Синтез S- и N-содержащих тритерпеноидов на основе бетулина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Воронова, Любовь Николаевна

• Воронова, Любовь Николаевна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Воронова, Любовь Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Гетероатомные производные бетулина.

1.1.Синтез тритерпеновых азот- и серосодержащих эфиров.

1.2. Синтез тритерпеновых уреидо- и тиоуреидопроизводных.

1.3. Синтез тритерпеновых оксимов.

1.4. Синтез тритерпеноидов с гидразиновым и гидразоновым фрагментами.

1.5. Синтез тритерпеновых аминопроизводных.

1.6. Синтез тритерпеноидов с азот- и серосодержащими гетероциклическими фрагментами.

1.7. Синтез тритерпеновых амидов, пептидов.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез серосодержащих производных на основе бетулина.

2.2. Синтез азотсодержащих тритерпеноидов.

2.2.1. Синтез тритерпеноидов с енаминокрбонильным фрагментом в цикле А.

2.2.1.1. Синтез а-енаминокетонов на основе 19р,28-эпокси-олеан-3-она.

2.2.1.2. Синтез а-енаминокетона на основе

19Р,28-эпоксиолеан-2-она.

2.2.2. Синтез р-енаминокетонов на основе лупановых и олеанановых 2-гидроксиметиленпроизводных.

2.2.2". Г.Синтез олеанановых р-енаминокетонов.

2.2.2.2.Синтез лупановых р-енаминокетонов.

2.2.3. Синтез димеров с Р-енаминокарбонильными фрагментами на основе лупанового и олеананового

2-гидроксиметилен-производных.

2.3.3.1. Синтез олеанановых димеров с p-енаминокарбонильными фрагментами.

2.3.3.2. Синтез лупановых димеров с Р-енаминокарбонильными фрагментами.

2.3. Исследование биологической активности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез S- и N-содержащих тритерпеноидов на основе бетулина»

Работы в области синтетических трансформаций природных веществ, биологическая активность которых достоверно установлена, в последние годы становятся все более значимыми. Наиболее ярким представителем группы пентациклических тритерпеноидов ряда лупана является бетулин, структурным модификациям и изучению свойств которого посвящена многочисленная научная: литература. В связи с многообразием полезных фармакологических свойства бетулина,. сочетающихся с практически неограниченной доступностью, целенаправленный, поиск оригинальных лекарственных средств на основе его многочисленных производных остается-важным научным направлением.в течение нескольких последних десятилетий. Изучение ингибирующей активности соединений в широком спектре приобретает особую важность и ценность в связи с тем, что бетулиновая кислота, биосинтетическим предшественником которой является бетулин, признана перспективным противоопухолевым агентом, ингибирующая активность которого наиболее высока в отношении- клеток глиобластом, медулабластом и меланом. Кроме того, бетулиновая кислота и ее производные - новый класс ингибиторов вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), блокирующих стадию» слияния вируса с клеткой. Несмотря на то, что синтезирован большой объем соединений; полученных на основе бетулина и бетулиновой кислоты, синтетические возможности этих, соединений далеко не исчерпаны, а их дальнейшая функционализация является весьма перспективным направлением- в процессе создания новых, эффективных полусинтетических фармакофоров, являющихся аналогами* лекарственных препаратов. Наличие в нашей'стране богатейшего'растительного* сырья для. проведения- исследований" по целенаправленным. . трансформациям растительных метаболитов только подчеркивает их актуальность.

Цель» работы? Синтез новых S-' и N-содержащих производных с сульфидным, сульфоксидным,. а- и p-енаминокарбонильными. фрагментами на основе бетулина с оценкой их биологической активности.

Научная новизна. Проведена модификация бетулина по положению С-30 с использованием реакций тиилирования и сульфоксидирования. Предложены способы введения а- и Р-енаминокетонных фрагментов в молекулы тритерпеноидов лупанового и олеананового рядов. Осуществлён направленный синтез симметричных Р-енаминокетонов, содержащих два тритерпеновых каркаса. Впервые в ряду тритерпеноидов исследованы особенности протекания стереоселективной, термической, перегруппировки диастереомерных 3-ацетокси-(2,3),(19р,28)-диэпоксиолеананов в 2-0-ацетокси-190,2 8-эпоксиолеан-З -он.

Практинеская значимость. Разработаны простые в осуществлении подходы, к синтезу серо- и азотсодержащих лупановых и олеанановых тритерпеноидов, основанные на доступном исходном сырье.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной и иммунотропной- активностью. Среди лупановых и олеанановых р-енаминокетонов отобраны соединения с изопропильным заместителем, перспективные в качестве иммуносупрессоров гуморального и клеточного иммунитета, не обладающие общетоксическим действием на организм.

Апробация работы. Полученные результаты диссертационной работы представлялись на российских и международных научных конференциях: Международной технической конференции, «Перспективы.-развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.), Всероссийской; (и Международной конференциях «Техническая., химия. Достижениями перспективы» (Пермь, 2006 г.; Пермь, 2008 г.), Всероссийской научной конференции, «Современные проблемы, органической химии» (Новосибирск;; 2007 г.), IV* Всероссийской конференции «Енамины. в органическом синтезе» (Пермь, 2007 г.),. VII, X, XI Молодежных школах-конференциях по органической, химии. (Екатеринбург, 2004 г.; Уфа,, 2007 г.; Екатеринбург, 2008 г.), Международной конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 2009 г.).

Публикации. По материалу диссертационной работы опубликовано 4 статьи в рецензируемых журналах, 3 статьи в сборниках материалов конференций, 5 тезисов докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов, заключения и списка цитируемой литературы. Работа содержит 74 схемы, 16 таблиц и 14 рисунков. Список литературы* включает 85 наименований. В первой» главе представлен обзор? литературных данных, посвященный синтезу и исследованию биологических свойств серо- и азотсодержащих производных бетулина. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, где последовательно рассматриваются синтезы на основе бетулина его сульфидов и сульфоксидов, лупановых и олеанановых тритерпеноидов, содержащих енаминокарбонильные фрагменты. Приводятся доказательства строения, полученных соединений физико-химическими методами, в том числе рентгеноструктурным анализом, а также результаты исследования биологической активности. Третья глава содержит экспериментальную часть работы. Далее идут выводы, заключение и список литературы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Воронова, Любовь Николаевна

5. ВЫВОДЫ

1. Разработана схема синтеза новых 30-алкил(арил)сульфанил- и 30-алкил(арил)сульфинилпроизводных бетулина.

