Синтез и реакции адамантилсодержащих изоцианатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Бурмистров, Владимир Владимирович

• Бурмистров, Владимир Владимирович
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Бурмистров, Владимир Владимирович

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Методы синтеза изоцианатов

1.1.1 Синтез изоцианатов фосгенированием аминов

1.1.2 Синтез изоцианатов перегруппировками Лоссена и Курциуса

1.1.3 Другие методы синтеза изоцианатов

1.2 Свойства изоцианатов

1.2.1 Химические реакции изоцианатов

1.2.1.1 Реакции изоцианатов с водой, спиртами и тиолами

1.2.1.2 Реакции изоцианатов с аминами и аминоспиртами

1.2.1.3 Прочие реакции изоцианатов

1.2.2 Применение изоцианатов

2. Обсуждение результатов

2.1 синтез адамантилсодержащих изоцианатов

2.1.1 Реакции 1,3-ДГА с пропилизоцианатом и гексаметилендиизоцианатом

2.1.2 Реакции 1,3-ДГА с жирно-ароматическими изоцианатами

2.1.3 Реакции 1,3-ДГА с (адамант-1-илметилен)- и (3,5-диметиладамант-1 -илметилен)изоцианатами

2.1.4 Кислотно-катализируемые реакции 1,3 - ДГА с ароматическими изоцианатами

2.1.5 Синтез 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана по реакции Курциуса

2.2 Синтез новых адамантилсодержащих аминов и их гидрохлоридов

2.3 Реакции новых адамантилсодержащих изоцианатов со спиртами и аминами

2.3.1 Реакции со спиртами

2.3.2 Реакции с аминами 90 2.4 прогноз биологической активности синтезированных соединений.

3. Экспериментальная часть

3.1 Исходные реагенты

3.2 Растворители

3.3 Синтез новых адамантилсодержащих изоцианатов

3.3.1 Некаталитические реакции изоцианатов с 1,3-ДГА

3.3.2 Каталитические реакции ароматических изоцианатов с 1,3

3.3.3 Синтез 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана по реакции

Курциуса

3.4 Синтез гидрохлоридов аминов

3.5 Синтез карбаматов

3.6 Синтез 1,3-дизамещенных мочевин

3.7 Физико-химические исследования синтезированных соединений 115 Выводы 115 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакции адамантилсодержащих изоцианатов»

В настоящее время интенсивно развиваются исследования в области химии адамантана. Некоторые производные адамантана уже используются в качестве лекарственных препаратов. Биологическая активность этих соединений вызвана явно выраженной липофильной природой компактного каркасного углеводородного фрагмента.

Среди функциональных соединений адамантана особое место занимают изоцианаты, из которых могут быть получены другие ценные производные адамантана. Ассортимент известных адамантилсодержащих изоцианатов, в отличие от других классов соединений, не высок. Синтез новых адамантилсодержащих изоцианатов открывает большие возможности для получения широкого спектра аминов, уретанов и мочевин -потенциальных биологически активных соединений. Так, исследования более 3000 тысяч адамантилсодержащих мочевин, показали их высокую эффективность как мощных ингибиторов sEH, активными как in vitro так и in vivo [B.D. Hammock, UC Davis]. Тем не менее их слабая растворимость в воде и в жирах, снижает их эффективность in vivo. При этом строение адамантилсодержащего фрагмента, связанного с карбонилом мочевины, оказывает важное влияние на ряд требуемых свойств мочевин, прежде всего растворимость в жирах и биодоступность. Кроме того диизоцианаты, содержащие адамантильный фрагмент в боковой цепи, являются перспективными мономерами для получения светостойких полиуретанов.

Не менее важным является использование стерически затрудненных изоцианатов для получения диадамантисодержащих соединений, с концевым расположением адамантильных групп, как перспективных объектов супрамолекулярной химии.

Перспективным путем синтеза труднодоступных производных адамантана является использование в качестве исходных реагентов напряженных пропелланов. В практическом и научном отношении среди напряженных пропелланов большой интерес представляет тетрацикло[3.3.1.1.3,7.0.1,3]декан (1,3-дегидроадамантан, 1,3-ДГА). Несмотря на имеющиеся в литературе сведения по реакциям 1,3-ДГА с различными протоноподвижными соединениями, приводящие к получению монозамещенных в узловом положении производных адамантана, сведения о синтезе адамантилсо держащих изоцианатов с участием 1,3-ДГА отсутствуют. В связи с этим целесообразным представлялось разработать методы получения новых изоцианатов различного строения на основе реакций 1,3-ДГА.

