дублетов в области 6.22-6.68 и 7.12-7.20 м.д. с вицинальной КССВ 16.1-16.3 Гц, что свидетельствовало о транс-изомерии

13

соединений 42-45. В спектрах С ЯМР соединений 42-45 наблюдались сигналы 5р2-гибридизованных атомов углерода, а также карбонильных атомов углерода кротона при 198.46 - 198.82 м.д. В растворе ацетона или хлороформа альдоли 3641 в течение 24 ч полностью переходят в кротоны 42-45.

В случае урсанового альдегида 19 реакция альдольной конденсации в смеси ацетон/бензол (1:2) в присутствии 10% КаОИ протекала с образованием кротона

46 с выходом 30% (схема 2.10), в присутствии КаИ выход кротона 46 составил 57%. При кипячении в смеси ацетон/бензол (1:2) в присутствии МеОКа получен с выходом 5% кротон 47 в результате гидролитического отщепления 3,28-дибензоильных групп с последующей внутримолекулярной циклизацией в тетрагидрофурановый цикл. Основным продуктом реакции был ранее описанный альдегид 48 [133], который оказался реакционно неактивным в этих условиях.

НО'

Ме(Жа, ацетон, Р бензол, кипячение

ВхСГ

47 (5%)

ОВг

ИаН, ацетон, комн.темп.

НО'

ВгО'

№ОН, ацетон, комн.темп.

ОВг

46 (30-57%)

48 (80%)

Схема 2.10

Структура соединений 46, 47 подтверждена методами ИК и ЯМР спектроскопии. В спектрах 1Н ЯМР соединений 46, 47 регистрировались сигналы, характерные для фрагмента кротона: сигналы И33 протонов в области 2.24-2.26

1' 30

м.д., олефиновых И и И протонов в области 5.98-6.04 м.д. и 6.72-7.02 м.д. с

вицинальной КССВ 16.1-16.2 Гц, что свидетельствует о транс-изомерии

13

соединений 46, 47. В спектрах С ЯМР соединений 46, 47 наблюдались сигналы

2 30 1'

8р -гибридизованных С , С , в области 131.04-131.68 м.д. и 145.31-150.46 м.д., а

2'

также карбонильного С атома углерода в области 198.73-199.04 м.д.

Для идентификации протонов цикла Е соединения 47 использованы методы 2Б ЯМР спектроскопии: 1Н-1Н (СОБУ, ШЕБУ) и 1Н-13С (НБОС, НМВС) (рисунок 2.5).

Рисунок 2.5. Ключевые НМВС и NOESY корреляции соединения 47.

30 1' 32

В спектре НМВС наблюдались корреляции между Н и Н протонами и С

30 21 30 20

атомом углерода. Кросс-пики С30/Н21 и С3ТН2° подтверждали образование

17 21

тетрогидрофуранового цикла с участием С и С атомов (рисунок 2.6).

Рисунок 2.6. Фрагмент двумерного спектра НМВС соединения 47.

Корреляции NOESY между Н329/Н20, Н21/Н20 свидетельствовали об а

21 20

ориентации Н20 протона (рисунок 2.7, 2.8).

Рисунок 2.7. Фрагмент двумерного спектра NOESY соединения 47.

Рисунок 2.8. Фрагмент двумерного спектра NOESY соединения 47.

Альдегид 49 [145] в апробированных условиях реакции альдольной конденсации с ацетоном оказался инертен. Результативной для проведения реакции оказалась система ^-БиОК/^-БиОИ/ацетон (схема 2.11), применение которой привело к а,в-непредельному метилкетону 50 с выходом 80%.

Схема 2.11

1 3'

В спектре Н ЯМР соединения 50 регистрировались сигналы И3 протонов

фрагмента метилкетона в виде синглета при 2.28 м.д., а два дублета в области 6.16

28 1'

и 7.07 м.д. соответствовали олефиновым протонам связи С =С , КССВ которых

13

16.5 Гц указывала на транс-конфигурацию двойной связи. В спектре С ЯМР

2 28 1' соединения 50 наблюдались сигналы 8р -гибридизованных С и С атомов

2'

углерода при 130.19 и 149.62 м.д., а также карбонильного С атома углерода при 198.58 м.д.