2. Изучены подходы к синтезу лупановых и олеанановых а- и р-енаминокетонов на основе синтетических трансформаций алобетулона и метилбетулоната: а) Установлено, что взаимодействие , диастереомерных 3-ацетокси-(2,3),(19[3,28)-диэпоксиолеананов с аминами - протекает с образованием олеанановых С-2-замещенных а-енаминокетонов ■ через стадию стереоселективной термической перегруппировки в промежуточный 2(3-ацетоксикетон. б) Обнаружено, что реакция 19(3,28-эпоксиолеан-2-она с я-нитроанилином в условиях кислотного катализа приводит к образованию а-енаминокетона - 2-(4-нитрофениламино)-19р,28-эпоксиолеан-1-ен-3-она. в) Показано, что С-2-конденсация олеанановых и лупановых 2-гидро-ксиметилен-3-оксопроизводных и аминов с образованием (3-енаминокетонов эффективно протекает как в условиях нагревания, так и при комнатной температуре в условиях кислотного катализа, в то время как взаимодействие с диаминами приводит к образованию димерных продуктов исключительно в условиях кислотного катализа.

3. В ряду, синтезированных серо- и азотсодержащих, тритерпеноидов лупанового • и олеананового типа- выявлены соединения, обладающие противовоспалительной и иммунотропной активностью. -:

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры регистрировали на спектрофотометре UR-20 (Германия) (4; 5а-е; 6а,б,г-с; 7; 8; 9а,б; 10; 11а-д; 12; 13; 14; 15; 16; 17а-е; 18а-е), SPECORD М80 (Германия) (20; 21а-в; 22а-з; 24; 25а-з) в вазелиновом масле.

УФ спектры получали на спектрофотометре СФ-46 для растворов в EtOH (5а-г,е; 6а,б,г,е; 24; 25в-ж).

Спектры ЯМР 'Н записывали для растворов в cdci3 (4, 5а-д; 6а,б,г-е,и; 7; 8; 9а,б; 10; 11а-д; 12; 13; 14; 15; 16; 17а-е; 18а-е; 20;.21а-в; 22а-з; 24;„25а-з) или DMSO-d6 (Зе) на спектрометре «Varian Mercuryplus-ЗОО» (США) (рабочая частота прибора - 300 МГц, внутренний стандарт — ГМДС).

1 ^

Спектры ЯМР С регистрировали для растворов в CDC13 (14; 16; 18а-е; 20; 21а-в; 22а-з; 24; 25а-з) на спектрометре "Varian Mercury+" (США) при рабочей частоте прибора 75,5 МГц; внутренний стандарт - ГМДС.

Двумерные спектры ЯМР 'Н-'Н (COSY) и 13С-'Н (TOCSY, ROESY, HSQC, НМВС) для4 растворов в cdci3 (10- и 116) регистрировали на спектрометре «Bruker DRX-500» (рабочая частота прибора - 500 МГц, внутренний стандарт - ГМДС).

Температуру плавления измеряли на приборе для определения температуры плавления ПТП (Россия).

Величины удельного оптического вращения измеряли для растворов в СНС13 (4; 7, 8, 9а,б, 10, 11а-д; 14; 16; 18а-е; 20; 21а-в; 22а-з; 24; 25а-з) или ЕЮН (5а-е, 6а,б,г-е,и) на поляриметре фирмы «Perkin-Elmer» (США), модель-341 при длине волны 589 нм:

Рентгеноструктурный анализ, соединения: 10 проводили на автоматическом* 4-кружном ■ дифрактометре ' Syntex. P2i (А,(Мо-Ка). = 0.71073А, графитовый монохроматор,.0/2О-сканирование, 20<54°):

Элементный анализ (С, Н, N) выполняли , с помощью элементного анализатора Carlo Erba Model 1106' (116,в;д),. «Leco CHNS-9321P» (Нидерладны) (14; 16; 18а-е; 20; 21а-в; 22а-з; 24; 25а-з), данные элементного анализа соответствовали расчетным.

Колоночную хроматографию проводили на силикагеле марки «Мегск» (60-200 рт, Германия), соотношение вещества и сорбента « 1:20, элюент -гексан с добавкой от 10 до 50% эти л ацетата; (5а-е, 6а,б,г-е,и).

-соотношение веществами сорбента- к 1 : 50, элюент для; каждого соединения подбирали индивидуально (7, 8, 9а,б, 10, 11а-д, 12;: 20; 21а-в; 22а-з; 24; 25а-з), элюент;- гексан : этилацетат (5 : 1) (13-14;:15; 17а-*е):

Колоночную хроматографию проводилш на силикагеле: 60-200 рт «Lancaster» (Великобритания); соотношение вещества и сорбента « 1 : 50, элюент - гексан : этилацетат : хлороформ - (15 : 1 : 2) (16; 18а-е).

Для ТСХ применяли пластины "Sorbfil" (Россия), обнаружение веществ осуществляли опрыскиванием 20% раствором фосфорно-молибденовой кислоты в этаноле и последующим нагреванием при 100-120"С в течение 2-3 мин.

Безводные растворители; готовили стандартными методами? [80]. Бетулин 1 выделяли; из бересты; березы по известной- методике [81] и кристаллизовали из^пропанола, т. пл. 254-256°, [a]d"+20.1 (с 2.0; Ру) {лит. [82]: т. пл. 256-257°,. [a]D25 +19.0° (с 2.0; Ру)}. Аллобетулон 2 получали окислением аллобетулина [83, 84] стандартным реактивом Джонса [85] в ацетоне. Бетулоновую кислоту, получали окислением бетулина 1 [81] реактивом Джонса. Бетулоновую кислоту метилировали йодистым метилом в ацетоне [86] до соответствующего метилового эфира З:

4.1.Синте^серосодержащихпроизводных11аосновебегулина

30-Бр6мтЗр|28?ди-0-ацетилглупг20(29)"гён«41получалиа по: описанному методу [27]" Rf 0:4(гексан; : этилацетат - 5:1); т. пл.: 183-1859;:[сх]ь-2+8.0г(с 1.8;.CHG13)> {лит; [27]^т- пл. 185°;.[a]D25 +7.4° (с 0.49; <2Ш1з)}: ИК спектр:(у, см:1): 880J(=(Ж);; 1720=(CH3GOO>€пёктр;ЯМР 1Я (3ОО^МГц, eDGl3,l5, м.д., 1/Гц)-0:77, 0.92;:0.97 (3'хсЗЩ:Зс,;ЗеЩ);:0^78?(6Ы^ с, 2СЩ);:1.96^1F.99 (2 х ЗН;

2с, 2СН3СОО); 2.37 (1Н, тд, J = 10.8, 5.1, СН-19); 3.91 (2Н, с, СН2-30); 3.78, 4.19 (2Н, 2д, J = 11.10, СН2-28); 4.40 (1Н, дд, J = 9.8, 5.4, СН-3); 4.96, 5.07 (2Н, 2с, =СН2-29).