Работа выполнялась в рамках программы стратегического развития Волгоградского государственного технического университета на по научному направлению «Органические соединения, полимеры и гибридные материалы».

Целью работы является разработка методов синтеза адамантилсодержащих изоцианатов и исследование их химических свойств в реакциях с водой, спиртами и аминами.

Основные решаемые задачи:

- синтез моно- и диизоцианатов, содержащих в своей структуре 1-адамантильный радикал в a-положении по отношению к изоцианатной группе, на основе реакций 1,3-ДГА с алифатическими, трициклическими и ароматическими изоцианатами;

- синтез пара-{ 1 -адамантил)арилизоцианатов на основе каталитических реакций 1,3-ДГА с арилизоцианатами;

- синтез [3,5-диметил(адамант-1-ил)]- и [3,5-диметил(адамант-1-ил)]метилизоцианатов по реакции Курциуса и совершенствование метода синтеза;

-исследование химических свойств изоцианатов для получения новых адамантилсодержащих аминов, карбаматов и мочевин - потенциальных лекарственных препаратов;

- совершенствование способа получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (действующего вещества препарата «Мемантин») из [3,55 диметил(адамант-1 -ил)]изоцианата;

- скрининг биологической активности новых адамантилсодержащих аминов, карбаматов и мочевин.

Научная новизна:

Впервые в реакциях с изоцианатами был изучен уникальный и вместе с тем препаративно доступный [3.3.1.]пропеллан - 1,3-дегидроадамантан. Разработан новый препаративный метод синтеза а-адамантилсодержащих изоцианатов, в которых изоцианатная группа связана со вторичным углеродным атомом. Осуществлены реакции, нетипичные для алкил- и арилизоцианатов, в которых протекают превращения по а-метиленовому мостику, а не изоцианатной группе.

Впервые проведены реакции алкилирования ароматического кольца арил- и арилалкилизоцианатов 1,3-дегидроадамантаном, с сохранением изоцианатной группы и установлено, что изоцианатная и метиленизоцианатная группы ориентируют адамантильный радикал в пара-положение ароматического кольца. Разработан одностадийный препаративный метод синтеза пара-( 1 -адамантил)арилизоцианатов на основе кислотно-катализируемой реакции 1,3-дегидроадамантана с арилизоцианатами.

Разработан новый препаративный метод синтеза а-адамантилсодержащего диизоцианата, содержащего изоцианатные группы у первичного и вторичного углеродных атомов.

Практическая значимость:

Разработаны эффективные одностадийные способы введения адамантильной группы в алифатические, алициклические и ароматические изоцианаты в а-положение по отношению к изоцианатной группе, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов.

Автор выражает благодарность В.В. Першину за участие в постановке цели и задач исследования.

Разработаны одностадийные способы введения адамантильной группы в пара-положение ароматического кольца арилизоцианатов.

Синтезирован ряд новых производных адамантана - аминов, содержащих одну или две адамантильные группы, перспективных соединений в создании новых лекарственных препаратов.

Разработан одностадийный способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (действующего вещества препарата «Мемантин») из [3,5-диметил(адамант-1 -ил)]изоцианата.

Впервые получены и исследованы в реакциях с аминами, спиртами, а также в реакции гидролиза изоцианаты содержащие 3,5-диметил(адамант-1-ил)ный фрагмент. Получены мочевины с пониженной на 46-54°С температурой плавления - перспективных полупродуктов для создания лекарственных препаратов нового поколения и объектов супрамолекулярной химии.

Апробация работы: Основные результаты работы были представлены на XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012» (Москва, 2012); XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Всероссийской конференция по органической химии, посвященной 75-летию ИОХ РАН (Москва, 2009), IV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Научный потенциал студенчества в XXI» (Ставрополь, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011) и др.

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 4 статьи, в т.ч. 3 - рекомендованных ВАК, тезисы 11 докладов на научных конференциях, 1 патент РФ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав: обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части;

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Бурмистров, Владимир Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые эффективные методы получения изоцианатов адамантанового ряда, заключающиеся в алкилировании алкил-, арил- и арилалкилизоцианатов 1,3-дегидроадамантаном в отсутствии или присутствии кислотного катализатора, а также одностадийные способы получения изоцианатов 3,5-диметиладамантана по реакции Курциуса.

