Получение полимерных нано- и микрочастиц на основе полилактида и полистирола разными методами и эффективная загрузка рифампицина в них тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат наук Салмани, Ходжатоллах Хасан

• Салмани, Ходжатоллах Хасан
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Салмани, Ходжатоллах Хасан

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................7

ГЛАВА 1 Литературный обзор.............................................................13

.1 Введение........................................................................................13

.1.1 Нано и микрочастицы - общие представления, особенности поведения.....13

.1.2 Полимерные микросферы и микрокапсулы и их применение.......................15

.1.3 Контролируемое высвобождение из полимерных микрочастиц.................17

.2 Исходные материалы для получения полимерных микрочастиц..................19

.2.1 Натуральные полимеры, как основа для получения нано- и микрочастиц ...19

.2.2 Синтетические полимеры как основа для получения микрочастиц.............25

.3 Основные методы получения полимерных микро - и наночастиц, загруженных

активными веществами..........................................................................33

3.1 Формирование полимерных нано- и микрочастиц через эмульсии............35

3.1.1 Получение полимерных микро- и наночастиц методом испарения

растворителя из эмульсии......................................................................37

.3.1.2 Метод эмульсии - диффузии растворителя........................................42

.3.1.3 Метод эмульсии - обратного высаливания........................................43

.3.1.4 Получение нано и микрочастиц методом образования геля в капле

эмульсии..........................................................................................43

.3.2 Образование полимерных микро- и наночастиц методом полимеризации in -

situ...................................................................................................44

.3.2.1. Макроэмульсионная, миниэмульсионная, микроэмульсионная т.д.........44

.3.2.2 Дисперсионная полимеризация.........................................................48

.3.2.3 Суспензионная полимеризация.......................................................48

.3.2.4 Седиментационная полимеризация..................................................48

.3.2.5 Получение нано-и микрокапсул реакцией поликонденсации..................50

.3.3 Методы на основе самоорганизации макромолекул...............................51

.3.3.1 Получения наносфер методом наноосаждения полимера.....................51

1.4 Определение эффективности загрузки..................................................55

1.5 Факторы, влияющие на скорость высвобождения лекарства........................56

1.5.1 Пористость частиц.........................................................................57

1.5.2 Молекулярная масса полимера..........................................................57

1.5.3 Смесь полимеров различной структуры ...............................................58

1.5.4 Кристалличность полимеров ............................................................58

1.5.5 Влияние природы загруженного лекарства...........................................59

1.5.6 Распределение по размерам частиц....................................................60

1.5.7 Высвобождение из микросфер со структурой ядро - оболочка..................60

1.5.8 pH контролируемое высвобождение...................................................60

1.6 Деградация полимера.........................................................................61

1.6.1 Механизм деградации полимеров и эрозия...........................................61

1.6.2 Факторы, влияющие на деградацию полимера......................................64

1.7 Физико-химические методы изучения деградации полимеров......................65

1.8 Заключение....................................................................................66

ГЛАВА 2 Экспериментальная часть. Объекты и методы.............................68

2.1 Исходные материалы и реагенты..........................................................68

2.2 Синтез полимеров..............................................................................71

2.2.1 Синтез поли D, L -лактида...............................................................71

2.2.2 Синтез олигомерной полимолочной кислоты.......................................72

2.3 Процедуры получения микро и наночастиц полилактида и полистирола........72

2.3.1 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК и ПС методом испарения растворителя из эмульсии..................................................................72

2.3.2 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК и ПС методом диффузия растворителя из эмульсии..................................................................73

2.3.3 Типичная процедура получения микрочастиц ПМК, загруженных рифампицином..................................................................................74

2.3.4 Типичная процедура получения наночастиц ПС при использовании комбинированного подхода «наноосаждение - миниэмульсионная

полимеризация»..............................................................................74

2.4 Методы анализа..............................................................................75

2.4.1 Измерение высвобождения рифампицина из загруженных микрочастиц......75

2.4.2 Эффективность загрузки рифампицина в наночастицы ПС......................75

2.4.3 Определение характеристической вязкости.........................................76

2.4.4 Молекулярно-массовое распределение (ММР).....................................76

2.4.5 Спектрофотомерия........................................................................76

2.4.6 Диспергирование.........................................................................76

2.4.7 Определение размера и распределения по размерам (РПР) нано - и микрочастиц.......................................................................................76

2.4.8 Измерение дзета-потенциала наночастиц ПС...................................77

2.4.9 Измерение межфазного натяжения на границе раздела двух фаз (по форме капли)...............................................................................................77

2.4.10 Анализ морфологии частиц (СЭМ)...................................................78

Глава 3 Результаты работы и их обсуждение...........................................79

3.1 Изучение физико-химических аспектов формирования микрочастиц полимолочной кислоты, полистирола и комбинированных частиц ПМК и ПС методами экстракции (диффузии или испарения) растворителя из эмульсии...........................................................................................80

3.1.1 Обоснования выбора объектов и методов исследования.............................80

3.1.2 Синтез и характеристики полимеров....................................................82

3.1.2.1 Олигомерная полимолочная кислота и высокомолекулярная полимолочная кислота..............................................................................................82

3.1.3 Процедуры образования микрочастиц..................................................84

3.1.4 Измерение и анализ межфазного натяжения на границе раздела двух фаз ...87

3.1.5 Исследование характеристик микрочастиц ПС и ПМК методом СЭМ........93

3.1.6 Изучение композитных микрочастиц ПМК/ ПС.....................................95

3.1.7 Заключение...................................................................................99

3.2 Изучение влияния использования смеси высокомолекулярной и олигомерной полимолочной кислоты на характеристики микрочастиц ПМК, и эффективность загрузки рифампицина в них.......................................100

3.2.1 Процедуры получения микрочастиц и влияние параметров процесса на эффективность загрузки рифампицина....................................................101

3.2.2 Влияние олигомерной ПМК на эффективность загрузки рифампицина в микрочастицах..................................................................................103

3.2.3 Результаты анализа СЭМ................................................................105

3.2.4 Результаты изучения профиля высвобождения рифампицина из микрочастиц ......................................................................................................107

3.2.5 Заключение.................................................................................108

3.3 Синтез наночастиц полистирола комбинированным подходом наноосаждения - мини эмульсионной полимеризации.............................109

3.3.1 Процедура получения наночастиц ПС методом наноосаждения -миниэмульсионной полимеризации........................................................110

3.3.2 Изучение влияния о-ПМК как со-ПАВ..............................................111

3.3.3 Изучение влияния первоначальной концентрации стирола.....................113

3.3.4 Контроль размера наночастиц ПС при использовании персульфата калия в качестве инициатора...........................................................................115

3.3.5 Влияние природы спирта на характеристики наночастиц.......................116

3.3.6 Изучение использования ААУ-Ка+ в качестве эмульгатора....................117

3.3.7 Предлагаемый механизм образование наночастиц ПС методом наноосаждения - миниэмульсии ............................................................118

3.3.8 Загрузка рифампицина в наночастицы ПС, получаемые методом

наноосаждения-миниэмульсионной полимеризации....................................120

3.3.9 Заключение................................................................................122

Выводы...........................................................................................123

Список сокращений...........................................................................124

Список литературы...........................................................................125

Благодарность.................................................................................143

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение полимерных нано- и микрочастиц на основе полилактида и полистирола разными методами и эффективная загрузка рифампицина в них»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

За последние десятилетия появились тысячи работ по созданию новых полимерных нано и микрочастицы (ПНМЧ) и их использованию в разработке принципиально новых технических решений в самых разных областях - от создания электронной бумаги, «спейсеров» для жидкокристаллических дисплеев, тонеров для принтеров, фотонных кристаллов до косметических средств от морщин и гримирования кожи. Одним из важнейших применений ПНМЧ является иммобилизация или загрузка в них активных функциональных веществ. Такие частицы могут быть применены с разными целями, например, в медицине в качестве систем доставки лекарств с контролируемым высвобождением.

Актуальность темы диссертации определяется постоянно растущим интересом к разработке новых методов получения полимерных нано - и микрочастиц и к их использованию в самых разнообразных областях современной науки, техники и технологии.

Вместе с тем, чем больше появляется информации о синтезе и использовании полимерных ПНМЧ, тем больше возникает и вопросов. Это относится к созданию новых низкоэнергетических процессов получения ПНМЧ, к изучению тонких особенностей зависимости их характеристик от условий получения, и к изучению особенностей взаимодействия функциональных веществ и материала ПНМЧ. Именно эти вопросы составляют основное содержание настоящей работы, что и определяет ее актуальность.

Настоящая диссертация посвящена изучению способов получения ПНМЧ, главным образом, изучению влияния параметров процесса получения на комплекс характеристик получающихся частиц.

Степень разработанности темы исследования

Полимерные нано- и микрочастиц используются или потенциально могут быть использованы в разных областях. Особенно актуальным оказывается их применение для иммобилизация лекарственных средств и различных биологически активных веществ. Каждый год публикуется большое количество работ по применению таких частиц в медицине для создания систем доставки лекарств с различными характеристиками. Влияние свойств образующих их полимеров (гидрофобности, биосовместимость, биодеградируемости и др.) и параметров процессы получения микрочастиц на их характеристики были изучены в разных статьях. В данной работе все эти параметры изучены в комплексе, в их взаимосвязи. Увеличение загрузки лекарства в биоразлагаемые полимерные микрочастицы и контроль скорости его высвобождения являются очень важными с практической точки зрения. Для реализации этого предложен новый подход, основанный на использовании смеси олигомерной и высокомолекулярной полимолочной кислоты. Хотя методы наноосаждения и миниэмульсионной полимеризации являются известными для получения полимерных наночастиц, но в настоящей работе впервые предложен комбинированый метод нано-осаждения - миниэмульсионной полимеризации для синтеза полимерных наночастиц с регулируемым размером и загрузкой лекарства в них.

Цель и задачи

Целью диссертационной работы является отработка условий формирования полимерных микро - и наночастиц при использовании различных методов их получения; определение влияния условий синтеза на характеристики получающихся частиц.

Поставленная в работе цель достигается решением следующих самостоятельных, но взаимосвязанных задач и подзадач, сформулированных в соответствии с выбранными для исследования методами получения частиц:

1. Изучение физико-химических аспектов получения и морфологии микрочастиц полимолочной кислоты (ПМК), полистирола (ПС) и композитных ПМК/ПС микрочастиц, приготовленных методом экстракции растворителя из эмульсии. Эта задача решалась реализацией следующих подзадач:

• Исследование влияния ряда параметров (природа эмульгатора, вязкость раствора, скорость перемешивания, молекулярно-массовое распределение полимера) на размер и распределение по размерам микрочастиц ПМК и ПС

• Изучение влияния межфазного натяжения на характеристики получаемых частиц

• Изучение структуры композитных микрочастиц ПМК/ПС, полученных методом экстракция растворителя из эмульсии

2. Изучение влияния использования смеси высокомолекулярной и олигомерной ПМК на характеристики микрочастиц ПМК, полученных методом экстракции растворителя из эмульсии, и эффективность загрузки рифампицина в них. Эта задача решалась реализацией следующих подзадач:

• Изучение влияния концентрации исходных веществ и природы растворителя на загрузку рифампицина в микрочастицах

• Роль олигомерной ПМК как агента совместимости рифампицина с высокомолекулярной ПМК и ее влияние на загрузку рифампицина.

