Синтез и исследование свойств адамантан-1(2)-илсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Данилов Дмитрий Владимирович

• Данилов Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Данилов Дмитрий Владимирович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы синтеза адамантилсодержащих мочевин

1.1.1 Получение адамантилсодержащих мочевин по реакции адамантиламинов с изоцианатами

1.1.2 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции адамантилизоцианатов с аминами

1.1.3 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции аминов с карбамоилхлоридами

1.1.4 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции карбаматов с аминами

1.1.5 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции адамантиламинаминов с ацилдиимидазолом

1.1.6 Синтез адамантилсодержащих мочевин путем ацилирования фосгеном

1.1.7 Другие методы синтеза адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин

1.1.8 Методы синтеза адамантилсодержащих 1 -монозамещенных мочевин

1.1.9 Методы синтеза адамантилсодержащих 1,3,3-три- и 1,1,3,3-тетразамещенных мочевин

1.1.10 Методы синтеза диадамантилсодержащих мочевин

1.2 Химические свойства адамантилсодержащих мочевин

1.2.1 Циклизация уреидной группы

1.3 Адамантилсодержащие мочевины - структурные элементы супрамолекулярной химии

1.4 Растворимая эпоксидгидролаза человека (бБИ)

1.4.1 Биологическая роль растворимой эпоксигидролазы человека (ББИ)

1.4.2 Метаболизм мочевин - ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы человека (бБИ)

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез адамантилсодержащих изоцианатов - полупродуктов для получения адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин

2.2 Синтез и свойства стерически затрудненных симметричных 1,3-ди(К-адамантан-1-ил) мочевин

2.3 Синтез и свойства диадамантилсодержащих несимметричных мочевин

2.4 Синтез и свойства диадамантилсодержащих симметричных бис-димочевин

2.4.1 Синтез 1,1'- [алкан(фенилен- 1,4)-1,п-диил]-бис{3-[1 -(адамантан-1 -ил)алкилен]мочевин

2.4.2 Синтез 1,1 '-(оксиалкан- 1,п-диил)-бис{3-[1-(адамантан-1 -ил) алкилен]мочевин

2.4.3 Синтез 1,1 '-(алкан- 1,п-диил)-бис{3-[1-(адамантан-1 -ил) гетероалкилен]мочевин

2.5 Синтез адамантилсодержащих несимметричных 1,3-и 1,3,3-замещенных мочевин

2.5.1 Синтез и свойства 1-(1-адамантилметил)-3-{3(5)-^[изоксазол-3(5)-ил]метил} мочевин

2.5.2 Синтез и свойства изоксазолсодержащих 1,3,3-мочевин

2.5.3 Синтез и свойства этил ({[адамантан-1(2)-илалкил]карбамоил} амино) ацетатов

2.5.4 Синтез и свойства 1-(К-адамант-1-ил)-3-(1-пропионилпиперидин-4-ил)мочевин и 4-{[4-[3-(^-адамант-1-ил)уреидо]циклогексил]окси} бензойных кислот

2.6 Исследование ингибирующей активности (1С50) полученных адамантилсодержащих мочевин

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез адамантилсодержащих изоцианатов

3.2 Синтез симметричных 1,3-ди(К-адамантан-1-ил)-мочевин

3.3 Синтез адамантилсодержащих несимметричных 1,3-замещенных мочевин

3.4 Синтез и свойства диадамантилсодержащих симметричных бис-димочевин

3.4.1 Синтез 1,1'- [алкан(фенилен- 1,4)-1,п-диил] -бис{3-[1 -(адамантан-1 -ил)алкилен]мочевин

3.4.2 Синтез 1,1 '-(оксиалкан- 1,п-диил)-бис {3-[1 -(адамантан-1 -ил) алкилен]мочевин

3.4.3 Синтез 1,1 '-(алкан-1,п-диил)-бис {3-[1 -(адамантан-1-ил) гетероалкилен]мочевин

3.5 Синтез адамантилсодержащих несимметричных 1,3-и 1,3,3-замещенных мочевин

3.5.1 Синтез и свойства 1-(1-адамантилметил)-3-{3(5)-^[изоксазол-3(5)-ил]метил} мочевин

3.5.2 Синтез и свойства изоксазолсодержащих 1,3,3-мочевин

3.5.3 Синтез и свойства этил ({[адамантан-1(2)-илалкил]карбамоил} амино) ацетатов

3.5.4 Синтез и свойства 1-(^-адамант-1-ил)-3-(1-пропионилпиперидин-4-ил)мочевин и 4-{[4-[3-(^-адамант-1-ил)уреидо]циклогексил]окси} бензойных кислот

3.6 Методика определения ингибирующей активности мочевин в отношении растворимой эпоксидгидролазы человека

3.7 Методика определения метаболической стабильности мочевин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование свойств адамантан-1(2)-илсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время большое внимание уделяется замещенным мочевинам. Интерес к данным соединениям вызван благодаря большому спектру их применения в различных областях науки и техники. Они широко используются в качестве пестицидов и регуляторов роста растений, являются эффективными присадки к топливам и маслам, полимерным материалам, применяются как лекарственные препараты и гидрофобные добавки в текстильной промышлености [1]. Мочевины нашли широкое применение в косметической промышленности и в качестве добавок к адгезионным смесям при изготовлении строительных материалов и мебели [2,3]. Благодаря проявляемым каталитическим свойствам замещенные мочевины используются в органокатализе [4,5]. Наиболее предпочтительным и перспективным применением 1,3-дизамещенных мочевин является медицина, так как они проявляют широкий спектр биологической активности [6-8].

С другой стороны, особое место в разработке лекарственных препаратов занимают функциональные производные адамантана [9], интерес к которым непрерывно растет [10]. Большое значение среди производных адамантана имеют 1,3-дизамещенные мочевины. Например, производные 1-(адамант-2-ил)мочевин могут быть использованы для лечения и профилактики метаболического синдрома, диабета, ожирения, нарушения обмена липидов, глаукомы, остеопороза, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний.

Большой интерес представляют также 1,3-диадамантилсодержащие соединения, в которых адамантильные группы разделены мостиками - как потенциальные структурные элементы в супрамолекулярных комплексах типа «гость-хозяин» и супрамолекулярных полимерах.

Мочевины, содержащие 1(2)-адамантильный радикал, способны эффективно ингибировать in vitro растворимую эпоксидгидролазу человека (hsEH). Ингибиторы данного типа показывают высокую эффективность в

качестве противовоспалительных средств, для лечения гипертонии и других сосудистых заболеваний, онкологических заболеваний [11-13]. При этом отмечается особое значение адамантильной (Adi - 1-адамантил; Ad(2) - 2-адамантил-) группы в структуре фармакофора, которая обуславливает их потенциал в ингибировании фермента.

Существующие Adl(2)-содержащие мочевины имеют ряд недостатков, снижающих их эффективность. Плохая растворимость известных 1,3-дизамещенных мочевин в воде и высокая температура плавления уменьшает их биодоступность, а быстрый метаболизм, снижает их эффективность in vivo (B.D.Hammock, UC Davis). Введение в структуру мочевин различного рода мостиков, а так же заместителей в Adl(2)-группу, может привести к улучшению свойств ингибиторов.

В этой связи, разработка методов синтеза новых адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин, бисмочевин и исследование их свойств, в том числе ингибирующей активности, является весьма актуальным и представляет несомненный практический интерес.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время синтезировано и исследована ингибирующая активность в отношении sEH более 3000 Ad1(2)-NHC(O)NH-R (где, R- алкил, арил, гетерил) 1,3-дизамещенных мочевин [14, 15] и около 1600 соединений на противотуберкулезную активность [14]. Установлено влияние строения R на свойства и эффективность ингибирования, а также метаболизм соединений. Кроме того, соединение (1-(1-ацетопиперидин-4-ил)-3-адамантил мочевина (APAU), уже находится на стадии клинических испытаний на людях. Однако проведенные исследования оценивали влияние природы R на свойства ингибиторов, и не касались Adl(2)-радикала, связанного с уреидной группой.

Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза новых 1(2)-адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин и установление влияния природы регентов и субстратов на их реакционную способность, а также изучение их свойств и биологической активности in vitro.

