Инкапсулирование биологически активных веществ с использованием обратных микроэмульсий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.11, кандидат химических наук Ильюшенко, Екатерина Вячеславовна

• Ильюшенко, Екатерина Вячеславовна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ильюшенко, Екатерина Вячеславовна

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Методы микрокапсулирования.

1.2. Микроэмульсионное микрокапсулирование.

1.2.1. Основы метода.

1.2.2. Факторы, определяющие существование микроэмульсии.

1.2.3. Подбор ПАВ и соПАВ для получения микроэмульсии.

1.2.4. Солюбилизация в микроэмульсиях.

1.3. Кинетика высвобождения активного вещества из микрокапсул

1.3.1. Методы исследования кинетики высвобождения.

1.3.2. Основные механизмы высвобождения активного вещества из микрокапсул.

1.4. Преимущества микрокапсулированных препаратов.

1.5. Выводы из литературного обзора.

2. Объекты и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методики проведения экспериментов.

2.2.1. Методика синтеза гидрохлорида 1М-бензилморфолина.

2.2.2. Методика определения температуры плавления.

2.2.3. Методика приготовления обратной микроэмульсии.

2.2.4. Методика микроэмульсионного инкапсулирования.

2.2.5. Методика инкапсулирования упариванием легколетучего растворителя.

2.2.6. Методика определения средневязкостной молекулярной массы полимеров.

2.2.7. Методика измерения межфазного натяжения.

2.2.8. Методика спектрофотометрических исследований.

2.2.9. Методика определения размеров частиц.

2.2.10. Методика фазовых исследований.

2.2.11. Методика исследования кинетики высвобождения БАВ из микрокапсул.

2.2.12 Методика определения электрофоретической подвижности микрокапсул.

2.2.13. Методика синтеза наночастиц серебра в обратной микроэмульсии.

3. Коллоидно-химические закономерности микроэмульсионного инкапсулирования ГХБ.

3.1. Получение обратных микроэмульсий, содержащих ГХБ в водной фазе.

3.2. Поверхностно-активные свойства ГХБ.

3.3. Микроэмульсионное инкапсулирование ГХБ.

3.4. Кинетика высвобождения ГХБ из микрокапсул.

4. Коллоидно-химические закономерности микроэмульсионного инкапсулирования ГТГФ.

4.1. Получение обратных микроэмульсий, содержащих ГТГФ в водной фазе.

4.2. Поверхностно-активные свойства ГТГФ.

4.3. Микроэмульсионное инкапсулирование ГТГФ.

4.4. Кинетика высвобождения ГТГФ из микрокапсул.

5. Коллоидно-химические закономерности микроэмульсионного инкапсулирования инсулина.

5.1. Получение обратных микроэмульсий, содержащих инсулин в водной фазе.

5.2. Микроэмульсионное инкапсулирование инсулина.

5.3. Инкапсулирование инсулина методом упаривания легколетучего растворителя

6. Синтез наночастиц серебра в обратных микроэмульсиях.

6.1. Получение обратных микроэмульсий, содержащих в водной фазе реактив Толленса и глюкозу.

6.2. Синтез наночастиц серебра в обратной микроэмульсии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инкапсулирование биологически активных веществ с использованием обратных микроэмульсий»

Актуальность работы. Микрокапсулирование - это процесс заключения мелких частиц вещества (твердого, жидкого или газообразного) в оболочку из пленкообразующего материала. Первоначально микрокапсулирование биологически активных веществ осуществлялось с целью повышения их эффективности, снижения токсичности или для стабилизации, в основном - в фармацевтической промышленности и в производстве пестицидов. В настоящее время микрокапсулирование - это хорошо известная, интенсивно разрабатываемая и широко используемая в различных отраслях промышленности технология.

Разнообразные свойства микрокапсулированных систем, такие, как контролируемый и селективный массоперенос через оболочку микрокапсул, пролонгированное действие инкапсулированных веществ, возможность контролирования их реакционной способности и т. д., позволяют говорить о микрокапсулировании как о перспективной и наукоемкой технологии, представляющей основу для разработки принципиально новых материалов и препаратов.

