Полимерные системы на основе биосовместимых полиэфиров и производных сополи(акрил)метакрилатов для микрокапсулирования биологически активных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат химических наук Чернышева, Юлия Валерьевна

• Чернышева, Юлия Валерьевна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чернышева, Юлия Валерьевна

Введение.

Список сокращений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Микрокапсулирование биологически активных соединений.

1.1. Особенности метода микрокапсулирования испарением или экстракцией органического растворителя из обратных или двойных эмульсий.

1.1.1. Основные факторы, влияющие на процесс получения эмульсий на основе растворов полимеров.

1.1.2. Стабилизация эмульсий, используемых для получения микрокапсул.

1.1.3. Особенности процесса отверждения полимерных микрочастиц в процессе удаления растворителя.

1.2. Полимеры, используемые в качестве оболочки микрокапсул.

1.3. Создание микрокапсулированных лекарственных форм.

1.3.1. Изменение биологической активности БАС в процессе микрокапсулирования.

1.3.2. Регулирование кинетики выделения биологически активных веществ из микрокапсул в окружающую среду.

2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Используемые реагенты.

2.3. Методы исследования.

3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние строения полимеров на свойства эмульсий и размер микрокапсул и наночастиц, полученных методом эмульгирования с испарением растворителя.

3.1.1. Изучение объемных и поверхностных свойств растворов полимеров.

3.1.2. Изучение свойств дисперсных систем на основе растворов биосовместимых полиэфиров и сополи(акрил)метакрилатов.

3.2. Изучение свойств смесей биодеградируемых и биосовместимых полиэфиров с сополимерами, содержащими четвертичные аммониевые группы.

3.2.1. Изучение совместимости в системе PCL-Eudragit, PLGA-Eudragit и фазового разделения в смешанных растворах полимеров в метиленхлориде.

3.2.2. Свойства полимерных материалов полученных из смешанных растворов биосовместимых полиэфиров и Eudragit.

3.2. Изучение особенностей микрокапсулирования белка методом двойного эмульгирования.

3.3.1. Предотвращение инактивации белка в эмульсии.

3.3.2. Исследование микрокапсул, полученных с использованием полимерных систем на основе PCL и Eudragit.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полимерные системы на основе биосовместимых полиэфиров и производных сополи(акрил)метакрилатов для микрокапсулирования биологически активных соединений»

Полимерные материалы широко используются для создания современных лекарственных форм, сочетающих высокую эффективность с необходимой продолжительностью лечебного действия. В последнее время большое внимание уделяется разработке новых материалов из синтетических полиэфиров: полилактида, полигликолида, сополимеров лактида и гликолида, поли(е-капролактона), что обусловлено их низкой токсичностью, биосовместимостью и биоразрушаемостью. Одним из методов получения лекарственных форм на основе этих полимеров является микрокапсулирование: — заключение биологически активного соединения (БАС) в полимерную оболочку. Микрокапсулирование представляет собой сложный физико-химический процесс, в результате которого должно быть обеспечено сохранение активности БАС, заданная скорость его выделения и определенный размер частиц.

Решение этих задач возможно на основе комплексного изучения взаимосвязи состава и свойств композиций, используемых для микрокапсулирования, а также физико-химических и биологических свойств микрокапсулированных форм БАС. Наибольшие сложности вызывает микрокапсулирование белков - водорастворимых полиэлектролитов, структура и биологические свойства которых чувствительны к незначительным изменениям внешних условий (рН, температуры, присутствия растворителей и др.). Поэтому изучение закономерностей процесса микрокапсулирования белков, ферментов и других полиэлектролитов в оболочки из биосовместимых и биодеградируемых полимеров позволит решить актуальную проблему получения эффективных лекарственных форм с регулируемыми медико-биологическими свойствами.

Целью работы являлось исследование влияния состава и свойств полимерных материалов на основе биосовместимых полимеров на дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для микрокапсулирования биологически активных соединений, структуру полимерных оболочек и активность микрокапсулированного фермента. Для достижения поставленной цели было необходимо: -изучить объемные и поверхностные свойства растворов полиэфиров: поли(Е-капролактона) (PCL), сополимера лактида с гликолидом 50:50 (PLGA) и поли(акрил)метакрилата (Eudragit), содержащего четвертичные аммониевые группы, в метиленхлориде, а также их смесей;

-установить закономерности получения эмульсий на основе растворов исследуемых полимеров в метиленхлориде;

-исследовать совместимость PCL и PLGA с Eudragit и определить диапазоны состава полимерной системы, соответствующие области неограниченного смешения растворов;

-изучить физико-химические свойства полимерных материалов, полученных из смеси исследуемых полимеров;

-исследовать изменение активности фермента в процессе микрокапсулирования путем эмульгирования с последующим испарением органического растворителя.

Научная новизна работы. В работе впервые:

-проведено систематическое изучение межфазных свойств нерастворимых в воде и растворимых в метиленхлориде сополи(акрил)метакрилатов (Eudragit) и выявлена роль четвертичных аммониевых группы полимеров в уменьшении межфазного натяжения за счет ионизации и гидратации при контакте с водной фазой;

-установлена определяющая роль межфазного натяжения в увеличении дисперсности наночастиц, полученных из разбавленных растворов Eudragit методом эмульгирования с последующим испарением растворителя;

-установлено отсутствие совместимости как поли(е-капролактона), так и сополимера лактида с гликолидом с Eudragit, но установлена и определена область составов, соответствующая неограниченному смешению растворов полимеров в метиленхлориде;

-установлено, что в процессе испарения растворителя из растворов смесей поли(е-капролактона) с Eudragit и сополимера лактида с гликолидом с Eudragit в результате фазового разделения формируется структура полимерного материала, в котором одна из фаз, состоящая преимущественно из Eudragit, диспергирована в другой;

-установлена взаимосвязь между величиной межфазной поверхности эмульсии водного раствора фермента в растворе пленкообразующего полимера в метиленхлориде и активностью инкапсулированного фермента, которая уменьшается с ростом адсорбции белка; показана возможность снижения адсорбции белка на межфазной поверхности путем введения полимерного ПАВ.

Практическая значимость. Определены пути регулирования дисперсности микрокапсул и скорости выделения капсулируемых соединений путем формирования полимерной оболочки из смеси биосовместимых полиэфиров с сополи(акрил)метакрилатами, содержащими четвертичные аммониевые группы. Показана возможность получения микрокапсул без использования ПАВ. Разработан способ снижения инактивации ферментов на межфазной поверхности в процессе получения их микрокапсулированных форм. Полученные закономерности могут быть использованы при создании микрокапсулированных форм БАС различного строения.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы из 138 ссылок. Работа содержит 12 таблиц и 40 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Чернышева, Юлия Валерьевна

Выводы:

1. Изучено влияние вязкости и поверхностных свойств растворов биосовместимых полимеров поли(е-капролактона), сополимера лактида с гликолидом и сополи(акрил)метакрилатов с различным содержанием четвертичных аммониевых групп (Eudragit RL РО и Eudragit RS РО) в метиленхлориде на дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для микрокапсулирования БАС.

2. На основании исследования свойств адсорбционных слоев полиэфиров и сополи(акрил)метакрилатов Eudragit выявлена роль ионизирующихся групп в уменьшении межфазного натяжения на стадии получения прямых эмульсий в процессе микрокапсулирования методом эмульгирования с последующим испарением растворителя.

3. Показана возможность использования смешанных растворов биосовместимых полиэфиров и Eudragit в метиленхлориде при получении эмульсий для микрокапсулирования белков, позволяющая отказаться от применения синтетических ПАВ в технологии микрокапсулирования.

4. Установлено отсутствие совместимости поли(Б-капролактона) и сополимера лактида с гликолидом с сополи(акрил)метакрилатами Eudragit, но определена область составов, соответствующая неограниченному смешению растворов этих полимеров в метиленхлориде.

5. Исследование морфологии пленок и микрокапсул, полученных из смешанных растворов исследуемых полимеров, термомеханических и физико-механических свойств показало, что в результате испарения растворителя в полимерном материале формируется гетерофазная структура, причем одна из фаз, состоящая преимущественно из Eudragit, диспергирована в другой - сформированной, в основном, из полиэфира.

6. Установлены закономерности микрокапсулирования водорастворимых полиэлектролитов в капсулах из поли(е-капролактона) и Eudragit. Показано влияние величины межфазной поверхности эмульсии водного раствора фермента в растворе пленкообразующего полимера в MX на ферментативную активность и определены пути снижения инактивации за счет введения полимерного ПАВ, снижающего адсорбцию белка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чернышева, Юлия Валерьевна, 2003 год

1. Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. -М.: Наука, 1984.- 261 с.

2. Lin F. Biomedical applications of microencapsulation// CRC Press, Boca Raton, FL, 1984.- 160 p.

3. Айсина Р.Б., Казанская Н.Ф. Микрокапсулирование физиологически активных веществ и их применение в медицине// Итоги науки и техники. Биотехнология, 1986.-Т.6.- С.6-52.

4. Бабак В.Г., Коллоидная химия в технологии микрокапсулирования. Ч. 1. Свердловск: Изд-во Урал ун-та, 1991.- 171 с.

5. Vagdegaer J. Е. In: Microencapsulation. Processes and applications// New York London: Plenum Press., 1974.- P.21-38.

6. Тривен M. Иммобилизованные ферменты/ Пер. с англ.- М.: Мир, 1983.213 с.

7. Лукашева Е.В., Айсина Р.Б., Грачева И.И., Казанская Н.Ф., Березин И.В. Свойства а-химотрипсина, включенного в поликарбонатные микрокапсулы. Оценка роли диффузионных затруднений// Биохимия, 1977. т. 42. - С. 2013-2019.

8. Солодовник В.Д. Микрокапсулирование. М.: Химия, 1980.- 216 с.

9. Herrmann J., Bodmeier R. Biodegradable, somatostatin acetate containing microspheres prepared by various aqueous and non-aqueous solvent evaporation methods// European Journal Pharm. Biopharm., 1998.- Vol. 45.- P. 75-82.

10. Gibaud S., Bonneville A., Astier A. Preparation of 3,4-diaminopyridine icroparticles by solvent-evaporation methods// Int. J. Pharm., 2002. Vol. 21. -No. l.-P. 197-201.

11. Palmieri G., Bonacucina G., Di Martino P., Martelli S. Microencapsulation of semisolid ketoprofen/polymer microspheres// Int. J. Pharm., 2002.- Vol. 21.-No. 2.- P. 175-178.

12. Lee J. H., Park T. G., Choi H. K. Effect of formulation and processing variables on the characteristics of microspheres for water soluble drugs prepared by w/o/w double emulsion solvent diffusion method// Int. J. Pharm., 2000.-Vol. 196.-P. 75-83.

13. Meng F.T., Ma G.H., Qiu W., Su Z.G. W/O/W double emulsion technique using ethyl acetate as organic solvent: effects of its diffusion rate on the characteristics of microparticles// J. Control Rel., 2003.- Vol. 91.- No. 3.- P. 407-416.

14. Vranken M.N., Claeys D.A. Methods for encapsulating water and aqueous phase by extraction. Пат. США 3523907 (1970).

15. Jeffery H., Davis S. S., O'Hagan D. T. The preparation and characterization of poly (lactide-co-glycolide) microparticles. I. Oil-in-water emulsion solvent evaporation// Int. J. Pharm., 1991. Vol. 77. - P. 169-175.

16. Beck L.R., Cowsar D.R., Cosgrave R.J., Riddle C.T. A new long acting injectable microcapsule system for administration of progesterone// Fertil. Steril., 1979.- № 31.- P. 545-548.

17. Tice T.R., Cowsar D.R. Biodegradable contralled release parenteral system// Pharm. Technol., 1984. P. 26-35.

18. Cowsar D.R., Tice T.R., Gilley R.M., English J.P. Poly (lactide-co-glicolide) microcapsules//Methods Enzymol., 1985.- № 112.- P. 101-116.

19. Arhady R. Microsheres and microcapsules, a survey of manufacturing techniques: Part III: Solvent Evaporation// Polym. Eng. Sci., 1990. Vol. 30, № 15.-P. 915-924.

20. Шерман Ф. Эмульсии/ Под ред. Абрамзона А.А.- Д.: Химия, 1972.- 448 с.

21. Bodmeier R., McGinity J.W. Poly (lactid acid) microcapsules containing quinidine base and quinidine sulfate prepared by solvent evaporation technique// J. Microencapsulate 1987.- vol. 4.- P. 1459-1464.

22. Fong J.W., Nazareno J.P., Maulding H.V. Evaluation of biodegradable microcapsules prepared by solvent evaporation process using sodium oleate as emulsifier// J. Control. Rel., 1986.- Vol. 3.- P. 119-130.

23. Spenlehauer G., Veilard M., Benoit J.P. Formation and characterization of cisplantin loaded poly(D,L-lactide) microspheres for chemoembolization// J. Pharm. Sci., 1986.- Vol. 75.- P. 750-755.

24. Benita S., Benoit J.P., Puisieux F., Thies C. Characterization of drag-loaded poly (D, L-lactide) microspheres// J. Pharm. Sci., 1984.- Vol. 73.- P. 17211724.

25. Bilati U., Allemann E., Doelker E. Sonication parameters for the preparation of biodegradable nanocapsules of controlled size by the double emulsion method// Pharm. Dev. Technol., 2003.- Vol. 8.- No. 1.- P. 1-9.

26. Arshady R., Preparation of biodegradable microspheres and microcapsules: 2. Polyactides and related polyesters//J. Control. Rel., 1991. Vol. 17. - P. 1-22.

27. Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества: Свойства и применение. 2-е изд., перераб. и доп. JI.: Химия, 1981.- 304 с.

28. Babak V. G. Thermodynamic and Kinetic Aspects of Stabiilization of Dispersions by the Adsorbed Layers of Macromolecular Surfactants// Langmuir, 1987. Vol. 3. - No. 5. - P. 612-620.

29. Babak V. G. Principles of stabilization of emulsion films and highly concentrated emulsions by adsorption layers of macromolecules// Food Hydrocolloid., 1992.- Vol. 6.- No. 1.- P. 45-68.

30. Babak V. G. Problem of Measuring Steric Interaction Forces between Surfaces Bearing Adsorbed Layers of Macromolecules in Good Solvents// J.Chem.Soc.Faraday Trans., 1993. Vol. 89. - No. 22. - P. 4059-4068.

31. Babak V. G. Effect of interfacial tension and droplets size on stability, adhesion and rheology of concentrated emulsions// Colloid. Surf. A: Physicochem. Engineer. Asp., 1994.- Vol. 85.- P. 279-294.

32. Babak V. G. Stabilization of Emulsion Films and Emulsions by Surfactant-Polyelectrolyte Complexes// Food Colloids. Fundamental of Formulation. E. Dickinson and R. Miller. Cambridge, UK, The Royal Society of Chemistry., 2001.- P. 91-102.

33. Babak V. G. Stebe M.-J. A Review On Highly Concentrated Emulsions: Physicochemical Principles Of Formulation// J.D.S.T., 2002.- Vol. 23.- No. 3.-P. 1-22.

34. Soriano I., Delgado A., Kellaway I., Evora C., Effect of Surfactant Agent on the in vitro release of insulin from D, L-PLA microspheres// Drug Dev. Ind. Pharm., 1996.- Vol. 22. P. 1009-1012.

35. Soriano I., Delgado A., Diaz R.V., Evora C. Use of surfactants in polylactic acid protein microsheres// Drag Dev Ind Pharm., 1995. Vol. 21, - P. 549-558.

36. Hong K., Park S. Preparation of poly (1-lactide) microcapsules for fragrant fiber and their characteristics// J. Control. Rel., 2000. Vol. 65. - P. 429-438.

37. Arshady R. Microspheres and microcapsules: a survey of manufacting techniques// Polym. Eng. Sci., 1990. N. 30. - P. 905-914.

38. Arshady R., Ledwith A. Suspension polymerization and its application to the preparation of polymer support// Reactive Polym., 1983.-N. l.-P. 159-174.

39. Kawata M., Nakamura M., Goto S., Aoyama T. Preparation and dissolution pattern of eudragit RS microcapsules containing ketoprofen// Chem. Pharm. Bull., 1986.- Vol. 34.- N. 6.- P. 2618-2623.

40. De Rosa G., Iommelli R., La Rotonda M.I., Miro A., Quaglia F. Influence of the co-encapsulation of different non-ionic surfactants on the properties of PLGA insulin-loaded microspheres// J. Control. Rel., 2000. N. 69. - P. 283295.

41. Benita S., Levy M.Y. Submicron emulsion as colloidal drug carriers for intravenous administration: comrehensive physicochemical characterzation// J. Pharm. Sci., 1993. Vol. 82. - P. 1069-1079.

42. Muller R.H. Change determination, in: Muller R.H., Colloidal carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting. Modification, Characterization and In Vivo// CRC Press, Boca Ration, FL, 1991. P. 57-97.

43. Verger M.L., Fluckiger L., Kim Y., Hoffman M., Maincent Ph. Preparation and characterization of nanoparticles containing an antihypertensive agent// Eup. J. Pharm. Biopharm., 1998.- Vol. 39.- P. 197-212.

44. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки/ Под ред. Варшавского.- М.: Иностранная литература, 1958.- 518 с.

45. Dubernet С. Termoanalysis of microspher// Termochim. Act., 1995.- Vol. 248.- P. 259-269.

46. Kuga S. New cellulose gel for liquid chromatography// J. Chromatogr., 1980.-Vol. 195.- P. 221-230.

47. Gibaud S., Bonneville A., Astier A. Preparation of 3,4-diaminopyridine microparticles by solvent-evaporation methods// Int J. Pharm., 2002. Vol. 21. -N.242.-P. 197-201.

48. Kim B.K., Hwang S.J., Park J.B., Park H.J. Preparation and characterization of drug-loaded polymethacrylate microspheres by an emulsion solvent evaporation method// J. Microencapsulat., 2002.- Vol. 19.- N. 6.- P. 811-822.

49. Benoit M. A., Baras В., Gillard J. Preparation and characterization of protein-loaded poly(s-caprolactone) microparticles for oral vaccine delivery// Int. J. Pharm., 1999.- Vol. 184.- P. 73-84.

50. Папков С.П. Физико-химические методы переработки растворов полимеров. М.: Химия, 1971.- 263 с.

51. Папков С.П. Студнеобразное состояние полимеров. М.: Химия, 1974.255 с.

52. Mandal Т.К., Lopez-Anaya A., Onyebueke Е., Shekleton М. Preparation of biodegradable microcapsules containing zidovudine (AZT) using solventevaporation technique// J. Microencapsulate 1999.- Vol. 13.- No. 3.- P. 257267.

53. Ubrich N., Ngondi J., Rivat C., Pfister M., Vigneron C., Maincent P. Selective in vitro removal of anti-A antibodies by adsorption on encapsulated erythrocyte-ghosts// J. Biomed. Mater. Res., 1997. Vol. 37. - No. 2. - P. 155160.

54. Babak V.G. Mass transfers at interfaces during emulsification: an advantage or a disadvantage in the preparation of drug carriers// La Gazette de l'APGI, 1999.-Vol. 16. -№1. P. 7-8.

55. Cedrati N., Bonneaux F., Labrude P., Maincent P. Structure and Stability of Human Hemoglobin Microparticles Prepared with a Double Emulsion Technique// Art. Cells. Blood Subs. Immob. Biotech., 1997.- Vol. 25.- No. 2.-P. 457-462.

56. Bumell H. in Polymer Handbook, J. Brandrup and E. H. Immergut, eds., 2nd Ed., John Wiley. New York City, 1975. P. 337-359.

57. Ivanova Т., Panaiotov I. Role of the electrostatic interactions on the basic or acidic hydrolysis kinetics of poly-(D,L-lactide) monolayers// Colloid. Surf. B: Biointerfaces, 2000.- Vol. 17.- P. 241-254.

58. Sah H. A new strategy to determine the actual protein content of poly(lactide-co-glycolide) microspheres// J. Pharm. Sci., 1997.- Vol. 86.- No. 11.- P. 13151318.

59. Peska J., Stamberg J., Hradil J., Ilavsky M. Cellulose in bead forms. Propeties related to chomotographic used//J. Chromatogr., 1976.- No. 125.- P. 455-469.

60. Linko Y.Y., Linko P. Entrapment of microbial cells in cellulose gel// Meth. Enzymol., 1987.- Vol. 135.-P. 268-82.

61. Maharaj I., Nairn J.G., Campbell J.B. Simple rapid method for the preparation of enteric-coated microspheres// J. Pharm. Sci., 1984. Vol. 73. - No. 1. - P. 39-42.

62. Takamura A., Ishii F., Noro S., Koishi M. Physicopharmaceutical characteristics of an oil-in-water emulsion-type ointment containing diclofenac sodium// J. Pharm. Sci., 1984. Vol. 73. - No. 5. - P. 676-81.

63. Arshady R. Microspheres for biomedical application: preparation of reactive and labelled microsheres// Biomaterials, 1993. Vol. 14. - No. 1. - P. 5-15.

64. Park T.G. Degradation of poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres: effect of copolymer composition// Biomaterials, 1995. Vol. 6. - P. 1123-1130.

65. Tang Y.W. Labow R.S. Santerre J.P. Enzyme-induced biodegradation of polycarbonate polyurethanes: Dependence on hard-segment concentration// J. Biomed. Mater., 2001.- Vol. 56.- No. 4.- P. 516-528.

66. Imai Y., Fukuzawa A., Watanabe M. Effect of blending tricalcium phosphate on hydrolytic degradation of a block polyester containing poly (L-lactic acid) segment//J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1999. Vol. 10. - P. 773-786.

67. Cam D., Hyon S.H., Ikada Y. Degradation of high molecular weight poly (L-lactide) in alkaline medium// Biomaterials, 1995. Vol. 6. - P. 833-843.

68. Li S., Vert M. Hydrolytic degradation of the coral/poly (DL-lactic acid) bioresorbable material// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1996. Vol. 7. - No. 9. -P. 817-827.

69. Agarwal M., Koelling K.W., Chalmers J.J. Characterization of the degradation of polylactic acid polymer in a solid substrate environment// Biotechnol. Prog., 1998.- Vol. 4.- No. 5.- P. 517-526.

70. Rowe R.C. Materials Used in the Film Coating of Oral Dosage Forms, in: Florence A.T. (Ed.), Materials Used in Pharmaceutical Formulation, Blackwell Sci. Pub, Oxford, 1984. P. 1-36.

71. Jameela S.R., Suma N. Misra A., Raghuvanshi R. Poly (Epsilon- Caprolactone) Microspheres as a Vaccine Carrier// Current Science, 1996. Vol. 70, Iss. 7. -P. 669-671.

72. Chen D. R., Bei J. Z., Wang S. G. Polycaprolactone microparticles and their biodegradation// Polymer Degradat. Stabil., 2000.- Vol. 66.- P. 455-459.

73. Wakiyama N., Juni K., Nakano M. Preparation and evaluation in vitro of polylactic acid microspheres containing local anesthetics// Chem. Pharm. Bull., 1981.-Vol. 29.-No. 11.-P. 3363-3368.

74. Das S. K., Das N. G. Preparation and in vitro dissolution profile of dual polymer (Eudragit RS 100 and RL 100) microparticles of diltiazem hydrochloride// J. Microencaps., 1998.- Vol. 15.- P. 445-452.

75. Perumal D. Microencapsulation ibuprofen and Eudragit RS 100 by the emulsion solvent diffusion technique// Int. J. Pharm., 2001, Vol. 218. P. 1-11.

76. Rea M. I., Biscans B. Preparation of microspheres of ketoprofen with acrylic polymers by a quasi-emulsion solvent diffusion method// Pow. Technol., 1999. -Vol. 101.-P. 120-133.

77. Streubel A., Siepmann J., Bodmeier R. Multiple unit gastroretentive drug delivery systems: a new preparation method for low density microparticles// J. Microencapsul., 2003.- Vol. 20.- No. 3.- P. 329-347.

78. Squillante E., Morshed G., Bagchi S., Mehta K.A. Microencapsulation of beta-galactosidase with Eudragit L-100// J. Microencapsul., 2003.- Vol. 20.- No. 2.-P. 153-67.

79. Carelli V., Coltelli S., Di Colo G., Nannipieri E., Serafmi M.F. Silicone microspheres for pH-controlled gastrointestinal drug delivery// Int. J. Pharm., 1999. Vol. 179. - No. 1. - P. 73-83.

80. Deshpande A.A., Shah N.H., Rhodes C.T., Malick W. Development of a novel controlled-release system for gastric retention// Pharm. Res., 1997. Vol. 14. -No. 6.-P. 815-819.

81. Palmieri G.F., Bonacucina G., Di Martino P., Martelli S. Gastro-resistant microspheres containing ketoprofen// J. Microencapsul., 2002.- Vol. 19.- No. 1.-P. 111-119.

82. Goto S., Kawata M., Nakamura M., Maekawa K., Aoyama T. Eudragit RS and RL (acrylic resins) microcapsules as pH insensitive and sustained release preparations of ketoprofen// J. Microencaps., 1986.- Vol. 3.- No. 4.- P. 293304.

83. Kawashima Y., Handa Т., Takeuchi H., Okumura M. Effects of polyethylene glycol on the size of agglomerated crystals of phenytoin prepared by the spherical crystallization technique// Chem. Pharm. Bull., 1986.- Vol. 34.- No. 8.- P. 3403-3407.

84. Sefton M.V., Brown L.R., Langer R.S. Ethylene-vinyl acetate copolymer microspheres for controlled release of macromolecules// J. Pharmacol. Sci., 1984.-Vol. 73.-P. 1859-1861.

85. Sah H. Stabilization of proteins against methylene chloride / water interfaceinduced denaturation and aggregation// J. Control. Rel., 1999.- Vol. 58.-P. 143-151.

86. Cleland J. L., Jones A.J. Development of stable formulations for microencapsulation in biodegradable polymers// Proceed. Intern. Sympl. Control. Rel. Bioact. Mater., 1995.- No. 22.- P.514-515.

87. Quellec P., Gref R., Perrin L., Dellacherie E., Sommer F., Verbavatz J.M., Alonso M.J. Protein Encapsulation Within Polyethylene Glycol-Coated Nanospheres -1 Physicochemical Characterization// J. Biomed. Mater. Res., 1998.-V. 42, Iss. l.-P. 45-54.

88. Tobio M., Gref R., Sanchez A., Langer R., Alonso M.J., Stealth PLA-Peg Nanoparticles as protein carriers for Nasal Administration// Pharmaceut.Res., 1998.-V. 15, Iss 2.- P. 270-275.

89. Pean J.M., Venier-Julienne M.C., Boury F., Menei P., Denizot В., Benoit J.P. NGF release from poly (D,L-lactide-co-glicolide) microsheres. Effect of some formulation parameters on encapsulated NGF stability// J. Control. Rel, 1998.-Vol.56.-P. 175-187.

90. Полищук А. Я., Казакова M. В., Заиков Г. E. Микросистемы контролируемого высвобождения лекарственных препаратов// Пластические массы, 2000. № 4. - С. 31-34.

91. Zhu К. J., Caj J. Bioactivity of P- galaktosidase released from degradable copolymers // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 1997.- V. 24.- P. 469-470.

92. Hanes J., Hildgen P. Porous poly(D, L lactic-co- glycolic acid) microsphere dergadation and release of macromolecules copolymers// Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 1997.- V. 24.- P. 1027-1028.

93. Системы с регулируемым высвобождением из биодеградируемых полимеров // Pharm. Ind. 1996. - V. 58. - № 12. - P. 1147-1151. Приведено в : Биотехнологическое производство за рубежом. Экспресс-информация. 1997. Вып. 2.

94. Pilipovic-Crcic J., Jalsenjan I. Albumin-loaded PLA and PLGA microspheres: in vitro evalution// J. Boll Chim Foam; 1999. Vol. 138. - No. 1. - P. 124-94.

95. Butler S.M., Trasy M.A., Tilton R.D. Adsorption of serum albumin to thin films of poly (lactide-co-glycolide)// J.Control. Rel., 1999. Vol. 58. - No. 3. - P. 302-296.

96. Palmieri G.F., Michelini S., Di Martino P., Martelli S. Polymers with pH-dependent solubility: possibility of use in the formulation of gastroresistant and controlled-release matrix tablets// Drug Dev. Ind. Pharm., 2000. Vol. 26. -No. 8.-P. 837-845.

97. Pignatello R., Consoli P., Puglisi G. In vitro release kinetics of Tolmetin from tabletted Eudragit microparticles// J. Microencaps., 2000.- Vol.- 17.- No. 3.-P. 373-383.

98. Kokufuta E. Polyelectrolyte-coated microcapsules and their potential applications to biotechnology// Bioseparation., 1999.- Vol. 7. No. 4. P. 241— 252.

99. Boza A., Caraballo I., Alvarez-Fuentes J., Rabasco A.M. Evaluation of Eudragit RS-PO and Ethocel 100 matrices for the controlled release of lobenzarit disodium// Drug Dev. Ind. Pharm., 1999. Vol. 25. - No. 2. - P. 229-233.