Поставленная цель достигается путем решения следующих задач:

- разработка методов синтеза новых Adi-содержащих изоцианатов-полупродуктов для получения мочевин;

- синтез Adi-содержащих изоцианатов на основе реакций 1,3-дегидроадамантана (1,3-ДГА) с изоциановой кислотой (полученной in situ) и этил изоцианатацетатом;

-разработка метода синтеза симметричных 1,3-дизамещенных мочевин, общей формулы R-Adi-NHC(O)NH-Adi-R, (где, R-алкил, хлор) из адамантилсодержащих изоцианатов в присутствии сильного основания - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7 -ен (DBU);

- разработка метода синтеза несимметричных 1,3-дизамещенных мочевин, общей формулы R-Adl-Х-NHC(O)NH-Y-Adl-R,(где, R -алкил, хлор; X, Y-алкилен, фенилен);

- синтез 1,3-дизамещенных мочевин, общей формулы R-Adl-Х-NHC(O)NH-R1, (где, R1 - 4-(4-амино-транс-циклогексилокси) бензойная кислота; 1-(4-аминопиперидин)-пропанон-1; 3(5)-замещенная изоксазольная группа);

- разработка методов синтеза симметричных 1,3-дизамещенных бисмочевин, общей формулы R-Adl-Х-NHC(O)NH-Z-NHC(O)NH-X-Adl-R, (где, Z-алкилен, гетероалкилен, фенилен) с использованием диаминов или диизоцианатов;

- изучение ингибирующей активности новых мочевин в отношении hsEH и млекопитающих и установление зависимостей типа «структура-активность»;

- оценка влияния структуры мостиков и заместителей в адамантильном радикале на ингибирование различных гидролаз и время метаболизма.

Научная новизна работы заключается в разработке методов синтеза новых адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин, а также установлении влияния природы регентов и субстратов на их реакционную способность. Разработан новый каталитический метод синтеза адамантилсодержащих симметричных мочевин из (^-адамант-1-ил)изоцианатов в одну стадию с выходом 91-96%. Впервые в качестве катализатора

использован 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ББи).

Впервые предложено использовать напряженный мостиковый [3.3.1]пропеллан (1,3-ДГА) для синтеза адамантилсодержащих соединений, содержащих геминальные функциональные группы: сложноэфирную и изоцианатную. На примере реакции 1,3-ДГА с этил изоцианатоацетатом ЕЮС(0)СН2КС0, как с С-Н-кислотой, показано, что реакция легко протекает по сильно активированной Са-Н-связи.

Найдены закономерности типа «структура-активность» 1,3-дизамещенных мочевин при ингибировании эпоксидгидролаз hsEH и млекопитающих, связывающие строение новой фармакофорной группы с ингибирующей активностью 1С50 (концентрация полумаксимального ингибирования).

Впервые установлена зависимость времени метаболизма 4-{[4-[3-(Я-адамант-1-ил)уреидо]циклогексил]окси}-бензойных кислот в микросомах печени от количества метильных групп Я в узловых положениях адамантана.

Личный вклад автора заключается в разработке методов синтеза адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин и бисмочевин, а также полупродуктов для их получения; обобщении и обсуждении литературных данных по теме исследования; получении экспериментальных результатов, в том числе выполнении синтетических экспериментов и изучении свойств полученных веществ; проведении инструментальных исследований методом хромато-масс-спектрометрии; анализа и расшифровки спектров !Н, 13С, 19Б ЯМР спектроскопии; подготовке рукописей статей и диссертации, представлении результатов на конференциях различного уровня.

Теоретическая и практическая значимость. Получены ингибиторы hsEH с высокой активностью 1С50= 0,5-1,7 нмоль/л, пониженными температурами плавления (на 80-120°С) и повышенной водорастворимостью (до 2000 мкмоль/л), превосходящие существующие мировые аналоги, которые могут быть использованы для обезболивания, лечения гипертонии, заболевания почек, туберкулеза.

Разработан малостадийный технологичный способ синтеза адамантилсодержащих изоцианатов по реакции Курциуса без выделения промежуточного хлорангидрида и нестабильного ацилазида. Найдено, что в случае реакции с участием 3-гидрокси-1-адамантанкарбоновой кислоты, происходит замещение гидроксильной группы на атом хлора с получением труднодоступного 1 -хлор-3 -изоцианатоадамантана.

Разработаны эффективные одностадийные способы получения симметричных и несимметричных Adl(2)-содержащих мочевин и димочевин различных структурных типов, которые могут быть использованы в качестве высокоактивных ингибиторов hsEH, а также мономеров для супрамолекулярных комплексов с ß-циклодекстрином.

Методология и методы исследования. Методология работы заключается в целенаправленном синтезе новых веществ с практически полезными свойствами, а также разработке методов их получения. При исследовании реакций, изучении свойств и строения соединений использовались методы масс- и хромато-масс-спектрометрия, ИК- и ЯМР-спектроскопия, элементный анализ. ТСХ проводили на пластинках «Sorbfil UV 254». Масс-спектры записаны на хромато-масс-спектрометре Agilent GC 5975/MSD 7820. !H, 13C и 19F ЯМР- спектры записаны на спектрометре "Bruker DRX 500"в ДМСО^6 или CDCb.

Концентрацию 50% - го ингибирования ИК50 (IC50) измеряли на кафедре Энтомологии и нематологии Калифорнийского университета в Дэвисе, США (Department of Entomology and Nematology, University of California, Davis, USA) на спектрофотометре Spectramax М2а. Ингибирующая активность IC50 in vitro измерялась флуоресцентным методом на очищенной рекомбинантной sEH с использованием в качестве флуоресцентного субстрата циано(2 -метоксинафтален-6-ил)метил-т^шс-(3-фенилоксиран-2-ил)метилкарбоната (CMNPC) Растворимость была измерена в буфере фосфата натрия (pH фактор 7.4, 0.1 M), содержание 1% ДМСО). Коэффициент липофильности cLogP в системе октанол-вода был рассчитан при помощи онлайн сервиса

«Molinspiration». Докинг лигандов выполнен программой Rosetta 3.5, алгоритм которой основан на методе Монте-Карло и учитывает альтернативные конформации боковых цепей сайта связывания [https://www.rosettacommons.org]. Структура белка была взята из базы PDB (код доступа 4JNC).

Положения, выносимые на защиту:

- методы получения Adi-содержащих изоцианатов по реакциям 1,3-дегидроадамантана с HNCO (полученный in situ) и EtOC(O)CH2NCO;

- малостадийный способ получения Ad1-содержащих изотиоцианатов по реакции Курциуса без выделения промежуточных хлорангидридов и ацилазидов с выходами 83-94%;

- методы синтеза симметричных 1,3-дизамещенных мочевин из 3-метил-, 3,5-диметил- и 3,5,7-триметиладамантан-1-илизоцианатов в ТГФ в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU);

- методы синтеза несимметричных 1,3-дизамещенных мочевин из Ad1-содержащих изоцианатов и аминов, содержащих 4-(4-амино-транс-циклогексилокси) бензойную кислоту, 1-(4-аминопиперидин)пропанон-1 и 3(5)-замещенную изоксазольную группу;

- методы синтеза симметричных бисмочевин, содержащих карбоцепные, гетероцепные и ароматические мостики между уреидными группами, а также между уреидной группой и Adi(2)- радикалом;

- ингибирующая активность мочевин IC50 в отношении hsEH и гидролаз

млекопитающих, и зависимость IC , от строения ингибиторов;

- кинетика (in vitro) метаболизма ингибиторов на микросомах печени человека и зависимость периода полупревращения ингибитора от числа метильных групп в Ad1-группе;

- новые ингибиторы hsEH с уреидной фармакофорной группой, обладающие высокой активностью (IC5o до 0,4 нМ), повышенной

водорастворимостью (> 2000 мкмоль/л) и пониженными температурами плавления (на 80-120°С);

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях: 14th Tetrahedron Symposium. 25-28 June 2013, Vienna, Austria, Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии: МедОргБиоХим-2014, МОБИ-ХимФарм 2017 (пос. Новый Свет, Севастополь, Крым); «Ломоносов-2013 и -2014» (Москва, МГУ, 2013, 2014 гг.); 8thInternational IUPAC Symposium «Macro- and Supramolecular Architectures and Materials» (MAM-17, Сочи, 2017);.

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 12 статей, из них 8 - в научных журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций рекомендованных ВАК, в том числе 5 публикаций зарегистрированы в базе Scopus и Web of Science, 8 тезисов научных докладов.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 166 наименований. Работа изложена на 153 стр. машинописного текста, содержит 16 таблиц, 24 рисунка.

Благодарности. Автор выражает благодарность к.х.н., Палюлину В.А и Карлову Д.С. (МГУ им. М. В. Ломоносова) за проведение молекулярного докинга мочевин; проф. Хэммоку Б.Д. и Мориссье К. из Калифорнийского университета Дэвис (г. Дэвис, США), за всестороннюю помощь при исследовании ингибирующей активности мочевин. Д.х.н. Аверину А.Д., (МГУ им. М.В. Ломоносова) и д.х.н. Далингеру И.Л., (ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского) за совместную работу в синтезе мочевин; к.х.н., доценту Бурмистрову В.В. за помощь в проведении и обсуждении результатов исследований.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Мочевина и ее производные привлекают внимание из-за широкого спектра их применения в промышленности, машиностроении, сельском хозяйстве и медицины [1].