2. Установлено, что в отсутствии катализатора алкил- и арилалкилизоцианаты реагируют с 1,3-ДГА по а-метиленовой группе с образованием ранее труднодоступных а-адамантилсодержащих изоцианатов.

Данные реакции нетипичны для алкил- арилалкилизоцианатов, так все известные реакции протекают исключительно по изоцианатной группе.

3. Найдено, что в присутствии кислотного катализатора 1,3-ДГА алкилирует ароматическое кольцо арил- и арилалкилизоцианатов по механизму электрофильного замещения с ориентацией в ияра-положение по отношению к изоцианатной группе с образованием «ара-адамант-1-иларил(арилалкил)изоцианатов, что объясняется +М-эффектом изоцианатной группы.

4. Разработан эффективный метод синтеза гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана («Мемантина») из 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана, взаимодействием с концентрированной соляной кислотой с выходом 98%, а также его одностадийный синтез (без выделения промежуточного взрывоопасного азида) из 3,5-диметиладамантил-1-уксусной кислоты.

5. Установлено что реакции 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана с 2-этилендиамином, 1,3-диаминопропаном, метиловым, этиловым, н- и шо-пропиловым спиртами протекают при комнатной температуре в течение 2-8 часов с образованием мочевин и карбаматов с выходами 89-98%. Аналогичная реакция с 2-аминоэтанолом при температуре 0°С приводит к селективному образованию соответствующей мочевины.

6. Найдено, что применение 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана в реакциях с 2-этилендиамином, 1,3-диаминопропаном, пиперидином и 1-аминометиладамантаном позволяет получить новые 1,3-дизамещенные мочевины с температурой плавлении на 46-52°С ниже чем у аналогичных полученных из 1-изоцианатоадамантана.

7. Проведение вычислительного прогноза синтезированных соединений по 4141 видам биологической активности с использованием программного комплекса PASS Pro 2006 показало высокую перспективность полученных аминов и 1,3-дизамещенных мочевин как биологически активных веществ, а также отсутствие у них наиболее негативных видов токсичности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Бурмистров, Владимир Владимирович, 2012 год

1. Справочник Видаль, 2011. Лекарственные препараты в России. Изд. 17-е, перераб, испр. и доп. М. : АстраФармСервис, 2011. 1760 с.

2. Хардин А. П. Успехи химии адамантана / А.П. Хардин, С.С. Радченко // Нефтехимия. 1982. - т. 51, в. 3, с. 480-506.

3. Багрий Е.Н. Успехи химии адамантана / Е.Н. Багрий, А.Т. Сагинаев // Нефтехимия. 1983. - т. 52, в. 9, с. 1538-1567.

4. Федосеев Д. В., Варшавская И. Г., Варнин В. П. // Журн. физ. химии 1987. Т. 61, № 1, С. 3070-3073.

5. Qiang Zhao, Robert К. Y. Li Surface Modification of Cellulose Fiber via Supramolecular Assembly of Biodegradable Polyesters by the Aid of Host-Guest Inclusion Complexation, Biomacromolecules, 2010, 11(5), C. 13641369

6. In-Hae Kim, Hsing-Ju Tsai, and Bruce D. Hammock 1,3-Disubstituted Ureas Functionalized with Ether Groups are Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties, J. Med. Chem. 2007, 50, p. 5217-5226

7. Sung Нее Hwang, Hsing-Ju Tsai, and Bruce D. Hammock Orally Bioavailable Potent Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors, J. Med. Chem. 2007, 50, p. 3825-3840

8. Способ получения органических изоцианатов // Химия : РЖ. 1975. - № 19. - Реф. : Zenner, К. -F. Verfahren zur herstellung von organischen isocyanaten / K. -F. Zenner, G. Oertel, H. Holtschmidt // Пат. 1568629 ФРГ, МПК С 07 С 119/04, 155/0.

9. A.c. 825511 СССР, МПК7 С 07 С 118/00, 119/048 Способ получения диизоцианатов / И. И. Константинов, Т. Н. Воронин. опубл. 18.08.81, Бюл. № 16. - 3 с.

10. Способ получения изоцианатов // Химия : РЖ. 1975. - № 8. - Реф. : Arlt, D. Spusob vyroby isokyanatu / D. Arlt, V. Handschuh // Пат. 151510 ЧССР, МПК С 07 С 118/00, 119/048.