Различные методы микрокапсулирования позволяют получить частицы различных размеров - от долей микрона до сотен микрон. Один из методов, позволяющих получить частицы в нанометровом диапазоне — микроэмульсионное инкапсулирование. Микроэмульсия - дисперсная система, содержащая капли размером до 500 нм и состоящая в общем случае из трех обязательных компонентов — масла, воды и поверхностно-активного вещества (ПАВ). В отличие от эмульсий, которые могут обладать только кинетической устойчивостью, микроэмульсия представляет собой термодинамически устойчивую систему.

Большинство биологически активных веществ (БАВ) представляют собой водорастворимые соединения, поэтому для их микроэмульсионного инкапсулирования необходима отработка методик получения обратных микроэмульсий, капли которых, содержащие БАВ, впоследствии будут заключены в полимерную оболочку.

Для получения микрокапсулированных препаратов с заданными свойствами методом микроэмульсионного инкапсулирования необходимо располагать знаниями об основных коллоидно-химических свойствах даных микроэмульсионных систем - областях существования микроэмульсий, размере их капель, величинах межфазного натяжения, а также о том влиянии, которое оказывают строение и свойства инкапсулируемого биологически активного вещества (БАВ) на свойства микроэмульсии.

Цель работы заключалась в установлении коллоидно-химических закономерностей микроэмульсионного инкапсулирования ряда биологически активных водорастворимых веществ различной природы: гидрохлорида Ы-бензилморфолина (ГХБ), гидрохлорида тригексифенидила (ГТГФ), инсулина; а также исследовании возможности получения нанодисперсий металлического серебра в обратных микроэмульсиях без использования токсичных реагентов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• отработать методики получения микроэмульсий, содержащих в дисперсной фазе БАВ различного химического строения - ГХБ, ГТГФ, инсулин и частиц металлического серебра;

• установить области существования микроэмульсий и выявить факторы, влияющие на области существования микроэмульсий - природа и концентрация БАВ, температура, природа ПАВ-стабилизаторов;

• подобрать полимер-пленкообразователь, способный формировать оболочку микрокапсул, содержащих БАВ;

• выделить микрокапсулы, содержащие БАВ, определить их размер и степень включения основного вещества;

• исследовать кинетику высвобождения БАВ из полученных микрокапсул.

Научная новизна. На основании установленных коллоидно-химических закономерностей для ряда водорастворимых биологически активных веществ - ГХБ, ГТГФ и инсулина - с использованием обратных микроэмульсий впервые получены микрокапсулированные системы. Определены области существования микроэмульсий, содержащих указанные БАВ. Установлена взаимосвязь области существования микроэмульсий и поверхностной активности ГХБ и ГТГФ. Выявлены факторы, влияющие на область существования микроэмульсий - температура, концентрация БАВ, концентрация ПАВ и со-ПАВ. Определены основные характеристики полученных микрокапсул - распределение частиц по размерам, величина ^-потенциала и скорость высвобождения БАВ из микрокапсул. Показано, что в исследованных микроэмульсиях возможно получение устойчивых нанодисперсий металлического серебра с использованием реактива Толленса без использования токсичных реагентов.

Практическаязначимость. Разработанный способ микрокапсулирования позволяет получать микрокапсулы, содержащие водорастворимые БАВ, со степенью включения основного вещества не менее 50%. Такие микрокапсулы могут быть использованы как в медицине, так и в косметологии, с последующим созданием на их основе средств пролонгированного действия.

Апробация работы. Результаты исследования докладывались и обсуждались на Всероссийской научной молодежной школе-конференции "Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии" (Омск, 2010), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Суздаль, 2010), а также на XXV международной конференции «Ars Separatoria» (Польша, Торунь, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 4 тезиса докладов на научно-технических конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа представлена на 115 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 44 рисунка, библиографический список включает 138 наименований.

Заключение диссертации по теме «Коллоидная химия и физико-химическая механика», Ильюшенко, Екатерина Вячеславовна

8. Выводы

1. Разработан способ микроэмульсионного микрокапсулирования водорастворимых биологически активных веществ различного химического строения - гидрохлорида Ы-бензилморфолина, гидрохлорида тригексифенидила, инсулина.

2. Определены области существования микроэмульсий, содержащих данные БАВ. Показано, что при температуре 25°С во всех системах содержание водной фазы в микроэмульсиях составляет не менее 22% (масс.). Установлено, что чем выше поверхностная активность БАВ, тем шире область существования микроэмульсии.

3. Установлено, что размеры микроэмульсионных капель, содержащих исследованные БАВ, лежат в интервале 30 - 40 нм (радиус). Определено распределение по размерам для микрокапсул, содержащих гидрохлорид ]М-бензилморфолина.