4.1.1. Синтез соединений 5а-е

К метанольному раствору метилата натрия; полученному при добавлении-1 г (43.5 ммоль) металлического натрия к 5 мл безводного МеОН; добавляли 1.7 ммоль соответствующего^ меркаптана и перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Растворитель упаривали, к образовавшейся натриевой соли-меркаптана добавляли смесь 1.7 ммоль,3р,28-диацетокси-30-бромлуп-20(29)-ена 4 в 16 мл безводного DMSO и перемешивали при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, 5% раствором НС1 и вновь водой до- нейтральных значений рН смывных вод. Полученную смесь кристаллических продуктов разделяли методом-колоночной? хроматографии на Si02. После кристаллизации из EtOH получали сульфиды бетулина 5а-д в виде мелких кристаллов белого двета.

30-(Этилтио)луп-20(29)-ен-Зр,28-диол 5а. Выход 0.56 г (56%); Rf 0.4 (хлороформ: этилацетат- 10:1); т. пл. 190-193°; [a]D18 -0.2° (с 4.7; ЕЮН); УФ спектр (ЕЮН, Хтах, нм): 220 (lg s 1.604). Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, GDC13, 5, м.д., J/Гц): 0.69, 0.75, 0.90, 0.92, 0.95 (5 х ЗН, 5с, 5СЩ); 1.33 (ЗН, т, J = 7.2, ch3-h2s-); 2.29 (1Н, тд,Л:= 11.1, 5.1, СН-19); 2.38 (2Н, к, J = 7.2; CH3CH2S-); 3.07 (2Н; с, СН2-30); 3.12 (1Н, дд, J =10.8, 5.1, СН-3); 3.24'и-3.73'(2Н; 2д,.1 = 11.1, СН2-28); 4.76-и-4.83 (2Н; 2с, =СН2-29).

30-(Бутилтио)луп-20(29)-ен-Зр,28-диол 56. Выход. 0,6, г (69%); Rf 0.5 (хлороформ : этилацетат:- 10:1); т. пл.Л44-146°; [a]D18 -12.5?. (с 3.0;^ ЕЮН); УФ-спектр (ЕЮН, А,тах, нм): 220; (lg в 0.764). Спектр ЯМР' 'Н (300'МГц, cdci3, 8, м.д., J/Гц): 0.69,„0.76, 0.90, 0.93, 0.96 (5 х ЗН;5с, 5СЩ);Л.19(ЗН, т, J = 7.2, CH3(CH2)2CH2S-); 2.30 (1Н, тд, J = 10.1, 5.4, СН-19);.2.35 (2Н,„т, J = 7.2,

CH3(CH2)2CH2S); 3.06 (2H, с, CH2-30); 3.12 (1Н, дд, J = 10.7, 5.1, СН-3); 3.26 и 3.73 (2Н, 2д, J = 10.8, СНо-28); 4.76 и 4.83 (2Н, 2с, =СН2-29).

30-(2-Гндроксиэтилтио)луп-20(29)-ен-3|3,28-диол 5в. Выход 0.5 г (57%); Rf 0.35 (этилацетат : гексан : дихлорметан - 5:2:3); т. пл. 182-183°; [ct]D18 -30.3° (с 2.7; ЕЮН); УФ спектр (ЕЮН, Хтхк, нм): 240^(lg s 2.828). СпектрЯМР 'Н (300 МГц, CDC13, 5, м.д., J/Гц): 0.70, 0.76, 0.91, 0.93, 0.96 (5 х ЗН, 5с, 5СН3); 2.30 (1Н; тд, J = 10.9, 5.4, СН-19); 2.59 (2Н, т, J = 6.0, HOGH2CH2S); 3.08 (2Н; с, СН2-30); 3.12 (1Н, дд, 1 = 10.5, 5.1, СН-3); 3.26 и 3.73 (2Н, 2д, J = 10.5, СН2-28); 3.66 (2Н, т, J = 6.0, HOCH2CH2S); 4.79 и 4.87 (2Н, 2с, =СН2-29).

30-(фенилтио)луп-20(29)-ен-3р,28-диол 5г. Выход 0.56 г (56%); Rf 0.3 (хлороформ : этилацетат - 10:1); т. пл. 168-170°; [a]D18 -25.5°; (с 2.9; ЕЮН); УФ спектр (ЕЮН, ^тах, нм): 230, 250 (lg s 2.657, 3.338). Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, CDC13, 8, м.д., J/Гц): 0.69, 0:76, 0.95 (3 х ЗН, Зс, ЗСН3); 0.90 (6Н, с, 2СН3); 2.34 (1Н, тд, J = 10.9, 5.4, СН-19); 3.12 (1Н, дд, J = 10.7, 5.1, СН-3); 3.24 и 3:73 (2Н, 2д, J = 10.5, СН2-28); 3.51 (2Н, с, СН2-30); 4.84 и 4.89' (2Н, 2с, =СН2-29); 7.25 (5Н, м, аром.).

30-(Бензилтио)луп-20(29)-ен-Зр,28-диол 5д. Выход 0.30 г (45%); Rf 0.5 (хлороформ : метанол - 20:1); т. пл. 135-137°; [aJD18 -14.9°; (с 1.9; ЕЮН). Спектр ЯМР-'Н (300 МГц, CDG13,~5, м.д., J/Гц): 0.69, 0.75, 0.95 (3 х>ЗН, Зс, ЗСНз); 0.90 (6Н, с, 2СН3); 2.27 (1Н, тд, J = 11.0, 5.7, СН-19); 2.97 (2Н, с, СН2-30); 3.12 (1Н,,дд, J*= 10.1, 5.1, СН-3); 3.22-и 3.71 (2Н„2д,Л = 10.8, СН2-28); 3.56 (2Н, с, S-CH2-C6H5); 4.78 и 4.86 (2Н,.2с, =СН2-29); 7.24 (5Н; м, аром.):

30-(Бензимидазолилтио)луп-20(29)ен-3,28-диол 5е. Выход, 0.55 г (50%); Rf 0.3'(хлороформ»: метанол -г 20:1); т. пл. 174-176°; [a]D22 -38:4° (с 3.6; ЕЮН);~УФ- спектр (ЕЮН, A,nwx, нм): 230, 280 (lg s.2.931,'2.809). Спектр *Н ЯМР (300-МГц, DMSO-d6, 5, м.д., J/Гц): 0.65, 0.75/0:87,.0.92,<0.96 (5 х ЗН; 5с, 5СНз); 2.32 (1Н, м, СН-19); 2.97 (1Н, м, СН-3); 3.04 и 3.49 (2Н, 2 д, 1= 10.8,

СН2-28); 4.00 (2Н, с, СН2-30); 4.93 и 5.02 (2Н, 2 с, =СН2-29), 7.12 и 7.43 (4Н, 2 м, аром.).