Мочевины используются для синтеза энергетических материалов с различными формами такими, как нитрат мочевины, [16,17] нитромочевины [18-20] и динитромочевины [21-23]. Также, производные мочевины применялись в качестве реагентов в различных химических превращениях, тем самым являясь ценными полупродуктами в органическом синтезе [17, 24 -26].

В настоящее время к мочевинам проявляется повышенный интерес в качестве потенциальных катализаторов. Производные мочевины были использованы как эффективные катализаторы для химических превращений за счет участия КН-связей амидных атомов водорода в комплексообразовании с акцепторами протонов. Из-за кислого характера атомов водорода в мочевинах, содержащих электроноакцепторные заместители, они образуют стабильные со кристаллы с различными акцепторами протонов, например, с карбонильными соединениями [27].

Хиральные производные мочевины оказались чрезвычайно полезными в качестве катализаторов для энантиоселективной активации иминов и карбонильных производных к нуклеофильному присоединию [28]. Однако, несмотря на обширное применение этих органических катализаторов в асимметричном синтезе, их использование в сочетании с металлоорганическими реагентами недостаточно исследовано.

Мочевина и ее производные применялись в качестве катализаторов для различных реакций, такие как перегруппировки Кляйзена и реакции Дильса -Альдера [29-32].

В последнее время большое внимание уделяется 1,3-дизамещенным мочевинам, имеющим в своем составе одну или две адамантильные группы.

Интерес к подобным соединениям вызван не только благодаря их биологической активности [15, 33-36], но и возможностью использовать диадамантилсодержащие мочевины в качестве мономеров для в -циклодекстриновых супрамолекулярных полимеров, как это делается уже с другими диадамантилсодержащими соединениями [37].

Адамантилсодержащие 1,3-дизамещенные мочевины обладают высокой ингибирующей активностью в отношении растворимой эпоксигидролазы ^ЕН) человека [11]. Производные адамант-2-илмочевин могут быть использованы в качестве селективных ингибиторов фермента 11 -бета-гидроксистероид дегидрогенеза 1 типа (ПP-HSD1). Они могут быть применены для лечения и профилактики метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушений обмена липидов, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний [38].

1.1 МЕТОДЫ СИНТЕЗА АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ

МОЧЕВИН

В обзоре литературы рассматриваются современные подходы к синтезу адамантилсодержащих ди-; три-; тетразамещенных мочевин, а также описаны области их применения.

В настоящее время в литературе имеется большое количество сведений, посвящённых методам синтеза, свойствам и применению замещенных мочевин. Основными в их синтезе можно выделить следующие методы:

- изоцианатный;

- ацилирование аминов;

- взаимодействие аминов с мочевиной и нитромочевиной;

- карбонилирование аминов;

- взаимодействие мочевин и амидов кислот;

- взаимодействие ацилимидазолов с аминами.

Наиболее распространённым методом является изоцианатный, в связи со своей препаративной лёгкостью и высокими выходами. Данным методом можно получить как симметричные так и не симметричные мочевины.

Так как в реакции участвуют два реагента: амин и изоцианат, то для синтеза может быть использован адамантилсодержащий амин или адамантилсодержащий изоцианат. Для синтеза 1,3-замещенных диадамантилсодержащих мочевин адамантильный радикал должен находится и у амина и изоцианата. В этой связи в литературном обзоре сведения об их получении приводятся раздельно.

1.1.1 Получение адамантилсодержащих мочевин по реакции адамантиламинов с изоцианатами

Синтез 1,3-дизамещенных мочевин проводился по реакции 1(2)-адамантиламина с алифатическими, ароматическими изоцианатами. Реакцию проводят в дихлорметане [39], диметилформамиде [38, 39], диоксане [40], циклогексане [40], толуоле [40, 41] в присутствии триэтиламина, при комнатных температурах [40] или при небольшом нагреве [38,40-42]. Были получены 1-(адамант-1-ил)-3-Я-мочевины заданной структуры, свойства которых определялись природой радикала Я в правой части молекулы.

Данным способом получены 1,3-дизамещенные мочевины, где Я: галогенароматический фрагмент; алкильный заместитель; алкильный радикал, содержащий простые эфирные группы [39]; сложноэфирные группы [40]; ацетилфениловый фрагмент [41]; оксиароматический фрагмент [38, 41]; гетероциклические группы [39].

Аналогичным способом могут быть получены мочевины, где уреидная группа связана с адамантильным фрагментом в мостиковом положении, используя в качестве адамантилирующего агента 2-адамантиламин [38, 43, 44]. Выходы мочевин до 85%.

1.1.2 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции адамантилизоцианатов с аминами

При анализе литературы установлено, что наиболее широко в изоцианатном синтезе мочевин используются только адамант -1-илизоцианат и различного рода амины. Такая тенденция связана с высокой доступностью адамант-1-илизоцианата и большого ассортимента аминов.

Синтез 1,3-дизамещенных мочевин осуществлялся по реакции адамантилизоцианатов с различными аминами (циклические, ароматический, алифатические, гетероциклические, аминоспирты, аминокислоты и т.д.). Синтез проводится при соотношении изоцианат:амин - 1:1, в присутствии триэтиламина. В качестве растворителей используют диметилформамид [11, 13, 45-49], дихлорэтан [50-52], тетрагидрофуран [13, 47], диэтиловый эфир [38,54]. Температура реакции комнатная [11, 45-49, 51-53], или при нагреве [13,50,54].

Данным способом получены 1,3-дизамещенные мочевины, где Я: алкил [11, 45, 46]; гидроксиалкил [11, 45]; алкилкислота [45]; арил [11, 37, 46, 47, 50-55]; оксиароматические фрагменты [48]; гидроксиарил [54]; циклические спирты [45]; пиперидинил [47, 51, 53]; пиперазинил [51, 52]; гетероциклы [13, 48, 49, 54].

Анализ литературных источников [13, 11, 38-49] показал, что изоцианатный метод является широко используемым, и обладает рядом преимуществ перед остальными методами: высокая селективность и выход продуктов реакции, мягкие условия (комнатная температура или не большой нагрев). Выход от 60 до 93%.

1.1.3 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции аминов с карбамоилхлоридами

Так же одним из методов синтеза 1,3-дизамещенных мочевин является реакция аминов с карбамоилхлоридами. Суть метода заключается во

взаимодействии карбамоилхлоридов различной природы (ароматические, гетероциклические, алифатические и т.д.) с аминоадамантанами, а так же адамантилкарбамоилхлоридов с аминами.

Синтез мочевин проводят в циклогексане, толуоле [40] при комнатной температуре [40, 42]. По представленным в литературе данным выход мочевин, ниже, чем при изоцианатном методе, до 75% [40].

Приведенные в литературе способы описывают мочевины содержащие Я: алкил [40], гетерил и арил [42].

Одним из способов получения 1,3,3-тризамещенной мочевины является участие карбамоилхлорида в реакции с амином с образованием уреидной. Например, в синтезе адамантилсодержащего тиазолидина с реагентами, в структуре которых имеется карбамоилхлорид. Реакцию проводят в дихлорметане, в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина [56]:

Анализ литературных источников показал, что данный метод ограничен своим использованием, в связи с труднодоступностью и неустойчивостью исходных карбамилхлоридов.

1.1.4 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции карбаматов с аминами

Одним из методов синтеза 1,3-дизамещенных мочевин является взаимодействие карбаматов с аминами.

о

н2ы—к

л

Синтез 1,3-дизамещенных мочевин по данному методу осуществляют при нагревании в соотношении карбамат:амин - 1:1, в растворителе: диметилформамид [57], диизопропилэтиламин [57], толуол [58-60], тетрогидрофуран [42], Выходы мочевин по данному методу не высокие, до 60% [57-60]. Синтезированные мочевины имели следующее строение молекулы, где Я: гетероциклический фрагмент [42, 57], ароматический фрагмент [57-60] и алкильный фрагмент [57].

Недостатками представленного метода являются: низкий выход продуктов реакции, необходимость проведения реакции при температуре кипения растворителей, труднодоступность исходных реагентов, образование сопутствующих веществ (спиртов).

1.1.5 Синтез адамантилсодержащих мочевин по реакции адамантиламинаминов с ацилдиимидазолом

Синтез 1,3-дизамещенных мочевин осуществляли в две стадии: по реакции 1(2)-адамантиламина (Лё) с карбонилдиимидазолом (СБ1) в инертном растворителе, получая соответствующий промежуточный ацилимидазол, и последующей его реакции с амином. В качестве радикала R присутствовал гетероциклический фрагмент [42, 61] или ароматический фрагмент [44, 61].

Синтез проводится в тетрагидрофуране [42], диметилформамиде, этиловом спирте [44], дихлорметане [61].

Аа

Выходы мочевин 73-81%.

о

к

о

N

н

о

К

N

н

N

н

14'

о

X

к

Недостатком метода является использование дорогостоящего карбонилдиимидазола, трудность выделения целевого продукта, образование сопутствующего продукта - имидазола, который требует последующей утилизации.