4. На базе полученных микроэмульсий, с использованием полимеров - пленкообразователей получены микрокапсулы, содержащие БАВ, размером от 90 до 170 нм, при этом степень включения основного вещества составляет не ниже 50%> от исходного количества. Показано, что скорость высвобождения низкомолекулярных БАВ из полученных микрокапсул позволяет обеспечить пролонгированное действие препарата (до 18 дней).

5. Определены значения ^-потенциала для водной суспензии микрокапсул, содержащих гидрохлорид тригексифенидила. Установлено, что в интервале рН 6,5-7,5 единиц ¿¡-потенциал составляет 40 - 45 мВ.

6. С использованием обратных микроэмульсий получены устойчивые нанодисперсии металлического серебра, которые проявляют антибактериальную активность и могут применяться в композициях медицинского и косметического назначения.

7. Заключение

Таким образом, совокупность проведенных исследований позволила построить объединенную фазовую диаграмму, приведенную на рисунке 7.1. На диаграмме цифрами обозначены микроэмульсионные области в следующих системах:

1 - Н20 + 0,25% (масс.) ГХБ/АОТ/гексан

2 - Н20 + 0,5% (масс.) ГТГФ/Сгоёайэв Т5А/гексан

3 - Н20 + 0,5%) (масс.) инсулина/АОТ/гексан

4 - Н20 + 3% (масс.) [Аё(№Н3)2]ОН/АОТ/гексан

5 - Н20 +1%) (масс.) глюкозы/АОТ/гексан

Гексан

Рисунок 7.1. Сводная фазовая диаграмма для исследованных систем Н20+БАВ/ПАВ/Гексан

Таким образом, при разработке методик микроэмульсионного инкапсулирования с использованием различных БАВ имеет смысл в первую очередь уделять внимание области сравнительно небольших концентраций

ПАВ - до 13% (масс.). Выше показано, что при правильном подборе масляной фазы при таком содержании ПАВ в системе можно достичь достаточно высокого содержания дисперсной фазы в микроэмульсии - до 45-50%) (масс.). Присутствие в водной фазе низкомолекулярных БАВ, способных выполнять функцию соПАВ, облегчает получение микроэмульсионной системы, введение в водную фазу высокомолекулярных соединений - осложняет, но не делает невозможным. Таким образом, метод микроэмульсионного инкапсулирования можно использовать для микрокапсулирования не только низкомолекулярных соединений, но также белков и пептидов, что весьма актуально в настоящее время.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ильюшенко, Екатерина Вячеславовна, 2012 год

1. Солодовник В. Д. Микрокапсулирование. М.: Химия, 1980. 216 с.

2. Gouin S. Fluidized bed microencapsulation: Thermodynamics of aqueous and ethanolic coating processes // Journal of Microencapsulation. 2005. V. 22. №. 8. P. 829-839.

3. Encapsulation technique. Pat. 3 396 117, USA.

4. Method of applying coating to edible tablets or the like. Pat. 2 648 609, USA.

5. Encapsulation process for particles. Pat. 3 908 045, USA.

6. Chan L. W, Liu X., Heng P. W. S. Liquid phase coating to produce controlled-release alginate microspheres // Journal of Microencapsulation. 2005. V. 22. №.8. P. 891-900.

7. Mahou R., Wandrey C. Alginate-Poly(ethylene glycol) Hybrid Microspheres with Adjustable Physical Properties // Macromolecules. 2010. V. 43. №. 3.P. 1371-1378.

8. Oil-containing capsules and method of making them. Pat. № 2 969 330, USA.

9. Johnsen H., Schmid R. B. Preparation of polyurethane nanocapsules by miniemulsion polyaddition // Journal of Microencapsulation. 2007. V. 24. № 8. P. 731-742.

10. Tseng Y.-H., Fang M.-H., Tsai P.-S., Yang Y.-M. Preparation of microencapsulated phase-change materials (MCPCMs) by means of interfacial polycondensation // Journal of Microencapsulation. 2005. V. 22. № 1. P. 37-46.

11. Baer M. Composites obtained by encapsulation and collimation of glass fibers within a thermoplastic matrix by means of polymerization // Journal of applied polymer science. 1975. V. 19. P. 1323 1336.