4.1.2. Синтез соединений ба-е

Сульфид бетулина5а-е (0.5 ммоль) растворяли в 20 мл смеси ацетон-уксусная кислота (9:1), нагревали до 45-50°С, добавляли 0.5 мл 30%-ной Н202 и перемешивали на магнитной мешалке при комнатной'температуре" 2 ч. За ходом реакции следили с помощью ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), экстракт промывали 10%-ным. водным раствором NaHC03 до- нейтральных смывных вод, сушили- Na2S04. Растворитель упаривали, остаток разделяли на колонке с Si02. После кристаллизации из ЕЮН получали сульфоксиды бетулина ба-д в виде мелких кристаллов белого цвета.

30-(Этилсульфинил)луп-20(29)-ен-Зр,28-диол 6а. Выход 0.2 г (55%); Rf 0.3 (хлороформ : этилацетат - 10:1); т. пл. 170-172°; [a]D21 -15.4° (с 3.2; ЕЮН); УФ спектр (ЕЮН, Хтах, нм): 220 (lg в 1.288). Спектр ЯМР !Н (300 МГц, CDC13, 5, м.д., J/Гц): 0.70, 0.76, 0.90, 0.92, 0.95 (5 х ЗН, 5с, 5СН3); 1.34 (ЗН, т, J = 7.2, CH3CH2S-); 2.42 (1Н, тд, J = 10.2, 5.1, СН-19); 2.96 (2Н, к, J = 7.2, CH3CH2S-); 3.12 (1Н, дд, J = 10.8, 5.4, СН-3); 3.25 и 3.71 (2Н, 2д, J = 11.1, СН2-28); 3.58 и,3.67 (2Н, 2д,Л = 13.8, СН2-30); 5.10 и.5.20,(2Н, 2с, =СН2-29).

30-(Бутилсульфинил)лупг20(29)-ен-Зр,28-диол 66. Выход 0:3 г (58%); Rf 0.25-(хлороформ-::этилацетат- — 10:1); т. пл.г171-173°; [a]D18 -11.4° (с 3.3; EtOH);. УФ * спектр-(ЕЮН, А,тах, нм): 220 (lg е. 0.324). Спектра ЯМР 'Н (300» МГц, CDC13, 8, м.д., J ГГц): 0.69, 0.76^ 0.90; 0.92, 0.95 (5 х ЗН, 5с, 5СН3); 1.19 (ЗН; т, J = 7.2, CH3(CH2)2CH2S); 2.30 (1Н,/м, СН-19); 2.64 (2Н, т, J = 7.5; CH3(CH2)iCH2S); 3.12'(1Н, дд,Л = 10.5,.5:1, СШЗ);.3.23 и 3.72 (2Н; 2д,Л.= 10.8, СНо-28); 3.30 и 3.39'(2Н;.2д,Л = 12.9, СН2-30); 4,93 (0.44Н, с, =СНа-29 -изомер'А); 4,95 (0.56Н, с, =СНа-29 - изомер Б); 5.03 (1Н, с; =СНб-29).

30-(фенилсульфинил)луп-20(29)-ен-3р,28-диол; 6г. Выход 0.25 г (50%); Rf 0.4 (хлороформ : метанол - 20:1); т. пл. 127-129°; [a]D18 -2.7° (с 2.9; ЕЮН); УФ спектр (EtOH, А,шх, нм): 230 (lg s 2.689). Спектр ЯМР *Н (300 МГц, CDC13, 8, м.д., J/Гц): 0.69, 0.75, 0.95 (3 х ЗН, Зс, ЗСН3); 0.90 (6Н, с, 2СН3);2.32 (1Н, м, СН-19); 3.12 (1Н, дд, J = 11.3; 5.1, С№3); 3,22 (0.45Н, д, J =■ 10.2, СН-28а - изомер А); 3,24 (0.55Н, д, J = 11.1, СН-28а - изомер Б); 3.32 и 3.50 (0.9I-I, 2д, J = 1З.2; СН2-30 - изомер А); 3:33 и 3.40 (1.1Н, 2д, J = 13.2, СН2-30 -изомер Б); 3:73 (1Н; д, J = 10.8, СНб-28); 4.87 (111, с, =СНа-29); 5.02 (0.451-1, с, =СНб-29 - изомер А); 5.04 (0.55Н, с, =СНб-29 - изомер Б); 7.46 и 7.59 (511, 2м, аром.).

30-(Бензилсульфинил)луп-20(29)-ен-ЗР£8-диол 6д. Выход 0.15 г (50%); Rf 0.3 (хлороформ : метанол - 20:1); т. пл. 116-118°; [a]D21 -12.7°; (с 2.6; ЕЮН). Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, CDC13, 5, м.д., J/Гц): 0.69, 0.74, 0.90; 0.93 (4 х ЗН, 4с, 4СН3); 0.82 (3.12Н, с, СН3 - изомер Б); и 0.84 (2.88Н, с, СН3-изомер А); 2.28 (111, тд, J = 11.1, 5:6, СН-19); 3.12 (1Н, дц, J.= 10:1, 4.8, СН-3); 3:17 шЗ:68 (2Щ 2д, J = 10:8, СН2-28);.3:27 и.3.36 (2Н; 2д, J = 13;2, СН2-30); 3:96 (2Н, с, S-СНг-СбЩ); 4,98; и 5.04 (2Н, 2с, =СН2-29); 7.24-7:33 (5Н, м, аром.).

30-(Бензимидазолилсульфинил)луп-20(29)ен-Зр,28-диол бе. Выход 0.3 г (65%); Rf 0.25: (хлороформ : метанол - 20:1); т. пл. 170-172°; [a]D22 -12:4° (с 5:1; EtOH); УФхпектр (ШЩ %тах, HM)::260*(lg 8;ЗЛ99): ;Спектр;ЯМР5 •Н (300 МГц, CDC13, :8, м.д:,:Л/Гц)-г 0:69-0.74,; 0.88, 0.90, 0.92 (5 х< ЗН; 5с, 5СНз); 233*(}1Щ м, СЖ19); 3U2 (Щ.м,.СНгЗ); 10:5;

СЩ-28); 3.94(2Н, с, СН2.30);4:93ш5:02:(2Щ.2с,;^ 2м, аром:).