1.1.6 Синтез адамантилсодержащей мочевины путем ацилирования фосгеном

Среди многочисленных методов синтеза 1,3-дизамещенных мочевин особое место занимает ацилирование аминов фосгеном или производными фосгена [62].

Реакция образования замещенной мочевины протекает с образованием промежуточных карбамоилхлоридов, которые легко реагируют с исходными аминами.

Выделяющийся в процессе реакции хлористый водород реагирует с амином образуя гидрохлориды. Для связывания HCl используется третичный амин [1].

В ряду работ [63-66] были получены 1,3-дизамещенные несимметричные мочевины. В качестве растворителей используется дихлорметан, 1,4-диоксан. Выход мочевин от 53-75%.

В литературе [67] описан способ получения 4-(адамант-1-ил)семикарбазида.

Из гидрохлорида адамантан-1-амина получали несвязанный амин, затем его растворяли в бензоле в присутствии пиридина. К смеси прикапывали 12% раствор фосгена в безводном бензоле. Далее к раствору добавляли гидразин. Выход продукта составил 23 %.

о

о

H

H

-HCl

1.1.7 Другие методы синтеза адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин

В данном разделе рассмотрены методы синтеза мочевин, которые не нашли широкого применения.

Известен синтез адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин по реакции труднодоступного 2-(1-адамантилимино)-1,3-оксатиолана и алкоксиамина в трихлорметане. Выход продуктов реакции 73-93% [68]:

+ и21ч. ^

N м' ии

Я= Ме, Б1, РЬСИ2.

1.1.8 Методы синтеза адамантилсодержащих 1-монозамещенных мочевин

Для синтеза адамантилсодержащих монозамещенных мочевин используют карбамид и различные адамантилирующие агенты: адамантан, адамантанол и галогенадамантаны. Осуществлена реакция 1 -адамантанола (или его 3-замещенного производного) с карбамидом в трифторуксусной кислоте при температуре 50-80 оС [69]:

ои + и2м

4Ме802С6И4.

Выход мочевины до 82%.

Так же, в качестве адамантилирующего агента может выступать адамантан. В литературе [70] описан метод получения монозамещенной мочевины. Реакцию осуществляли в смеси азотной и трифторуксусной кислот, при температуре 70оС. Выход мочевины - 55%.

Л ^

А/

+ и2ы

Недостатком метода является использование сильнокислых сред и дорогостоящих реагентов, а также невысокие выходы целевых мочевин.

о

я

о

я

я

1.1.9 Методы синтеза адамантилсодержащих 1,3,3-три- и 1,1,3,3-тетразамещенных мочевин

Для синтеза три- и тетразамещенных мочевин используют вторичные амины и другие соединения, содержащие диалкил(арил)-замещенный атом азота. Например, синтез 1,1',3-тризамещенной мочевины осуществляли по реакции 1-адамантилсодержащего вторичного амина с имидазолкарбоксамидом в присутствии триэтиламина. Реакцию проводили при 70 °С в течение 12 ч. Выход продуктов 27-45% [71]:

Я= 3-морфолинопропил, 2-морфолинопропил.

Использование вторичного амина и адамантилсодержащего оксатиоланимина в качестве адамантилирующего агента, приводит к образованию 1,3,3' -тризамещенных мочевин. Реакцию проводят при температуре 95оС, в течение 34 ч, в трихлорметане. Недостатком метода является низкий выход продукта - 17% [68]:

Одним из способов получения тризамещенных мочевин, является реакция хлорангидрида К,К'-дизамещенной карбаминовой кислоты с 1-адамантиламином. Реакцию осуществляют при температуре кипения бензола [40, 41]:

Аналогично могут быть получены тетразамещенные мочевины. Для этого в качестве адамантилирующего агента используют дизамещенный амин [40].

Альтернативой карбамоилхлоридного метода выступает изоцианатный. Однако этот метод позволяет синтезировать только 1,1,3 -тризамещенные мочевины. Например, реакция адамант-1-ил(метил)амина с изоцианатами, в среде толуола приводит к образованию соответствующих 1,1,3-тризамещенных мочевин [38, 40, 41]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Данилов Дмитрий Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вишнякова, Т. П. Замещенные мочевины, методы синтеза и области применения / Т. П. Вишнякова, И. А. Голубева, Е. В. Глебова // Успехи химии. - 1985. - Вып. 3. - С. 429-449.

2. Alber С. Effects of water gradients and use of urea on skin ultrastructure evaluated by confocal Raman microspectroscopy / С. Alber, B. D. Brandner, S. Björklund, P. Billsten, R.W. Corkery, J. Engblom // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 2013. - Vol. 1828. - Р. 24702478.

3. McKay M.J. Recent developments in glycosyl urea synthesis / M. J. McKay, M. N. Hien // Carbohydrate research. - 2014. - Vol. 385. - Р. 18-44.

4. Bis- and Tris-Urea H-Bond Donors for Ring-Opening Polymerization: Unprecedented Activity and Control from an Organocatalyst / K. V. Fastnacht [et al.] // ACS Macro Letters. - 2016. - Vol. 5 (8). - Р. 982- 986.

5. Borah P. Urea-pyridine bridged periodic mesoporous organosilica: An efficient hydrogen-bond donating heterogeneous organocatalyst for Henry reaction / P. Borah, J. Mondal, Y. Zhao // Journal of Catalysis. - 2015. -Vol. 330. - Р.129-134.

6. Structure based molecular docking studies on some 1, 3-disubstituted urea derivatives as anti-tubercular agents / S. Agarwal [et al.] // International journal of pharmaceutical sciences and research. - 2016. - Vol. 7. - P. 228.

7. Synthesis of N-1', N-3'-disubstituted spirohydantoins and their anticonvulsant activities in pilocarpine model of temporal lobe epilepsy/ C. Yang [et al.] // Biorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - Vol. 26. - P. 2912-2914.

8. Combinatorial Effects of Aromatic 1,3-Disubstituted Ureas and Fluoride on In vitro Inhibition of Streptococcus mutans Biofilm Formation. / Kaur, G. [et al.] // Frontiers in Microbiology - 2016. - Vol. 7. - P. 1-13.

9. Shokova E.A. Adamantane functionalization. Synthesis of polyfunctional derivatives with various substituents in bridgehead positions / E.A. Shokova,

V.V. Kovalev // Russian Journal of Organic Chemistry - 2012. - Vol. 48 (8). - P. 1007-1040.

10.Wanka L. The lipophilic bullet hits the targets: medicinal chemistry of adamantane derivatives / Wanka, L., Iqbal, K., Schreiner, P. R. // Chemical reviews. - 2013. - Vol. 113. - P. 3516.

11.Orally bioavailable potent soluble epoxide hydrolase inhibitors / S.H. Hwang [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 50. - P. 3825-3840.

12.Pharmacokinetic screening of soluble epoxide hydrolase inhibitors in dogs / Hsing-JuTsai [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2010. - Vol. 40. - P. 222-238.

13.Design, synthesis and anti-tuberculosis activity of 1-adamantyl-3-heteroaryl ureas with improved in vitro pharmacokinetic properties / E. J. North [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 21(9). - P. 2587-2599.

14.Screening a library of 1600 adamantyl ureas for anti-Mycobacterium tuberculosis activity in vitro and for better physical chemical properties for bioavailability / M.S. Scherman [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 20. - P.3255-3262.

15.Morisseau C. Impact of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids on human health/ C. Morisseau, B. D. Hammock // Annual review of pharmacology and toxicology. - 2013. - Vol. 53. - P. 37-58.

16.Synthesis and characterization of urea nitrate and nitrourea, propellants / J.C. Oxley [et al.] // Propellants, Explosives, Pyrotechnics. - 2013. - Vol. 35. -P. 1-10.

17.Urea nitrate and nitrourea: powerful and regioselective aromatic nitration agents / J. Almog [et al.] // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 47. - P. 8651-8652.

18.Turker L. A theoretical study on nitrourea and its tautomers / A theoretical study on nitrourea and its tautomers / L. Turker, S. Gumu§, T. Atalar, S. Atlanel // Journal of Energetic Materials. - 2008. - Vol. 26. - P. 181-195.

19.Heming X. Studies on thermal decomposition of energetic nitrourea salts, propellants / X. Heming, Y. Jinhua, X. Xinquan, D.Anbang] // Propellants, explosives, pyrotechnics. - 1989. - Vol. 14. - P. 28-30.

20.Thermal decomposition of nitrourea / B.L. Korsunskii [et al.] // Russian chemical bulletin. - 1993. - Vol. 42. - P. 445-448.

21.Ye C. Dense energetic salts of N,N'-dinitrourea (DNU) / C. Ye, H. Gao, B. Twamley, J. M. Shreeve // New Journal of Chemistry. - 2008. - Vol. 32. -P. 317-322.