12. Method of forming capsules of polymer coated silver halide grains. Pat. 3 694 253, USA.

13. Частицы с полимерной оболочкой и их получение: пат. 2192304 РФ. № 98114498/04; заявл. 27.04.2000; опубл. 10.11.2002.

14. Wang J. P., Zhao X. P., Wang D. W. Preparation of nanocapsules containing the two-phase core materials // Journal of Microencapsulation. 2007. V. 24. № 8. P. 757-766.

15. Saihi D., Vroman I., Giraud S., Bourbigot S. Microencapsulation of ammonium phosphate with a polyurethane shell. Part II. Interfacial polymerization technique // Reactive & Functional Polymers. 2006. V. 66. P. 1118-1125.

16. Фармацевтический состав, содержащий нанокапсулы, и способ его получения: пат. 2145498 РФ. № 94002474/14; заявл. 13.01.1994; опубл. 20.02.2000.

17. Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin. Pat. №5 641 515, USA.

18. Polyalkylcyanoacrylate nanocapsules. Pat. № WO 94/17789.

19. Polyelektrolytkapselherstellung durch oberflachenprazipitation. Pat. EP 0 305 109, EU.

20. Microcapsules of gelatin and carboxy methil cellulose. Pat. EP 0 937 496, EU.

21. Gopferich A., Alonso M. J., Langer R. Development and characterization of microencapsulated microspheres // Pharmaceutical Research. 1994. V. 11. № 11. p. 1568- 1674.

22. Coating by phase separation. Patent 3 242 051, USA.

23. Desgouilles S., Vauthier C., Bazile D., Vacus J., Grossiord J.-L., Veillard M., Couvreur P. The Design of Nanoparticles Obtained by Solvent

24. Evaporation: A Comprehensive Study // Langmuir. 2003. V. 19. № 22. P. 9504-9510

25. Alex R., Bodmeier R. Encapsulation of water-soluble drugs by a modified solvent evaporation method. I. Effect of process and formulation variables on drug entrapment // Journal of Microencapsulation. 1990. V. 7. №. 3. P. 347-355.

26. Takada S., Yamagata Y., Misaki M., Taira K., Kurokawa T. Sustained release of human growth hormone from microcapsules prepared by a solvent evaporation technique // Journal of Controlled Release. 2003. V. 88. № 2. P. 229-242.

27. Quintanar-Guerrero D., Allemann E., Fessi H., Doelker E. Preparation techniques and mechanisms of formation of biodegradable nanoparticles frompreformed polymers I I Drug Development and Industrial Pharmacy. 1998. V. 24. № 12. P. 1113-1128.

28. Choi S., Kwon H., Kim W., Kim J. Thermodynamic parameters on poly(d,l-lactide-co-glycolide) particle size in emulsification-diffusion process // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2002. V. 201. № 1-3. P. 283-289.

29. Bodmeier R., McGuinity J. W. The preparation and evaluation of drug-containing poly(dl-lactide) microspheres formed by the solvent evaportion method // Pharmaceutical Research. 1987. V. 4. № 6. P. 465 471.

30. Zhang J. X., Zhu K. J. An improvement of double emulsion technique for preparing bovine serum albumin-loaded PLGA microspheres // Journal of Microencapsulation. 2004. V. 21. № 7. P. 775-785.

31. Cleland J. L., Jones A. J. S. Stable formulations of recombinant human growth hormone and interferon-y for microencapsulation in biodegradable microspheres // Pharmaceutical Research. 1996. V. 13. № 10. P. 1464 1475.

32. Sustained release microspheres and preparation thereof. Pat. 6 036 976, USA.

33. Process for the preparation of dispersible colloidal systems of a substance in the form of nanocapsules. Pat. 5 049 322, USA.

34. Nanoparticles coated with a lamellar phase based on silicone surfactant and compositions containing them. Pat. 5 919 487, USA.

35. Process of continuous preparation of disperse colloidal systems in the form of nanocapsules or nanoparticles. Pat. EP 0 529 711, EU.

36. Polyetherester copolymers as drug delivery matrices. Pat. 5 980 948, USA.

37. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers. Pat.7 736 674, USA.

38. Sustained release formulations of water soluble peptides. Pat. 5 876 761, USA.

39. Bilati U., Allemann E., Doelker E. Strategic approaches for overcoming peptide and protein instability within biodegradable nano- and microparticles // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2005. V. 59, P. 375-388.

40. Reverchon E. Supercritical antisolvent precipitation of micro- and nano-particles // The Journal of Supercritical Fluids. 1999. V. 15. № 1. P. 1-21.

41. Richard J., Deschamps F. Supercritical fluid processes for polymer particle engineering // Colloidal Biomolecules, Biomaterials, and Biomedical Applications. New York: Marcel Dekker, 2003. P. 429-487.

42. Benedetti L., Bertucco A., Pallado P. Production of micronic particles of biocompatible polymer using supercritical carbon dioxide // Biotechnology and Bioengineering. 1997. V. 53. № 2. P. 232-237.

43. Tom J. W., Debenedetti P. G. Formation of bioerodible polymeric microspheres and microparticles by rapid expansion of supercritical solutions // Biotechnology Progress. 1991. V. 7. № 5. P. 403-411.

44. Hoar T. P., Schulman J. Transparent water-in-oil dispersions: the oleopathic hydro-micelle//Nature. 1943. V. 152. P. 102-103.

45. Schulman J. H., Stoeckenius W., Prince L. M. Mechanism of formation and structure of micro emulsions by electron microscopy // Journal of Physical Chemistry. 1959. V. 63. № 10. P. 1677-1680.

46. De Gennes P. G., Taupin C. Microemulsions and the flexibility of oil/water interfaces // Journal of Physical Chemistry. 1982. V. 86. № 13. P. 2294-2304.

47. Widom B. A model microemulsion // Journal of Chemical Physics. 1984. V. 81. № 2. P. 1030 1046.

48. Щукин E. Д., Ребиндер П. А. Образование новых поверхностей при деформировании и разрушении твердого тела в поверхностно-активной среде // Коллоидный журнал. 1958. т. 20. С. 645.

49. П. А. Ребиндер. Замечания к вопросу об агрегативной устойчивости дисперсных систем // П. А. Ребиндер. Избранные труды. Т. 1.

50. Поверхностные явления в дисперсных системах. Коллоидная химия. -М.: Наука, 1978. С. 290 - 293.

51. Chen S. J., Evans D. F., Ninham B. W., Mitchell D. J., Blum F. D., Pickup S. Curvature as a determinant of microstructure and microemulsions // Journal of Physical chemistry. 1986. V. 90. № 5. P. 842 847.

52. Evans D. F., Mitchell D. J., Ninham B. W. Oil, water and surfactant: properties and conjectured structure of simple microemulsions // Journal of Physical chemistry. 1986. V. 90. № 13. P. 2817 2825.

53. Kahlweit M., Reiss H. On the stability of microemulsions // Langmuir. 1991. V. 7. № 12. P. 2928-2933.

54. Bancroft W. D. The theory of emulsification, V // Journal of Physical chemistry. 1913. V. 17. № 6. P. 501 519.

55. Bancroft W. D. The theory of emulsification, VI // Journal of Physical chemistry. 1915. V. 19. № 4. P. 275 309.

56. Binks B. P. Relationship between microemulsion phase behavior and macroemulsion type in systems containing nonionic surfactant // Langmuir. 1993. V. 9. № l.P. 25-28.

57. Ruckenstein E. Microemulsions, macroemulsions, and the Bancroft rule //Langmuir. 1996. V. 12. № 26. P. 6351-6353.

58. Nagarajan R., Ruckenstein E. Molecular theory of microemulsions // Langmuir. 2000. V.16. P. 6400-6415.

59. Ninham B. W., Chen S. J., Evans D. F. Role of oils and other factors in microemulsion design // Journal of Physical Chemistry. 1984. V. 88. № 24. P. 5855-5857.

60. Hoffmann H., Platz G., Ulbricht W. From micellar solutions to microemulsions a kinetic study // Berichte der Bunsengesellschaft. 1986. V. 90. P. 877 - 887.

61. Roux D., Bellocq A. M. Phase diagrams and interactions in oil-rich microemulsions // Macro- and microemulsions. Theory and Applications. ACS Symposium Series. 1985. V. 272. P. 105 118.

62. Синева А. В., Ермолатьев Д. С., Перцов А. В. Структурные превращения в микроэмульсии вода/н-октан + хлороформ/додецилсудьфат натрия/ н-пентанол // Коллоидный журнал. 2007. Т. 69. № 1. С. 96 101.

63. Garti N., Aserin A. Microemulsions for solubilization and delivery of nutraceuticals and drugs // Microencapsulation: Methods and Industrial Applications. Boca Raton, CRC Press, Taylor & Francis Group, 2006. -P. 345 - 429.

64. Olla M., Monduzzi M. DDAB microemulsions: influence of an aromatic oil on microstructure //Langmuir. 2000. V. 16. P. 6141-6147.

65. Olla M., Monduzzi M., Ambrosone L. Microemulsions and emulsions in DDAB/W/oil systems // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 1999. V. 160. P. 23-36.

66. Steytler D. C., Dowding P. J., Robinson В. H., Hague J. D., Rennie J. H. S., Leng C. A., Eastoe J., Heenan R. K. Characterization of water-in-oil microemulsions formed in silicone oils // Langmuir. 1998. V. 14. № 13. P. 3517-3523.

67. Garti N., Yaghmur A., Leser M. E., Clement V., Watzke H. J. Improved oil solubilization in oil/water food grade microemulsions in the presenceof polyols and ethanol // Journal of Agricalural and Food Chemistry. 2001. V. 49. P. 2552-2562.

68. Spernath A., Yaghmur A., Aserin A., Hoffman R. E., Garti N. Food-grade microemulsions based on nonionic emulsifiers: media to enhance lycopene solubilization // Journal of Agricalural and Food Chemistry. 2002. V. 50, P. 6917-6922.

69. Kahlwelt M., Lessner E., Strey R. Influence of the properties of the oil and the surfactant on the phase behavior of systems of the type H20-oil-nonionic surfactant//Journal of Physical Chemistry. 1983. V. 87. P. 5032-5040.

70. Wormuth K. R., Cadwell L. A., Kaler E. W. Solubilization of dyes in microemulsions // Langmuir. 1990. V. 6. № 6. P. 1035 1040.

71. Boned C., Peyrelasse J., Moha-Ouchane M. Characterization of water dispersion in water/sodium ethylhexyisulfosuccinate microemulsions using differential scanning calorimetry // Journal of Physical Chemistry. 1986. V. 90. P. 634 637.

72. D'Aprano A., Lizzio A., Turco Liveri V. Enthalpies of solution and volumes of water in reversed AOT micelles // Journal of Physical Chemistry. 1987. V.91.P. 4749-4751.

73. Maitra A. Determination of size parameters of water-Aerosol OT-oil reverse micelles from their nuclear magnetic resonance data // Journal of Physical Chemistry. 1984. V. 88. P. 5122 5125.

74. Schulz P. C. DSC analysis of the state of water in surfactant-based microstructures // Journal of Thermal Analysis. 1998. V. 51. P. 135-149.

75. Yano J., Fiiredi-Milhofer H., Wachtel E., Garti N. Crystallization of organic compounds in reversed micelles. I. Solubilization of amino acids in water-isooctane-AOT microemulsions //Langmuir. 2000. V. 16. P. 9996-10004.

76. Diwan M., Park T. G. Stabilization of recombinant interferon-alpha by pegylation for encapsulation in PLGA microspheres // International Journal of Pharmaceutics. 2003. V. 252. P. 111-122.

77. Но Н. О., Hsiao С. С., Sheu М. Т. Preparation of microemulsions using polyglycerol fatty acid esters as surfactant for the delivery of protein drugs // Journal of Pharmaceutical Science. 1996. V. 85. P. 138-143.

78. В.Ф. Разумов. Наночастицы и химические реакции в мицеллярных системах. Доклад на научной сессии Секции химических наук Отделения химии и наук о материалах РАН, 2003.

79. Manna A., Kulkarni В. D., Bandyopadhyay К., Vijayamohanan К. Synthesis and characterization of hydrophobic, approtically-dispersible, silver nanoparticles in Winsor II type microemulsions // Chemistry of Materials. 1997. V. 9. P. 3032-3036.

80. Wang D., An J., Luo Q., Li X., Li M. A convenient approach to synthesize stable silver nanoparticles and silver/polystyrene nanocomposite particles // Journal of Applied Polymer Science. 2008. V. 110. P. 3038-3046.

81. Спирин М.Г., Бричкин С.Б., Разумов В.Ф. Обратные мицеллы как нанореакторы для синтеза наночастиц металлов. Химия твёрдого тела исовременные микро и нанотехнологии // Вестник СевКавГТУ. 2008. №5. С. 458.

82. Павлюхина JI.A., Зайкова О.Т., Одегова Г.В., Савинцева С.А., Болдырев В.В. Синтез и некоторые физические характеристики кластеров и наночастиц серебра, полученных в микроэмульсиях "вода в масле" // Неорганические материалы. 1998. т.34. № 2. С. 159-164.

83. Kostanski J. W., De Luca P. P. A novel in vitro release technique for peptide containing biodegradable microspheres // AAPS Pharmaceutical Science Technology. 2000. 1:E4.

84. Yang S., Ge H. X., Hu Y, Jiang X. Q., Yang C. Doxorubicin-loaded poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles produced by emulsifier-free emulsion polymerization //Journal of Applied Polymer Science. 2000. V. 78. P. 517-526.

85. Jiang G., Qiu W., De Luca P. P. Preparation and in vitro/in vivo evaluation of insulin-loaded poly(acryloyl-hydroxyethyl starch)-PLGA composite microspheres. // Pharmaceutical Research. 2003. V. 20. № 3. P. 452-459.

86. Frenning G., Tunon A., Alderborn G. Modelling of drug release from coated granular pellets // Journal of Controlled Release. 2003. V. 92. № 1-2. P. 113-123.

87. Sukhorukov G. В., Fery A., Brumen M., Mohwald H. Physical chemistry of encapsulation and release // Physical Chemistry Chemical Physics. 2004. V. 6. № 16. P. 4078 4089.

88. Ritger P. L., Peppas N. A. A simple equation for description of solute release. I. Fickian and non-fickian release from non-swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs // Journal of Controlled Release. 1987. V. 5. № l.P. 23-36.

89. Ritger P. L., Peppas N. A. A simple equation for description of solute release. II. Fickian and anomalous release from swellable devices // Journal of Controlled Release. 1987. V. 5. № l. p. 37.42.

90. Antheunis H., Van der Meer J.-C., De Geus M., Heise A., Koning C. E. Autocatalytic equation describing the change in molecular weight during hydrolytic degradation of aliphatic polyesters // Biomacromolecules. 2010. V. 11. P. 1118-1124.

91. Faisant N., Siepmann J., Benoit J. P. PLGA-based microparticles: elucidation of mechanisms and a new, simple mathematical model quantifying drug release // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2002. V. 15. P. 355-366.

92. Лекарственные средства. Т. 1. / M. Д. Машковский. М.: Медицина, 1998. 736 с.

93. Saudek С. D. Future developments in insulin delivery systems // Diabetes Care. 1993. V. 16. Supplement 3. P. 122 132.

94. Belmin J., Valensi P. Novel drug delivery systems for insulin: clinical potential for use in the elderly // Drugs & Aging. 2003. V. 20. № 4. P. 303-312.

95. Patton J. S., Bukar J., Nagarajan S. Inhaled insulin // Advanced Drug Delivery Reviews. 1999. V. 35. P. 235-247.

96. White J. R., Jr., Campbell R. K. Inhaled insulin: an overview // Clinical Diabetes. 2001. V. 19. № 1. P. 13 16.

97. Gale E. A. M. Two cheers for inhaled insulin // The Lancet. 2001. V. 357. P. 324.

98. Edwards D. A., Hanes J., Caponetty G., Hrkach J., Ben-Jebia A., Eskew M. L., Mintzes J., Deaver D., Lotan N., Langer R. Large porous particles for pulmonary drug delivery // Science. 1997. V. 276. P. 1868-1871.

99. Kawashima Y., Yamamoto H., Takeuchi H., Fujioka S., Hino T. Pulmonary delivery of insulin with nebulized DL-lactide/glycolide copolymer (PLGA) nanospheres to prolong hypoglycemic effect // Journal of Controlled Release. 1999. V. 62. P. 279-287.

100. Aguilar M. M. G., Rodrigues J. M., Jr., Silva Cunha A. Encapsulation of insulin-cyclodextrin complex in PLGA microspheres: a new approach for prolonged pulmonary insulin delivery // Journal of Microencapsulation. 2004. V. 21. № 5. P. 553-564.

101. Ilium L., Farraj N.F., Fisher A.N., Gilla I., Miglietta M., Benedetti L.M. Hyaluronic acid ester microspheres as a nasal delivery system for insulin // Journal of Controlled Release. 1994. V.29. P. 133-141.

102. Varshosaz J., Sadrai H., Alinagari R. Nasal delivery of insulin using chitosan microspheres // Journal of Microencapsulation. 2004. V.21. № 7. P. 761-774.

103. Pereswetoff-Morath L. Microspheres as nasal drug delivery systems // Advanced Drug Delivery Reviews. 1998. V.29. P. 185-194.

104. Gabriel S., Stelzner R. Zur Kenntniss der Hydroxyl- und HalogenDerivate secundärer und tertiärer Basen // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1896. V. 29. № 2. P. 2381 -2391.

105. Duffin W. M., Green A. F. The pharmacological properties of the optical isomers of benzhexol, procyclidine, tricyclamol, and related compounds //

106. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 1955. V. 10. № 3. P. 383-386.

107. Справочник химика. Т. 2. / Б. П. Никольский и др.. Изд. 3-е, испр. JL: «Химия», 1971. 1168 с.

108. Краткий справочник физио-химических величин / А. А. Равдель, М. А. Пономарева. Изд. 8-е, перераб. JL: Химия, 1983. 232 с.

109. Энциклопедия полимеров. Т. 2 / В. А. Кабанов и др.. М.: «Советская энциклопедия», 1974. 1032 стб.

110. Энциклопедия полимеров. Т. 1 / В. А. Кабанов и др.. М.: «Советская энциклопедия», 1972. 1224 стб.

111. Van de Velde К., Kiekens P. Biopolymers: overview of several properties and consequences on their applications // Polymer Testing. 2002. V. 21. № 4. P. 433-442.

112. Государственная фармакопея Российской федерации. Ч. 1 / Министерство здравоохранения и социального развития РФ. 12-е изд., доп. М.: «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»», 2008. 704 с.

113. Dialer К., Vogler К., Patat F. Zur Charakterisierung fraktionierter Polyvinylalkohole // Helvetica Chimica Acta. 1952. V. 35. № 3, P. 869-885.

114. Flory P. J., Spurr О. K., Jr., Carpenter D. K. Intrinsic viscosities of cellulose derivatives // Journal of Polymer Science. 1958. V. 27. P. 231-240.

115. Valimaa Т., Laaksovirta S. Degradation behaviour of self-reinforced 80L/20G PLGA devices in vitro // Biomaterials. 2004. V. 25. № 7.8, P. 1225-1232.

116. Назаров B.B., Гродский A.C., Моргунов А.Ф., Шабанова Н.А., Кривощепов А.Ф., Колосов А.Ю. Практикум и задачник по коллоидной химии. Поверхностные явления и дисперсные системы: учебное пособие для вузов. М.: ИКЦ «Академкнига», 2007. 374 с.

117. Finsy, R. Particle sizing by Quazi-elastic light scattering // Advances in Colloid and Interface Science. 1994. V. 52. P. 79-143.

118. Духин С. е., Дерягин Б. В. Электрофорез. М.: Наука, 1976. 332 с.

119. Kahlweit М., Lessner Е., Strey R. Phase behavior of quaternary systems of the type H20 oil - nonionic surfactant - inorganic electrolyte. 2 // Journal of Physical Chemistry. 1984. V. 88. P. 1937-1944.

120. Adamson A. W., Gast P. Physical chemistry of surfaces. New York: Wiley & Sons, Inc., 1997. 784 p.

121. Фролов Ю. Г. Поверхностные явления и дисперсные системы: учебник для вузов. 3-е изд., испр. М.: ООО ТИД «Альянс», 2004. 464 с.

122. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / Министерство здравоохранения СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1989. 400 с.

123. Van de Weert М., Hoechstetter J., Hennink W. E., Crommelin D. J. The effect of a water/organic solvent interface on the structural stability of lysozyme // Journal of Controlled Release. 2000. V. 68. P. 351-359.

124. Караванский В. А., Симакин А. В., Красовский В. И., Иванченко П. В. Нелинейно-оптические свойства коллоидов наночастиц серебра, полученных методом лазерной абляции в жидкости // Квантовая электроника. 2004. Т. 34. № 7. С. 644 648.

125. Lall S., Link S., Halas N. J. Nano-optics from sensing to waveguiding //Nature Photonics. 2007. V. 1. № 6. P. 641 648.

126. Дементьева О. В., Рудой В. М. Коллоидно-химический синтез новых наноструктур на основе серебра с заданным положением локализованного поверхностного плазмонного резонанса // Коллоидный журнал. 2011. Т. 73. № 6. С. 726 745.