Синтез и основные коллоидно-химические характеристики микрокапсул рифампицина, полученных методом простой коацервации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.11, кандидат наук Сардушкин, Макар Владимирович

• Сардушкин, Макар Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Сардушкин, Макар Владимирович

Содержание

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Антибактериальная терапия туберкулеза

1.2. Роль рифампицина в химиотерапии туберкулеза. Ингаляционный путь введения препаратов

1.3. Микрокапсулирование биологически активных веществ

1.3.1. Методы микрокапсулирования

1.3.2. Полимеры, используемые для микрокапсулирования БАВ

1.4. Стабилизация макроэмульсий. Факторы стабилизации

1.5. Микрокапсулирование рифампицина

1.5.1. Получение микрокапсул, содержащих рифампицин.

Морфология и дисперсность

1.5.2. Эффективность микрокапсулирования и кинетика высвобождения рифампицина

2. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методика синтеза полилактида

2.2.2. Методика определения молекулярной массы полимеров

2.2.3. Методика капсулирования рифампицина

2.2.4. Методика проведения спекрофотометрических исследований

2.2.5. Методика определения эффективности капсулирования рифампицина

2.2.6. Методика изучения кинетики высвобождения

рифампицина из микрокапсул

2.2.7. Методика измерения межфазного натяжения

2.2.8. Методика определения размеров частиц

2.2.9. Методика проведения электрофоретических исследований

2.2.10. Методика определения остаточного содержания органического

растворителя методом газовой хроматографии

2.2.1 ¡.Методика проведения 2Б-реологических исследований

2.2.12,Методика изучения противотуберкулезной активности

микрокапсул рифампицина с полилактидной оболочкой

3. Результаты эксперимента и обсуждение

3.1. Получение микрокапсул рифампицина

с полилактидгликолидной (ПЛГА) оболочкой

3.2. Получение микрокапсул рифампицина

с полилактидной (ПЛА) оболочкой

3.2.1 Реологические исследования вязкости межфазного слоя

на границе хлороформ/водный раствор ПВС

3.2.2. Зависимость размеров капсул РФП от содержания ПЛА

3.2.2.1. Определение размеров частиц

методом динамического светорассеяния

3.2.2.2. Определение размеров частиц с помощью

метода оптической микроскопии

3.2.3. Зависимость эффективности капсулирования рифампицина

от содержания и молекулярной массы полилактида

3.2.4. Получение микрокапсул рифампицина,

стабилизированных ПАВ

3.2.5. Зависимость кинетики высвобождения рифампицина

от молекулярной массы, содержания полимера и рН-среды

3.2.6. Определение следовых концентраций

органического растворителя в микрокапсулах

3.2.7. Изучение противотуберкулезной активности

микрокапсул рифампицина

4. Выводы

5. Список литературы

6. Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и основные коллоидно-химические характеристики микрокапсул рифампицина, полученных методом простой коацервации»

Введение

Актуальность работы. В фармацевтической промышленности микрокапсулирование биологически активных веществ используется с целью повышения эффективности, снижения токсичности препаратов. Проблема снижения токсических эффектов наиболее актуальна в случае применения антибактериальных препаратов, используемых в лечении заболеваний, требующих длительных курсов химиотерапии. Одним из примеров длительной терапии, достигающей года и более, является лечение инфекционных заболеваний легких, в том числе туберкулеза.

Туберкулёз (от лат. tuberculum «бугорок») — широко распространённое в мире инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое различными видами микобактерий, как правило, Mycobacterium tuberculosis. Долгое время туберкулез считался болезнью третьего мира, однако статистика последних десятилетий отражает распространение заболевания и в благополучных странах. В соответствии с информацией ВОЗ, инфицировано около 2 миллиардов человек, треть общего населения Земли. В настоящее время туберкулезом ежегодно заболевает 9 миллионов человек во всём мире, из них 3 миллиона умирают от его осложнений. Инфекция поражает лёгкие, реже затрагивая другие органы и системы.

Среди немногочисленных препаратов первого ряда химиотерапии туберкулеза широкое распространение получил полусинтетический антибиотик рифамицинового ряда— рифампицин. Он высокоактивен в отношении Mycobacterium tuberculosis, подавляя ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. В настоящее время применяется перорально или парентерально и обладает выраженной гепатотоксичностью.

Снижение длительного системного воздействия и доставика

антибактериального агента непосредственно в орган-мишень - легкие, могут

быть достигнуты при ингаляционном методе введения

микрокапсулированных форм рифампицина, обладающих рядом

4

специфических свойств, одним из которых является контролируемый и селективный массоперенос антибиотика через оболочку капсулы, обеспечивающий его пролонгированное действие.

Цель работы — разработка метода получения микрокапсул рифампицина, пригодных для ингаляционного применения и определение их коллоидно-химических характеристик.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- подобрать эффективные стабилизаторы (ПАВ и полимер) для получения устойчивых прямых эмульсий рифампицина и пленкообразователя;

- подобрать полимер-пленкообразователь, который способен обеспечить эффективное высвобождение активной субстанции;

- разработать методику капсулирования рифампицина и выделения полученных микрокапсул;

установить основные коллоидно-химические характеристики микрокапсул рифампицина: распределение частиц по размерам, степень полидисперсности, и степень включения основного вещества;

- исследовать кинетику высвобождения рифампицина из микрокапсул;

- провести микробиологические испытания микрокапсул рифампицина.