Стереоселективное окисление сулвфидагбдг .

К перемешиваемому раствору 4 мг ацетилацетоната ванадила и 6 мг лиганда 1>ж, L3 или L,, в 5 мл хлороформа при 20°С добавили. 0,1 г 30бензилтио)луп-20(29)-ен-ЗР-диола 5д. Затем 0,1 мл 30%-ной Н202. Реакционную смесь перемешивали 2 ч., промыли водой (2x1 мл), органический слой отделили, сушили MgSO.|, упарили. Остаток хроматографировали (Si02, этилацетат : гексан (1:1)

30-(Бензилсульфинил)луп-20(29)-ен-Зр,28-диол* 6и. Выход 0.15 г (50%); Rf 0.3 (хлороформ : метанол - 20:1); т. пл. 116-118°; [a]D21 -12.7°; (с 2.6; ЕЮН). Спектр ЯМР !Н (300 МГц, CDC13, 8, м.д., J/Гц): 0.69, 0.74, 0.90, 0.93 (4 х ЗН; 4с, 4СН3); 0.82 (3.12Н, с, CHi - изомер А); и 0:84 (2.88Н, с, СН3 -изомер Б); 2.28 (1Н, тд, J = 11.1, 5.6, GH-19); 3.12 (1Н, дд, J = 10.1, 4.8, СН-3); 3.17 и 3.68 (2Н, 2д, J = 10.8, СН2-28); 3.27 и 3.36 (2Н; 2д, J = 13.2; СН2-30); 3.96 и 4.31 (0.56Н, 2д, J = 13.2, S-CH2-C6H5 - изомер А); 3.99 и 4.07 (0.44Н, 2д, J = 13.2, S-CH2-C6H5 - изомер Б); 4.98 и 5.04 (2Н, 2с, =СН2-29); 7.24-7.33 (5Н, м, аром.).

4.2: Синтез азотсодержащих тритерпеноидов

4.2.1. Синтез Р-енаминокетонов на основе 19{3;28-эпоксиолеан-3-она 3-Ацетокси-19Р,28-эпоксиолеаи-2-ен 7 получали: а) к раствору 2 г (4.5 ммоль) аллобетулона 2 в 50 мл безводного cci4 добавляли 2 мл уксусного ангидрида и 2 капли конц. H2S04. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакцию' контролировали с помощью ~ метода ТСХ. Растворитель отгоняли в вакууме, ■> остаток перекристаллизовывали.из смеси этанол-хлороформ; Выход 1.4 г (70%). б) К раствору 2 г. (4.5 ммоль): аллобетулона= 2 в! 50 мл безводного ССЦ добавляли 4 мл изопропенилацетата' и 2 капли,, конц: H2S04. Смесь, перемешивали: приг комнатной' температуре^ Реакцию: контролировали: с помощью^- метода ТСХ. Растворитель отгоняли, в вакууме, остаток перекристаллизовывали - из смеси -этанол-хлороформгВыход 1.5 г. (73%); Rf 0.56 (гексан : этилацетат — 5:1); т. пл. 262-264° С (этанол : хлороформ); [а];;+56:2° (с 1.5, СНС13). ИК спектр (v, см"1): 1750 (ОСОСН3). Спектр ЯМР н (300 МГц, CDC13, 5, м.д., J/Гц): 0.74, 0.87, 0.90 (3 х ЗН, Зс, ЗСН3); 0.85, 0.94 (2 х 6Н, 2с, 4СН3); 2.08 (ЗН, с, ОСОСН3); 3.39 и 3.73 (2Н, 2д, J = 7.8, СН2-28); 3.48 (1Н, с, СН-19); 5.09 (1Н, дд, J, = 6.6, J2 - 1.8, =СН-2).

3,19,28-Триацетокси-19р,28-эпоксиолеан-2-ен 8. К раствору 2 г (4.5 ммоль) аллобетулона 5 в 50 мл безводного cci4 добавляли 4 мл изопропенилацетата и 2 капли конц. НСЮ4. Смесь перемешивали при комнатной» температуре. Реакцию контролировали с помощью метода ТСХ. Растворитель, отгоняли в вакууме, остаток перекристаллизовывали. из смеси этанол-хлороформ. Выход 1.4 г (70%); Rf 0.56 (гексан : этилацетат — 5:1); т. пл. 193-195° С (этанол - хлороформ); [а]"+56.2° (с 1.5, СНС13). ИК спектр*^, см"1): 1750 (ОСОСН3). Спектр ЯМР ]Н (300 МГц, CDC13, 5, м.д., J/Гц): 0.74, 0.87, 0.90 (3 х ЗН, Зс, ЗСН3); 0.85, 0.94 (2 х 6Н, 2с, 4СН3); 2.08 (ЗН, с, ОСОСНз); 3.39 и 3.73 (2Н, 2д, J = 7.8, СН2-28); 3.48 (1Н, с, СН-19); 5.09 (1Н, дд, J, = 6.6, J2 = 1.8, =СН-2).

3-Ацетокси-(2,3),(19Р;28)-диэпоксиолеанан 9а, б. К раствору 2.5 г (5.2 ммоль) енолацетата аллобетулона 7 в 30- мл дихлорметана при перемешивании на магнитной мешалке добавляли раствор 2.5 г (14.5 ммоль) ж-хлорнадбензойной кислоты в 20 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Реакцию контролировали с помощью- метода ТСХ. После окончания- реакции реакционную» смесь промывали 10 % водным раствором, натриевой? щелочи для удаления- остатков* ти-хлорнадбензойной кислоты, органический- слой отделяли-и сушили над Na2S04,. растворитель, отгоняли в вакууме. .Очистку продукта осуществляли с помощью, колоночной* хроматографии,, в. качестве элюента"использовали смесь.гексан:этилацетат : хлороформ - 10:1:2. Выход 2 г (77%); Rf 0.4 (гексан : этилацетат : хлороформ"- 10:1:2); т. пл. 258-260° С (этанол - хлороформ); [а]'® +20,23° (с 1.7, СНС13). ИК спектр (v, см"1): 1750 (ОСОСНз). Спектр ЯМР 'Н (300-МГц, CDC13, 5, м.д:, J/Гц): 0.73, "0.83, 0.87,

0.97, 1.04 (5 х ЗН, 5с, 5СН3); 1.07 (1.8Н, с, СЩ-изомер 9а); 1.09 (1'.2Н,.с, СН3

102

-изомер 96); 1.13 (1.2Н, с, СН3 - изомер 96); 1.16 (1.8Н, OCOGH3 - изомер 9а); 2.26 (0.6II, дд, J, = 12.2, J2 = 6.0, СН-1 - изомер 9а); 2.46 (0.4Н, дд,-J, = 12.5, h = 6.6, СН-1 - изомер 96); 3.39 и 3.71 (2Н, 2д,Т = 7.8, СН2-28); 3.47 (1Н, с, СН-19); 4.49 (0.4Н, дд, J, = 12.3, J2 = 6.6, СН-2 - изомер 96), 5.56 (0.6Н, дд, J, = 13.2,.J2 = 6.0, СН-2 - изомер 9а).