11. Skelly P. D., Ray W. J., Timberlake J. W., Journal of Organic Chemistry, vol. 50, nb. 2,1985, p. 4282 4283.

12. Козюков, В.П. Силилпроизводные аминобензойных кислот в реакции с фосгеном. Синтез силиловых эфиров изоцианатбензойных кислот / В. П. Козюков, Н. В. Миронова, В. Ф. Миронов // ЖОХ. 1979, Т. 49, № 4. -С. 784-787.

13. MironovaN. V., Mironov V. F., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transi.), vol. 52, nb. 11,1982, p. 2653-2654.

14. Поль Ф., Бискуп К., Брунс Р. Заявка. 2007146117 (2006). РФ. Б.И. 2009, №33.

15. По ль Ф., Бискуп К., Брунс Р. Заявка. 2007145914 (2006). РФ. Б.И. 2009, №33.

16. Першин, В.В. Синтез и исследование свойств адамантан-содержащих диизоцианатов, олигомеров и сополиэфируретанов на их основе : дис. . канд. хим. наук. : 05.17.04 / Першин Валерий Васильевич. Волгоград, 1983. -159 с.

17. Patent EP897747,1999, Daicel Chemical Industries, Ltd.; Ishii Y., (Al) English.

18. Органические изоцианаты алкиладамантанов // Химия : РЖ. 1973. - № 1. - Реф. : Moore, R. Е. Organic diisocyanates of alkyladamantanes / R. E. Moore // Пат. 3646095 США, МПК2 С 07 С 119/04.

19. Eden J. M., Higginbottom M., Hill D. R., Horwell D. C., Hunter J. C., European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 28, nb. 1,1993, p. 37 45.

20. Davis M., Dahl J., Carlson R., Synthetic Communications, vol. 38, nb. 8, 2008, p. 1153 1158.

21. Dube P., Fine Nathel N., Vetelino M., Couturier M., Aboussafy C., Pichette S., Jorgensen M., Hardink M., Organic Letters, vol. 11, nb. 24, 2009, p. 5622 -5625.

22. Lebel H., Leogane O., Organic Letters, vol. 7, nb. 19, 2005, p. 4107 4110.

23. Khardin A. P., Gureev N. G., Radchenko S. S., Zhurnal Organicheskoi Khimii, vol. 16, nb. 1,1980, p. 60 62.

24. G. Fortman, Stoichiometric and Catalytic Conversion of 1-Adamantyl Azide to 1-Adamantyl Isocyanate by Cr(CO)3Cp.2, Organometallics, 2009, 28 (13), pp 3587-3590

25. Radziszewski J., Downing J., Jawdosiuk M., Kovacic P., Michl J., Journal of the American Chemical Society,vol. 107, nb. 3,1985, p. 594 603.

26. Farooq O., Wang Q., Wu A., Olah G., Journal of Organic Chemistry; vol. 55, nb. 14,1990, p. 4282-4283.

27. Blazek V., Bregovic N., Mlinaric-Majerski K., Basaric N., Phosphate selective alkylenebisurea receptors: structure-binding relationship, Tetrahedron vol. 67, 2011, P. 3846-3857.

28. Patent W02006/48750, 2006, PFIZER INC.; Cheng H., Cole В., Le P, Thi Q., (A2) English.

29. Nasr K., Pannier N., Frangioni J., Maison W., Journal of Organic Chemistry, vol. 73, nb. 3, 2008, p. 1056 1060.

30. АНпа Motornaya, Ivan Vatsouro, and Vladimir Kovalev Adamantylcalixarenes with CMPO groups at the wide rim: synthesis and extraction of lanthanides and actinides, Tetrahedron 63, 2007, 4748-4755.

31. Получение изоцианатов // Химия : РЖ. 1970. - № 17. - Реф. : Hardy, W. В. Isocyanate process / W. В. Hardy, В. R. Rutnam // Пат. 3461149 США, МПК С 07 С 119/04.

32. Процесс получения ароматических изоцианатов // Химия : РЖ. 1975. -№ 15. - Реф. : Hammond, P. D. Process for preparation of aromatic isocyanates / P. D. Hammond, N. B. Franko // Пат. 3822174 США, МПК С 07 С 119/04.