• Изучение высвобождения рифампицина из микрочастиц и влияние олигомерной ПМК на профиль высвобождения.

3. Разработка нового подхода к синтезу наночастиц ПС: комбинированный метод наноосаждения - миниэмульсионной

полимеризации. Эта часть работы была выполнена решением следующих подзадач:

• Изучение ряда параметров таких, как присутствие олигомерной ПМК, концентрация стирола, природа инициатора и соотношение органической и водной фазы на характеристики наночастиц, получаемых методом наноосаждения - миниэмульсионной полимеризации.

• Загрузка рифампицина в наночастицах ПС, полученных комбинированным методом наноосаждении - миниэмульсионной полимеризации.

Научная новизна

Сформулированные в работе проблемы и вытекающие из них задачи, а также полученные результаты имеют комплекс элементов новизны, отличающих настоящую работу от многочисленных опубликованных в литературе данных:

1. Изучены различия в размерах и распределения по размерам (РПР) микрочастиц полилактида и полистирола, полученных методом испарения растворителя из эмульсии при одинаковых условиях приготовления. Впервые показано, что РПР частиц полистирола (полимодальное) существенно отличается от РПР частиц полилактида (унимодальное), но не зависит от ММР образцов полистирола.

2. Впервые для получения загруженных рифампицином микрочастиц полилактида были использованы смеси высокомолекулярного и низкомолекулярного полилактида, при этом последний играл роль компатибилизатора, увеличивая совместимость рифампицина с полимерной матрицей за счет образования водородных и ионных связей. При этом удалось получить образцы с эффективностью загрузки 80% и контролируемым профилем высвобождения препарата.

3. Впервые для получения исходной миниэмульсии стирола для полимеризации был использован энерго-незатратный метод наноосаждения (метод замещения растворителя) и были получены полимерные наночастицы с контролируемым размером.

4. Впервые в методе наноосаждения - миниэмульсионной полимеризации были использованы добавки низкомолекулярного полилактида, играющего роль агента подавления Оствальдовского созревания, что позволило контролировать размер частиц.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан подход, позволяющий контролировать степень загрузки лекарственного вещества в микрочастицы за счет химического взаимодействия с полимерной матрицей. Отработаны условия и принципы контролируемого выделения рифампицина из микрочастиц. Разработан подход к получению исходной миниэмульсии стирола для последующей полимеризации, требующий минимальных затрат труда и энергии, и получению полимерных наночастиц контролируемого размера.

Методология и методы исследования

В работе были использованы принятые в современной науке методы исследования полимерных нано и микрочастиц - динамическое и статическое светорассеяние для определения размера и распределения по размерам частиц; измерение дзета-потенциала наночастиц, сканирующая электронная микроскопия для изучения морфологии и степени агломерации частиц; электронная спектроскопия для изучения высвобождения загруженных в частицы лекарств и другие методы.

Положения, выносимые на защиту

1- Влияние химической структуры полимерного материала для изготовления микрочастиц методами экстракции растворителя из эмульсии на их характеристики - размер, распределение по размерам, морфологию поверхности, агрегативную устойчивость на примере сопоставления полистирола и полимолочной кислоты.

2-Применение олигомерной полимолочной кислоты в качестве эффективного компатибилизатора рифампицина с полимерной матрицей высокомолекулярной полимолочной кислоты при получении загруженных рифампицином микрочастиц методом испарения растворителя из эмульсии.

3-Новый подход к получению узкодисперсных нано- и микрочастиц полистирола, основанный на получении первичной миниэмульсии стирола методом замещения растворителя (наноосаждения). Олигомерная полимолочная кислота в качестве эффективного средства уменьшения Оствальдовского созревания крупных капель.

Степень достоверности и апробацию результатов

Обоснованность и достоверность полученных в работе результатов обеспечивается высоким уровнем использованного оборудования и инструментов, комбинированием различных методов исследования, корректным планированием и многократным воспроизведением экспериментов. Корреляция полученных результатов с литературными данными подтверждает их обоснованность.

По результатам проведенных исследований опубликованы 3 статьи в изданиях, входящих в наукометрические базы данных РИНЦ, Scopus, Web of Science. По материалам диссертации опубликованы тезисы 4 докладов на научных конференциях.

ГЛАВА 1 Литературный обзор 1.1 Введение

1.1.1 Нано и микрочастицы - общие представления, особенности поведения

Понятие «частица» весьма многозначно. Оно имеет свои значения в физике, в химии, биологии, лингвистике и многих других областях знаний. В контексте настоящей работы, находящейся на границе коллоидной химии и химии высокомолекулярных соединений, интерес представляет именно определение частицы в химии, как малой доли вещества (маленький объект), имеющей чёткую фазовую границу с вмещающей средой. Естественно, из рассмотрения в качестве частиц при этом исключаются элементарные частицы и маленькие молекулы. Конечно, это определение далеко не исчерпывающее, и реальная ситуация гораздо сложнее. Например, макромолекулы могут рассматриваться как компоненты гомогенной фазы, а могут рассматриваться как частицы (гиперразветвлённые макромолекулы, макромолекулярные глобулы, унимакромолекулярные мицеллы и др.). Но даже в рамках приведённого выше определения частицы, в него включается огромное количество объектов, требующих классификации. Всю рассматриваемую группу частиц можно разделить по размерам - наночастицы, микрочастицы и частицы макроскопического размера. Границы между этими группами частиц весьма условны. Частицы могут быть разделены на определённые категории по различным признакам - размеру и распределению по размерам, форме, материалу, морфологии поверхности и структуре, функциональному назначению и ряду других признаков. Кроме того, в поведении и назначении частиц значительную роль играют и некоторые дополнительные функциональные характеристики - электропроводность материала, способность изменять спектр люминесценции в зависимости от размера, магнитные свойства, биологические свойства и др.

Основным критерием для разделения этих объектов на наночастицы, микрочастицы является их размер. Наночастицами принято называть частицы с размерами хотя бы в одном из трёх направлений, не превышающими 100 нм.

7 4

Размер микрочастиц, по определению IUPAC, находится в диапазоне 10 -10-4 м (100 нм - 100 мкм), то есть, до размеров, достигающих предела разрешения видимости невооружённым глазом [1]. Частицы размерами более 100 микрон относят к макрочастицам.

По форме частицы могут быть анизометрическими или изометрическими. В настоящем обзоре основными объектами рассмотрения будут изометрические частицы преимущественно сферической формы. Такие частицы, не имеющие наружной мембранной оболочки, называются микросферами. Они, в отличие от микрокапсул, имеющих такую оболочку, имеют первый порядок по кинетике диффузии, тогда как микрокапсулы - нулевой. Основным объектом рассмотрения и исследования в настоящей работе являются микросферы.

По материалу частицы также могут быть весьма разнообразными -керамическими, металлическими, стеклянными, полимерными, а также комбинированными (гибридными). Функциональное назначение нано - и микрочастиц также весьма разнообразно.

В настоящей работе основными объектами рассмотрения являются полимерные частицы. Таким образом, в настоящем обзоре ключевое внимание сосредоточено на полимерных нано- и микрочастицах, имеющих сферическую форму с различной морфологией поверхности и внутренней структурой и предназначенных для транспорта биологически активных и лекарственных веществ.

1.1.2 Полимерные микросферы и микрокапсулы и их применение

Полимерные микрочастицы представляют собой особую группу частиц, что связано с особенностями свойств материалов для их изготовления. Многообразие свойств полимерных материалов и их комбинаций (пластичность, гибкость, во многих случаях биосовместимось) позволяет «конструировать» микрочастицы причудливого строения, самых разнообразных форм. Это могут быть полые частицы, многослойные или частицы типа «ядро-оболочка», Янус-подобные частицы и многие другие.

Такое многообразие возможностей при конструировании полимерных микрочастиц в сочетании с такими свойствами как биосовместимость, биодеградируемость, сделали полимерные нано- и микрочастицы совершенно незаменимыми объектами в медицинской и фармацевтической практике в качестве средств направленной доставки лекарственных веществ, средств диагностики и др. Кроме биомедицинского назначения, полимерные частицы используются как носители катализаторов, аналитические среды, как компоненты чернил и электронной бумаги, спейсеры для жидкокристаллических дисплеев, в косметике, применяются в композитах, красках и покрытиях, при разведке нефти и газа и во многих других областях [2]. Загрузка в объёме микрочастиц позволяет защитить вещества от действия ультрафиолетового излучения, кислорода, влаги, микроорганизмов и т.д. Загрузка в микрочастицах дурно пахнущих или ядовитых веществ облегчает и делает более безопасной работу с такими веществами. В настоящее время существует несколько компаний, которые производят продукцию исключительно на основе микрочастиц. Но исследования в области конструирования и получения микрочастиц новых типов остаются весьма актуальными и развиваются нарастающими темпами.

Полимерные микрочастицы функционального назначения могут быть монокомпонентными, но, как правило, состоят из полимерной матрицы, в которой иммобилизуется некоторое количество активного вещества. Монокомпонентные

частицы могут быть использованы, например, в диагностике в отсутствие активного компонента. Так микрочастицы полистирола используются из-за их способности улучшать такие процедуры, как разделение клеток, иммуно-осаждение белков и лигандов. Множество материалов различного типа было загружено в микрочастицах, среди них лекарства [3], белки [4, 5], пищевые материалы [6, 7], пестициды [8] и гербициды [9] и даже клетки [10, 11].

Поскольку микрочастицы для направленной доставки лекарств являются наиболее изученными объектами, в настоящей работе именно они будут рассматриваться в качестве объектов для описания ситуации в области загрузки активных веществ в микрочастицах.

По способу распределения активного вещества можно выделить две категории микрочастиц: «микросферы» и «микрокапсулы» (рисунок 1). "Микросферы" относятся к микрочастицам, состоящих из однородной смеси активного вещества и исходного материала. В то время как "микрокапсулы" являются микрочастицами, состоящие из ядра, в котором размещено активное вещество, и оболочки, состоящей из вмещающего полимера. Ядро может быть в твёрдом, жидком или даже в газообразном состоянии [12].