22.Lobanova A.A. Chemistry of urea nitro derivatives: II. Synthesis of nitramide from N,N'-dinitrourea. New reactions of nitramide / A.A. Lobanova, S. G. Il'yasov, N.I. Popov, R. R. Sataev // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2002. - Vol. 38. - P. 1-6.

23.The unimolecular thermal decomposition mechanism of syn, anti-N,N'-dinitrourea (DNU) / L. Liu [et al.] // Combustion and Flame. - 2012. - Vol. 159 - P. 1393-1398.

24.Sura, T. P. Urea nitrate a reagent for regioselective nitration of aromatic amines / T.P. Sura, M.M.V. Ramana, N.A. Kudav // Synthetic Communications. - 1988. - Vol. 18. - P. 2161-2165.

25.Pena-Lopez M. Iron-catalyzed synthesis of five-membered cyclic carbonates from vicinal diols: urea as sustainable carbonylation agent / M. Pena-Lopez, H. Neumann M. Beller // European Journal of Organic Chemistry. - 2016. -Vol. 2016. - P. 3721-3727.

26.Nagarajan R. A new and facile method for the synthesis of nitrocarbazoles by urea nitrate / R. Nagarajan, D. Muralidharan, P. T.Perumal // Synthetic communications. - 2004. - Vol. 34. - P. 1259-1264.

27.Ni B. Design and synthesis of pyridinium chiral ionic liquids tethered to a urea functionality / B. Ni, Q. Zhang, A. D. Headley // Journal of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 71. - P. 9857-9860.

28.Connon, S. J. Organocatalysis mediated by (thio)urea derivatives/ S.J. Connon // Chemistry-A European Journal. - 2006. - Vol. 12. - P. 54185427.

29.Curran, D. P. Altering the stereochemistry of allylation reactions of cyclic a-sulfinyl radicals with diarylureas / D.P. Curran, L. H. Kuo // Journal of Organic Chemistry. - 1994. - Vol. 59. - P. 3259-3261.

30.Wittkopp A. Metal-free, noncovalent catalysis of Diels-Alder reactions by neutral hydrogen bond donors in organic solvents and in water / A. Wittkopp, P. R. Schreiner // Chemistry-A European Journal. - 2003. - Vol. 9. - P. 407-414.

31.Curran, D. P. Acceleration of a dipolar claisen rearrangement by hydrogen bonding to a soluble diaryl urea / D.P. Curran, L. H. Kuo, // Tetrahedron Letters. - 1995. - Vol. 36. - P. 6647-6650.

32.Schreiner P. R. H-bonding additives act like lewis acid catalysts / P.R. Schreiner, A. Wittkopp // Organic letters. - 2002. - Vol. 4. - P. 217-220.

33.Thanna S. Targeting the trehalose utilization pathways of Mycobacterium tuberculosis / S. Thanna, S. J. Sucheck // MedChemComm. - 2016. - Vol. 7(1). - P. 69-85.

34.Soluble Epoxide Hydrolase: Potential Target for Inflammation and Inflammation-Driven Cancer / C. Lou [et al.] // Journal Carcinog Mutagen. -2017. - Vol. 8(3). - P. 1-5.

35.Synthesis and antimicrobial activity of sulphamethoxazole-based ureas and imidazolidine-2,4,5-triones / M. Kratky [et al.] // Chemical Papers. - 2015. -Vol. 69(8). - P. 1108-1117.

36.Synthesis and biological evaluation of 1-(2-(adamantane-1-yl)-1H-indol-5-yl)-3-substituted urea/thiourea derivatives as anticancer agents / Hu, H., [et al.] // RSC Advances. - 2017. - Vol. 7(81). - P. 51640-51651.

37.External stimulus-responsive supramolecular structures formed by a stilbene cyclodextrin dimer/ P. Kuad [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2007. -Vol. 129 (42). - P. 12630-12631.

38.Пат. США 8466200, МПК С07С 13/28. 2-ADAMANTYLUREADERIVATIVES AS SELECTIVE 11B-HSD1 INHIBITORS / D.Carniato; заявитель и патентообладатель Merck Patent GmbH. - № 13367947; Заявл. 07.02.2012; Опубл. 18.01.2013.

39.Brown J. R. The structure-activity relationship of urea derivatives as antituberculosis agents / J. R. Brown [et al.] // In: Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2011. Vol. 19 (18). - P. 5585-5595

40.Пат. США 3703537, МПК C07c 127/16, 127/18, 127/20. ADAMANTYL UREA DERVATIVES / Carl Richter; Патентообладатель и заявитель Cillag-Chemie - №874084; Заявл. 28.10.1969; Опубл. 21.11.1972.

41.Пат. США 3539626, МПК C07d 7/24; C07c 157/06, 122/16. SUBSTITUTED UREADERVATIVES / André R. Gagneux; Патентообладатель и заявитель Geigy Chemical Corporation - № 783411; Заявл. 12.12.1968; Опубл. 10.11.1970.

42.Пат. США 6214851, МПК A61K 31/425. N-ADAMANT-1-Y1-N1-4-CHLOROBENZOTHIAZOL-2-Y1 UREA USEFUL IN THE TREATMENT OF NFLAMMATION AND AS AN ANTICANCER RADIOSENSITIZINGAGENT / John J. W. Duncia; Патентообладатель и заявитель Bristol-Myers Squibb Pharma Co - №09527331; Заявл. 17.03.2000; Опубл. 10.04.2001.

43.Пат. Eвр. 2172453, МПК C07D 209/08, A61K 31/404. COMPOUND HAVING 11 B-HSD1 INHIBITORY ACTIVITY / SUZUKI Ryo; Патентообладатель и заявитель TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. INTELLECTUAL - 2008061452; Опубл.7.04.2010.

44.Пат. США 0172396, МПК A61P 7/00, A61P 27/06. 2-ADAMANTYLUREA DERIVATIVES AS SELECTIVE 11B-HSD1 INHIBITORS / Denis CARNIATO; Патентообладатель и заявитель MERCK PATENT GMBH - №13367947; Заявл. 7.02.2012; Опубл. 05.07.2012.

45.1,3-Disubstituted Ureas Functionalized with Ether Groups are Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties / I.H. Kim [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2007. Vol. 50. - P. 5217-5226.

46.Kim I.-H. Design, Synthesis, and Biological Activity of 1,3-Disubstituted Ureas as Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase of Increased Water Solubility / I.H. Kim, C. Morisseau, T. Watanabe, B. D. Hammock, // Journal of medicinal chemistry. - 2004. - Vol. 47. - P. 2110-2122.

47.Synthesis and SAR of conformationally restricted inhibitors of soluble epoxide hydrolase / P. D. Jones [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2006. - Vol. 16 (19). - P. 5212-5216.

48.Synthesis and structure-activity relationship studies of urea-containing pyrazoles as dual inhibitors of cyclooxygenase-2 and soluble epoxide hydrolase / Hwang SH [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2011. -Vol.54. - P. 3037-3050.

49.Ilies M. A. Carbonic anhydrase inhibitors: aromatic and heterocyclic sulfonamides incorporating adamantyl moieties with strong anticonvulsant activity / M. A. Ilies [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2004. -Vol. 12(10). - P. 2717-2726.

50.Salicylate-urea-based soluble epoxide hydrolase inhibitors with high metabolic and chemical stabilities / T. Kasagami [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - Vol. 19. - P. 1784-1789.

51.Structure-based optimization of the piperazino-containing 1,3-disubstituted ureas affording sub-nanomolar inhibitors of soluble epoxide hydrolase / S.X. Huang [et al.] // MedChemComm. - 2012. - Vol. 3. - P. 379.

52.Incorporation of Piperazino Functionality into 1,3-Disubstituted Urea as the Tertiary Pharmacophore Affording Potent Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase with Improved harmacokinetic Properties / S.X. Huang [et al.] // Journal of medicinal chemistry. 2010- Vol. 53. - P. 8376-8386.

53.1-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-3-adamantan-1-yl-urea (AR9281) as a potent, selective, and orally available soluble epoxide hydrolase inhibitor with efficacy in rodent models of hypertension and dysglycemia / S.K. Anandan [et. al] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - Vol. 21. - P. 983-988.

54.Пат. РФ 2596867, МПК c07d 207/12, c07d 207/273, c07d 207/248, c07d 211/46, c07d 211/96, c07d 223/08. Гетероциклические производные первичных аминдиазениумдиолатов / Шах Шриник К., Али Амджад; патентообладатель и заявитель МЕРК ШАРП И ДОУМ КОРП. -2013144737/04; Заявл. 05.03.2012; Опубл. 20.04.2015.

55.(4-Aminomethyl)Phenylguanidine Derivatives as Nonpeptidic Highly Selective Inhibitors of Human Urokinase / S. Sperl [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 97. - P. 5113-5118.

56.Synthesis and 11b hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibition of thiazolidine derivatives with an adamantyl group / Е. S. W. Kwon, [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - Vol. 21. - P. 435-439.