2р-Ацетокеи-19Р;28-эпоксиолеангЗ-он 101 Смесь, 0.5 г (1 ммоль) 3-ацетокси-(2,3)(19р,28)-диэпоксиолеанана 9а,б и 0.1 мл (1.15 ммоль) морфолина в 50 мл бензола кипятили, с обратным холодильником: Реакцию контролировали с помощью- метода: ТСХ. Растворитель, отгоняли в вакууме; остаток кристаллизовали;из смеси этанол-хлороформлВыход 0.38 г (76%); Rf 0.25 (гексан : этилацетат — 5:1); т. пл. 284-286° С (этанол - хлороформ); [а];® +60:8° (с 1, СНС13). ИК спектр (v, см-1): 1700 (С=0), 1740 (ОСОСН3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z, (lomiL, %): 498 (М+, 53), 456 (47), 438 (25), 427 (100), 205 (53), 204 (33), 191 (48), 190 (22), 189 (33),. 187 (41), 177 (44), 175 (30), 163'(31)- 161 (28),150 (20); 149(70); 147 (30), 137 (29)*.135 (55), 133 (35); 123 (34), 122 (21), 121(66),. 119 (41), 109 (58), 108 (23), 107 (64), 105 (34), 95 (84), 93 (46), 83 (30), 82 (28), 81 (81), 79 (26), 69 (91), 55 (57). Спектральные

1 1 л характеристики ЯМР Ни С соединения 9 приведены в таблице 16.

Общая методика получения соединений 11а-д. Эпоксид 9а,б в количестве 1 ммоль. добавляли к 30 ммоль амина и кипятили с обратным холодильником: в; течение? 16-20 ч. Реакцию контролировали с помощью-метода» ТСХ. Реакционную-, массу- разбавляли; водой:: Выпавший? осадок; отфильтровывали, сушили, очищали с. помощью колоночной хроматографии^ .' элюент; подбиралииндивидуально; для каждого соединения:' Полученные . 1фодуктъЕ.кристалт1зов^

2-Пйперидино-19(3;28-эпоксиолеан-1-ен-3-он'11а: Выход 0:25 г:(47%); Rf 0.15 (хлороформ;: этилацетат -т 10:1); т. пл. 79-81° С; [а]+147.41° (с 1.3, ' СНС13). ИК спектр (v, смТ1):" 1680 (С=0). Спектр ЯМР JH (300 МГц, CDC13, 8, м:д.,Л/Гц): 0.74, 0:88-0.89j:0;90, 0.96^0.98 1.08 (7 х ЗЩ7с, 7СН^);-2.39-2:47

103

2Н, м, (CH2)5N); 2.68-2.75 (2Н, м, (CH2)5N); 3.39 и 3.72 (2Н, 2д, J = 8.1, СН2-28); 3.49 (1Н, с, СН-19); 5.90 (1Н, с, =СН-1).

2-Морфолино-19р,28-эпоксиолеан-1-ен-3-он 116. Выход 0.35 г (62%); Rf 0.15 (гексан : этилацетат - 5:1); т. пл. 197-199° С; [а]1,* +118.47° (с 2.1, СНС13). Найдено, %: С 77.76; Н 10.87; N 2.37. С37Н54Ж)з. Вычислено, %: С 77.88; Н 10.30; N 2.67. ИК спектр (v, см"1): 1685 (С=0). Спектральные

1 И характеристики ЯМР Ни С соединения 10 б приведены в табл. 16.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показано, что тиилирование 30-бромпроизводного бетулина тиолятами натрия приводит к соответствующим 30-сульфинилпроизводным бетулина, которые были окислены пероксидом водорода до соответствующих 30-сульфинилпроизводных. ►

Установлено, что- взаимодействие 3-ацетокси-19р;28-эпоксиолеан-2-ена с м-хлорнадбензойной кислотой приводит к смеси- диастереомерных 3-ацетокси-(2,3),(19|3,28)-диэпоксиолеананов, при", -нагревании которых в аминах, образуются^ тритерпеновые а-енаминокетоны. Обнаружено, что взаимодействие 19Р,28-эпоксиолеан-2-она с w-нитроанилином в условиях кислотного катализа приводит к аналогичному по структуре а-енаминокетону в результате окисления образующегося енамина кислородом воздуха.

Изучено взаимодействие смеси диастереомерных 3-ацетокси-(2,3),(19р,28)-диэпоксиолеананов с аминами при нагревании в среде органических растворителей. Установлено, что, независимо от используемых амина и растворителя в описанных условиях, реакцшг проходит через стадию стереоселективной термической перегруппировки с образованием единственного продукта - 2р-ацетокси-19Р,28-эпоксиолеан-3-она.

Показано, что С-2-конденсация олеанановых и лупановых 2-гидроксиметилен-3-оксопроизводных с аминами приводит к образованию тритерпеновых Р-енаминокетонов? и эффективно протекает как в условиях нагревания, так и при-комнатной, температуре-в условиях кислотного; катализа:.

При1 изучениис возможности; направленного, синтеза' симметричных. Ренаминокетонов;. содержащих, два тритерпеновых^.каркаса; выявлено, что взаимодействие 2-гидроксиметиленпроизводных.- с диаминами, проходит исключительно в условиях, кислотного катализа: Влияние пространственныхфакторов, препятствующих образованию димераг в реакции конденсации, проявляется в образовании как.ди-, так и минорных, моноконденсированных

92 продуктов в случае с м- и w-фенилендиаминами. В случае о-фенилендиамина независимо от соотношения реагентов реакция протекает с образованием единственного продукта моноконденсации. Использование несимметричного 1,2-диаминопропана приводит к смеси изомерных димерных продуктов.