Метилкетоны 51 [146], 52, полученные озонолизом 3,4-секотритерпеновых производных 26, 27, могут выступать в реакции альдольной конденсации в качестве метиленовой компоненты ^хема 2.12). В качестве карбонильной компоненты использовались ароматические альдегиды (бензальдегид и р-метоксибензальдегид).

Схема 2.12

1 24

В спектре Н ЯМР соединения 52 наблюдался синглет Щ при 2.12 м.д., а

5 13

также синглет H протона при 2.24 м.д. В спектрах С ЯМР сигнал атома карбонильного углерода находился при 211.59 м.д.

Кипячение метилкетонов 51, 52 с бензальдегидом или р-метоксибензальдегидом и NaH в бензоле привело к образованию кротонов 53-55 с выходами 73-80%, соответственно (схема 2.12).

Спектры 1Н ЯМР соединений 53-55 содержали сигналы олефиновых протонов и Н31 в виде дублетов в области 6.71-7.55 м.д. с КССВ 15.5 Гц, сигналы протонов р-метоксильной группы ароматического заместителя при 3.83 м.д., а также сигналы ароматических протонов в области 6.90-7.54 м.д.. В

13 2

спектрах С ЯМР соединений 53-55 наблюдались сигналы 8р -гибридизованных С24 и С31 атомов углерода в области 122.61-122.68 и 142.51-142.57 м.д., а также карбонильного С4 атома углерода в области 201.60-201.70 м.д.

На основе 28-бензоильного производного 20 по ранее разработанной схеме синтеза 1,10-секо-19р,28-эпокси-18аЯ-олеананового тритерпеноида 68 [147] получено новое 1,10-секолупановое производное 69 (схема 2.13). Синтетический путь к 1,10-секотритерпеноидам 68, 69 включал дегидратацию исходных соединений 2, 20 под действием POQ3 в безводном пиридине с образованием алкенов 56, 57 с выходом 87-90%. В 1Н ЯМР спектре соединения 57 олефиновые

23

Н и Н протоны регистрируются в виде мультиплета в области 5.34-5.42 м.д.. Окисление H2SeO3 соединений 56, 57 в 1,4-диоксане привело к образованию а-гидроксипроизводных 58, 59, выход которых составил 52 и 76%. В 1Н ЯМР

13

спектре соединения 59 наблюдались дублеты Н1 и Н3 протонов при 3.61 м.д. и 5.51 м.д., а также сигнал Н2 протона в виде дублета дублетов при 5.70 м.д.. Эпоксидирование двойной связи соединений 58, 59 m-CPBA в дихлорметане и последующее окисление гидроксильной группы реактивом Джонса образовавшихся 1а-гидрокси-2а,3а-эпоксидов 60, 61 привели к 2а,3а-эпокси-1-оксопроизводным 62, 63 с выходами 63 и 71%. Эпоксидный фрагмент характеризовался присутствием в спектрах 1Н ЯМР соединения 63 дублетных

23

сигналов Н и Н протонов при 3.24 и 3.08 м.д., соответственно. Взаимодействие

кетонов 62, 63 с гидрохлоридом гидроксиламина привело к 1-оксимам 64, 65, кипячение которых в смеси этилового спирта и ТГФ (1:5) с NaBH4 привело к образованию 1-гидроксимино-3а-гидроксипроизводных 66, 67, выход которых

13

составил 55 и 49%. Характерными для оксима 67 являлись в спектрах С ЯМР

1 12 сигнал атома С при 165.32 м.д., а в спектрах Н ЯМР - сигналы Н2 протонов в

виде двух дублетов дублетов при 2.49 и 3.42 м.д. и сигнал Н протона в виде

уширенного триплета при 3.69 м.д. Обработка соединений 66, 67 TsQ в кипящем

пиридине привело к образованию 3(5)-гидрокси-1,10-секо-1-нор-10,(25)-

еннитрилов 68, 69 с выходом 33 и 51%. В спектре 1Н ЯМР соединения 69 сигналы

25

^ экзо-метиленовых протонов регистрировались в виде двух синглетов при 4.69

3

и 4.97 м.д., сигнал H протона - в виде дублета дублетов при 4.37 м.д. В спектре 13С ЯМР наиболее характерными являлись сигналы углеродных атомов С10 (150.89

25 1

м.д.), С (107.50 м.д.), а также углерода нитрильной группы С (119.13м.д.) и

о

углерода С (71.52) м.д.