57.Пат. США 20080227780, МПК А61К 31/5377, C07D 211/98, C07D 413/12, A61P 9/12, A61K 31/4468. SOLUBLE EPIXIDE HYDROLASE INHIBITORS / Richard D. Gless, Sampath Kumar Anandan, Bhaskar R. Aavula; Патентообладатель и заявитель Arete Therapeutics Inc - № 11/875,658; Заявл. 19.10.2007; 0публ.18.09.2008.

58.Пат. США 3096372, МПК C07C311/54. NOVEL, N-(SUB S TITUTED)-PHENYLSULFONYL NADAMANTYLUREAS / Koert Gerzon; Патентообладатель и заявитель Eli Lilly and Co - №3096372; Заявл. 15.08.1961; Опубл.02.07.1963.

59.The Adamantyl Group in Medicinal Agents. I. Hypoglycemic N-Arylsulfonyl-N'-adamantylureas / K. Gerzon [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 1963. - Vol. 6. - P. 760-763.

60.Пат. США 3504026, МПК C07c 127/16 A61K31/64. BENZENESULFONYL-UREAS / W. Aumuller, H. Weber, R. Weyer, K.

Muth, E. Faulend; Патентообладатель и заявитель Hoechst AG -№577619; Заявл.10.09.1965; Опубл. 31.03.1970.

61.Pharmacological evaluation of a novel series of urea, thiourea and guanidine derivatives as P2X7 receptor antagonists / E. C. N. Wong [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - Vol. 27. - P. 24392442.

62.McCusker J. E. Catalytic oxidative carbonylation of aliphatic secondary amines to tetrasubstituted ureas / J. E. McCusker, F. Qian, L. McElwee-White // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. - 2000. - Vol. 159. -P. 11-17.

63.Bhardwaj I. Urea-cored peptides for anion binding and vesicle formation / I. Bhardwaj, R. Sapra, V. Haridas //ARKIVOC. - 2016. - Vol. 6. - P. 184197.

64.Arylamidonaphtalene sulfonate compounds as a novel class of heparanase inhibitors/ R. Rondanin [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - Vol. 27(18). - P. 4421-4425.

65.Dales N. A. et al. Design and synthesis of unsymmetrical peptidyl urea inhibitors of aspartic peptidases / N.A. Dales, R.S. Bohacek, K.A. Satyshur, D.H. Rich // Organic letters. - 2001. - Vol. 3(15). - P. 2313-2316.

66.Radiosynthesis and evaluation of new PET ligands for peripheral cannabinoid receptor type 1 imaging / T. Yamasaki [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - Vol. 27. - P. 4114-4117.

67.Schleyer P. V. R. Synthesis of 1, 2-and 2, 4-disubstituted adamantanes. The protoadamantane route / P. V. R. Schleyer, D. Lenoir, R. Glaser, P. Mison // The Journal of Organic Chemistry. - 1971. - Т. 36. - №. 13. - С. 18211826.

68.Shirayev А. Synthesis of novel adamantyl alkoxyurea derivatives from 2-(l-aclamantyllmmo)-l,3-oxathyIane / A. Shirayev, P.K.Thoolin, I.K. Moiseev // Synthesis. - 1997. - Vol. l - P. 38-40.

69.Shokova E. Adamantylation and alkyladamantylation amides, Nitriles, and ureas in trifluoroacetic acid / E. Shokova, T. Mousoulou, Y. Luzikov, V. Kovalev // Synthesis. - 1997. - Vol. 9 - P. 1034-1040.

70.Климочкин Ю. Н. Синтез карбамоиламинопроизводных адамантана / Ю. Н. Климочкин, И. К. Моисеев // Журнал органической химии. -1987. - Т 9. - С. 2025.

71.Synthesis and pharmacological evaluation of 1,1,3-substituted urea derivatives as potent TNF-a production inhibitors / H. Enomoto [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20(15) - P. 44794482.

72.Heavier Group 2 Element Catalyzed Hydrophosphination of Carbodiimides / M. R. Crimmin [et al.] // Organometallics. - 2008. - Vol. 27 - P. 497-499.

73.3'-functionalized adamantyl cannabinoid receptor probes / Ogawa, G. [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2015. Vol. 58 (7) - P. 3104-3116.

74.Chakrabarti, J. K. Chemistry of adamantane. Part III. The synthesis and reactions of 1,2-disubstituted adamantane derivatives / J. K. Chakrabarti, S. S. Szinai, A. Todd // Journal of the Chemical Society C Organic, Royal Society of Chemistry - 1970. - Vol.9. - P. 1303-1309.

75.Ширяев А.К. Синтез, строение и химические свойства лг-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов: дис. док. хим. наук.: 02.00.03 / Ширяев Андрей Константинович. - Самара, 2005 - 304 с.

76.Kim, S. H. Ruthenium-Catalyzed Urea Synthesis using Methanol as the C1 Source / S.H. Kim, S.H. Hong // Organic Letters - 2016. - Vol. 18. - P. 212-215.

77.The bis (salicylaldehyde) thylenediimine cobalt (Il)-catalysed oxidative carbonylation of 1-adamantylamine in alcohol: A study for optimising carbamate formation / Maddinelli G. [et al.] // Journal of Molecular catalysis - 1987. - Vol. 39 - P. 71-77.

78.Structural refinement of urea-based inhibitors of soluble epoxide hydrolases / C. Morisseau [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 63. - P. 15991608.

79.Boeijen A. Combinatorial chemistry of hydantoins / A. Boeijen, J. A. Kruijtzer, R. M. Liskamp // Bioorganic & medicinal chemistry letters. -1998. -Vol. 8. - P. 2375- 2380. 80.Synthesis and inhibitory activity of 1,3-(adamantan-1(2)-yl)-imidazolidine-2,4,5-triones and 3,3'-(adamantan-1-yl)- bis(1-alkylimidazolidine-2,4,5-triones) / V. S. D'yachenko [et al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2017. - Vol. 53. - P. 1080-1083.

81.Chiu S.K. Synthesis of Imidazolidinediones and Oxazolidinediones from Cyclization of Propargylureas and Propargyl Carbamates / S.K. Chiu, L. Keifer, J.W. Timberlake // Journal of medicinal chemistry. - 1979. - Vol. 22. - P. 746-748.

82.Dinger M. B. Synthesis and characterisation of platinum (II) ureylene complexes, and the X-ray structure of [Pt(PhNCO)NAd) (COD) ] (Ad = 1-adamantyl, COD = 1,5-cyclo-octadiene) / M.B. Dinger, W. Henderson, B. K. Nicholson, A.L. Wilkins, // Journal of organometallic chemistry. - 1996. - Vol. 526. - P. 303-312.

83.Boas U. Synthesis and properties of new thiourea-functionalized poly(propylene imine) dendrimers and their role as hosts for urea functionalized guests / U. Boas, A.J. Karlsson, B. F. M. de Waal, E.W. Meijer // The Journal of organic chemistry. - 2001. - Vol. 66. - P. 21362145.

84.Dendrimer - Peptide Host - Guest Complexes: Towards Dendrimers as Peptide Carriers / U. Boas [et al.] // ChemBioChem - 2002. - Vol. 3. - P. 433-439.

85.Structural Elucidation of Dendritic Host-Guest Complexes by X-ray Crystallography and Molecular Dynamics Simulations / T. Chang [et al.] // Chemistry-A European Journal. - 2007. - Vol. 13. - P. 7883-7889.

86.Stepwise Noncovalent Synthesis Leading to Dendrimer-Based Assemblies in Water / T. M. Hermans [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2007. - Vol. 129. - P. 15631-15638.

87.Pittelkow, M. Guest-Host Chemistry with Dendrimers: Stable Polymer Assemblies by Rational Design / Pittelkow, M., J.B. Christensen, E. W. Meijer // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. - 2004. -Vol. 42 - P. 3792-3799.

88.Cyclodextrin-Adamantane Host-Guest Interactions on the Surface of Biocompatible Adamantyl-Modified Glycodendrimers / M. Paolino [et al.] // Macromolecules. - 2013. - Vol. 46 - P. 3215-3227.

89.Loftsson T. Pharmaceutical applications ofcyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization / T. Loftsson, M. E. Brewster // Journal of pharmaceutical sciences. - 1996. - Vol. 85 - P. 1017-1025.

90.Dong, R. Supramolecular dendritic polymers: from synthesis to applications / R. Dong, Y. Zhou, X. Zhu // Accounts of chemical research. - 2014. - Vol. 47 - P. 2006- 2016.

91.Пат. США 20160032054, МПК C08G 7L/02, CSG 18/32, CSG 18/75, C08G 8/83. DYNAMIC UREA BONDS FOR REVERSIBLE AND SELF-HEALING POLYMERS / Jianjun Cheng ; Заявитель и обладатель THE BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS -14/776,104; Заявл.: 14.09.2105, Опубл. 4.02.2016.

92.Analgesia mediated by soluble hydrolase inhibitors is dependent on cAMP / B. Inceoglu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2011. - Vol. 108. - P. 5093-5097.

93.Acute augmentation of epoxygenated fatty acid levels rapidly reduces pain-related behavior in a rat model of type I diabetes / B. Inceoglu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2012. - Vol. 109. - P. 11390-11395.

94.Epoxygenated fatty acids and soluble epoxide hydrolase inhibition: novel mediators of pain reduction / K. Wagner [et al.] // Journal Agric. Food Chemistry. - 2011. - Vol. 59. - P. 2816-2824.

95.Antinociception produced by 14,15-epoxyeicosatrienic acid is mediated by the activation of beta-endorphin and met-enkephalin in the rat ventrolateral periaqueductal gray / M. Terashvili [et al.] // Journal Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 326. - P. 614-622.

96.Opioids activate brain analgesic circuits through cytochrome P450/epoxygenase signaling / Conroy [et al.] // Nat. Neurosci. - 2010. -Vol. 13. - P. 284-286.

97.The involvement of epoxygenase metabolites of arachidonic acid in cAMP stimulated steroidogenesis and steroidogenic acute regulatory protein gene expression / X. Wang [et al.] // Journal of Endocrinology. - 2006. - Vol. 190. - P. 871-878.

98.Soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosatrienoic acids modulate two distinct analgesic pathways / B. Inceoglu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105. - P. 18901-18906.

99.Soluble epoxide hydrolase deficiency or inhibition attenuates diet-induced endoplasmic reticulum stress in liver and adipose tissue / A. Bettaieb [et al.] // Journal Biol. Chemistry. - 2013. - Vol. 288. - P. 14189-14199.

100.Potent urea and carbamate inhibitors of soluble epoxide hydrolases / C. Morisseau [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1999. - Vol. 96. - P. 8849-8854.

101.Structural refinement of urea-based inhibitors of soluble epoxide hydrolases / C. Morisseau [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 63. - P. 15991608.

102.Soluble epoxide hydrolase is a main effector of angiotensin II-induced hypertension / O. Jung [et al.] // Hypertension. - 2005. - Vol. 45. - 759-765.

103.Unique mechanistic insights into the beneficial effects of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the prevent of cardiac fibrosis / P. Sirish [et al.] // Current Opinion in Pharmacology. - 2013. - Vol. 12. - P. 696-703.

104.Soluble epoxide hydrolase deficiency alters pancreatic islet size and improves glucose homeostasis in a model of insulin resistance / A. Luria [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2011. - Vol. 108. - 9038-9043.

105.Leukotoxin-Diol: A putative toxic mediator involved in acute respiratory distress syndrome / J. Zheng [et al.] // American Journal Respi. Cell. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 25. - P. 434-438.

106.Pharmacokinetic optimization of four soluble epoxide hydrolase inhibitors for use in a murine model of inflammation / J.Y. Liu [et al.] // Br. Journal Pharmacol. - 2009. - Vol. 156. - P. 284-296.

107.Bioactivation of leukotoxins to their toxic diols by epoxide hydrolase / M.F. Moghaddam [et al.] // Nat. Med. - 1997. - Vol. 3. - P. 362-366.

108.Shen, H.C. Discovery of inhibitors of soluble epoxide hydrolase: a target with multiple potential therapeutic indications / H.C. Shen, B.D. Hammock // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55. - P. 1789-1808.

109.QSAR and classification of murine and human soluble epoxide hydrolase inhibition by urea-like compounds / N.R. McElroy [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2003. - Vol. 46. - P. 1066-1080.

110.Мохов, В.М. Синтез 1-галоген-3-К-адамантанов на основе реакций 1,3 -дегидроадамантана с галогенсодержащими субстратами различной природы (обзор) / В.М. Мохов, Г.М. Бутов, С.В. Дьяконов // Известия ВолгГТУ. - 2012. - Т. 9. - С. 6-23.

111.Hammock B.D. Epoxide hydrolase / B.D. Hammock, D.H. Storms, D.F. Grant // Comprehensive Toxicology. - 1997. - Vol. 3. - P. 283-305.

112.Wixtrom R.N. Membrane-bound and soluble-fraction epoxide hydrolases: methodological aspects / R.N. Wixtrom, B.D. Hammock // In Biochemical Pharmacology and Toxicology: Methodological Aspects of Drug Metabolizing Enzymes - 1985. - Vol. 1. - P. 1-93.

113.Improved radiolabeled substrates for soluble epoxide hydrolase / B. Borhan [et al.] // Analytical biochemistry. - 1995. - Vol. 231. - P.188-200.

114.Soluble epoxide hydrolase regulates hydrolysis of vasoactive epoxyeicosatrienoic acids / Z. Yu [et al.] // Circulation Research. - 2000. -Vol. 87. - P. 992-998.

115.The reaction of arachidonic acid epoxides (epoxyeicosatrienoic acids) with a cytosolic epoxide hydrolase / Chacos N [et al.] // Archives of biochemistry and biophysics. - 1983. - Vol. 223. - P.639-648.

116.Halarnkar P.P. Catabolism of epoxy fatty esters by the purified epoxide hydrolase from mouse and human liver / P.P. Halarnkar, R.N. Wixtrom, M.H. Silva, B.D. Hammock // Archives of biochemistry and biophysics. -1989. - Vol. 272. - P. 226-36.

117.Metabolism of epoxyeicosatrienoic acids by cytosolic epoxide hydrolase: substrate structural determinants of asymmetric catalysis / D.C. Zeldin [et al.] // Archives of biochemistry and biophysics. - 1995. - Vol. 316. - P. 443-451.

118.Metabolism of monoepoxides of methyl linoleate: bioactivation and detoxification / J.F. Greene [et al.] // Archives of biochemistry and biophysics. - 2000. - Vol. 376. - P.420- 432.

119.Carroll M.A. A new class of lipid mediators: cytochrome P450 arachidonate metabolites / M.A. Carroll, J.C. McGiff, [et al.] // Thorax - 2000. - Vol. 55. - P. 13-16.

120.Capdevila J.H. Cytochrome P450 and arachidonic acid bioactivation: molecular and functional properties on the arachidonate monooxygenase / J.H. Capdevila, J.R. Falck, R.C. Harris // Journal of lipid research. - 2000. -Vol. 41. - P. 163-181.

121.Flemming I. Cytochrome P450 enzymes in vascular homeostasis / I. Flemming // Circulation research. - 2001. - Vol. 89. - P.753-762.

122.Cytochrome P450 2C is an EDHF synthase in coronary arteries / B. Fisslthaler [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 401. - P. 493-497.

123.Pathways of epoxyeicosatrienoic acid metabolism in endothelial cells, implication for the vascular effects of soluble epoxide hydrolase inhibition /

X. Fang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 14867-14874.

124.Epoxide hydrolases regulate epoxyeicosatrienoic acid incorporation into coronary endothelial phospholipids / N.L. Weintraub [et al.] // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 1999. - Vol. 277. - P. 2098-2108.

125.Leukotoxin, 9,10-epoxy-12-octadecenoate causes edematous lung injury via activation of vascular nitric oxide synthase / T. Ishizaki [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 1995. -Vol. 269. - P. 65-70.

126.Endothelin-1 potentiates leukotoxin-induced edematous lung injury / T. Ishizaki [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 1995. Vol. 79 - P. 11061111.

127.Dudda A. Lipid oxidation products in ischemic porcine heart tissue / A. Dudda, G. Spiteller, F. Kobelt // Chemistry and physics of lipids. - 1996. -Vol. 82. - P. 39-51.

128.Leukotoxin, 9,10-epoxy-12-octadecenoate inhibits mitochondrial respiration of isolated perfused rat lung / T. Sakai [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 1995. - Vol. 269. -P. 326-331.

129.Cardiovascular effects of leukotoxin (9,10-epoxy-12-octadecenoate) and free fatty acids in dogs / A. Fukushima [et al.] // Cardiovascular research.-1988. - Vol. 22. - P.213-218.

130.Leukotoxin, 9,10-epoxy-12-octadecenoate causes pulmonary vasodilatation in rats / T. Ishizaki [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 1995. - Vol. 268. - P. 123-128.

131.Inhibitors of soluble epoxide hydrolase attenuate vascular smooth muscle cell proliferation / Davis BB [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - Vol. 99. - P. 2222-2227.

132.The role of methyl-linoleic acid epoxide and diol metabolites in the amplified toxicity of linoleic acid and polychlorinated biphenyls to vascular endothelial cells / Slim R. [et al.] // Toxicology and applied pharmacology. -2001. - Vol. 171. - P. 184-193.

133.Soluble epoxide hydrolase inhibition protects the kidney from hypertension-induced damage / X. Zhao [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. -2004. - Vol. 15. - P. 1244-1253.

134.In vitro and in vivo metabolism of N-adamantyl substituted urea-based soluble epoxide hydrolase inhibitors / J.Y. Liu [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2015. - Vol. 98. - P. 718-731.

135.Skelly P.D. Synthesis of 3-tert-alkyl-2, 4-imidazolidinediones / P.D. Skelly, W.J. Ray Jr., J.W. Timberlake // The Journal of Organic Chemistry. -1985. - Vol. 50. - P. 267-268.

136.Козюков, В.П. Силилпроизводные аминобензойных кислот в реакции с фосгеном. Синтез силиловых эфиров изоцианатбензойных кислот / В. П. Козюков, Н. В. Миронова, В. Ф. Миронов // Журн. Общ. Химии. -1979, - Т. 49. - № 4. - С. 784-787.

137.Rationally designed 'dipeptoid'analogues of cholecystokinin (CCK): N-terminal structure-affinity relationships of a-methyl-tryptophan derivatives / J.M. Eden [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 1993. - Vol. 28. - P. 37-45.

138.Davis M.C. Preparation of Diisocyanates of Adamantane and Diamantane / M.C. Davis, J.E. Dahl, R.M. Carlson // Synthetic Communications. - 2008. Vol. 38 - P. 1153-1158.

139.Хардин А.П. Перегруппировка Курукуса в ряду производных адамантана / A.^ Хардин, Н.Г. Гуреев, С.С. Радченко. // Журнал органической химии. - 1980. - Вып. 16. - С. 60 - 62.

140.Fortman G.Q Stoichiometric and Catalytic Conversion of 1-Adamantyl Azide to 1-Adamantyl Isocyanate by [Cr(CO)3Cp]2 and Reaction with Mo(CO)3(PTr3)2To Form Mo(K2-1Pr3P=NN=NAd)(CO)3(P1Pr3) / G.C.

Fortman, B. Captain, C.D. Hoff // Organometallics - 2009. - Vol. 28. - P. 3587-3590.

141.Farooq O. Synthetic methods and reactions. Part 148. Preparation of tertiary alkyl isocyanates by the zinc iodide catalyzed reaction of tertiary alkanoyl chlorides with trimethylsilyl azide / O. Farooq, Q. Wang, A.H. Wu, G.A. Olah // The Journal of Organic Chemistry. - 1990. - Vol. 55. - P. 42824283.

142.Blazek V. Phosphate selective alkylenebisurea receptors: structure-binding relationship / V. Blazek, N. Bregovic, K. Mlmaric-Majerski, N. Basaric // Tetrahedron - 2011. - Vol. 67. - P. 3846-3857.

143.Nasr K. Rigid multivalent scaffolds based on adamantane / K. Nasr, N. Pannier, J. V. Frangioni, W. Maison // The Journal of organic chemistry. -2008. - Vol. 73. - P. 1056-1060.

144.Lebel H. Boc-protected amines via a mild and efficient one-pot Curtius rearrangement / H. Lebel, O. Leogane // Organic Letters - 2005. - Vol. 7. -P. 4107-4110.

145.4-Azahomoadamant-3-ene: Spectroscopic characterization and photoresolution of a highly reactive strained bridgehead imine / Radziszewski, J. [et al.] // Journal of the American Chemical Society. -1985. - Vol. 107. - P. 594-603.

146.Mironova N.V. ORGANOSILICON SYNTHESIS OF 1 ADAMANTYLISOCYANATE / N.V. Mironova, V.F. Mironov / J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.). - 1982. - Vol. 52. - P. 2348.

147.Vovk M.V. THIONURETHANES IN THE SYNTHESIS OF ISOCYANATES / M.V. Vovk // Zhurnal Organicheskoi Khimii. - 1992. -Vol. 28 - P. 607 - 608.

148.Roberts J. T. Chemistry of N-halo compounds. 32. Pyrolysis of N, N-dihalo derivatives of amides and sulfonamides / J.T. Roberts, B.R. Rittberg, P. Kovacic // The Journal of Organic Chemistry. - 1981. - Vol. 46 - P. 39883991.

149.Symmetric adamantyl-diureas as soluble epoxide hydrolase inhibitors / V. Burmistrov [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2014. -Vol. 24. - P. 2193-2197.

150.Boyer, J.H. Isocyanates from alkyl and aralkyl halides / J.H. Boyer, T. Manimaran // Synthesis. - 1987. - Vol. 10. - P. 907.

151.Бурмистров В.В. Синтез и химические свойства 1-изоцианатометил -3,5-диметиладамантана / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. научн. ст. № 19 / Волг-ГТУ. - Волгоград, 2013. -(Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов»; вып. 11). - С. 25-29.

152.Sasaki, T. Synthesis of adamantane derivatives. 56. Reaction of 1-adamantyl chloride with trimethylsilyl pseudohalide / T. Sasaki, A. Nakanishi, M. Ohno // Journal of Organic Chemistry. - 1981. - Vol. 46. - P. 5445-5447.

153.Akhlaghinia B. A new and convenient method of generating alkyl isocyanates from alcohols, thiols and trimethylsilyl ethers using triphenylphosphine/2, 3-dichloro-5, 6-dicyanobenzoquinone/Bu4NOCN / B. Akhlaghinia // Synthesis. - 2005. - Vol. 2005. - P. 1955-1958.

154.Shiryaev A.K. Thermolysis of 2-(tert-Alkylimino)-1, 3-oxathiolanes as a New Route to tert-Alkyl Isocynates / A.K. Shiryaev, I.Yu. Kryslov // Russian journal of organic chemistry. - 2002. - Vol. 38 - P. 1382.

155.Carbonyldiimidazole-mediated Lossen rearrangement / P. Dube [et al.] // Organic Letters - 2009. - Vol. 11 - P. 5622-5625.

156.Sasaki, T. Synthesis of Adamantane Derivatives; 481. Synthesis of Some Novel 1, 2-Fused Adamantane Azaheterocycles via 2-Oxoadamant-1-yl Isocyanate / T. Sasaki, S. Eguchi, T.Okano // Synthesis. - 1980. - Vol. 6. -p. 472-475.

157.Armarego W.L.F. Quinazolines. XXIV. The Synthesis of 2, 4-Diazatetra-cyclo [7, 3, 1, 17, 11, 01, 6] tetradecanes (Adamantano [1, 2-d] pyrimidines)

/ W.L.F. Armarego, P.G. Tucker // Australian Journal of Chemistry. - 1979. - Vol. 32. - P. 1805-1817.

158. Eguchi S. Synthesis of novel carbopolycycles and heteropolycycles. 6. reactions of some bridgehead-azides and bridge-azides related to adamantane with some selected trivalent phosphorus-compounds / S. Eguchi, H. Takeuchi, N. Watanabe // Nippon Kagaku Kaishi. - 1987. - Vol. 7. - P. 1280-1283.

159.1-Aryl-3-(1-acylpiperidin-4-yl) urea inhibitors of human and murine soluble epoxide hydrolase: structure- activity relationships, pharmacokinetics, and reduction of inflammatory pain / Rose T. E. [et al.] //Journal of medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 53. - P. 7067-7075.

160.Applequist, J. Theoretical and experimental studies of optically active bridgehead-substituted adamantanes and related compounds / J. Applequist, P. Rivers // Journal of the American Chemical Society. - 1969. - Vol. 91. -P. 5705-5711.

161.Koch H. Darstellung einiger neuer methylsubstituierter Adamantanderivate mit Hilfe der Carbonsäuresynthese / H. Koch, J. Franken // Chemische Berichte. - 1963. - Vol. 96. - P. 213-219.

162.Alford J.R. Carboxylation of 2-methyladamantan-2-ol and 2-(1-adamantyl) ethanol: evidence for the intermolecular nature of hydride transfer reactions in rearrangements involving adamantyl cations / J.R. Alford, B.D. Cuddy, D. Grant, M.A. McKervey // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1972. - P. 2707-2713.

163.Bott K. Carbonsäuresynthesen mit 1.1-Dichlor-äthylen, III. Die Einführung der Essigsäuregruppe in das Adamantansystem / K. Bott //Chemische Berichte. - 1968. - Vol. 101(2). - P. 564-573.

164.Kolocouris A. Interaction between an amantadine analogue and the transmembrane portion of the influenza A M2 protein in liposomes probed by 1H NMR spectroscopy of the ligand / A. Kolocouris, R.K. Hansen, R.W.

Broadhurst //Journal of medicinal chemistry. - 2004. - Vol. 47(20). - P. 4975-4978.

165.Catalytic reactions of haloadamantanes with lithium / B.I. No [et al.] // Journal of General Chemistry USSR. - 1982. - Vol. 52. - P. 2139-2140.

166.Characterisation of isothiocyanic acid, HNCS, in the solid state: trapped by hydrogen bonding / S. Nuzzo [et al.] // Chemical Communications. - 2016. -Vol. 52. - P. 13296-13298.