100. Lippold B.C., Pagaos R.M. Control and stability of drug release from diffusion pellets coated with the aqueous quaternary polymethacrylate dispersion Eudragit RS 30 D// Pharmazie., 2001.- Vol. 56.- No. 6.- P. 477483.

101. Petty M. Langmyr-Blodgett films. An introduction. Cambridge: Universipress: 1996.- 234p.

102. Muller R.H., Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting// CRC Press, Boca Raton, 1991.- 45-56 p.

103. Lamprecht A., Yamamoto H., Takeuchi H., Kawashima Y. Microsphere design for the colonic delivery of 5-fluorouracil//J. Control. Rel., 2003.- Vol. 90.- P. 313-322.

104. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии,- М.: Мир, 1971.-352 с.

105. Verger L-L., Fluckiger М. L. Prepartion and characterization of nanoparticles containing an antihypertensive agent// Europ. J. Pharm. Biopharm., 1998.-Vol.46.- P. 137-143.

106. Babak V. G., Lukina I. G. Hidrophobic chitin derivatives-surfactant interaction. Colloids and Surfaces// A. Physicochem. Eng. Asp., 1999.- Vol. 147,-No. 1-2.-P. 139-148.

107. Babak, V. G., Rinaudo M. Effect of Alkyl Chains Length of a Polysoap (Water Soluble Alkylated Carboxylic of Chitin Derivative) on Surface Activity of its Complexes with Cationic Surfactants// Mendeleev Commun., 1997.- P. 149-151.

108. Desbrmres J., Rinaudo M. Surface activity of water soluble amphiphilic chitin derivatives// Polymer Bull., 1997.- Vol. 39.- P. 209-215.

109. Millet F., Nedyalkov M. Adsorption of Hydrophobically Modified Poly(acrylic acid) Sodium Salt at the Air/Water Interface by Combined Surface Tension and X-ray Reflectivity Measurements// Langmuir, 1999.-Vol. 15.-No. 6.- P. 2112-2119.

110. Lange H., Jeschke P. Surface monolayers, in : Schick M.J., Dekker M. Nonionic surfactants// Physical Chemistry, Inc., New-York and Basel, 1987,-P. 1-44.

111. Полимерные смеси. Пер. с англ./Под ред. Д. Пола и С. Ньюмена.- М: Мир, 1981.-Т. 1.- 550 с.

112. Тагер А.А. Физико-химия полимеров.- М.: Госхимиздат, 1963.- 528 с.

113. Полимерные смеси. Пер. с англ./Под ред. Д. Пола и С. Ньюмена.- Мг Мир, 1981.- Т. 2.-453 с.

114. Аскадский А.А. Влияние сильных межмолекулярных и химических взаимодействий на совместимость полимеров// Успехи химии, 1999.- Т 68.-№4.-С. 349-364.

115. Кулезнев В.М. Смеси полимеров.- М.: Химия, 1980.- 320 с.

116. Тейтельбаум Б.Я. Термомеханический анализ полимеров.- М.: Наука, 1979.- 236 с.

117. Баженов C.JL, Гонарчук Г.П., Клунянц М.М., Авинкин B.C., Серенко О.А. Влияние концентрации частиц резины на механизм разрушения наполненного полиэтилена высокой прочности// Высокомолек. соед., Сер. А., 2002.- Т. 44.- № 4.- С. 1-11.

118. Серенко О.А., Гонарчук Г.П., Авинкин B.C., Кечекьян А.С., Баженов C.JI. Прочность и предел текучести композита полиэтилен-резина// Высокомолек. соед., Сер. А., 2002.- Т. 44.- № 8.- С. 1399-1404.

119. Smith TL.// Trans. Soc. Rheol., 1959.- Vol. 3.- P. 113.

120. Beverung C.J., Radke C.J., Blanch H.W. Protein adsorption at the oil r water interface: characterization of adsorption kinetics by dynamic interfacial tension measurements// Biophysical Chemistry, 1999.- Vol. 81.- P. 59-80.

121. Попов E. M. Проблемы белка.- M.: Наука, 1996. -T.l. 348с.

122. Измайлова В. Н., Яммольская Г. П. Поверхностные явления в белковых системах.- М.: Химия, 1988. 240 с.

123. Березин И.В., Клесов А.А. Практический курс химической и ферментативной кинетики.- М.: МГУ, 1976.- 320 с.