Рисунок 1- Категории микрочастиц по способу распределения активного

вещества [13].

микрокапсулы микрокапсулы (ствердым ядром) (с нетвердым ядром)

Микрокапсулы с нано/микротвердыми доменами

Микрокапсулы с микросферы

нано/микро не твердыми доменами

Полимерные микрочастицы могут быть изготовлены из разнообразных природных и синтетических полимеров, для их приготовления используются разные методы. Свойства исходного полимера и метод приготовления позволяют

получить огромное разнообразие микрочастиц с разными характеристиками (размер, распределение по размерам, состав, топография и морфология поверхности, структура объема материала).

Полимерные микрочастицы имеют ряд интересных полезных функций, благодаря которым их можно применить в различных областях, в том числе:

1) Контролируемое высвобождение активных веществ;

2) Защита инкапсулированных материалов от разрушающих реакций (например, окисление, дегидратация, УФ, тепло, кислоты и основания) во внешней среде;

3) Удобство в обращении с полученными порошкообразными материалами;

4) Безопасное обращение с токсичными загруженными веществами.

Поскольку микрочастицы для направленной доставки лекарств являются наиболее изученными объектами, в настоящей работе именно они будут рассматриваться в качестве объектов для описания загрузки активных веществ в микрочастицах.

1.1.3 Контролируемое высвобождение из полимерных микрочастиц

История идеи контролируемого высвобождения лекарственных препаратов из полимеров восходит к 60-м годам прошлого века, когда для этих целей были использованы силиконовый каучук и полиэтилен [14, 15]. Так как, эти системы не разлагаются в организме, для удаления их из организма была необходима хирургическая операция, поэтому их применение было ограничено. В 1970 году W.M. Holliday и его коллеги запатентовали первое использование микрочастиц в фармацевтической промышленности. В 70-х годах прошлого века в качестве подходящих материалов для систем доставки лекарств были предложены биодеградируемые полимеры [16].

Ключевые характеристики и свойства микрочастиц представлены в таблице 1. При использовании разных полимеров и разных методов приготовления

микрочастиц, можно контролировать эти свойства, и соответственно, регулировать скорость высвобождения иммобилизованных веществ.

Таблица 1 - Характеристические свойства сферических микрочастиц.

Свойство микрочастиц Характеристики

Размер Диаметр и распределение по размерам

Состав Плотность, показатель преломления, Гидрофобность/гидрофильность, биоразлагаемость

Функциональность Реакционноспособные функциональные группы, Степень функционализации, Заряд

Морфология и структура Микросферы, Микрокапсулы, гладкая или неровная поверхность, аморфная, кристаллическая, слоевая, пористая

Преимущества и ограничения систем контролируемого высвобождения лекарств на основе нано- и микрочастиц:

• Микросферы обеспечивают постоянный и длительный терапевтический эффект

• Понижают частоту дозирования и тем самым улучшает состояние пациентов

• Улучшают биодоступность и снижают интенсивность побочных эффектов

• Морфология микросфер позволяет контролировать деградацию и высвобождение лекарственного средства.

Некоторые их недостатки можно обозначить следующим образом:

• Скорость высвобождения может меняться вследствие воздействия различных нежелательных факторов

• Различие в скорости высвобождения в зависимости от дозы

• В случае потери целостности микрочастиц, высвобождение лекарства сверх заданной дозы может привести к потенциальной токсичности.

1.2 Исходные материалы для получения полимерных микрочастиц

Полимерные микрочастицы могут быть созданы как на основе природных, так и синтетических полимеров, а также путем полимеризации мономеров в эмульсиях.

1.2.1 Натуральные полимеры, как основа для получения нано- и

микрочастиц

Натуральные полимеры образуются в природе как результат развития микроорганизмов, растительных и животных организмов. Соответственно, они доступны в больших количествах из возобновляемых источников. Так как большая часть этих полимеров являются биодеградируемыми и биосовместимыми, они привлекли к себе внимание исследователей и нашли широкое применение в медицине [17]. Кроме того, переработка природных полимеров и их химическая модификация легко осуществляются [18, 19]. Ниже рассмотрены некоторые типы и представители природных полимеров, используемых в биологии и медицине, в том числе и для изготовления микро и наночастиц.

Полисахариды (крахмал, гликоген, целлюлоза, хитин, хитозан), полиоксиалканоаты и белки являются основными категориями природных полимеров, которые используются в системах контролируемого высвобождения активных веществ.

Полисахариды: в природе существует огромное количество полисахаридов с разными химическими, физическими и функциональными свойствами. Обычно это гидрофильные полимеры, несущие разнообразные и многочисленные

функциональные группы, такие как гидроксильные, карбоксильные, сульфамидные, ацетамидные и другие, что определяет возможность их химической модификации. Кроме этого они, в большинстве своем, не токсичны и являются биоразлагаемыми. Таким образом, полисахариды широко используются в разных областях, в том числе в фармацевтической индустрии [20].

Полисахариды из растительных источников

Целлюлоза: Целлюлоза представляет собой самой распространённой на Земле натуральный полимер - линейный (1^4)-Р-полиглюкан - [поли-(1^4)-Р-О-глюкопиранозил-О-глюкопираноза], Рисунок 2.

Рисунок 2 - Химическая структура целлюлоза.

Она является основным компонентом в жёсткой клеточной стенке растений, выполняя во всех растениях и в большинстве микроорганизмов структурную функцию. Ежегодно в природе производится 1015 килограммов целлюлозы. Целлюлоза является кристаллическим полимером с очень высокой молекулярной массой, неплавким и нерастворимым в большинстве органических растворителей [21]. Только в последние годы было обнаружено, что целлюлоза образует истинные растворы в таком «экзотическом» растворителе как К-метилморфолин оксид [22]. Чтобы получить перерабатываемую целлюлозу, необходимо использовать производные целлюлозы, такие как простые и сложные эфиры и ацетали [23].

Целлюлоза существует в природе в огромном разнообразии форм и морфологий. В большинстве форм морфология целлюлозы иерархическая

фибриллярная, при этом фибриллы бывают макроскопические, микрофибриллы, и нанофибриллы. Наноформы целлюлозы представляют особый интерес для их использования в медицинских целях. В зависимости от источника и метода получения целлюлозы существует три вида наноцеллюлоз: нанокристаллическая целлюлоза, нанофибриллярная целлюлоза и бактериальная целлюлоза, которая широко используется в качестве матрицы для систем доставки лекарств [24]. Поскольку целлюлоза является нетоксичным и биосовместимым полимером, также способным к химической модификации, она привлекла к себе большое внимание в медицинской практике.

Крахмал: Одним из самых дешёвых биоразлагаемых полимеров является крахмал. Он в основном добывается из картофеля, кукурузы, пшеницы и риса. Крахмал состоит из амилозы (поли-а-1,4-0-глюкопиранозид), являющейся линейным и кристаллическим полимером и амилопектина (поли-а-1,4-0-глюкопиранозид и а-1,6-0-глюкопиранозид), рисунок 3, который представляет собой разветвлённой и аморфный полимер. В зависимости от источника крахмала, относительное количество и молярная масса амилозы и амилопектина варьируются, и соответственно получаются продукты с различными свойствами и разной способностью к биоразложению [25, 26].

он

Рисунок 3 - Химическая структура амилозы и амилопектина.

Полисахариды, получаемые из морских источников

Хитин: После целлюлозы хитин является вторым наиболее распространённым природным биополимером. Хитин представляет собой линейный сополимер N-ацетил глюкозамина и N-глюкозамина со связями в-1,4 и обычно находится в наружных (экзо)скелетах членистоногих - крабов, креветок, раков и насекомых. Хитин можно рассматриваться как 2-ацетиламино аналог целлюлозы [23]. Последние исследования показали, что в грибках (fungi) также содержится значительное количество хитина, который можно получать из этого источника [27].

Хитозан: Хитин превращается в хитозан путём частичного щелочного N -деацетилирования. В хитозане звенья глюкозамина являются преобладающими. Соотношение глюкозамина к ацетилглюкозамину определяет степень деацетилирования. В зависимости от способа получения, эта степень варьируется от 30 до 100% и влияет на степень кристалличности, растворимость, свободную энергию поверхности и скорость деградации хитозана, рисунок 4 [23]. В результате сильных внутри- и межмолекулярных водородных связей и соответственно жёсткой и компактной кристаллической структуры, хитозан является нерастворимым в воде и в щелочных средах. Он растворяется только в некоторых разбавленных кислотных растворах [28].

Рисунок 4 - Химическая структура хитина и хитозана.

Альгиновая кислота и её соли (альгинаты):

Альгиновая кислота является полисахаридом, который присутствует в бурых водорослях. Молекулы построены из остатков в-О-маннуроновой и а^-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Салмани, Ходжатоллах Хасан, 2018 год

Список литературы

1. Terminology for biorelated polymers and applications (IUPAC Recommendations 2012) / M. Vert [et al.]; Pure & Applied Chemistry. - 2012. - №.2 - P. 377-410.

2. Microspheres: technologies and global markets / Y. Lipovetskaya; BCC Research. -2010.

3.Wischke C. Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles / C. Wischke, S. P. Schwendeman // International Journal of pharmaceutics. - 2008. - № 2. - P. 298-327.

4. Morita T. Protein encapsulation into biodegradable microspheres by a novel S/O/W emulsion method using poly (ethylene glycol) as a protein micronization adjuvant / T. Morita, Y. Sakamura, Y. Horikiri, T. Suzuki, H. Yoshino // Journal of controlled release. - 2000. - № 3. - P. 435-444.

5. Xie J. Encapsulation of proteins in biodegradable polymeric microparticles using electrospray in the Taylor cone-jet mode / J. Xie, C. H. Wang // Biotechnology and bioengineering. - 2007. - № 5. - P. 1278-1290.

6. Patel A. R. Quercetin loaded biopolymeric colloidal particles prepared by simultaneous precipitation of quercetin with hydrophobic protein in aqueous medium / A. R. Patel, P. C. Heussen, J. Hazekamp, E. Drost, K. P. Velikov // Food chemistry. -2012. - № 2. - P. 423-429.

7. Taylor J. Kafirin microparticle encapsulation of catechin and sorghum condensed tannins / J. Taylor, J. R. Taylor, P. S. Belton, A. Minnaar // Journal of agricultural and food chemistry. - 2009. - № 16. - P. 7523-7528.

8. Pérez-Martínez J. I. Ethyl cellulose polymer microspheres for controlled release of norfluazon / J. I. Pérez-Martínez, E. Morillo, C. Maqueda, J. M. Gines // Pest management science. - 2001. - № 8. - P. 688-694.

9. Lobo, F. A. Poly (hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) microspheres loaded with atrazine herbicide: screening of conditions for preparation, physico-chemical characterization, and in vitro release studies / F. A. Lobo, C. L. de Aguirre, M. S. Silva, R. Grillo, N. F. S. de Melo, L. K. de Oliveira, L. C. de Morais, V. Campos, A. H. Rosa, L. F. Fraceto // Polymer bulletin. - 2011. - № 3. - P. 479-495.

10. Mironov, V. Organ printing: tissue spheroids as building blocks / V. Mironov, R. P. Visconti, V. Kasyanov, G. Forgacs, C. J. Drake, R. R. Markwald // Biomaterials. -2009. - № 12. - P. 2164-2174.

11. Oliveira, M. B. Polymer-based microparticles in tissue engineering and regenerative medicine / M. B. Oliveira, J. F. Mano // Biotechnology progress. - 2011. - № 4. - P. 897-912.

12. Campos, E. Designing polymeric microparticles for biomedical and industrial applications / E. Campos, J. Branquinho, A. S. Carreira, A. Carvalho, P. Coimbra, P. Ferreira, M. Gil // European Polymer Journal. - 2013. - № 8. - P. 2005-2021.

13. Coelho, J. F. Drug delivery systems: advanced technologies potentially applicable in personalized treatments / J. F. Coelho, P. C. Ferreira, P. Alves, R. Cordeiro, A. C. Fonseca, J. R. Góis, M. H. Gil // The EPMA journal. - 2010. - № 1. - P. 164-209.

14. Folkman, J. The use of silicone rubber as a carrier for prolonged drug therapy / J. Folkman, D. M. Long // Journal of surgical research. - 1964. - № 3. - P. 139-142.

15. Desai, S. Investigation of factors influencing release of solid drug dispersed in inert matrices / S. Desai, A. Simonelli, W. Higuchi // Journal of pharmaceutical sciences. -1965. - № 10. - P. 1459-1464.

16. Jalil, R. Biodegradable poly (lactic acid) and poly (lactide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties / R. Jalil, J. Nixon // Journal of microencapsulation. - 1990. - № 3. - P. 297-325.

17. Singh, A. Release behavior of drugs from various natural gums and polymers / A. Singh, P. K. Sharma, R. Malviya // Polimery w medycynie. - 2011. - № 4. - P. 73-80.

18. George, M. Polyionic hydrocolloids for the intestinal delivery of protein drugs: alginate and chitosan—a review / M. George, T. E. Abraham // Journal of controlled release. - 2006. - № 1. - P. 1-14.

19. Shalaby, S.W. Water-soluble polymers: synthesis, solution properties, and applications / W.S. Shalaby, C.L. McCormick, and G.B. Butler ; American Chemical Society, 1991.

20. Ojumu,T. Production of polyhydroxyalkanoates, a bacterial biodegradable polymers / T. Ojumu, J. Yu, B. Solomon // African Journal of Biotechnology. - 2004. - № 1. - P. 18-24.

21. Chandra, R. Biodegradable polymers / R. Chandra, R. Rustgi // Progress in polymer science. - 1998. - № 7. - P. 1273-1335.

22. Maia, E. Cellulose organic solvents. I. The structures of anhydrous N-methylmorpholine N-oxide and N-methylmorpholine N-oxide monohydrate / E. Maia, A. Peguy, S. Perez // Acta Crystallographica Section B: Structural Crystallography and Crystal Chemistry. - 1981. - № 10. - P. 1858-1862.

23. Vroman, I. Biodegradable polymers / I. Vroman, L. Tighzert // Materials. - 2009. -№ 2. - P. 307-344.

24. Plackett, D. V. A review of nanocellulose as a novel vehicle for drug delivery / D. V. Plackett, K. Letchford, J. K. Jackson, H. M. Burt // Nordic Pulp & Paper Research Journal. - 2014. - № 1. - P. 105-118.

25. Fredriksson H. The influence of amylose and amylopectin characteristics on gelatinization and retrogradation properties of different starches / H. Fredriksson, J. Silverio, R. Andersson, A.-C. Eliasson, P. Aman // Carbohydrate polymers. - 1998. - № 3. - P. 119-134.

26. Ratnayake,W. Composition, molecular structure, and physicochemical properties of starches from four field pea (Pisum sativum L.) cultivars / W. Ratnayake, R. Hoover, F. Shahidi, C. Perera, J. Jane // Food chemistry. - 2001. - № 2. - P. 189-202.

27. Teng,W. L. Concurrent production of chitin from shrimp shells and fungi / W. L. Teng, E. Khor, T. K. Tan, L. Y. Lim, S. C. Tan // Carbohydrate research. - 2001. - № 3. - P. 305-316.

28. Park,S. Y. Biopolymer composite films based on K-carrageenan and chitosan / S. Y. Park, B. I. Lee, S. T. Jung, H. J. Park // Materials Research Bulletin. - 2001. - № 3. -P. 511-519.

29. Augst, A. D. hydrogels as biomaterials / A. D. Augst, H. J. Kong, D. J. Mooney // Macromolecular bioscience. - 2006. - № 8. - P. 623-633.

30. Fundueanu,G. Physico-chemical characterization of Ca-alginate microparticles produced with different methods / G. Fundueanu, C. Nastruzzi, A. Carpov, J. Desbrieres, M. Rinaudo // Biomaterials. - 1999. - № 15. - P. 1427-1435.

31. Jay,S. M. Controlled delivery of VEGF via modulation of alginate microparticle ionic crosslinking / S. M. Jay, W. M. Saltzman // Journal of controlled release. - 2009. -№ 1. - P. 26-34.

32. MaHam,A. Protein-Based Nanomedicine Platforms for Drug Delivery / A. MaHam, Z. Tang, H. Wu, J. Wang, Y. Lin // Small. - 2009. - № 15. - P. 1706-1721.

33. Madison, L. L. Metabolic engineering of poly (3-hydroxyalkanoates): from DNA to plastic / L. L. Madison, G. W. Huisman // Microbiology and molecular biology reviews.

- 1999. - № 1. - P. 21-53.

34. Wang, H. Degradation of poly (ester) microspheres / H. Wang, H. Palmer, R. Linhardt, D. Flanagan, E. Schmitt // Biomaterials. - 1990. - № 9. - P. 679-685.

35. Berkland, C. Microsphere size, precipitation kinetics and drug distribution control drug release from biodegradable polyanhydride microspheres / C. Berkland, M. J. Kipper, B. Narasimhan, K. K. Kim, D. W. Pack // Journal of controlled release. - 2004.

- № 1. - P. 129-141.

36. Peng, D. Preparation of novel polymeric microspheres for controlled release of finasteride / D. Peng, K. Huang, Y. Liu, S. Liu // International Journal of pharmaceutics.

- 2007. - № 1. - P. 82-86.

37. Choi, N.S. Drug delivery devices manufactured from poly (orthoesters) and poly (orthocarbonates). 1978, Google Patents.

38. Edlund, U. Morphology engineering of a novel poly (L-lactide)/poly (1, 5-dioxepan-2-one) microsphere system for controlled drug delivery / U. Edlund, A. C. Albertsson // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. - 2000. - № 5. - P. 786-796.

39. Akagi, T. Protein direct delivery to dendritic cells using nanoparticles based on amphiphilic poly (amino acid) derivatives / T. Akagi, X. Wang, T. Uto, M. Baba, M. Akashi // Biomaterials. - 2007. - № 23. - P. 3427-3436.

40. Lakshmi, S. D. Biodegradable polyphosphazenes for drug delivery applications / S. Lakshmi, D. Katti, C. Laurencin // Advanced drug delivery reviews. - 2003. - № 4. -P. 467-482.

41. Salonen, J. Mesoporous silicon microparticles for oral drug delivery: loading and release of five model drugs / J. Salonen, L. Laitinen, A. Kaukonen, J. Tuura, M. Bjorkqvist, T. Heikkila, K. Vaha-Heikkila, J. Hirvonen, V.-P. Lehto // Journal of controlled release. - 2005. - № 2. - P. 362-374.

42. Moghimi, S. M. Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties / S. M. Moghimi, J. Szebeni // Progress in lipid research. - 2003. - № 6. - P. 463-478.

43. A. T. Florence, A. M. Hillery, N. Hussain, P. U. Jani Nanoparticles as carriers for oral peptide absorption: studies on particle uptake and fate / A. T. Florence, A. M.

Hillery, N. Hussain, P. U. Jani // Journal of controlled release. - 1995. - № 1. - P. 3946.

44. Jabbari, E. Morphology of and release behavior from porous polyurethane microspheres / E. Jabbari, M. Khakpour // Biomaterials. - 2000. - № 20. - P. 20732079.

45. Benita, S. Effect of drug loading extent on the in vitro release kinetic behaviour of nifedipine from polyacrylate microspheres / S. Benita, A. Barkai, Y. Pathak // Journal of controlled release. - 1990. - № 3. - P. 213-222.

46. Bettencourt, A. Poly (methyl methacrylate) particulate carriers in drug delivery / A. Bettencourt, A. J. Almeida // Journal of microencapsulation. - 2012. - № 4. - P. 353367.

47. Lee, S. H. biodegradable poly (glycolide-co-caprolactone) scaffold for tissue engineering / S. H. Lee, B. S. Kim, S. H. Kim, S. W. Choi, S. I. Jeong, I. K. Kwon, S. W. Kang, J. Nikolovski, D. J. Mooney, Y. K. Han // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2003. - № 1. - P. 29-37.

48. Коржиков, В. А. Полимерные «Контейнеры» для адресной доставки лекарств на основе поли (молочной кислоты) и поли (молочной-со-гликолевой кислоты): синтез полимеров и получение частиц / В. А. Коржиков, Е. Н. Литвинчук, Н. Н. Шевченко, Т. Б. Тенникова // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 4. Физика. Химия. - 2013. - № 2. - P. .

49. Nair, L. S. Biodegradable polymers as biomaterials / L. S. Nair, C. T. Laurencin // Progress in polymer science. - 2007. - № 8. - P. 762-798.

50. Middleton, J. C. Synthetic biodegradable polymers as medical devices / J. C. Middleton, A. Tipton // MEDICAL PLASTIC AND BIOMATERIALS. - 1998. - № -P. 30-39.

51. Garlotta, D. A literature review of poly (lactic acid) / D. Garlotta // Journal of Polymers and the Environment. - 2001. - № 2. - P. 63-84.

52. Hartmann, M. High molecular weight polylactic acid polymers, in Biopolymers from renewable resources/ M. Hartmann// Springer. - 1998. - P. 367-411.

53. Кедик, С. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот / С. Кедик, Е. Жаворонок, И. Седишев, А. Панов, В. Суслов, Е. Петрова, М. Сапельников, Д. Шаталов, Д. Ерёмин // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 3. - P. 18-35.

54. Hutchinson, F. Biodegradable polymers for the sustained release of peptides / F. Hutchinson, B. Furr // Biochemical Society Transactions. - 1985. - № 2. - P. 520-523.

55. Kulkarni, R. Biodegradable poly (lactic acid) polymers / R. Kulkarni, E. Moore, A. Hegyeli, F. Leonard // Journal of biomedical materials research. - 1971. - № 3. - P. 169-181.

56. Ibay, A.C. Polymers from hydroxy acids and polycarboxylic acids. 1993, Google Patents.

57. Spinu, M. L-Dpolylactide copolymers with controlled morphology. 1993, Google Patents.

58. Bonsignore, P.V. Production of high molecular weight polylactic acid. 1995, Google Patents.

59. Marcotte, N. Delayed release of water-soluble macromolecules from polylactide pellets / N. Marcotte, M. Goosen // Journal of controlled release. - 1989. - № 1. - P. 75-85.

60. Rak, J. The preparation and characterization of poly (D, L-lactic acid) for use as a biodegradable drug carrier / J. Rak, J. Ford, C. Rostron, V. Walters // Pharmaceutica Acta Helvetiae. - 1984. - № 5-6. - P. 162-169.

61. Gilding, D. Biodegradable polymers for use in surgery—polyglycolic/poly (actic acid) homo-and copolymers: 1 / D. Gilding, A. Reed // Polymer. - 1979. - № 12. - P. 1459-1464.

62. Maharana,T. Melt-solid polycondensation of lactic acid and its biodegradability / T. Maharana, B. Mohanty, Y. Negi // Progress in polymer science. - 2009. - № 1. - P. 99124.

63. Zeng, J.-B. A novel biodegradable multiblock poly (ester urethane) containing poly (L-lactic acid) and poly (butylene succinate) blocks / J.-B. Zeng, Y.-D. Li, Q.-Y. Zhu, K.-K. Yang, X.-L. Wang, Y.-Z. Wang // Polymer. - 2009. - № 5. - P. 1178-1186.

64. Miller, R. A. Degradation rates of oral resorbable implants (polylactates and polyglycolates): rate modification with changes in PLA/PGA copolymer ratios / R. A. Miller, J. M. Brady, D. E. Cutright // Journal of biomedical materials research. - 1977. -№ 5. - P. 711-719.

65. Luckachan, G. E. Chitosan/oligo L-lactide graft copolymers: Effect of hydrophobic side chains on the physico-chemical properties and biodegradability / G. E. Luckachan, C. Pillai // Carbohydrate polymers. - 2006. - № 2. - P. 254-266.

66. Fujimaki, T. Processability and properties of aliphatic polyesters,'BIONOLLE', synthesized by polycondensation reaction / T. Fujimaki // Polymer degradation and stability. - 1998. - № 1. - P. 209-214.

67. Mihov, G. Zupancich, Particles comprising polyesteramide copolymers for drug delivery. 2012, Google Patents..

68. Vera, M. Microspheres from new biodegradable poly (ester amide) s with different ratios of L-and D-alanine for controlled drug delivery / M. Vera, J. Puiggali, J. Coudane // Journal of microencapsulation. - 2006. - № 6. - P. 686-697.

69. Nakajima-Kambe,T. Microbial degradation of polyurethane, polyester polyurethanes and polyether polyurethanes / T. Nakajima-Kambe, Y. Shigeno-Akutsu, N. Nomura, F. Onuma, T. Nakahara // Applied microbiology and biotechnology. -1999. - № 2. - P. 134-140.

70. Guelcher, S. A. Synthesis of biocompatible segmented polyurethanes from aliphatic diisocyanates and diurea diol chain extenders / S. A. Guelcher, K. M. Gallagher, J. E. Didier, D. B. Klinedinst, J. S. Doctor, A. S. Goldstein, G. L. Wilkes, E. J. Beckman, J. O. Hollinger // Acta Biomaterialia. - 2005. - № 4. - P. 471-484.

71. Hassan, M. K. Biodegradable aliphatic thermoplastic polyurethane based on poly (e-caprolactone) and L-lysine diisocyanate / M. K. Hassan, K. A. Mauritz, R. F. Storey, J.

S. Wiggins // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. - 2006. - № 9. -P. 2990-3000.

72. Zia, K. M. Evaluation of biocompatibility and mechanical behavior of polyurethane elastomers based on chitin/1, 4-butane diol blends / K. M. Zia, M. Zuber, I. A. Bhatti, M. Barikani, M. A. Sheikh // International journal of biological macromolecules. -2009. - № 1. - P. 18-22.

73. Tatai, L. Thermoplastic biodegradable polyurethanes: the effect of chain extender structure on properties and in-vitro degradation / L. Tatai, T. G. Moore, R. Adhikari, F. Malherbe, R. Jayasekara, I. Griffiths, P. A. Gunatillake // Biomaterials. - 2007. - № 36.

- P. 5407-5417.

74. Storey, R. F. Hydrolyzable poly (ester-urethane) networks from L-lysine diisocyanate and D, L-lactide/e-caprolactone homo-and copolyester triols / R. F. Storey, J. S. Wiggins, A. Puckett // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. -1994. - № 12. - P. 2345-2363.

75. Zhang, J. Y. A new peptide-based urethane polymer: synthesis, biodegradation, and potential to support cell growth in vitro / J. Y. Zhang, E. J. Beckman, N. P. Piesco, S. Agarwal // Biomaterials. - 2000. - № 12. - P. 1247-1258.

76. Noble, K.-L. Waterborne polyurethanes / K.-L. Noble // Progress in organic coatings. - 1997. - № 1. - P. 131-136.

77. Ou, C.-W. Characterization of biodegradable polyurethane nanoparticles and thermally induced self-assembly in water dispersion / C.-W. Ou, C.-H. Su, U.-S. Jeng, S.-h. Hsu // ACS applied materials & interfaces. - 2014. - № 8. - P. 5685-5694.

78. Tamada, J. The development of polyanhydrides for drug delivery applications / J. Tamada, R. Langer // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. - 1992. - № 4.

- P. 315-353.

79. Giroux, K., Therapeutic polyanhydride compounds for drug delivery. 2003, Google Patents.

80. Narasimhan, B. BIODEGRADABLE POLYANHYDRIDES FOR DRUG DELIVERY / B. Narasimhan, M. Kipper // Engineering bioerodible polymers with tailored micro/nanostructure for vaccine delivery. - P. 8.

81. Vauthier, C. Methods for the preparation and manufacture of polymeric nanoparticles / C. Vauthier, K. Bouchemal // Pharm Res. - 2009. - № 5. - P. 10251058.

82. Quintanar-Guerrero, D. Preparation and characterization of nanocapsules from preformed polymers by a new process based on emulsification-diffusion technique / D. Quintanar-Guerrero, E. Allemann, E. Doelker, H. Fessi // Pharmaceutical research. -1998. - № 7. - P. 1056-1062.

83. Moinard-Checot, D. Y. Mechanism of nanocapsules formation by the emulsiondiffusion process / D. Moinard-Checot, Y. Chevalier, S. Brian5on, L. Beney, H. Fessi // Journal of colloid and interface science. - 2008. - № 2. - P. 458-468.

84. Zambaux, M. Influence of experimental parameters on the characteristics of poly (lactic acid) nanoparticles prepared by a double emulsion method / M. Zambaux, F.

Bonneaux, R. Gref, P. Maincent, E. Dellacherie, M. Alonso, P. Labrude, C. Vigneron // Journal of controlled release. - 1998. - № 1. - P. 31-40.

85. Delie, F. Comparison of two methods of encapsulation of an oligonucleotide into poly (D, L-lactic acid) particles / F. Delie, M. Berton, E. Allemann, R. Gurny // International Journal of pharmaceutics. - 2001. - № 1. - P. 25-30.

86. Bilati, U. Poly (D, L-lactide-co-glycolide) protein-loaded nanoparticles prepared by the double emulsion method-processing and formulation issues for enhanced entrapment efficiency / U. Bilati, E. Allemann, E. Doelker // Journal of microencapsulation. - 2005. - № 2. - P. 205-214.

87. Vanderhoff, J.W., M.S. El-Aasser, and J. Ugelstad, Polymer emulsification process. 1979, Google Patents .

88. Allemann, E. Drug-loaded nanoparticles: preparation methods and drug targeting issues / E. Allemann, R. Gurny, E. Doelker // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 1993. - № 5. - P. 173-191.

89. Vauthier, C. From polymer chemistry and physicochemistry to nanoparticulate drug carrier design and applications / C. Vauthier, E. Fattal, D. Labarre // Biomaterial HandbookVAdvanced Applications of Basic Sciences and Bioengineering, Marcel Dekker, Inc., New York, USA. - 2004. - № - P. 563Y598.

90. Karal-Yilmaz, O. Preparation and in vitro characterization of vascular endothelial growth factor (VEGF)-loaded poly (D, L-lactic-co-glycolic acid) microspheres using a double emulsion/solvent evaporation technique / O. Karal-Yilmaz, M. Serhatli, K. Baysal, B. M. Baysal // Journal of microencapsulation. - 2011. - № 1. - P. 46-54.

91. Rosca, I. D. Microparticle formation and its mechanism in single and double emulsion solvent evaporation / I. D. Rosca, F. Watari, M. Uo // Journal of controlled release. - 2004. - № 2. - P. 271-280.

92. Desgouilles, S. The design of nanoparticles obtained by solvent evaporation: a comprehensive study / S. Desgouilles, C. Vauthier, D. Bazile, J. Vacus, J.-L. Grossiord, M. Veillard, P. Couvreur // Langmuir. - 2003. - № 22. - P. 9504-9510.

93. Leroux, J.-C. New approach for the preparation of nanoparticles by an emulsification-diffusion method / J.-C. Leroux, E. Allemann, E. Doelker, R. Gurny // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 1995. - № 1. - P. 14-18.

94. Quintanar-Guerrero, D. A mechanistic study of the formation of polymer nanoparticles by the emulsification-diffusion technique / D. Quintanar-Guerrero, E. Allemann, E. Doelker, H. Fessi // Colloid and Polymer Science. - 1997. - № 7. - P. 640-647.

95. Quintanar-Guerrero, D. Influence of stabilizing agents and preparative variables on the formation of poly (D, L-lactic acid) nanoparticles by an emulsification-diffusion technique / D. Quintanar-Guerrero, H. Fessi, E. Allemann, E. Doelker // International Journal of pharmaceutics. - 1996. - № 2. - P. 133-141.

96. Quintanar-Guerrero, D. Pseudolatex preparation using a novel emulsion-diffusion process involving direct displacement of partially water-miscible solvents by distillation / D. Quintanar-Guerrero, E. Allemann, H. Fessi, E. Doelker // International Journal of pharmaceutics. - 1999. - № 2. - P. 155-164.

97. Quintanar-Guerrero, D. Adaptation and optimization of the emulsification-diffusion technique to prepare lipidic nanospheres / D. Quintanar-Guerrero, D. Tamayo-Esquivel, A. Ganem-Quintanar, E. Allemann, E. Doelker // European journal of pharmaceutical sciences. - 2005. - № 2. - P. 211-218.

98. Trotta, M. Preparation of solid lipid nanoparticles by a solvent emulsification-diffusion technique / M. Trotta, F. Debernardi, O. Caputo // International Journal of pharmaceutics. - 2003. - № 1. - P. 153-160.

99. Battaglia, L. Solid lipid nanoparticles formed by solvent-in-water emulsiondiffusion technique: development and influence on insulin stability / L. Battaglia, M. Trotta, M. Gallarate, M. E. Carlotti, G. P. Zara, A. Bargoni // Journal of microencapsulation. - 2007. - № 7. - P. 672-684.

100. Ibrahim, H. Aqueous nanodispersions prepared by a salting-out process / H. Ibrahim, C. Bindschaedler, E. Doelker, P. Buri, R. Gurny // International Journal of pharmaceutics. - 1992. - № 1. - P. 239-246.

101. Allemann, E. Preparation of aqueous polymeric nanodispersions by a reversible salting-out process: influence of process parameters on particle size / E. Allemann, R. Gurny, E. Doelker // International Journal of pharmaceutics. - 1992. - № 1. - P. 247253.

102. Vauthier, C. Development of nanoparticles made of polysaccharides as novel drug carrier systems / C. Vauthier, P. Couvreur // Handbook of pharmaceutical controlled release technology, Marcel Dekker, New York. - 2000. - № - P. 413-429.

103. Wang, N. Preparation and characterization of agarose hydrogel nanoparticles for protein and peptide drug delivery / N. Wang, X. S. Wu // Pharmaceutical development and technology. - 1997. - № 2. - P. 135-142.

104. Tokumitsu, H. Preparation of gadopentenate-loaded nanoparticles for gadolinium neutron capture therapy of cancer using a novel emulsion droplet coalescence technique. in Proc. 2nd world meeting APGI/APV. 1998.

105. Reis, C. P. Polyelectrolyte biomaterial interactions provide nanoparticulate carrier for oral insulin delivery / C. P. Reis, A. J. Ribeiro, F. Veiga, R. J. Neufeld, C. Damge // Drug delivery. - 2008. - № 2. - P. 127-139.

106. Ma, H. The one-step Pickering emulsion polymerization route for synthesizing organic-inorganic nanocomposite particles / H. Ma, M. Luo, S. Sanyal, K. Rege, L. L. Dai // Materials. - 2010. - № 2. - P. 1186-1202.

107. Xu, H. Development of high magnetization Fe3O4/polystyrene/silica nanospheres via combined miniemulsion/emulsion polymerization / H. Xu, L. Cui, N. Tong, H. Gu // Journal of the American Chemical Society. - 2006. - № 49. - P. 15582-15583.

108. Weiss, C. K. A route to nonfunctionalized and functionalized poly (n-butylcyanoacrylate) nanoparticles: preparation in miniemulsion / C. K. Weiss, U. Ziener, K. Landfester // Macromolecules. - 2007. - № 4. - P. 928-938.

109. Arshady, R. Preparation of microspheres and microcapsules by interfacial polycondensation techniques / R. Arshady // Journal of microencapsulation. - 1989. -№ 1. - P. 13-28.

110. Bouchemal, K. Simultaneous emulsification and interfacial polycondensation for the preparation of colloidal suspensions of nanocapsules / K. Bouchemal, S. Brian5on, H. Fessi, Y. Chevalier, I. Bonnet, E. Perrier // Materials Science and Engineering: C. -2006. - № 2. - P. 472-480.

111. Bouchemal, K. Synthesis and characterization of polyurethane and poly (ether urethane) nanocapsules using a new technique of interfacial polycondensation combined to spontaneous emulsification / K. Bouchemal, S. Brian5on, E. Perrier, H. Fessi, I. Bonnet, N. Zydowicz // International Journal of pharmaceutics. - 2004. - № 1. - P. 89100.

112. Lambert, G. Polyisobutylcyanoacrylate nanocapsules containing an aqueous core as a novel colloidal carrier for the delivery of oligonucleotides / G. Lambert, E. Fattal, H. Pinto-Alphandary, A. Gulik, P. Couvreur // Pharmaceutical research. - 2000. - № 6. - P. 707-714.

113. Ибрагимов, М. ВОЗМОЖНОСТИ МИНИЭМУЛЬСИОННОЙ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛАТЕКСОВ И ПОЛИМЕРОВ. ОБЗОР / М. Ибрагимов // Вестник Казанского технологического университета. - 2012. - № 9. - P. .

114. Pavel, F. M. Microemulsion polymerization / F. M. Pavel // Journal of dispersion science and technology. - 2004. - № 1. - P. 1-16.

115. Crespy, D. Landfester Miniemulsion polymerization as a versatile tool for the synthesis of functionalized polymers / D. Crespy, K. Landfester // Beilstein journal of organic chemistry. - 2010. - № 1. - P. 1132-1148.

116. Blythe, P. Polymerization of miniemulsions containing predissolved polystyrene and using hexadecane as costabilizer / P. Blythe, B. Morrison, K. Mathauer, E. Sudol, M. El-Aasser // Langmuir. - 2000. - № 3. - P. 898-904.

117. Barrett, K.E., Dispersion polymerization in organic media. Wiley, 1975.

118. Jung, I.I. Preparation of peptide-loaded polymer microparticles using supercritical carbon dioxide / I.I. Jung, S. Haam, G. Lim, J.-H. Ryu // Biotechnology and Bioprocess Engineering. - 2012. - № 1. - P. 185-194.

119. Benedetti, L. Production of micronic particles of biocompatible polymer using supercritical carbon dioxide / L. Benedetti, A. Bertucco, P. Pallado // Biotechnology and bioengineering. - 1997. - № 2. - P. 232-237.

120. Bustami, R. T. Generation of micro-particles of proteins for aerosol delivery using high pressure modified carbon dioxide / R. T. Bustami, H.-K. Chan, F. Dehghani, N. R. Foster // Pharmaceutical research. - 2000. - № 11. - P. 1360-1366.

121. Ruckenstein, E. Sedimentation polymerization / E. Ruckenstein, L. Hong // Polymer. - 1995. - № 14. - P. 2857-2860.

122. Tokuyama, H. Preparation of poly (N-isopropylacrylamide) hydrogel beads by sedimentation polymerization combined with electrostatic atomization / H. Tokuyama, A. Katsuno, I. W. Lenggoro, R. Kanazawa // Polymer bulletin. - 2015. - № 7. - P. 1603-1610.

123. Torini, L. Interfacial polycondensation encapsulation in miniemulsion / L. Torini, J. Argillier, N. Zydowicz // Macromolecules. - 2005. - № 8. - P. 3225-3236.

124. Bouchemal, K. Stability studies on colloidal suspensions of polyurethane nanocapsules / K. Bouchemal, S. Brian5on, F. Couenne, H. Fessi, M. Tayakout // Journal of nanoscience and nanotechnology. - 2006. - № 9-10. - P. 3187-3192.

125. Bouchemal, K. Polyamides nanocapsules: Modeling and wall thickness estimation / K. Bouchemal, F. Couenne, S. Brian5on, H. Fessi, M. Tayako ut // AIChE journal. -2006. - № 6. - P. 2161-2170.

126. De Martimprey, H. Polymer nanocarriers for the delivery of small fragments of nucleic acids: oligonucleotides and siRNA / H. De Martimprey, C. Vauthier, C. Malvy, P. Couvreur // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2009. - № 3. - P. 490-504.

127. Howard, K. A. Polycation-based nanoparticle delivery for improved RNA interference therapeutics / K. A. Howard, J. Kjems // - 2007.

128. Kim, S. H. Local and systemic delivery of VEGF siRNA using polyelectrolyte complex micelles for effective treatment of cancer / S. H. Kim, J. H. Jeong, S. H. Lee, S. W. Kim, T. G. Park // Journal of controlled release. - 2008. - № 2. - P. 107-116.

129. Dautzenberg, H. Development of Cellulose Sulfate -based Polyelectrolyte Complex Microcapsules for Medical Applications / H. Dautzenberg, U. Schuldt, G. Grasnick, P. Karle, P. MÜLLER, M. LÖHR, M. Pelegrin, M. Piechaczyk, K. V. Rombs, W. H. GÜNZBURG // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1999. - № 1. - P. 46-63.

130. Fessi, H. Nanocapsule formation by interfacial polymer deposition following solvent displacement / H. Fessi, F. Puisieux, J. P. Devissaguet, N. Ammoury, S. Benita // International Journal of pharmaceutics. - 1989. - № 1. - P. R1-R4.

131. Thioune, O. Preparation of pseudolatex by nanoprecipitation: influence of the solvent nature on intrinsic viscosity and interaction constant / O. Thioune, H. Fessi, J. Devissaguet, F. Puisieux // International Journal of pharmaceutics. - 1997. - № 2. - P. 233-238.

132. Murakami, H. Preparation of poly (DL-lactide-co-glycolide) nanoparticles by modified spontaneous emulsification solvent diffusion method / H. Murakami, M. Kobayashi, H. Takeuchi, Y. Kawashima // International Journal of pharmaceutics. -1999. - № 2. - P. 143-152.

133. Vitale, S. A. Liquid droplet dispersions formed by homogeneous liquid-liquid nucleation:"The ouzo effect" / S. A. Vitale, J. L. Katz // Langmuir. - 2003. - № 10. -P. 4105-4110.

134. Ganachaud, F. Nanoparticles and Nanocapsules Created Using the Ouzo Effect: Spontaneous Emulsification as an Alternative to Ultrasonic and High -Shear Devices / F. Ganachaud, J. L. Katz // ChemPhysChem. - 2005. - № 2. - P. 209-216.

135. Gupta, K. pH dependent hydrolysis and drug release behavior of chitosan/poly (ethylene glycol) polymer network microspheres / K. Gupta, M. N. R. Kumar // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2001. - № 9. - P. 753-759.

136. Freiberg, S. Polymer microspheres for controlled drug release / S. Freiberg, X. Zhu // International Journal of pharmaceutics. - 2004. - № 1. - P. 1-18.

137. Ghaderi, R. Effect of preparative parameters on the characteristics of poly d, l-lactide-co-glycolide) microspheres made by the double emulsion method / R. Ghaderi, C. Sturesson, J. Carlfors // International Journal of pharmaceutics. - 1996. - № 1. - P. 205-216.

138. Mogi, T. Sustained release of 170-estradiol from poly (lactide-co-glycolide) microspheres in vitro and in vivo / T. Mogi, N. Ohtake, M. Yoshida, R. Chimura, Y. Kamaga, S. Ando, T. Tsukamoto, T. Nakajima, H. Uenodan, M. Otsuka // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2000. - № 3. - P. 153-165.

139. Yang, Y.-Y. Effect of preparation conditions on morphology and release profiles of biodegradable polymeric microspheres containing protein fabricated by doubleemulsion method / Y.-Y. Yang, T.-S. Chung, X.-L. Bai, W.-K. Chan // Chemical Engineering Science. - 2000. - № 12. - P. 2223-2236.

140. Yoshioka, S. Preparation of poly (l-lactide) microspheres of different crystalline morphology and effect of crystalline morphology on drug release rate / S. Izumikawa, S. Yoshioka, Y. Aso, Y. Takeda // Journal of controlled release. - 1991. - № 2. - P. 133-140.

141. Jeyanthi, R. Effect of solvent removal technique on the matrix characteristics of polylactide/glycolide microspheres for peptide delivery / R. Jeyanthi, B. Thanoo, R. Metha, P. DeLuca // Journal of controlled release. - 1996. - № 2. - P. 235-244.

142. Crotts, G. Preparation of porous and nonporous biodegradable polymeric hollow spheres. / G. Crotts, Park, // J. Control Release. - 1995. - № - P. 91-105..

143. Chung, T.-W. Effects of the rate of solvent evaporation on the characteristics of drug loaded PLLA and PDLLA microspheres / T.-W. Chung, Y.-Y. Huang, Y.-Z. Liu // International Journal of pharmaceutics. - 2001. - № 2. - P. 161-169.

144. Park, T. G. Degradation of poly (D, L-lactic acid) microspheres: effect of molecular weight / T. G. Park // Journal of controlled release. - 1994. - № 2. - P. 161173.

145. Park, T. G. Degradation of poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres: effect of copolymer composition / T. G. Park // Biomaterials. - 1995. - № 15. - P. 1123-1130.

146. Ravivarapu, H. B. Polymer and microsphere blending to alter the release of a peptide from PLGA microspheres / H. B. K. Burton, P. P. DeLuca // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2000. - № 2. - P. 263-270.

147. Mi, F.-L. Chitin/PLGA blend microspheres as a biodegradable drug-delivery system: phase-separation, degradation and release behavior / F.-L. Mi, Y.-M. Lin, Y.-B. Wu, S.-S. Shyu, Y.-H. Tsai // Biomaterials. - 2002. - № 15. - P. 3257-3267.

148. Le Corre, P. In vitro controlled release kinetics of local anaesthetics from poly (D, L-lactide) and poly (lactide-co-glycolide) microspheres / P. Le Corre, J. Rytting, V. Gajan, F. Chevanne, R. Le Verge // Journal of microencapsulation. - 1997. - № 2. - P. 243-255.

149. Yuksel, N. Interaction between nicardipine hydrochloride and polymeric microspheres for a controlled release system / N. Yuksel, T. Tin5er, T. Baykara // International Journal of pharmaceutics. - 1996. - № 2. - P. 145-154.

150. Cha,Y. The acceleration of degradation-controlled drug delivery from polyester microspheres / Y. Cha, C. Pitt // Journal of controlled release. - 1989. - № 3. - P. 259265.

151. Cha,Y. A one-week subdermal delivery system for L-methadone based on biodegradable microcapsules / Y. Cha, C. Pitt // Journal of controlled release. - 1988. -№ 1. - P. 69-78.

152. Tuncay, M. Diclofenac sodium incorporated PLGA (50: 50) microspheres: formulation considerations and in vitro/in vivo evaluation / M. Tuncay, S. Cali§, H. Ka§, M. Ercan, I. Peksoy, A. Hincal // International Journal of pharmaceutics. - 2000. - № 1. - P. 179-188.

153. Kakish, H. F. A novel approach for the preparation of highly loaded polymeric controlled release dosage forms of diltiazem HCl and diclofenac sodium / H. F. Kakish, B. Tashtoush, H. G. Ibrahim, N. M. Najib // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2002. - № 1. - P. 75-81.

154. Narayani,R. Controlled release of anticancer drug methotrexate from biodegradable gelatin microspheres / R. Narayani, K. P. Rao // Journal of microencapsulation. - 1994. - № 1. - P. 69-77.

155. Akhtar,S. Antisense oligonucleotide delivery to cultured macrophages is improved by incorporation into sustained-release biodegradable polymer microspheres / S. Akhtar, K. J. Lewis // International Journal of pharmaceutics. - 1997. - № 1. - P. 5767.

156. Sansdrap, P. In vitro evaluation of the hydrolytic degradation of dispersed and aggregated poly (DL-lactide-co-glycolide) microspheres / P. Sansdrap, A. J. Moes // Journal of controlled release. - 1997. - № 1. - P. 47-58.

157. Bezemer, J. Microspheres for protein delivery prepared from amphiphilic multiblock copolymers: 2. Modulation of release rate / J. Bezemer, v. R. Radersma, D. Grijpma, P. Dijkstra, C. Van Blitterswijk, J. Feijen // Journal of controlled release. -2000. - № 2. - P. 249-260.

158. Berkland, C. Fabrication of PLG microspheres with precisely controlled and monodisperse size distributions / C. Berkland, K. K. Kim, D. W. Pack // Journal of controlled release. - 2001. - № 1. - P. 59-74.

159. Berkland, C. Control of PLG microsphere size provides enhanced control of drug release rate / C. Berkland, M. King, A. Cox, K. K. Kim, D. W. Pack // Journal of controlled release. - 2002. - № 1. - P. 137-147.

160. YUKSEL, D. E. A Preparation of spray-dried microspheres of indomethacin and examination of the effects of coating on dissolution rates / D. E. YUKSEL, A // Journal of microencapsulation. - 1999. - № 3. - P. 315-324.

161. Huang, Y.-Y. A method using biodegradable polylactides/polyethylene glycol for drug release with reduced initial burst / Y.-Y. Huang, T.-W. Chung, T.-W. Tzeng // International Journal of pharmaceutics. - 1999. - № 1. - P. 93-100.

162. Jones, C. D. Synthesis and characterization of multiresponsive core-shell microgels / C. D. Jones, L. A. Lyon // Macromolecules. - 2000. - № 22. - P. 8301-8306.

163. Sparnacci, K. Core-shell microspheres by dispersion polymerization as drug delivery systems / K. Sparnacci, M. Laus, L. Tondelli, L. Magnani, C. Bernardi // Macromolecular Chemistry and Physics. - 2002. - № 10-11. - P. 1364-1369.

164. M. Shi, Double walled POE/PLGA microspheres: encapsulation of water-soluble and water-insoluble proteins and their release properties / M. Shi, Y.-Y. Yang, C.-S. Chaw, S.-H. Goh, S. M. Moochhala, S. Ng, J. Heller // Journal of controlled release. -2003. - № 2. - P. 167-177.

165. Bilia, A. In vitro evaluation of a pH-sensitive hydrogel for control of GI drug delivery from silicone-based matrices / A. Bilia, V. Carelli, G. Di Colo, E. Nannipieri // International Journal of pharmaceutics. - 1996. - № 1. - P. 83-92.

166. K. Ciftci, In vitro and in vivo evaluation of PLAGA (50/50) microspheres containing 5-fluorouracil prepared by a solvent evaporation method / K. Ciftci, H. S. Kas, A. A. Hincal, T. M. Ercan, O. Guven, S. Ruacan // International Journal of pharmaceutics. - 1996. - № 1. - P. 73-82.

167. R. Hashide, Insulin-containing layer-by-layer films deposited on poly (lactic acid) microbeads for pH-controlled release of insulin / R. Hashide, K. Yoshida, Y. Hasebe, S. Takahashi, K. Sato, J.-i. Anzai // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2012. - № -P. 242-247.

168. Prado, A. G. Designed formulation based on a-tocopherol anchored on chitosan microspheres for pH-controlled gastrointestinal controlled release / A. G. Prado, A. L. Santos, A. R. Nunes, G. W. Tavares, C. M. de Almeida // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2012. - № - P. 8-13.

169. Lynn, D. pH-responsive polymer microspheres: rapid release of encapsulated material within therange of intracellular pH. / D. Lynn, Amiji, M., Langer, // Angev. Chem. Int. - 2001. - № - P. 1707-1710..

170. Kim, E. Polymeric microspheres composed of pH/temperature-sensitive polymer complex / E. J. Kim, Cho, S.H., Yuk, S.H // Biomaterials. - 2001. - № - P. 2495-2499.

171. Furyk,S. Effects of end group polarity and molecular weight on the lower critical solution temperature of poly (N-isopropylacrylamide) / S. Furyk, Y. Zhang, D. Ortiz-Acosta, P. S. Cremer, D. E. Bergbreiter // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. - 2006. - № 4. - P. 1492-1501.

172. Hawkins, W.L., Polymer degradation and stabilization. Springer Science & Business Media, Vol. 8. 2012.

173. Gopferich, A. Mechanisms of polymer degradation and erosion / A. Gopferich // Biomaterials. - 1996. - № 2. - P. 103-114.

174. Engineer, C. Review on hydrolytic degradation behavior of biodegradable polymers from controlled drug delivery system / C. Engineer, J. Parikh, A. Raval // Trends Biomater. Artif. Organs. - 2011. - № - P. 79-85.

175. Vert, M. New insights on the degradation of bioresorbable polymeric devices based on lactic and glycolic acids / M. Vert, S. Li, H. Garreau // Clinical materials. -1992. - № 1. - P. 3-8.

176. Garreau,S. Li, H. Structure-property relationships in the case of the degradation of massive poly (a-hydroxy acids) in aqueous media / S. Li, H. Garreau, M. Vert // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 1990. - № 4. - P. 198-206.

177. Li, S. Hydrolytic degradation of poly (DL-lactic acid) in the presence of caffeine base / S. Li, S. Girod-Holland, M. Vert // Journal of controlled release. - 1996. - № 1. -P. 41-53.

178. Mathiowitz, E. Morphology of polyanhydride microsphere delivery systems / E. Mathiowitz, D. Kline, R. Langer // Scanning microscopy. - 1990. - № 2. - P. 329-340.

179. Chen, J. Time-of-flight secondary ion mass spectrometry studies of hydrolytic degradation kinetics at the surface of poly (glycolic acid) / J. Chen, J. -W. Lee, N. L. Hernandez de Gatica, C. A. Burkhardt, D. M. Hercules, J. A. Gardella // Macromolecules. - 2000. - № 13. - P. 4726-4732.

180. Klose, D. PLGA-based drug delivery systems: importance of the type of drug and device geometry / D. Klose, F. Siepmann, K. Elkharraz, J. Siepmann // International Journal of pharmaceutics. - 2008. - № 1. - P. 95-103.

181. Frank, A. Controlled release from bioerodible polymers: effect of drug type and polymer composition / A. Frank, S. K. Rath, S. S. Venkatraman // Journal of controlled release. - 2005. - № 2. - P. 333-344.

182. Tarvainen,T. Degradation of and drug release from a novel 2, 2-bis (2-oxazoline) linked poly (lactic acid) polymer / T. Tarvainen, T. Karjalainen, M. Malin, S. Pohjolainen, J. Tuominen, J. Seppala, K. Jarvinen // Journal of controlled release. -

2002. - № 3. - P. 251-261.

183. Maulding, H. Biodegradable microcapsules: acceleration of polymeric excipient hydrolytic rate by incorporation of a basic medicament / H. Maulding, T. Tice, D. Cowsar, J. Fong, J. Pearson, J. Nazareno // Journal of controlled release. - 1986. - № 1.

- P. 103-117.

184. von Burkersroda, F. Why degradable polymers undergo surface erosion or bulk erosion / F. von Burkersroda, L. Schedl, A. Gopferich // Biomaterials. - 2002. - № 21.

- P. 4221-4231.

185. Wu, X. S. Synthesis, characterization, biodegradation, and drug delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid polymers. Part II: biodegradation / X. S. Wu, N. Wang // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. - 2001. - № 1. -P. 21-34.

186. Chen,C.-C. Preparation and characterization of biodegradable PLA polymeric blends / C.-C. Chen, J.-Y. Chueh, H. Tseng, H.-M. Huang, S.-Y. Lee // Biomaterials. -

2003. - № 7. - P. 1167-1173.

187. Leong, K. Bioerodible polyanhydrides as drug-carrier matrices. I: Characterization, degradation, and release characteristics / K. Leong, B. Brott, R. Langer // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 1985. - № 8. - P. 941-955.

188. Chen, C. Preparation and characterization of biodegradable PLA polymeric blends. Biomaterials, 2003. 24(7): p. 1167-1173.

189. Mark J.E. Physical properties of polymers handbook, Springer; New York, 2007

190. Tsvetkov, N. Synthesis, hydrodynamic, and conformational properties of poly (N-acryloyl-11-aminoundecanoic acid) in solutions / N. Tsvetkov, L. Andreeva, I. Zorin, S. Bushin, E. Lebedeva, I. Strelina, M. Bezrukova, A. Lezov, I. Makarov, A. Y. Bilibin // Polymer Science Series A. - 2011. - № 5. - P. 355-363.

191. Ishaug-Riley, S. L. L. E. Okun, G. Prado, M. A. Applegate, A. Ratcliffe Human articular chondrocyte adhesion and proliferation on synthetic biodegradable polymer films / S. L. Ishaug-Riley, L. E. Okun, G. Prado, M. A. Applegate, A. Ratcliffe // Biomaterials. - 1999. - № 23. - P. 2245-2256.

192. Nijenhuis, A. D. Lewis acid catalyzed polymerization of L-lactide. Kinetics and mechanism of the bulk polymerization / A. Nijenhuis, D. Grijpma, A. Pennings // Macromolecules. - 1992. - № 24. - P. 6419-6424.

193. Schwach,G. Ring opening polymerization of D, L-lactide in the presence of zinc metal and zinc lactate / G. Schwach, J. Coudane, R. Engel, M. Vert // Polymer international. - 1998. - № 3. - P. 177-182.

194. Davies, J. A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent / J. Davies // Proc. 2nd Intern. Congr. Surface Activity, Butterworths Scientific Publication, London. - 1957. - № - P. .

195. Okubo, M. Influence of the swelling state of seed polymer particles with monomer on the morphology of micron-sized monodispersed composite polymer particles produced by seeded polymerization utilizing the dynamic swelling method / M. Okubo, T. Hosotani, T. Yamashita, J. Izumi // Colloid and Polymer Science. - 1997. - № 9. -P. 888-892.

196. Okubo, M. Preparation of polystyrene/poly (methyl methacrylate) composite particles having a dent / M. Okubo, N. Saito, T. Fujibayashi // Colloid and Polymer Science. - 2005. - № 6. - P. 691-698.

197. M. Okubo, R. Takekoh, A. Suzuki Preparation of micron-sized, monodisperse poly (methyl methacrylate)/polystyrene composite particles having a large number of dents on their surfaces by seeded dispersion polymerization in the presence of decalin / M. Okubo, R. Takekoh, A. Suzuki // Colloid and Polymer Science. - 2002. - № 11. - P. 1057-1061.

198. S. Shen, M. El-Aasser, V. Dimonie, n. W. Vanderhoff, E. Sudol Preparation and morphological characterization of microscopic composite particles / S. Shen, M. El-Aasser, V. Dimonie, n. W. Vanderhoff, E. Sudol // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. - 1991. - № 6. - P. 857-867.

199. N. Yamashita, N. Konishi, T. Tanaka, M. Okubo Preparation of Hemispherical Polymer Particles by Cleavage of a Janus Poly (methyl Methacrylate)/Polystyrene Composite Particleff Part CCCLVII of the series "Studies on Suspension and Emulsion" / N. Yamashita, N. Konishi, T. Tanaka, M. Okubo // Langmuir. - 2012. - № 35. - P. 12886-12892.

200. T. Tanaka, N. Saito, M. Okubo Control of Layer Thickness of Onionlike Multilayered Composite Polymer Particles Prepared by the Solvent Evaporation

Methodf / T. Tanaka, N. Saito, M. Okubo // Macromolecules. - 2009. - № 19. - P. 7423-7429.

201. N. Saito, Y. Kagari, M. Okubo Revisiting the morphology development of solvent-swollen composite polymer particles at thermodynamic equilibrium / N. Saito, Y. Kagari, M. Okubo // Langmuir. - 2007. - № 11. - P. 5914-5919.

202. H. Salmani, I. Zorin, A. Akentiev, A. Bilibin Effect of preparation conditions on properties of polylactide and polystyrene and their composite microparticles made by emulsion solvent evaporation method / H. Salmani, I. Zorin, A. Akentiev, A. Bilibin // Polymer Science Series A. - 2016. - № 5. - P. 744-753.

203. J. Siepmann, N. Faisant, J. Akiki, J. Richard, J. Benoit Effect of the size of biodegradable microparticles on drug release: experiment and theory / J. Siepmann, N. Faisant, J. Akiki, J. Richard, J. Benoit // Journal of controlled release. - 2004. - № 1. -P. 123-134.

204. H. K. Kim, H. J. Chung, T. G. Park Biodegradable polymeric microspheres with "open/closed" pores for sustained release of human growth hormone / H. K. Kim, H. J. Chung, T. G. Park // Journal of controlled release. - 2006. - № 2. - P. 167-174.

205. J. Liu, Y. Xiao, C. Allen Polymer-drug compatibility: a guide to the development of delivery systems for the anticancer agent, ellipticine / J. Liu, Y. Xiao, C. Allen // Journal of pharmaceutical sciences. - 2004. - № 1. - P. 132-143.

206. I. V. Onyishi, S. A. Chime, E. O. Ogudiegwu Formulation of novel sustained release rifampicin-loaded solid lipid microparticles based on structured lipid matrices from Moringa oleifera / I. V. Onyishi, S. A. Chime, E. O. Ogudiegwu // Pharmaceutical development and technology. - 2015. - № 5. - P. 546-554.

207. L. Teng, W. Nie, Y. Zhou, P. Chen Synthesis and characterization of star-shaped poly (l-lactide) s with an erythritol core and evaluation of their rifampicin-loaded microspheres for controlled drug delivery / L. Teng, W. Nie, Y. Zhou, P. Chen // Polymer Bulletin. - 2016. - № 1. - P. 97-112.

208. M. Y. Lee, S. Bourgeois, E. Almouazen, J. Pelletier, F. Renaud, H. Fessi, L. Kodjikian Microencapsulation of rifampicin for the prevention of endophthalmitis: In vitro release studies and antibacterial assessment / M. Y. Lee, S. Bourgeois, E. Almouazen, J. Pelletier, F. Renaud, H. Fessi, L. Kodjikian // International journal of pharmaceutics. - 2016. - № 1. - P. 262-270.

209. H. Salmani, A. Y. Bilibin Effectively Rifampicin loaded microspheres based on blends of high-and low-molecular-mass polylactic acid / H. Salmani, A. Y. Bilibin // Russian Journal of Applied Chemistry. - 2016. - № 9. - P. 1477-1484.

210. A. Y. Menshikova, N. Shevchenko, I. Bugakov, A. Yakimansky, A. Sel'kin Direct opal-like structures consisting of monodisperse polymer particles and synthesis of the related inverse structures / A. Y. Menshikova, N. Shevchenko, I. Bugakov, A. Yakimansky, A. Sel'kin // Physics of the Solid State. - 2011. - № 6. - P. 1155-1160.

211. D. Cochin, A. Laschewsky, F. Nallet Emulsion polymerization of styrene using conventional, polymerizable, and polymeric surfactants. A comparative study / D. Cochin, A. Laschewsky, F. Nallet // Macromolecules. - 1997. - № 8. - P. 2278-2287.

212. M. Herold, H. Brunner, G. E. Tovar Polymer nanoparticles with activated ester surface by using functional surfmers / M. Herold, H. Brunner, G. E. Tovar // Macromolecular Chemistry and Physics. - 2003. - № 5-6. - P. 770-778.

213. H. Salmani, A. Bilibin Nanoprecipitation-Miniemulsion polymerization combined method: A novel approach to synthesis drug loaded nanoparticles with tunable characteristics / H. Salmani, A. Bilibin // European Polymer Journal. - 2016. - № - P. 631-641.

Благодарность

Я бы хотел поблагодарить своего научного руководителя, д.х.н. профессору Билибина Александра Юрьевича, за мудрое руководство, неоценимые советы, терпение и поддержку.

Хотелось бы поблагодарить весь коллектив кафедры высокомолекулярных соединения за помощь в проведении экспериментов, обсуждении результатов дружескую атмосферу и поддержку.

Отдельную благодарность хотелось бы выразить сотрудникам ресурсных центров «Инновационные технологии композитных наноматериалов» и «Междисциплинарный ресурсный центр по направлению «Нанотехнологии», и «Оптические и лазерные методы исследования вещества» за помощь в проведении экспериментов и предоставленное оборудование.

Хочется так же особенно поблагодарить своей супруги за моральную поддержку на всех этапах работы.