НО'

РОС13,Ру,Тк

Н28е02, 1,4-диоксан,

ОН

т-СРВА, СНС13, 5°С

2,20

56, 57 (90%)

58 (52%), 59 (76%)

СЮ3, Н^Оф (Ме)2СО, 5°С

ЫН2ОНхНС1,

Ру, ^кип.

ШВНф С2Н5ОН, ТГФ,

60 (63%), 61 (71)%)

ног*

62 (75%), 63 (60%)

64,65 (56%)

ТзС1, Ру, Тк

НО4

66 (55%), 67 (49%) Я:

68 (33%), 69 (51%)

70 (63%), 71 (67%)

ОВх

2,56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70

20, 57, 58, 61, 63, 65, 67, 69, 71

Схема 2.13

Окисление 3-гидроксильной группы соединений 68, 69 реактивом Джонса

привело к образованию тритерпеновых 3-оксопроизводных 70, 71 с выходом 63 и

1 2 2 67% (Схема 2.7). В спектре Н ЯМР соединений 70, 71 Н2 метиленовые Н2

протоны регистрировались в виде двух дублетов в области 3.45 и 3.59-3.77 м.д. В

13 13

спектре С ЯМР сигналы С и С атомов углеродов фиксировались в области 114.28-114.30 и 203.10-203.13 м.д., соответственно.

2.1.4. Тритерпеновые непредельные кетоны в реакциях гетероциклизации

В отличие от а,в-непредельного альдегида 11 конденсация а,в-непредельного кетона 42 с ацетилгидразином в спирте в присутствии каталитических количеств AcOH с последующим выдерживанием полученного неочищенного гидразона в смеси пиридин/уксусный ангидрид протекала с образованием пиразолина 72, но с невысоким выходом (15%) (схема 2.14). С более высоким выходом (30%) пиразолин 72 получали при кипячениии метилкетона 42 с ацетилгидразидом в уксусной кислоте. Соединение 72 выделено из реакций в виде диастереомерной смеси, соотношение которой установлено как 7:3 на основании интегральной интенсивности сигналов в протонном спектре ЯМР: Н5' (5.00-5.01 м.д.), Н38' (2.00-2.03 м.д), Н37' (2.24-2.26 м.д).

Схема 2.14

Эффективным оказалось взаимодействие 3,4-секотритерпеновых метилкетонов 53-55 с ацетилгидразидом при кипячении в AcОН, в результате

выделены пиразолины 73-75 в виде диастереомерных смесей (7:3) с выходами 7680% (схема 2.15).

Схема 2.15

В спектрах 1Н ЯМР изомерных смесей соединений 73-75 присутствовали

и 4'

сигналы, относящиеся к протонам пиразолинового цикла: сигналы протонов Н2 в области 2.56-3.27 м. д. и протонов Н5 в области 5.34-5.39 м.д.

Конденсация урсанового а,в-непредельного метилкетона 46 с ацетилгидразином при кипячении в уксусной кислоте проходило с образованием

В спектрах 1Н ЯМР пиразолина 76 наблюдались две группы сигналов,

4' 5'

характерных для Н2 протонов в области 2.63 и 3.15 м.д., сигнал Н протона при

7' 8' 13

4.48 м.д., два синглета Н3 и Н3 протонов при 2.17 и 2.01 м.д. В спектре С ЯМР

соединения 76 регистрировались характерные сигналы атомов углерода

4' 5' 3' 6'

пиразолинового цикла: С при 46.38, С при 58.79 , С при 155.00 м.д. и С при 167.84 м.д. По данным спектров 2Б ЯМР соединение 76 находилось в виде 5'(5) изомера (рисунок 2.9).

8'