Научная новизна. Подобран смешанный стабилизатор АОТ/ПВС, позволяющий получать устойчивые прямые эмульсии рифампицина и пленкообразователя в хлороформе. Определены реологические характеристики поверхностных слоев полимера-стабилизатора. Разработана методика микрокапсулирования рифампицина методом простой коацервации с использованием смешанного стабилизатора АОТ/ПВС, позволяющего получать микрокапсулы со степенью включения активного компонента 23 %. Установлены основные характеристики микрокапсул - распределение частиц по размерам, степень полидисперсности, величина ^-потенциала, степень

включения основного вещества, а также остаточное количество легколетучего растворителя (хлороформа) в капсулах. Исследована кинетика высвобождения рифампицина из полученных микрокапсул.

Практическая_значимость. Разработана методика

микрокапсулирования рифампицина методом простой коацервации, позволяющая получать микрокапсулы рифампицина с размером 0,9 мкм, что соответствует требованиям, предъявляемым к препаратам для ингаляционного применения. Показано, что микрокапсулы рифампицина обеспечивают пролонгированное высвобождение активного компонента в течение 20-25 суток и проявляют более эффективную пролонгированную противотуберкулезную активность по сравнению с незакапсулированным препаратом.

Личный вклад автора. На всех этапах работы автор принимал непосредственное участие в планировании и выполнении экспериментов, анализе и интерпретации результатов, формулировании выводов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на I Научно-практической конференции «Технология и анализ косметических средств и фармацевтических препаратов» (Москва, 2011), научно-практической конференции «Новые химико-фармацевтические технологии» (Москва, 2012), III Всероссийской молодежной конференции с элементами научной школы «Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества» (Москва, 2012), Пятой Всероссийской конференции (с международным участием) «Химия поверхности и нанотехнология (Санкт-Петербург - Хилово, 2012).

Публикации. По теме работы опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, а также 4 тезиса докладов на научно-технических конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части и обсуждения результатов. Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 57 рисунков и 15 таблиц. Список литературы представлен из 103 наименований.

1. Литературный обзор 1.1. Антибактериальная терапия туберкулеза

Туберкулез, как заболевание, известен еще с древних времен, но и сегодня он ежегодно уносит множество человеческих жизней. Поэтому проблема лечения туберкулеза отнюдь не утратила своей актуальности. До открытия противотуберкулезных препаратов лечение больных инфекционными заболеваниями легких заключалось прежде всего в попытках повысить сопротивляемость организма пациента болезни (путем предупреждения чрезмерного физического и умственного напряжения, длительного пребывания в постели, богатой калориями и витаминами диеты). Однако эти времена позади и в настоящее время считается, что решающее значение имеет действие лекарственных препаратов на туберкулезные микобактерии. Другими словами, лечение больных туберкулезом стало исключительно антибактериальным.

Основная задача антибактериальной химиотерапии заключается в избирательном подавлении микроорганизмов без вреда для организма человека в целом. Микрокапсулированные производные антибиотиков позволяют более эффективно подойти к решению этой задачи, так как отличаются от стандартных препаратов механизмом проникновения в бактериальную клетку, могут создавать высокие локальные концентрации в результате сорбции на клетке и позволяют обеспечить пролонгированное действие препарата.

За последние годы была исследована возможность использования широкого круга синтетических полимерных материалов в качестве биодеградируемой основы для микросфер. Диапазон подобных полимеров довольно широк, но наибольший интерес вызывают алифатические полиэфиры - полилактид (PLA), полигликолид (PGA), а также сополимеры лактида и гликолида (PLGA) с различным соотношением мономеров. Эти материалы являются полностью биосовместимыми, не вызывают

воспалительных процессов в организме, и продукты их разложения выводятся с помощью регулярного обмена веществ.

Интерес к исследованию процесса микрокапсулирования туберкулостатика рифампицина, а также кинетики его высвобождения из биорезорбируемых полимерных микросфер вызван не только недостаточным количеством литературных данных по данной теме, но и обилием фармакокинетических исследований в последнее время. Знание основных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике приобретают особое значение в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата.

1.2. Роль рифампицина в химиотерапии туберкулеза.

Ингаляционный путь введения препаратов

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, туберкулез -одно из наиболее плохо поддающихся лечению инфекционных заболеваний. Порядка трети населения планеты (то есть примерно 2 миллиарда человек) болеют туберкулезом и около 2 миллионов человек ежегодно умирают от этого заболевания. Возбудитель туберкулеза, Mycobacterium tuberculosis (МТ) проникает в легкие вместе с вдыхаемым воздухом и фагоцетируется альвеолярными макрофагами [1]. Однако, в отличие от большинства микроорганизмов, поглощенная макрофагом МТ не погибает и способна к пролиферации внутри макрофага [2]. Таким образом, фагоцитоз МТ альвеолярными макрофагами приводит к увеличению численности микобактерий. А поскольку достичь клинически эффективной концентрации противотуберкулезного агента внутри макрофагов посредством инъекционного или перорального введения лекарственных препаратов чрезвычайно сложно, лечение туберкулеза остается сложнейшей задачей, требующей длительных курсов химиотрепии.

Все противотуберкулезные препараты согласно наиболее распространенной классификации делятся на 2 группы [3]: а) препараты 1ряда (основные антибактериальные); б) препараты II ряда (резервные). Противотуберкулезные препараты I ряда (изониазид и его производные, рифампицин) высокоэффективны, являются основными при лечении туберкулеза, но при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза, чем изониазид и рифампицин; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда.

Рифампицин (рисунок 1.1) является одним из наиболее эффективных антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний легких. Это полусинтетический антибиотик, впервые синтезированный в 1965 году и обладающий высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Помимо этого, рифампицин имеет высокий коэффициент проникновения внутрь клетки, хорошо сочетается с другими противотуберкулезными препаратами, однако обладает гепатотоксичностью.