В результате биотестирования выявлено, что 30-сульфанил- и 30-сульфинилбензимидазольные производные бетулина проявляют противовоспалительную активность, сравнимую с действием диклофенака натрия. При исследовании иммунотропного действия среди синтезированных лупановых и олеанановых (3-енаминокетонов отобраны соединения с изопропильным заместителем как иммуносупрессоры гуморального и клеточного иммунитета, не обладающие общетоксическим действием на организм. Установлено, что в проявлении биологической активности тритерпеновых производных значительную роль играет структура тритерпенового фрагмента, что проявляется в более высоком иммунотропном эффекте для олеанановых (3-енаминокетонов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Воронова, Любовь Николаевна, 2010 год

1. Г. А. Толстиков, Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. / О. Б. Флехтер, Э. Э. Шульц, Л. А. Балтина и т. д. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. - № 1. - С. 1-30.

2. P. A. Krasutsky, Birch bark research, and development.' // Natural product reports 2006. - Vol. 23. - № 6. - C. 919-421

3. S. Alakurtti, Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin. / T. Makela, S. Koskimies and J. Yli-Kauhaluoma. // Europ. J. Pharm. Sciences. -2006. -Vol. 29. -№ l.-p. 1-13.

4. F. Z.Galin, Synthesis of the lupinine ester of betulonic acid. / V. G. Kartsev,

5. О. B. Flekhter, G. V. Giniyatullina and A. G. Tolstikov // Chem. of Natural Compounds. 2004. - Vol. 40. - № 6. - p. 596-570.

6. О. Б. Флехтер, Синтез и противовирусные свойства производных лупановых тритерпеноидов: / Е. И. Бореко, Л. Р. Нигматулина, Н. И. Павлова и т. д. // Хим.тфарм: журн. — 2004iТ. 38: № 7 - С. 10-13:,:.

7. О: Б. Флехтер;, Синтез- и, фармакологическая активность; диникотината бетулина: / Л." Т. Карачурина, Л. Р.,Нигматулина, Т. А. Сапожникова и т. д. // Биоорган.-химия.,- 2002. Т. 28. -. № 6: - С. 543-550:-:

8. L. .Huang, Synthesis, and; anti-HIV activity of bi-functional; betulinic" acid; derivatives. / P. Ho; K.-H. Lee.and G:-H. Chen // Bio'org. Med:'Chem: 2006: -Vol. 14.-p. 2279-2289:

9. М. Evers, Betulinic Acid Derivatives: A New Class of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Specific Inhibitors with a New Mode of Action. / C. Poujade, F. Soler, Y. Ribeill, C. James, Y. LelieVre, J.-C. Gueguen,

10. D; Reisdorf, II Morize; R: Pauwels, E. De Glercq, Y. He'nin, A. Bousseau, J:-F. Mayaux, Ji-B. Le Pecq, and N. Dereu // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39. -p. 1056-1068.

11. Л. P. Нигматуллина, Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда: Автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук. Уфа: — 2002. - 24 с.

12. Ф. 3. Галин, Ф. С. Зарудий, Г. А. Толстиков // Хим.-фарм. журн. — 2004. -Т. 38. -№3. -С. 31-33.

13. J. Y. Kim, Development of C-20 Modified Betulinic Acid Derivatives as Antitumor Agents. / H.-M. Koo and Darrick S. H. L. Kim // Bioorg. Med. chem. -2001.-Vol. 11.-p. 2405-2408.

14. J. Klinot // Collect. Czech:,Chem. Commun. 1962. - Vol. 27. - p. 377.

15. R. P. Reddy, V. R. N. Reddy, A. Ravindranath; .T. S. Ramiach-.// Indian, J. Chem. Soc. -1989: 28B. - p. 850'

16. K. L. Rao, S. K. Ramraj, T. Sundararmaiah // J. Indian Chem: Soc. 1980. -57.-p. 833.

17. О. В. Kazakova, Synthesis and modification of triterpenoids with two lupan backbones. / G. V. Giniyatullina, G. A. Tolstikov, V. E. Kataev, and R. Z. Mu-sin // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2009. - V. 35. - № 5. -p. 645-650.

18. D. D. Nekrasov, Benzoilacetylation of Allobetulin and Allobetulon Oxime by Benzoylketene Generated in situ During Thermolysis of 5-phenyl-2,3-dihydro-furan-2,3-dion. / A. S. Obukhova // Chem. Het. Сотр. 2005. - Vol. 41. -№ 11.-p. 1426-1427.

19. R. Mukherjee, Betulinic acid, and; its derivatives as anti-angiogenic agents. / M: Jaggi, P. Rajendran, M: J. A. Siddiqui, S. K. Sriva-stava, A. Vardhanb and-A. C. Burman //Bioorg. Med. Chem. 2004. - Vol: 14. -p. 2181-2184.

20. К. X. Ок, Конденсация 3-кетотритерпенов со сложными эфирами и синтез С-замещённых тритерпенойдных азолов. / Г. А. Толстиков, В. С. Базалицкая // Ж. общ. химии. 1970. - Т. 40. - С. 492-496.

21. Y.-J. You, Synthesis and Cytotoxic Activity of A-ring Modified Betulinic Acid Derivatives. / Y. Kim, N.-H. Nam and B.-Z. Ahn // Bioorg. Med. Chem. -2003.-Vol. 13. -p: 3137-3140.

22. К. X. Ок, Об изомерии тритерпеновых. азолов. / Г. А. Толстиков, М. И. Роряев.// Известия АН-Каз. ССР. Сер. хим: - № 6 - 1970. - С. 49-54.

23. М. Endova, Preparation of 2,3-secodiacids of the lupane series. / E. Klinotova,v

24. J. SejBal, B. Maca, Jf. Kliunot and J. Protiva // Collect. Czech. Chem. Commun. 1994'. - Vol. 59. - № 6. - p. 1420-1429.

25. J.-M. Lehn, Syntheses dans la serie du lupane / G. Ourisson // Bull. Soc. Chim. France. 1962. - Vol. 6. - p. 1133-&.

26. F. N. Lugemwa, A Heliothis zea Antifeedant from* the Abundant Birchbark Triterpene Betulin. / F.-Y. Huang, M. D. Bentley, M. J. Mendel; and

27. A. R. Alford // J. Agric: Food Chem. 1990. - Vol. 38. - p. 493-496.

28. В. P: Pradhan, P. Ghosh // Indian J. Chem. 1993. - 32B. - p. 920.

29. J. Sejbal, Reactions of triterpenoid ketoes with sulfur and morpholine under the conditions of Willgerodt-Kindler reaction. / J. Klinot, J. Protiva, A. Vystrcil // Collect. Czech. Chem. Commun. 1986. - Vol. 51. - p. 118-127.