33. Boyer J., Manimaran Т., Wolford L., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1988, p. 2137-2140.

34. Sakaeda Noboru Пат. 1275550 Япония, 1989, МПК С 07 С 241/00.

35. Sasaki T., Nakanishi A., Ohno M., Journal of Organic Chemistry, vol. 46, nb. 26,1981, p. 5445- 5447

36. Barton D.H.R. et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1974, p. 732 738.

37. Akhlaghinia В., Synthesis, nb. 12, 2005, p. 1955 1958.

38. Akhlaghinia В., Samiei S., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, vol. 184, nb. 10, 2009, p. 2525 2529.

39. Mironova N. V., Mironov V. F., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transi.), vol. 52, nb. 11,1982, p. 2348-2349.

40. Vovk M. V., Zhurnal Organicheskoi Khimii, vol. 28, nb. 3.2,1992, p. 607 -608, 494-495.

41. Roberts J., Rittberg B., Kovacic P., Journal of Organic Chemistry, vol. 46, nb. 20,1981, p. 3988-3991.

42. Shiryaev A. K., Kryslov I. Yu., Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 38, nb. 9, 2002, p. 1382- 1383

43. Kappe C. O., Kollenz G., Netsch K.-P., Leung-Toung R., Wentrup C., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, nb. 6,1992, p. 488 -490.

44. Quast H., Meichsner G., Seiferling B., Chemische Berichte, vol. 120,1987, p. 225-230.

45. Stafford J., Gonzales S. S., Barrett D., Suh E. M., Feldman P. L., Journal of Organic Chemistry, vol. 63, nb. 26,1998, p. 10040 10044.

46. McKillip W.J., Slagel R.C., Canadian Journal of Chemistry, vol. 45, 1967, p. 2619-2623.51 .Furukawa N. et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 51,1978, p. 3599-3605.

47. Shono T., Matsumura Y., Yamane Shin-ichiro, Kashimura S., Chemistry Letters, 1982, p. 565 568.

48. Becker J., Zinger B., Yatziv S., Journal of Organic Chemistry, vol. 52, nb. 13, 1987, p. 2783-2789.

49. Gloria L. Anderson, Betty J. Randolph, and Issifu I. Harruna. NOVEL SYNTHESIS OF SOME l-N-(3 -FLUORO AD AMANTYL) UREAS// SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 1989.- № 19.- pp. 1955-1963

50. R. G. ARNOLD, J. -4. NELSON, AND J. J. VERBANC RECENT ADVANCES IN ISOCYANATE CHEMISTRY // Chem. Rev., 1957, 57 (1), pp 47-76.

51. Shoichiro Ozaki RECENT ADVANCES IN ISOCYANATE CHEMISTRY // Chem. Rev, 1972, 72 (5), pp 457-496

52. Patent W02006/100502, 2006, STERIX LIMITED; (Al) English.

53. Pavel A. Petukhov, Jianrong Zhang, Cheng Z. Wang, Yan Ping Ye, Kenneth M. Johnson, and Alan P. Kozikowski Synthesis, Molecular Modeling, and

54. Biological Studies of Novel Piperidine-Based Analogues of Cocaine: Evidence of Unfavorable Interactions Proximal to the 3r-Position of the Piperidine Ring J. Med. Chem. 2004, 47, 3009-3018

55. Patent W02006/124710, 2006; MERCK and CO, INC, (Al) English.

56. Maier N. M, Lindner W, Levkin P. A, Schurig V, Angewandte Chemie, International Edition vol. 49, nb. 42, 2010, p. 7742 7744.

57. Bar-Shir A, Engel Y, Gozin M, Journal of Organic Chemistry, vol. 70, nb. 7, 2005, p. 2660 2666.

58. Patent W02006/77597, 2006; Ramot at Tel Aviv university LTD.; The Brigham and women's hospital, INC, (A2) English.

59. Bar-Shir A, Engel Y, Gozin M. / Synthesis and water solubility of Adamantyl-OEG-fullerene hybrids // J. Org. Chem. 2005, 70, 2660-2666.

60. Liu Yan, Xu Jun, Craig S. L, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), nb. 16, 2004, p. 1864 1865.

61. Kathrin Isenbu.gel, Helmut Ritter, Ute Kolb Nanoparticle Vesicles Through Self Assembly of Cyclodextrin- and Adamantyl-Modified Silica, Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 2121-2126

62. Такео Kasagami, In-Hae Kim, and Bruce D. Hammock Pharmacokinetic screening of soluble epoxide hydrolase inhibitors in dogs, European Journal of Pharmaceutical Sciences 40, 2010, p. 222-238

63. Sampath-Kumar Anandan, Unsymmetrical non-adamantyl N,N'-diaryl urea and amide inhibitors of soluble epoxide hydrolase, Bioorg. and Med Chem. Lett. 19, 2009, p. 4259-4263.

64. Hwang Sung Нее; Morisseau C, Do Zung; Hammock, Bruce D.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; vol. 16, nb. 22, 2006, p. 5773 5777.

65. Patent W02006/45119, 2006, THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA; (A2) English.

66. Anandan Sampath-Kumar, Webb H. K., Do Z. N., Gless R. D., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 19, nb. 15, 2009, p. 4259 4263.

67. Patent W02008/116145, 2008, ARETE THERAPEUTICS, INC.; (A2) English.

68. Patent EP2096105, 2009; Laboratorios Almirall, S.A., (Al) English.

69. Jones P. D., Tsai Hsing-Ju, Do Zung N., Morisseau C., Hammock B. D., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 16, nb. 19, 2006, p. 5212 -5216.

70. Patent US2007/225283, 2007, The Regents of the University of California; Arete Therapeutics; (Al) English.

71. Patent US2005/228034, 2005; Lagu B., Liotta F., Pan M., Wachter M. P., Xia Mingde Xia; (Al) English.

72. Patent US2009/48269, 2009, AstraZeneca AB; (Al) English.

73. Patent W02004/96763, 2004; VERNALIS RESEARCH LIMITED; (Al) English.

74. Patent W02004/96794, 2004; VERNALIS RESEARCH LIMITED; (Al) English.

75. Patent W02008/40000, 2008, ARETE THERAPEUTICS, INC.; (A2) English.

76. Ilies M. A., Masereel B., Rolin S., Scozzafava A., Campeanu G., Cimpeanu V., Supuran C. T., Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 12, nb. 10, 2004, p. 2717-2726.

77. Kim In-Hae, Morisseau C., Watanabe T., Hammock B. D., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, nb. 8, 2004, p. 2110 2122.

78. Patent US2009/274648, 2009, Bristol-Myers Squibb Company; (Al) English.

79. Patent US2009/270452, 2009, Arete Therapeutics, Inc.; (Al) English.

80. Patent W02009/86429, 2009, ARETE THERAPEUTICS, INC.; (Al) English.

81. Keizer H. M., Gonzalez J. J., Segura M., Prados P., Sijbesma R. P., Meijer E. W., Mendoza J.; Chemistry, European Journal; vol. 11, nb. 16, 2005, p. 4602 4608.

82. Eden J. M., Higginbottom M., Hill D. R., Horwell D. C., Hunter J. C., et al.; European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 28, nb. 1,1993, p. 37 45.

83. Patent US4349552, 1982; Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd.; (Al) English.

84. Lange J. H. M., Attali A., Van Der Neut M. A. W., Wals, H. C., Mulder A., Zilaout H., Duursma A., Van Aken H. H. M., Van Vliet B. J., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 20, nb. 17, 2010, p. 4992 4998.

85. С.Д. Исаев, М.И. Новикова, А.Г. Юрченко Адамантилмочевины. Связь между структурой и антивирусной активностью \\ Химико-фармацевтический журнал, т. 23, № 9, 1989, С. 1091-1094.

86. R. Ziessel Isocyanate-, Isothiocyanate-, Urea-, and Thiourea-Substituted Boron Dipyrromethene Dyes as Fluorescent Probes, J. Org. Chem., 2006

87. Patent US5175159,1992; Merck and Co., Inc.; (Al) English. 94.Shigetaka Hayano and Yasuo Tsunogae Syndioselective Ring-Opening

88. Metathesis Polymerization of endo-Dicyclopentadiene with Tungsten Complexes Having Imido Ligands: Development of Crystalline Syndiotactic Hydrogenated Poly(endo-dicyclopentadiene) // Macromolecules 2006, 39, P. 30-38.

89. James H. Espenson Metathesis Reactions of Tris(adamantylimido)methylrhenium and Aldehydes and Imines, Organometallics, 1999, 18 (24), pp 5170-5175

90. Qiang Zhao, Robert K. Y. Li Surface Modification of Cellulose Fiber via

91. Supramolecular Assembly of Biodegradable Polyesters by the Aid of Host-Guest Inclusion Complexation, Biomacromolecules, 2010, 11(5), C. 13641369

92. Ким А.Д., Гуреев Н.Г., Бутов Г.М. Синтез и свойства кремнийсодержащих полиуретанов // Функциональные органические соединения и полимеры. Волгоград, 1977, С. 81-87.

93. S. Galeazzi, Т. M. Hermans, M. Paolino, M. Anzini, L. Mennuni, A. Giordani, G. Caselli, F. Makovec, E. W. Meijer, S. Vomero and A. Cappelli Multivalent Supramolecular Dendrimer-Based Drugs // Biomacromolecules, 2010, 11, 182-186.

94. Alina Motornaya, Ivan Vatsouro, and Vladimir Kovalev Adamantylcalixarenes with CMPO groups at the wide rim: synthesis and extraction of lanthanides and actinides, Tetrahedron 63, 2007, 4748-4755.

95. Kathrin Isenbu.gel, Helmut Ritter, Ute Kolb Nanoparticle Vesicles Through Self Assembly of Cyclodextrin- and Adamantyl-Modified Silica, Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 2121-2126

96. PincockR.E., Torupka E.J. //J. Amer. Chem. Soc. 1969. Vol. 91, N 11. P. 4593.

97. Pincock R.E., Schmidt J., Scott W.B., Torupka E.J. // Canad. J. Chem. 1972. Vol. 50, N24. P. 3958-3964.

98. Но Б.И., Сон B.B., Белякова T.B., Куликова Н.И. Ц Науч. конф. по химии орган.полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 82.

99. Scott W.B., Pincock R.E. 11 J. Amer. Chem. Soc. 1973. Vol. 95, N 6. P. 2040-2041.

100. Юб.Лейбзон B.H., Майрановскчй С.Г., Краюшкин M.M. и др. // VIII Всесоюз. совещ.по электрохимии орган, соединений: Тез. докл. Рига:1. Зинатне, 1973. С. 11-12.

101. Соколенко В.А„ Когай Б.Е. // Журн. орган, химии. 1976. Т. 12, № 6. С. 1370-1371.

102. Когай Б.Е., Губернаторов В.К., Соколенка В.А. // Там же. 1984. Т. 20, № 12. С.2554-2558.

103. Кишкань J1.H., Маркова В.А., Когай Б.Е., Соколенка В.А. Ц Науч. конф. По химии полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1976. С. 51.

104. Соколенка В.А., Маркова В.А., Когай Б.Е. Ц Журн. орган, химии. 1978. Т. 14, №5. С.1111.

105. Ш.Лейбзон В.Н., Мендкович A.C., Климова Т.А., Краюшкин М.М, Ц Науч. конф. по химии орган, полиэданов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 81.

106. Wiberg К.В., Connon H.A., Pratt W.E. // J. Amer. Chem.Soc. 1979.VoL 101, N23. P. 6970-6972.

107. Смирнов А.Г., Кочмарева Т.Н., Когай Е.Е. и др. // Науч. конф. по химии полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1976. С. 53.

108. Бутов Г.М., Мохов В.М., Вишневецкий E.H. Изв. ВолгГТУ. Сер. Хим., 2004, вып. 1,№2, стр. 51.

109. Бутов Г.М., Мохов В.М., Дьяконов C.B. Пат. 2301796 (2006). РФ. Б.И. 2007, № 18.

110. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М., Паршин Г.Ю. ЖОрХ, 2002, т. 38, № 2, стр. 316.

111. Бутов Г.М., Камнева Е.А., Мохов В.М. Пат. 2309932 (2006). РФ. Б.И. 2007, №31.

112. Бутов Г.М., Мохов В.М., Дьяконов C.B. Изв. ВолгГТУ. Сер. Хим., 2008, вып. 1, № 1, стр. 33.

113. Багрий Е.И. Адамантаны. -М. : Наука, 1989. 290 с.

114. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С.66 75.

115. Васильев, П. M. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестник ВолГМУ. 2005. - № 1 (13). - С. 23 - 30.

116. Но Б.И, Сон В.В., Белякова Т.В, Куликова Н.И. // Науч. конф. по химии орган.полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 82.

117. А.с. 852193 (СССР). Способ получения 1,3-дибромадамантана/ Крупцов Б. К, Антонова Т. В, Гуринова J1. Е. Опубл. в Б.И, 1981, №29.

118. Aldrich. / Справочник лабораторных реактивов и оборудования 20112012.

119. Разделение смесей кремнийорганических соединений/ Молоканов Ю. К, Караблина Т. П, Клейновская М. А. и др. М: Химия, - 1974.- 120 с.

120. Butenko L.N, Novakov I.A, Radchenko S.S, Kuznechikov O.A, Oglodina T. Yu, Bagrii E.I. / Synthesis of 2,2'-(adamantylene-l,3)-diethanoic acids // Izvestya Akademii Nauk, Seriya Khimicheskaya, No 7, 1992, pp 1612-1615.

121. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг М.: Химия 1968 - 944с.

122. A. Bashir-Hashemi, Jianchang Li, Paritosh R. Dave, and Nathan Gelber Photochemical Chlorocarbonylation: Simple Synthesis of Polynitroadamantanes and Polynitrocubanes // Nitration, Chapter 6,1996, pp 51-57 ACS Symposium Series, Volume 623.

123. A. C. Behrle and J. A. R. Schmidt / Insertion Reactions and Catalytic Hydrophosphination of Heterocumulenes using a-Metalated N,N-Dimethylbenzylamine Rare-Earth-Metal Complexes // Organometallics

124. Received: August 21, 2012.

125. J. Yang, M. B. Dewal, D. Sobransingh, M. D. Smith, Y. Xu and L. S. Shimizu / Examination of the Structural Features That Favor the Columnar Self-Assembly of Bis-urea Macrocycles // J. Org. Chem., 2009, 74 (1), pp 102-110.

126. K. Bjerglund, A. T. Lindhardt, and T. Skrydstrup / Palladium-Catalyzed N-Acylation of Monosubstituted Ureas Using Near-Stoichiometric Carbon Monoxide II J. Org. Chem., 2012, 77 (8), pp 3793-3799.

127. A. Gube, H. Komber, K. Sahre, P. Friedel, B. Voit, and F. Böhme / Formation of Oligomeric and Macrocyclic Ureas Based on 2,6-Diaminopyridine //J.Org.Chem., 2012, 77 (21), pp 9620-9627.

128. Y. Cheng, J. An, L.-Q. Lu, L. Luo, Z.-Y. Wang, J.-R. Chen, and W.-J. Xiao / Asymmetric Cyclopropanation of ß,y-Unsaturated a-Ketoesters with Stabilized Sulfur Ylides Catalyzed by Symmetric Ureas // J. Org. Chem., 2011, 76 (1), pp 281-284.

129. D. Santa Maria, M. Ä. Farrän, M. A. Garcia, E. Pinilla, M. R. Torres, J. Elguero, and R. M. Claramunt / Synthetic Hosts for Molecular Recognition of Ureas II J. Org. Chem., 2011, 76 (16), pp 6780-6788.

130. E. Kanno, K. Yamanoi, S. Koya, I. Azumaya, H. Masu, R. Yamasaki, and S. Saito / 5 + 2. Cycloaddition Reaction of 2-Vinylaziridines and Sulfonyl Isocyanates. Synthesis of Seven-Membered Cyclic Ureas // J. Org. Chem., 2012, 77 (5), pp 2142-2148.

131. V. A. Peshkov, O. P. Pereshivko, S. Sharma, T. Meganathan, V. S. Parmar, D. S. Ermolat'ev, and E. V. Van der Eycken / Tetrasubstituted 2-Imidazolones via Ag(I)-Catalyzed Cycloisomerization of Propargylic Ureas // J. Org.

132. Chem., 2011, 76 (14), pp 5867-5872.

133. Ташбаев Г.А., Турдиалиев М.З, Исобаев М.Д. / ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ НА ОСНОВЕ 6-АМИНОБЕНЗО-1,4-ДИОКСАНА // Известия Академии наук Республики Таджикистан. Отделение физико-математических, химических, геологических и технических наук. 2011. №3. С. 91-96.

134. Мадесклер М, Шарипова С.Х, Лямин А.В, Осипова А.А, Боткин Е.А, Зайцева Ю.В, Зайцев В.П. / СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ МОЧЕВИН ИЗ ( 1 S,2S)-2-АМИНО-1 -(4-НИТРОФЕНИЛ)-1,3-ПРОПАНДИОЛА // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45. № 11. С. 20-22.

135. Любов Е.Б. / МЕМАНТИН ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ПОЗИЦИИ // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. Т. 18. № 3. С. 96-102.