Рисунок 1.1. Структурная формула рифампицина

Основу современной химиотерапии туберкулеза составляет краткосрочная схема лечения. Рифампицин (РФП) представляет собой

ключевой компонент этой схемы. Только с появлением РФП возникла возможность завершить химиотерапию туберкулеза за 6-9 месяцев и снизить частоту неудач и рецидивов до 5%. До появления РФП противотуберкулезную химиотерапию приходилось продолжать не менее 12 месяцев, чтобы добиться таких же результатов [4]. Среди различных штаммов туберкулезных микобактерий частота выявления мутантов, резистентных к РФП, составляет 1:108. Это хороший показатель [5].

Однако до настоящего времени лечение туберкулеза ограничено методами доставки препаратов к очагу поражения. Биодоступность рифампицина при приеме внутрь составляет 90-95% [6]. Увеличение доз существенно повышает риск, поскольку антитуберкулезные препараты, как правило, применяются в дозах, близких к максимально переносимым. В последнее время, как альтернатива пероральному, рассматривается ингаляционный путь введения препарата. В случае легочного туберкулеза доставка активного компонента непосредственно в зону инфекции в виде ингаляционного аэрозоля может позволить обойти первичный метаболизм и достичь эффективных концентраций препарата в области поражения, значительно повышая таким образом эффективность лечения и уменьшая побочные эффекты [7-9]. Для того, чтобы уменьшить степень токсичности и оптимизировать режим приема препарата, представляется целесообразным создание системы в форме аэрозоля микрочастиц с контролируемым высвобождением рифампицина.

Доставка лекарственных средств непосредственно в легкие имеет

значительные преимущества перед другими методами введения. Легкие

обладают высокой проницаемостью для растворов, обширной площадью

поверхности для поглощения. Для эффективной доставки лекарственных

веществ крайне важны размеры частиц. Оптимальные размеры частиц

аэрозолей, предназначенных для взрослых и детей старшего возраста,

должны находиться в интервале 0,5-5 мкм [10, 11]. Частицы большего

размера задерживаются в ингаляторе и верхних дыхательных путях, а

11

частицы меньше 0,5 мкм, не успевая осесть за фазу вдоха, выводятся с выдохом [11]. Кроме того, микросферы, содержащие антитуберкулезные агенты, также могут подвергаться фагоцитозу, что позволяет достичь клинически эффективной концентрации препарата внутри макрофагов [12]. Максимально эффективно захватываются макрофагами микросферы диаметром 1-3 мкм (рисунок 1.2) [13].

Рисунок 1.2. Распределение вдыхаемых частиц в легких человека в зависимости от их диаметра

Нужно отметить и «человеческий фактор» в лечении туберкулеза. Противотуберкулезные препараты, в том числе и туберкулостатики, как правило, эффективны, если принимаются в соответствие со строгой схемой. Например, рифампицин назначают перорально, обычная суточная доза равна 10 (8-12) мг/кг (максимум 600 мг) 3 или 2 раза в неделю. Предпочтительно принимать РФП за 30 мин до еды, поскольку всасывание препарата замедляется при его смешивании с пищей [14]. Однако существует мнение, что одной из основных причин возникновения все большего числа штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к нескольким антибиотикам, является неэффективное лечение, связанное как раз с несоблюдением режима терапии пациентам [15]. Терапевтические решения, позволяющие упростить режим приема противотуберкулезных препаратов при сохранении их

Максимальный размер попадающих в легкие """1 частиц-60 мкм

эффективности, должны способствовать большей приверженности к лечению у пациентов. С этой точки зрения также могут быть полезны микрокапсулированные препараты, позволяющие однократным приемом обеспечить требуемые концентрации антибиотиков в очаге поражения в течение продолжительного времени при минимуме побочных эффектов [16].

1.3. Микрокапсулирование биологически активных веществ 1.3.1. Методы микрокапсулирования

Термин «микрокапсулирование» (microencapsulation) встречается в

литературе с 60-х гг. XX века. В общем случае под микрокапсулированием

понимают процесс заключения мелких частиц вещества в оболочку из

пленкообразующего материала. Достаточно быстро стало очевидно, что

технология микрокапсулирования позволяет получать препараты,

обладающие рядом весьма полезных свойств. Возможность контролируемого

пролонгированного высвобождения инкапсулированного вещества из

микросфер предопределила основное применение технологии

микрокапсулирования в фармацевтической промышленности. В

последующие годы эта технология успешно развивалась и к настоящему

времени в научной литературе описано большое количество разнообразных

методов микрокапсулирования, разработанных для веществ различной

химической природы, находящихся в различном агрегатном состоянии. Все

имеющиеся методы микрокапсулирования можно разделить на три большие

группы в соответствии с природой протекающих процессов: физические,

химические и физико-химические. Физические методы были разработаны

одними из первых, еще в 60-е гг. XX века [17, 18] и до настоящего времени

иногда находят применение [19-22]. Однако эти технологии позволяют

получать только сравнительно крупные частицы размером более 100 мкм, и

практически неприменимы для микрокапсулирования жидкостей. При

использовании химических методов, когда образование полимерной

оболочки происходит непосредственно в ходе инкапсулирования,

13

сохраняется вероятность того, что в системе останется некоторое количество мономера. Как правило, этот мономер токсичен, и его присутствие в конечном продукте даже в следовых количествах недопустимо, в особенности при производстве лекарственных средств. Поэтому в настоящее время наиболее широко применяются физико-химические методы микрокапсулирования, и именно их необходимо рассмотреть более подробно.

В основе большинства физико-химических методов микрокапсулирования лежит явление коацервации (от латинского "acervus" -скопление, объединение) - возникновение в растворе полимера или полимеров капель, обогащенных растворенным полимерным веществом. Коалесценция образующихся капель приводит к разделению системы на два равновесных жидких слоя: с малым содержанием полимера и с повышенной его концентрацией. С физико-химической точки зрения процесс коацервации обусловлен внутри- и межмолекулярным взаимодействием, приводящим к изменению конформации макромолекул полимера в растворе, изменению степени их гидратации и как следствие - к уменьшению растворимости полимера.

Различают простую и сложную коацервацию. Простая коацервация является результатом удаления сольватирующей оболочки из окружения молекулы растворенного полимера. Сложная коацервация наблюдается при взаимодействии двух или более полимеров [23-27], макромолекулы которых несут противоположные заряды.

Среди методов, основанных на простой коацервации, в первую

очередь необходимо выделить эмульгирование с последующим удалением

растворителя. В зависимости от природы инкапсулируемого вещества

различают методы прямого эмульгирования (single emulsion) и двойного

(множественного) эмульгирования (double emulsion). В первом случае

полимер - материал оболочки растворяют в летучем органическом

растворителе (не смешивающемся или плохо смешивающемся с водой),

14

например в метиленхлориде или в хлороформе. Затем в полученном растворе полимера растворяют или диспергируют инкапсулируемое вещество, и полученную смесь диспергируют в большом объеме водной фазы, содержащей стабилизатор (одно или несколько ПАВ или водорастворимый полимер), получая прямую эмульсию («масло в воде»). Последняя стадия -удаление органического растворителя - представляет собой либо упаривание (метод упаривания легколетучего растворителя, solvent evaporation method) [28-31], либо экстракцию (solvent diffusion method) [32-34], причем метод упаривания легколетучего растворителя можно без преувеличения назвать самым распространенным. Полученные микросферы отделяют при помощи фильтрования или центрифугирования и в заключение, как правило, лиофилизуют.

Описанная методика хорошо подходит для инкапсулирования неполярных БАВ, однако эффективность микрокапсулирования полярных водорастворимых соединений (к которым, среди прочего, относятся белки и пептиды) таким методом совсем невелика. В зависимости от полярности молекулы водорастворимые соединения могут различным образом распределяться между несмешивающимися фазами, а также адсорбироваться на поверхности образующихся микросфер [35]. Поэтому для микрокапсулирования водорастворимых соединений чаще всего используют метод, содержащий стадию получения двойной эмульсии вода/масло/вода. В этом случае водный раствор инкапсулируемого вещества (иногда содержащий вспомогательные вещества) вводят в раствор полимера в летучем органическом растворителе и гомогенизируют (иногда -обрабатывают ультразвуком), получая обратную эмульсию («вода в масле»). На следующей стадии эту эмульсию при перемешивании вводят в большой объем водной фазы, содержащей один или несколько стабилизаторов (двойная эмульсия вода/масло/вода), затем следуют стадии упаривания или экстракции органического растворителя, центрифугирования или фильтрования, лиофилизации.

Еще одна модификация метода простой коацервации - так называемый метод высаливания (salting out method), отличающийся от описанных выше вариантов тем, что используемый органический растворитель может частично или даже хорошо смешиваться с водой (как, например, ацетон или ТГФ). Поэтому для образования сравнительно стабильной эмульсии «масло/вода» или «вода/масло/вода» во внешнюю водную фазу кроме стабилизатора вводят большое количество неорганических солей [36-38]. Из-за большой ионной силы диффузии органического растворителя во внешнюю водную фазу не происходит; наличие большого количества сильных электролитов также затрудняет диффузию БАВ во внешнюю водную фазу, повышая таким образом эффективность инкапсулирования. Полученную таким образом прямую или двойную эмульсию быстро при перемешивании вводят в большой объем воды, ионная силы внешней водной фазы уменьшается и органический растворитель переходит во внешнюю водную фазу, инициируя таким образом процесс коацервации. В качестве высаливающих агентов используются, как правило, неорганические соли (хлорид натрия, ацетат магния, хлорид магния) или хорошо растворимые в воде неэлектролиты, например сахароза [39].

Среди методов, используемых в настоящее время для

инкапсулирования БАВ, необходимо отдельно выделить метод

распылительной сушки, занимающий в классификации переходное

положение между физическими и физико-химическими методами. Раствор,

содержащий инкапсулируемое вещество и полимер-носитель, распыляется в

сушильной камере при помощи сжатого воздуха или азота и высушивается в

потоке теплого воздуха. Как правило, в результате распылительной сушки

образуется полидисперсная система с широким распределением по размерам

с наивероятнейшим размером порядка 10 мкм. В отличие от методов,

основанных на коацервации, распылительная сушка представляет собой

одностадийный быстрый процесс, недорогой, легко масштабируемый и

16

позволяет использовать различные полимеры без ограничения по их растворимости [40-43]. Метод применим для БАВ с различной растворимостью, поскольку можно использовать не раствор, а дисперсию БАВ в растворе полимера [44]. В силу специфики процесса форма получаемых частиц может отличаться от сферической, что, однако, не всегда имеет значение.

1.3.2. Полимеры, используемые для микрокапсулирования БАВ

В качестве материалов для формирования оболочки микросфер используется множество разнообразных высокомолекулярных соединений. Основные факторы, определяющие выбор полимера для микрокапсулирования лекарственных препаратов - это требуемые характеристики конечного продукта, физические и химические свойства инкапсулируемого вещества и физиологическая безвредность полимера. Рассмотреть подробно весь спектр полимерных материалов не представляется возможным, да и не имеет смысла в рамках данной работы. Поэтому стоит ограничиться рассмотрением высокомолекулярных соединений, наиболее часто используемых для инкапсулирования биологически активных веществ в целом и противотуберкулезных препаратов в частности. Это также достаточно обширная группа полимеров. Так, описано инкапсулирование туберкулостатиков в оболочку из различных альгинатов [45], поли-е-капролактама [46], полиалкилцианакрилата [47], хитозана и хитозана в сочетании с полилактидом-гликолидом (ПЛГА) [48], полилактида-гликолида с различным соотношением мономеров (молочная кислота/гликолевая кислота) [49], полилактида (ПЛА) с различной молекулярной массой [50] и т.д.

В последнее время для инкапсулирования лекарственных препаратов

применяются в основном биодеградируемые полимеры, в частности ПЛА и

ПЛГА с различными характеристиками. Широкое распространение ПЛА и

ПЛГА обусловлено именно их биосовместимостью: эти соединения

устойчивы к кровяным антителам, нетоксичны, гипоаллергенны, не

17

вызывают воспалительных реакций, а продуктами биодеградации являются естественные метаболиты (молочная и гликолевая кислоты) [51].

Строго говоря, биодеградируемыми полимерами называют такие соединения, для окислительной или гидролитической деградации которых необходимо воздействие микроорганизмов или ферментов. Однако исторически сложилось так, что ПЛА и ПЛГА относят к биодеградируемым полимерам, хотя эти соединения гидролизуются с относительно высокой скоростью уже при комнатной температуре и нейтральном значении рН без участия каких-либо ферментов [52]. В организме человека ПЛА и ПЛГА полностью разлагаются до соответствующих мономеров и олигомеров, растворимых в водной среде. Некоторые исследователи рассматривали также возможность ферментативного гидролиза полиэфиров молочной и гликолевой кислот, однако достаточного количества подтвержденных данных по этому вопросу пока нет [53]. Показано, что белки плазмы и выстилки альвеол способны адсорбироваться на поверхности микросфер из ПЛА и до некоторой степени способствовать гидролитической деградации полимера [54].

Полилактид (ПЛА) представляет собой высокопрочный термопластичный полимерный материал, который можно получать, используя полностью возобновляемые природные ресурсы. С химической точки зрения это сложный полиэфир, образующийся в результате поликонденсации молочной кислоты, молекула которой содержит как карбоксильную, так и гидроксильную группы. Самый распространенный метод получения полилактида - полимеризация с раскрытием цикла. Циклический димер молочной кислоты образуется на начальной стадии процесса при удалении воды. Существует три стереоформы циклического димера: ¿-лактид, £)-лактид и мезолактид (рисунок 1.3).

На следующей стадии очищенный ¿-лактид, £>-лактид, ДХ-лактид

(смесь £)- и ¿-изомеров в соотношении 50:50), или мезолактид, превращается

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сардушкин, Макар Владимирович, 2013 год

5. Список литературы

1. Russell D.G. Mycobacterium tuberculosis here today, and here tomorrow //Nature Reviews: Molecular Cell Biology. 2001. V.2. P. 569-577.

2. Ferrari G., Langen H., Naito M., Pieters J. A coat protein on phagosomes involved in the intracellular survival of mycobacteria // Cell. 1999. V. 97. P. 435—447.

3. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких / Мишин В.Ю. М., 2007. 245 с.

4. Barluenga J., Aznar F., Garcia A., Cabal M., Palacios J., Menendez M. New rifabutin analogs: Synthesis and biological activity against Mycobacterium tuberculosis // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2006. V. 16. P. 5717-5722.

5. Mariappan T.T., Singh S. Positioning of rifampicin in the biopharmaceutics classification system (BCS) // Clinical Research and Regulatory Affairs. 2006. V. 23. No 1. P. 1-10.

6. Kenny M.T., Strates B. Metabolism and pharmacokinetics of the antibiotic rifampin // Drug Metabolism Review. 1981. V. 12. P. 159-218.

7. Daniher D.I., Zhu J. Dry powder platform for pulmonary drug delivery// Particuology. 2008. V. 6. P. 225-238.

8. Fu J., Fiegel J., Krauland E., Hanes J. New polymeric carriers for controlled drug delivery following inhalation or injection // Biomaterials. 2002. V. 23, P. 4425-4433.

9. O'Hara P., Hickey A.J. Respirable PLGA microspheres containing rifampicin for the treatment of tuberculosis: manufacture and characterization // Pharmaceutical Research. 2000. V.17. P. 955-961.

10. Wang J., Ben-Jebria A., Edwards D.A. Inhalation of estradiol for sustained systemic delivery // Journal of Aerosol Medicine. 1999. V. 12. P. 27-36.

11. Choi W.S., Murthy G.G.K., Edwards, D.A. Langer R., Klibanov A.M. Inhalation delivery of proteins from ethanol suspensions // PNAS. 2001. V. 98. P. 11103-11107.

12. Barrow E.L.W., Winchester G.A., Staas J.K., Quenelle D.C., Barrow W.W. Use of microsphere technology for targeted delivery of rifampin to Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1998. V. 42. P. 2682-2689.

13. Hasegawa Т., Hirota K., Tomoda K., Ito F., Inagawa H., Kochi C., Soma G., Makino K., Terada H. Phagocytic activity of alveolar macrophages toward polystyrene latex microspheres and PLGA microspheres loaded with antituberculosis agent // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2007. V. 60. P. 221-228.

14. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / JI.C. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. Смоленск, МАКМАХ, 2007. 464 с.

15. Goble М. Drug resistance // In L. N. Friedman (ed.), Tuberculosis. Current concepts and treatment. 1994. CRC Press, Boca Raton, Fla.. P. 259-284.

16. Dutt M., Khuller G.K. Therapeutic efficacy of poly(D,L-lactide-co-glycolide)-encapsulated antitubercular drugs against Mycobacterium tuberculosis infection induced in mice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2001. V. 45. No. 1 P. 363-366.

17. Method of applying coating to edible tablets or the like. Pat. 2 648 609, USA.

18. Encapsulation process for particles. Pat. 3 908 045, USA.

19. Weidenauer U., Bodmer D., Kissel T. Microencapsulation of hydrophilic drug substances using biodegradable polyesters. Part II: Implants allowing controlled drug release — a feasibility study using bisphosphonates // Journal of Microencapsulation. 2004. V. 21. №. 2. P. 137-149.

20. Chan L. W, Liu X., Heng P. W. S. Liquid phase coating to produce controlled-release alginate microspheres // Journal of Microencapsulation. 2005. V. 22. №.8. P. 891-900.

21. Mahou R., Wandrey C. Alginate-Poly(ethylene glycol) Hybrid Microspheres with Adjustable Physical Properties // Macromolecules. 2010. V. 43. №. 3. P. 1371-1378.

22. Li Y. O., Yadava D., Lo K. L., Diosady L. L., Wesley A. S. Feasibility and optimization study of using cold-forming extrusion process for agglomerating and microencapsulating ferrous fumarate for salt double fortification with iodine and iron // Journal of Microencapsulation. 2011. V. 28. №. 7. P. 639-649.

23. Dai R., Wu G., Li W., Zhou Q., Li X., Chen H. Gelatin/ carboxymethylcellulose/dioctyl sulfosuccinate sodium microcapsule by complex coacervation and its application for electrophoretic display // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2010. V. 362. № 1-3. P. 84-89.

24. Saravanan M., Panduranga Rao K. Pectin-gelatin and alginate-gelatin complex coacervation for controlled drug delivery: Influence of anionic polysaccharides and drugs being encapsulated on physicochemical properties of microcapsules // Carbohydrate Polymers. 2010. V. 80. № 3. P. 808-816.

25. Polyelektrolytkapselherstellung durch oberflachenprazipitation. Pat. EP 0 305 109, EU.

26. Microcapsules of gelatin and carboxy 94 tabil cellulose. Pat. EP 0 937 496, EU.

27. Gopferich A., Alonso M. J., Langer R. Development and characterization of microencapsulated microspheres // Pharmaceutical Research. 1994. V. 11. № 11. P. 1568-674.

28. Alex R., Bodmeier R. Encapsulation of water-soluble drugs by a modified solvent evaporation method. I. Effect of process and formulation variables on drug entrapment // Journal of Microencapsulation. 1990. V. 7. №. 3. P. 347-355.

29. Takada S., Yamagata Y., Misaki M., Taira K., Kurokawa T. Sustained release of human growth hormone from microcapsules prepared by a solvent

evaporation technique // Journal of Controlled Release. 2003. V. 88. № 2. P. 229-242.

30. Park S.-J., Kim S.-H. Preparation and characterization of biodegradable poly(l-lactide)/poly(ethylene glycol) microcapsules containing erythromycin by emulsion solvent evaporation technique // Journal of Colloid and Interface Science. 2004. V. 271. № 2. P. 336-341.

31. Bodmeier R., McGuinity J. W. The preparation and evaluation of drug-containing poly(dl-lactide) microspheres formed by the solvent evaporation method // Pharmaceutical Research. 1987. V. 4. № 6. P. 465-471.

32. Quintanar-Guerrero D., Allemann E., Fessi H., Doelker E. Preparation techniques and mechanisms of formation of biodegradable nanoparticles from preformed polymers // Drug Development and Industrial Pharmacy. 1998. V. 24. № 12. P. 1113-1128.

33. Choi S., Kwon H., Kim W., Kim J. Thermodynamic parameters on poly(d,l-lactide-co-glycolide) particle size in emulsification-diffusion process // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2002. V. 201. № 1-3. P. 283-289.

34. Niwa T., Takeuchi H., Hino T., Kunou N., Kawashima Y. In vitro drug release behavior of D, L-lactide/glycolide copolymer (PLGA) nanospheres with nafarelin acetate prepared by a novel spontaneous emulsification solvent diffusion method //Journal of Pharmaceutical Sciences. 1994. V. 83. P. 727-732.

35. Cavalier M., Benoit J.P., Thies C. The formation and characterization of hydrocortisoneloaded poly((+/-)-lactide) microspheres // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1986. V. 38. P. 249-253.

36. Konan Y., Gurny R., Allemann E. Preparation and 95tabilization95on of sterile and freeze-dried sub-200 nanoparticles // International Journal of Pharmaceutics. 2002. V. 233. P. 239-252.

37. Zweers M., Engbers G., Grijpma D., Feijen J. In vitro degradation of nanoparticles prepared from polymers based on DL-lactide, glycolide and polyethylene oxide) //Journal of Controlled Release. 2004. V. 100. P. 347-356.

38. Eley J., Pujari V., McLane J. Poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles containing coumarin-6 for suppository delivery: in vitro release profile and in vivo tissue distribution // Drug Delivery. 2004. V.l 1. P. 255-261.

39. Avgoustakis K. Pegylated poly(lactide) and poly(lactide-co-glycolide nanoparticles: preparation, properties and possible applications in drug delivery // Current Drug Delivery. 2004. V. 1. P. 321-333.

40. Bruschi M.L., Cardoso M.L.C., Lucchesi M.B., Gremiao M.P.D. Gelatin microparticles containing propolis obtained by spray-drying technique: preparation and characterization // International Journal of Pharmaceutics. 2003. V. 264. P. 45-55.

41. Takeuchi H., Yasuji T., Hino T., Yamamoto H., Kawashima Y. S pray-dried composite particles of lactose and sodium alginate for direct tabletting and controlled releasing // International Journal of Pharmaceutics. 1998. V. 174. P. 91-100.

42. Prior S., Gamazo C., Irache J.M., Merkle H.P., Gander B. Gentamicin encapsulation in PLA/PLGA microspheres in view of treating Brucella infections // International Journal of Pharmaceutics. 2000. V. 196. P. 115-125.

43. Baras B., Benoit M.-A., Gillard J. Influence of various technological parameters on the preparation of spray-dried poly(e-caprolactone) microparticles containing a model antigen // Journal of Microencapsulation. 2000. V. 17. P. 485-498.

44. Bodmeier R., Chen H. Preparation of biodegradable poly(±)lactide microparticles using a spray-drying technique // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1988. V. 40. P.754-757.

45. Zahoor A., Sharma S., Khuller G.K. Inhalable alginate nanoparticles as antitubercular drug carriers against experimental tuberculosis // International Journal of Antimicrobial Agents. 2005. V. 26. P. 298-303.

46. Kim S.Y., Lee Y.M. Taxol-loaded block copolymer nanospheres composed of methoxy poly(ethylene glycol) and poly(s-caprolactone) as novel anticancer drug carriers // Biomaterials. 2001. V. 22 P. 1697-1704.

47. Arias J.L., Gallardo V., Ruiz M.A., Delgado A.V. Ftorafur loading and controlled release from poly(ethyl-2-cyanoacrylate) and poly(butylcyanoacrylate) nanospheres // International Journal of Pharmaceutics. 2007. V. 337 P. 282-290.

48. Manca M.-L., Mourtas S., Dracopoulos V., Fadda A.M., Antimisiaris S.G. PLGA, chitosan or chitosan-coated PLGA microparticles for alveolar delivery? A comparative study of particle stability during nebulization // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2008. V. 62 P. 220-231.

49. Makino K., Nakajima T., Shikamura M., Ito F., Ando S., Kochi C., Inagawa H., G. Soma, Terada H. Efficient intracellular delivery of rifampicin to alveolar macrophages using rifampicin-loaded PLGA microspheres: effects of molecular weight and composition of PLGA on release of rifampicin // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2004. V. 36. P. 35-42.

50. Sasatsu M., Onishi H., Machida Y. Preparation of a PLA-PEG block copolymer using a PLA derivative with a formyl terminal group and its application to nanoparticulate formulation // International Journal of Pharmaceutics. 2005. V. 294. P. 233-245.

51. Kumari A., Yadav S.K., Yadav S.C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2010. V. 75 P. 1-18.

52. Yoshito Ikada*l, Hideto Tsuji. Biodegradable polyesters for medical and ecological applications // Macromolecular Rapid Communications. 2000. V.21.P. 117-132.

53. Schakenraad J.M., Hardon M.J., Feijen J., Molenaar I., Nieuwenhuis P. Enzymatic activity toward poly(L-lactic acid) implants // Journal of Biomedical Materials Research. 1990. V. 24. P529-545.

54. Makino K., Ohshima H., Kondo T. Effects of plasma proteins on degradation properties of poly(L-lactide) microcapsules // Pharmaceutical research. 1987. V. 4. P. 62-65.

55. Nampoothiri K.M., Nair N.R., John R.P. An overview of the recent developments in polylactide (PLA) research // Bioresource Technology. 2010. V. 101. P. 8493-8501.

56. Garlotta D. A Literature review of poly(lactic acid) // Journal of Polymers and the Environment. 2001. V. 9. No. 2. P. 63-84.

57. Van de Velde K., Kiekens P. Biopolymers: overview of several properties and consequences on their applications // Polymer Testing. 2002. V. 21. No. 4. P. 433-442.

58. Gupta A.P., Kumar V. New emerging trends in synthetic biodegradable polymers - Polylactide: A critique // European Polymer Journal. 2007. V. 43 P. 4053^1074.

59. Grizzi I., Garreau H., Li S., Vert M. Hydrolytic degradation of devices based on poly(DL-lactic acid) size-dependence // Biomaterials. 1995. V.16 P. 305-311.

60. Spenlehauer G., Vert M., Benoit J.P., Boddaert A. In vitro and in vivo degradation of poly(DL-lactide/glycolide) type microspheres made by solvent evaporation method // Biomaterials. 1989. V.10 P. 557-563.

61. Anderson J.M., Shive M.S. Biodégradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres // Advanced Drug Delivery Reviews. 1997. V. 28. P. 5-24.

62. Gunatillake P.A., Adhikari R. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering // European Cells and Materials. 2003. V. 5. P. 1-16.

63. Sanders L.M., Kell B.A., McRae G.I., Whitehead G.W. Prolonged controlled release of nafarelin, a luteinizing hormone-releasing hormone analogue, from biodegradable polymeric implants: influence of composition and molecular weight of polymer// Journal of Pharmaceutical Science. 1986. V. 75. P. 356-360.

64. Ghosh S. Recent research and development in synthetic polymer-based drug delivery systems // Chemlnform. 2004. V. 35. No. 39.

65. Moghimi S.M., Hunter A.C., Murray J.C. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice // Pharmacological Reviews. 2001. V. 53. P. 283 -318.

66. Gombotz W.R., Pettit D.K. Biodegradable polymers for protein and peptide drug delivery // Bioconjugate Chemistry. 1995. V. 6. No. 4. P. 332-351.

67. Stamkulov N.Sh., Mussabekov K.B., Aidarova S.B., Luckham P.F. Stabilisation of emulsions by using a combination of an oil soluble ionic surfactant and water soluble poly electrolytes. I: Emulsion 99tabilization and Interfacial tension measurements // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2009. V. 335. P. 103-106.

68. Bancroft W.D. Theory of emulsification // Journal of Physical Chemistry. 1912. V.16. P. 177-233, 345-372, 475-512, 739-758.

69. Bancroft W.D. Theory of emulsification // Journal of Physical Chemistry. 1913. V.17. P. 501-519.

70. Griffin W.C. Classification of surface-active agents by "HLB" // Journal of the Society of Cosmetic Chemists. 1949. V. 1. P. 311-326.

71. Davies J.T. A Quantitave kinetic theory of emulsion type. I. Physical chemistry of the emulsifying agent // Proceedings of 2nd International Congress Surface Activity. Butterworths, London, 1957.

72. Shinoda K., Saito H. The effect of temperature on the phase equilibria and the types of dispersions of the ternary system composed of water, cyclohexane, and nonionic surfactant // Journal of Colloid and Interface Science. 1968. V. 26. P. 70-74.

73. Scherlund M., Malmsten M., Brodin A. Stabilization of a thermosetting emulsion system using ionic and nonionic surfactants // International Journal of Pharmaceutics. 1998. V. 173. P. 103-116.

74. Buggins T.R., Dickinson P.A., Taylor G. The effects of pharmaceutical excipients on drug disposition // Advanced Drug Delivery Reviews. 2007. V. 59. P. 1482-1503.

75. Cserhati T., Forgacs E., Oros G. Biological activity and environmental impact of anionic surfactants // Environment International. 2002. V. 28. P. 337-348.

76. Effendy I., Maibach H.I. Surfactants and experimental irritant contact dermatitis // Contact Dermatitis. 1995. V. 33. P. 217-225.

77. Razumovsky L., Damodaran S. Surface activity-compressibility relationship of proteins//Langmuir. 1999. V. 15. P. 1392-1399.

78. Bouyer E., Mekhloufi G., Rosilio V., Grossiord J., Agnely F. Proteins, polysaccharides, and their complexes used as stabilizers for emulsions: Alternatives to synthetic surfactants in the pharmaceutical field? // International Journal of Pharmaceutics. 2012. V. 436. P. 359-378.

79. Pickering S.U. Emulsions // Journal of Chemical Society, Transactions. 1907. V.91.P. 2001-2021.

80. Dickinson E. Food emulsions and foams: Stabilization by particles // Current Opinion in Colloid and Interface Science. 2010. V. 15. P. 40-49.

81. Murray B.S., Ettelaie R. Foam stability: proteins and nanoparticles // Current Opinion in Colloid and Interface Science. 2004. V. 9. P. 314-320.

82. Murray B.S., Durga K., Yusoff A., Stoyanov S.D. Stabilization of foams and emulsions by mixtures of surface active food-grade particles and proteins // Food Hydrocolloids. 2011. V. 25. P. 627-638.

83. Quenelle D.C., Staas J.K., Winchester G.A, Barrow E.L.W., Barrow W.W. Efficacy of microencapsulated rifampin in Mycobacterium tuberculosis-infected mice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999. V. 43. No. 5. P. 1144-1151.

84. O'Hara P., Hickey A.J. Respirable PLGA microspheres containing rifampicin for the treatment of tuberculosis: manufacture and characterization // Pharmaceutical Research. 2000. V. 17. P. 955-961.

85. Dutt M., Khuller G.K. Chemotherapy of Mycobacterium tuberculosis infections in mice with a combination of isoniazid and rifampicin entrapped in

Poly(DL-lactide-co-glycolide) microparticles // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001. V. 47. P. 829-835.

86. £elikkaya E., Denkba§ E.B., Pi§kin E. Rifampicin carrying poly (D,L-lactide)/poly(ethylene glycol) microspheres: loading and release // Artificial Organs. 1996. V. 20. No. 7. P. 743-751.

87. Rajaonarivony M., Vauthier C., Couarraze G., Puisieux F., Couvreur P. Development of a new drug carrier made from alginate // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1993. V. 82. P. 912-917.

88. Deol P., Khuller G. K., Joshi K. Therapeutic efficacies of isoniazid and rifampin encapsulated in lung-specific stealth liposomes against Mycobacterium tuberculosis infection induced in mice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. V. 41. No. 6. P. 1211-1214.

89. Адамсон А. Физическая химия поверхностей. Пер. с англ. — М., Мир, 1979. 569 с.

90. Назаров В.В., Гродский А.С. и др. Практикум и задачник по коллоидной химии. Поверхностные явления и дисперсные системы. — М.: ИКЦ "Академкнига", 2007. 374 с.

91. Духин С.С, Дерягин Б. В. Электрофорез. — М.: Наука, 1976. 332 с.

92. Яшин Я.И., Яшин Е.Я., Яшин А.Я. Газовая хроматография. — М.: ТрансЛит, 2009. 528 с.

93. Tomoda К., Makino К. Effects of lung surfactants on rifampicin release rate from monodisperse rifampicin-loaded PLGA microspheres // Colloids Surf. B: Biointerf. 2006. V. 55. P. 115-124.

94. Эмульсии. Под редакцией Шермана Ф. Пер. с англ. Под ред. Абрамзона А.А. — Л.: Химия, 1972. 448 с.

95. Плетнев М.Ю. Косметико-гигиенические моющие средства. — М.: Химия, 1990.272 с.

97. Неппер Д. Стабилизация коллоидных дисперсий полимерами. — М.: Мир, 1986. 487 с.

98. Егорова Е.М., Ревина А.А., Ростовшикова Т.Н., Киселева О.И. // Вестник МГУ. Сер.2. Химия. 2001. Т. 42. № 5. С. 332.

99. Ким В., Баженов А.В., Киенская К.И., Фролов Ю.Г. // ВМС. Сер.А. 1994. Т. 31. № 1.С. 95

100. Paragkumar Т., Edith. D. Six Jean-Luc. Surface characteristics of PLA and PLGA films.// Applied Surface Science. 2006. Vol. 253. P. 275-286.

101. Loo S.C.J., Ooi C.P., Wee S.H.E. at al. Effect of isothermal annealing on the hydrolytic degradation rate of poly(lactide-co-glycolide) (PLGA).// Biomaterials. 2005. Vol. 26. P. 827-833.

102. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств // Харьков, НФАУ, 2002. 403 с.

103. Государственная фармакопея XII издания. Часть 1.