30. А. В." Коровин, Синтез хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсоловой кислоты и-бетулина. / А. В. Ткачев // Изв. АН, сер? хим. 2001. - № 2. - С. 292-297.

31. ФлехтерО.Б.,. Синтезг терпеновых 1,2,Згтиадиазолов.! на основе цикло-пентанонпимаровой' и бетулоновой* кислот. / Е. В. Третьякова; Н.„ И. Медведева, JI. А. Балтина, Ф. ,3. Галин; Г. А. Толстиков;

32. B. А. Бакулев7/ Журнг Орг. химии: 2004. - Т. 40: - №4. - С. 99-101.

33. Y. Kashiwada, Производные бетулоновой кислоты и дегидробетулоновой кислоты в качестве потенциальных Анти-ВИЧ агентов. / F. Hashimoto, L. М. Cosentino С.-Н. Chen, P. Е. Garret, К.-Н. Lee // J. Med. Chem. 1996. -Vol. 39.-p. 1016-1017.

34. А. В. Shintyapina, Effect of Nitrogen-Containing Derivatives- of the Plant"

35. Triterpenes Betulin and Gly cyrrhetic Acidt on the Growth■ of MT-4; MOLT-4,

36. CEM, "and-Hep G2'Tumor Cells / E. E. Shults, N. I. Petrenko, N. V. Uzenkova,

37. G. A. Tolstikov, N. V. Pronkina, V. S. Kozhevnikov, and. A. G. Pokrovsky132

38. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2007. - V. 33. - № 6. -p. 579-583.

39. H.-J. Jeong, Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity against human melanoma. / H.-B. Chai, S.-Y. Park, and Darrick S. H. L. Kim // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9. - p. 1201-1204.

40. Н. И. Петренко, Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные'фрагменты. / Н. В. Еланцева, Э. Э. Шульц, М. М. Шаки-ров, Г. А. Толстиков. // Химия природ, соедин. 2002. - № 4. - С. 276-283.

41. N. Dereu, Novel Lupane Derivatives, Their Preparation And, Pharmaceuticals Compositions* Containing Same: / M. Evers,rC. Poujade,. E. Soler. // W09426725 (Al). - 1994.11.24.

42. G. V. Giniyatullina, Synthesis.of squalamine analogues,on tHe,basis of lupane triterpenoids. / О: B. Flekhter and ,G. A. Tolstikov.// Mendeleev, Commun. -2009.4 — Vol. 19.-p. 32-33.

43. В. А. Стоник, Фундаментальные исследования в интересах, медицины в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН и их прикладные результаты // Вестник ДВО РАН. 2004. - № 3. - С. 11-23.

44. С. Fimognari, Apoptosis induction by sulfur-containing compounds in malignant and nonmalignant human cells. / M. Lenzi, P. Hrelia // Environmental and MolecularMutagenesis. 2009; - Vol. 50: - № 3; - p. 171-189.

45. А. Г. Толстиков, Современные проблемы асимметрического синтеза / Г. А. Толстиков, И; Б. Ившина, В. В: Гришко, О: В: Толстикова, В: А. Глушков, Т. Б; Хлебникова, Н. Ф: Салахутдинов, К. П. Волчо. Екатеринбург: УрОХРАН: 2003. - 208?с: - С. 165:.

46. HI НС. Суворов, О?- селективном^ восстановлении^ прегнантрионатЗ; 11,201 борогидридомшатрия!Вширидине / 3. А. Ярославцева^// Ж. общ. химии. — 1959:-- Т. ХХШ № 9^ - Ci 2889-28931

47. W. RL Bucktt, .Pancuronium:; Bromide : andt Offier rSteroidaENeuromuscular: Blocking Agents Containing Acetylcholine Fragments . / C. L. Hewett, D: S. Savage //J: Med: ,Chem:- 1973: VoK 16. - № 10: -,p; 1116-1124:.

48. U. Burkert, Molecular Mechanics / N. L. Allinger // ACS Monograph 177, American Chemical Society. Washington. D:C. 1982. -339 p.

49. M. Askari, Conformational analysis of some trans-2-decalone systems by combined molecular mechanics and ab initio calculations. / N. S. Ostlund, L. J. Schaefer // Am. Chem. Soc. 1977. - Vol. 99. - № 16 - p. 5246-5248.

50. F. H. Allen, Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds. / O. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A. G. Orpen, R. Taylor // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1987. -II. - S1-S19.

51. F. H. Allen; 3D search and research using the Cambridge.Structural Database. / O. Kennard // Chem. Des. Auto. News. 1993. - Vol. 8. - p. 31-37.

52. Cambridge Structural Database. Version 5.26. 2004. - November.

53. G. M. Sheldrick, SHELXTL-97 Program for Solution and Refinement of Crystal Structure. Bruker AXS Inc. Madison. WI-53719. USA. 1997.

54. Yu. V. Shklyaev, A new Approach.to Synthesis of 3,3-Dialkyl-3,4-dihydro-isoquinoline Derivatives. / M. A. Yeltsov., Yu. S. Rozhkova, A. G. Tolstikov, V. M. Dembitsky // Heteroatom Chem. 2004. - Vol. 15. - № 7. - p. 486-493.

55. J. Klinot, Prearation of 2-Methyl-3-oxo Triterpenoids. / J. Svetly, D. Kud-lackova, M. Budesinsky, A. Vystrcil // Collect. Czech. Chem. Commun. -1979.-Vol. 44. p. 211-225.

56. O. Shirota, Nine Regioisomeric and Stereoisomeric Triterpene Dimers from Maytenus chuchuhuasca. / S. Sekita, M. Satake, H.Morita, К. Takeya, H. Ito-kawa // Chem. Pharm. Bull. 2004. - V. 52. - p. 739-746.

57. M. Shakir, Metal-ion-directed,synthesis of 16-membered tetraazamacrocyclic complexes and their physico-chemical studies. / Hamida-Tun-Nisa Chishti, P. Chingsubam // Spectrochimica Acta. 2006. - Part A. - Vol. 64. - p. 512-517.

58. Лабораторная техника органической химии, под. ред. Б. Кейла. М.: Мир. 1966.-591 с.

59. Н. Schulze, Н. Pieron // Вег. 1922. - II. - р. 2332.

60. J. Klinot, Stereochemistry of 2-bromo derivatives of allobetuline and alloheterobetuline. / A. Vystrcil // Collect. Czech. Chem. Commun. 1966. -Vol. 31.-p. 1079-1091.

61. Л. Физер, Реагенты для органического синтеза. / М. Физер.М.: Мир. -1971.- Т. IV. 176 с:

62. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента* в органической, химии. М.: Химия. - 1968.' - 348 с: