Синтез и химические свойства 3-полифторацилхромонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Иргашев, Роман Ахметович

• Иргашев, Роман Ахметович
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иргашев, Роман Ахметович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Синтез и химические свойства 3-формилхромона.

2.1.1. Синтез 3-формилхромона.

2.1.2. Реакции 3-формшхромона.

2.2. Синтез и некоторые превращения 3-ацетилхромонов.

2.3. Синтез и некоторые химические свойства 3-бензоилхромона.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Синтез З-полифторацилхромонов, 6-полифторацилноркеллинов и их реакции с аминами и диаминами.

3.2. Реакции З-полифторацилхромонов с гидразинами, гидроксиламином и амидинами.

3.2.1. Взаимодействие с гидразином.

3.2.2. Взаимодействие с метил- и фенилгидразинами.

3.2.3. Взаимодействие с гидроксиламином.

3.2.4. Взаимодействие с амидинами и гуанидином.

3.3. реакции З-полифторацилхромонов с 1 .З-С/Ы-динуклеофилами. Трехкомпонентный метод синтеза новых фторсодержащих производных никотиновой кислоты.

3.4. Реакции З-полифторацилхромонов с индолами и N-метшншрролом.

3.5. Реакции З-полифторацилхромонов с простыми еноловыми эфирами.

4. МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА.

4.1. Синтез и химические свойства З-полифторацилхромонов и 6-полифторацилноркеллинов.

4.1.1. Синтез З-полифторацилхромонов и 6-полифторацилноркеллинов.

4.1.2. Взаимодействие З-полифторацилхромонов и 6-полифторацилноркеллинов с первичными ароматическими и алифатическими моноаминами.

4.1.3. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с этилендиамином и. о-фенилендиамином.

4.1.4. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с гидразинами.

4.1.5. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с гидроксиламином.

4.1.6. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с амидинами и гуанидином.

4.1.7. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с производными Р-аминокротоновой кислоты и 1,3дикабонилъными соединениями в присутствии ацетата аммония.

4.1.8. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с индолами и N-метилпирролом.

4.1.9. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с простыми еноловыми эфирами.

5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и химические свойства 3-полифторацилхромонов»

Актуальность работы. Хромоны относятся к важному классу кислородсодержащих гетероциклических соединений, широко распространенных в растительном мире и обладающих целым рядом полезных свойств. Введение ацильной группы в положение 3 хромоновой системы кардинальным образом изменяет реакционную способность пиронового кольца по отношению к нуклеофилам и обусловливает богатые синтетические возможности 2-незамегценных 3-ацилхромонов, из которых наиболее изученными являются 3-формилхромоны. Удивительно, но несмотря на высокую синтетическую ценность 3-ацилхромонов, 3-полифторацилхромоны долгое время оставались вне поля зрения химиков-синтетиков, а их систематическое исследование началось лишь в последние годы и представляется актуальным. В первую очередь это связано с тем, что замена атомов водорода на атомы фтора в молекулах веществ, которые участвуют в биохимических процессах жизнедеятельности, часто приводит к проявлению этими соединениями выраженной биологической активности за счет процессов ингибирования метаболизма. Биоскрининг соединений, содержащих трифторметильную группу, стал важным этапом биохимических исследований, стимулирующих работы по созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений. Поскольку прямое фторирование и трифторметилирование органических соединений далеко не всегда позволяют ввести атомы фтора в заданное положение в молекуле, синтонный подход, основанный на использовании простых и легкодоступных ^-содержащих субстратов, является ценным дополнением к уже существующим способам синтеза частично фторированных органических соединений. Цели работы:

1) Разработка нового метода синтеза 3-полифторацилхромонов из более доступных и дешевых исходных материалов.

2) Изучение реакционной способности 3-полифторацилхромонов на примере взаимодействия их с различными С-, И- и О-моно- и динуклеофилами.

3) Разработка методов синтеза новых ^-содержащих гетероциклических соединений. Научная новизна. Предложен простой и эффективный метод синтеза 3полифторацилхромонов и проведено систематическое изучение их химических свойств. Установлено, что реакции 3-полифторацилхромонов с алифатическими и ароматическими аминами и диаминами протекают по типу 1,4-присоединения с раскрытием пиранового цикла и дальнейшей циклизацией с участием фенолят-аниона и карбонила фторацильной группы в хроманоновую систему; с диаминами в зависимости от условий реакции могут быть получены как moho-, так и бис-адцукты. В ходе изучения взаимодействия 3-полифторацилхромонов с гидразинами и гидроксиламином получены ряды новых содержащие пиразолов и изоксазолов. В свою очередь из хромено[3,4-£/] изоксазолов, продуктов реакции 3-полифторацилхромонов и основного гидроксиламина, разработан р синтез малоизвестных 2-R -3-цианохромонов. Ряд новых 4-полифторалкилпиримидинов был получен при взаимодействии 3-полифторацилхромонов с амидинами и гуанидином. Выяснилось, что индолы проявляют себя в реакции с 3-полифторацилхромонами исключительно в качестве С-нуклеофилов, а взаимодействие идет по атому С-2 хромоновой системы, которая далее рециклизуется в 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-полифторалкилхроман-4-оны. Показано, что 1,3-С,1М-динуклеофилы, такие как производные Р-аминокротоновой кислоты и некоторые аминогетероциклы, взаимодействуют с 3-полифторацилхромонами региоселективно, что позволяет получить широкий ряд новых частично фторированных пиридинов. Установлено, что 3-полифторацилхромоны вступают в реакцию Дильса-Альдера в качестве гетеродиенов с простыми виниловыми эфирами, в результате чего в большинстве случаев с высокой стереоселективностью образуются эндо-циклоаддукты, из которых были получены содержащие пиридины, труднодоступные другими методами.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 3-полифторацилхромонов — ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе 3-полифторацилхромонов разработаны новые методы получения частично фторированных хроманонов, пиразолов, изоксазолов, пиридинов и пиримидинов с фармакофорными фрагментами. В частности, был разработан новый подход к синтезу производных 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновых кислот, отдельные представители которых являются перспективными медицинскими препаратами за счет проявления ими кардиотонической, противовирусной и противогрибковой активности, а также 1-(2-гидроксиарил)-3-(индол-3-ил)проп-2-ен-1-онов, показавших противоопухолевую активг ность. Получен ряд новых R -содержащих пиридинов, представляющих интерес с точки зрения потенциальной биологической активности.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), XVIII Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, Германия, 2006), XVII Всероссийская молодежная научная конференция (Екатеринбург, 2007), IV Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 2007), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания

ИОХ им. Зелинского РАН (Москва 2009 г.), Конкурс-конференции по органической химии для молодых ученых (Екатеринбург, 2010). По материалам работы опубликовано 16 статей в российских и международных журналах и 7 тезисов докладов. Работа выполнена в рамках проекта РФФИ (№ 06-03-32388).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 126 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 103 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Иргашев, Роман Ахметович

5. Выводы

1. Разработан новый и эффективный метод синтеза 3-полифторацилхромонов путем формилирования 2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-онов, продуктов конденсации 2-гидроксиацетофенонов с эфирами полифторалкановых кислот, под действием диэтоксиметил ацетата.

2. Найдено, что взаимодействие 3-полифторацилхромонов с ароматическими и алифатическими первичными аминами протекает по типу 1,4-присоединения с последующим раскрытием пиранового кольца и циклизацией в 3-алкил(арил)аминометилен-2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-оны.

3. Осуществлен трехкомпонентный синтез широкого ряда фторсо держащих производных никотиновой кислоты с использованием в качестве исходных реагентов 3-полифторацилхромонов, ß-дикарбонильных соединений и ацетата аммония, а также проведена реакция 3-полифторацилхромонов с различными аминоазолами в результате чего получены различные конденсированные пиридины .

4. Реакции 3-полифторацилхромонов с амидинами, гидразинами и гидроксиламином в зависимости от условий с высокой региоселективностью приводили к образованию фторированых пиримидинов, 4-салицилоилпиразолов, хромено[4,3-с]пиразолов, хромено[3,4-с/]изоксазолов и изомерных по положению полифторалкильной группы 4-салицилоилизоксазолов.

5. На примере 3-полифторацил- и 3-формилхромонов впервые осуществлено взаимодействие хромонов с индолами, выступившими в реакции в качестве С-нуклеофилов. При этом получены соответственно 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-(поли-фторалкил)хроман-4-оны и 3-[бис(индол-3-ил)метил]хромоны, содержащие фарма-кофорный индольный фрагмент.

6. Изучена реакция циклоприсоединения простых эфиров енолов к 3-полифто-рацилхромонам, при этом с высокой стереоселективностью получены эндо-пира-но[4,3-Ь]хроменоны. Стереохимия образующихся циклоадцуктов доказана методами ЯМР спектроскопии и рентгеноструктурным анализом. Реакция циклоадцуктов с ацетатом аммония позволила получить ^-содержащие пиридины, труднодоступные другими методами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иргашев, Роман Ахметович, 2010 год

1. Bercet G.J.P., Ellis G.P. Benzopyrones. Part XII. Novel synthesis of some 3-substituted chromones // Tetrahedron Lett. \916. V. 17. P. 719-720.

2. Klutchko S., Cohen M.P., Shavel J.Jr. Heterocyclic synthesis with ß-ketosulfoxides IV. Synthesis of 3-substituted chromones // J. Heterocycl. Chem. 1974. V. 11. P. 183-188.

3. U.S. Patent 1978,4 098 799 II Chem. Abstr. 1979. V. 90. N. 22813c.

4. Fitton A.O., Frost J.R., Houghton P.G., Suschitzky H. Addition reactions of N-(chromone-3-ylidene)anilines H Tetrahedron Lett. 1975. V. 16. P. 2099-2100.

5. Eiden F., Breugst I. Pyrane, 78. Über Reaktionen von 3-Formylchromonen mit Diphenylketen II Chem. Ber. 1979. V. 112. P. 1791-1807.

6. Fitton A.O., Frost J.R., Houghton P.G., Suschitzky H. Reactions of formylchromone derivatives. Part 2. Addition reactions of 3-(aryliminomethyl)chromones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979. P. 1691-1694.

7. Lacova M., Stankovicova PI., Odlerova H.Z. Chromonyl-aminosalicylic acid derevatives as possible antimycobacterial agents HII. Farmaco 1995. V. 50. P. 881-884.

8. Ghosh C.K. Heterocycles Directly Linked to 3-Position of l-Benzopyran-4-ones // Hetero-cycles 2004. V. 63. P. 2875-2898.

9. Risitano F., Grassi G., Foti F. Reactions of 3-substituted chromones with o-phenylene-diamine II J. Heterocycl. Chem. 2001. V. 38 P. 1083-1086.

10. Ghosh C.K. Chemistry of 4-Oxo-4iJ-l.benzopyran-3-carboxaldehyde // J. Heterocycl. Chem. 1983. V. 20. P. 1437-1445.

11. Sabitha G. 3-Formylchromone as a versatile synthone in heterocyclic chemistry // Aldrichimica Acta 1996. V. 29. P. 15-29.

12. Ghosh C.K., Bandyopadhyay C., Tewari N. Benzopyrans. 17. Triethylamine-mediated transformation of 4-oxo-4//- 1 .benzopyran-3-carboxaldehyde // J. Org. Chem. 1984. V. 49. P. 2812-2815.

13. Hsung R.P., Zificsak C.A., Wei L.-L., Zehnder L.R., Park F., Kim M., Tran T.-T.T.A. Rare acid-promoted elimination of O-methyl oximes: A practical synthesis of 3-cyano-4-benzo-pyrones II J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 8736-8740.

14. Nohara A. Synthesis of 3-(l/f-tetrazol-5-yl)chromones and a novel degradation reaction of tetrazole ring with vilsmeier reagents // Tetrahedron Lett. 1974. V. 15. P. 1187-1190.

15. Ghosh C.K., Pal C., Bhattacharyya A. Reactions of 3-Acetyl- & 3-Acetyl-2-methyl-4-oxo-4//-l .benzopyranes with Nitrogen Nucleophiles // Indian J. Chem. 1985. V. 24B. P. 914917.

16. Ghosh C.K., Bandyopadhyay C. Condensation reactions of 2-(4-oxo-4//-l-benzopyran-3-yl)-l,3-dioxolane // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1983. P. 1989-1994.

17. Eiden F., Haverland H. Reaktionen von 3-Acylchromonen mit Phenylhydrazin. 18. Mitt. über Untersuchungen an 4-Pyronen II Arch. Pharm. 1968. V. 301. P. 819-826.

18. Eiden F., Haverland H., Löwe W. Über die Reaktion von 3-Acylchromonen mit Hydroxylamin 44. Mitt. über Untersuchungen an 4-Pyronen II Arch. Pharm. 1973. V. 306. P. 929-933.

19. Ghosh C. K.; Karak, S. K. Chemistry of 4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carbonitrile II J. Heterocycl. Chem. 2005. V. 42. P. 1035-1042.

20. Pene C. Sur diverses possibilités de formation de pyrimidines à partir de formyl-3 chromone // J. Heterocycl. Chem. 1980. V. 17. P. 329-332.

21. Ghosh C.K., Khan S. Heterocyclic system. Part VII. Reaction of 4-oxo-4#-l.benzopyran-3-carboxaldehyde and -3-carboxylic acid ester with guanidine // Indian J. Chem. 1979. V. 18B. P. 128-130.

22. Lowe W. Synthese von 5#-l.Benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-5-on II Synthesis 1976. P. 274.

23. Ghosh C.K., Tewari N. Heterocyclic Systems: Part XIII Reactions of 3-N,N-dimethyl-hydrazonomethyl-, oximomethyl- and cyano-chromones with nucleophiles containing nitroge // Indian J. Chem. 1983. V. 22B. P. 1200-1204.

24. Nohara A., Kuriki H., Saijo T., Sugihara H., Kanno M., Sanno Y. Studies on antianaphy-lactic agents. 5. Synthesis of 3-(l//-tetrazol-5-yl)chromones, a new series of antiallergic substances II J. Med. Chem. 1977. V. 20. P. 141-145.

25. Ku K.C., Koh S.Y., Tang T.F., Chang H.L. Hua Hsueh Hsueh Pao, 1976. V. 34. P. 123. II Chem.Abstr. 1977, 87, 184 319m.

26. Nohara A., Umetani T., Miyata Y., Sanno Y. Ger Often. 1973. 2 253 914 II Chem Abstr. 1973,79,31 874y.

27. Nohara A., Umetani T., Sanno Y. Japan Kokai 1975. 7 552067 II Chem Abstr. 1976, 84,105400t.

28. Ellis G.P. Benzopyrones. 14. Synthesis and anti-allergic properties of some N-tetra-zolylcarboxamides and related compounds II J. Med. Chem. 1978. V. 21. P. 1120-1126.

29. Nohara A., Ishiguto T., Sanno Y. A novel conversion reaction of 4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carboxaldehydes to 3-substituted-5-(2-hydroxybenzoyl)-2(l/f)-pyridones // Tetrahedron Lett. 1974. V. 13. P. 1183.

30. Nohara A., Ishiguro T., Ukawa K., Sugihara H., Yoshitaka M., Yasushi S. Studies on Antianaphylactic Agents. 7. Synthesis of Antiallergic 5-Oxo-5//-l.benzopyrano[2,3-b]pyridines II J. Med. Chem. 1985. V. 28. P. 559-568.

31. Jones W.D., Albjecht W.L. Novel transformation of chromone-3-carboxaldehyde to an o-hydroxybenzophenone // J. Org. Chem. 1976. V. 41. P. 706-707.

32. Ghosh C.K., Khala S. A novel transformation of 4-oxo-4/f-l-benzopyran-3-carboxalde-hydes to 3-acetyl-5-(2-hydroxybenzoyl)-2-methylpyridines II Synthesis 1981. P. 903.

33. Haas G. The Synthesis of Pyridine Derivatives from 3-Formylchromone // J. Heterocycl. Chem. 1981. V. 18. P. 607-612.

34. Bandyophadhyay C., Sur K.R., Patra R. Reactions of 4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carboxal-dehydes with pentane-2,4-dione in Acidic Medium a new route to dihydroxybenzo-phenone derivatives // J. Chem. Res. Synop. 1998. V. 12. P. 802-803.

35. Eiden F., Haverland H. 3-Acylchromone. XV. Mitt, über Untersuchungen an y-Pyronen // Arch. Pharm. 1967. V. 300. P. 806-810.

36. Gasparova R., Lacova M. Study of Microwave Irradiation Effect on Condensation of 6-R-3-Formylchromones with Active Methylene Compounds // Coll. Czech. Chem. Commun. 1995. V. 60. P. 1178-1185.

37. Prousek J. Preparation of 2,2-dimethyl-5-R-l,3-dioxane-4,6-dione derivatives // Coll. Czech. Chem. Commun. 1991. V. 56. P. 1361-1363.

38. Поляков B.K., Шветцова P.Г., Цукерман C.B. Конденсация хромон-3-карбальдегида с соединениями, содержащими активные метиленовые группы // Укр. хим. жур. 1981. V. 47. Р. 85-87.

39. Franz С., Heinisch G., Holzer W., Mereiter К., Strobe В., Zheng С. Reaction products of 1,3-indandione with heteroaromatic carbaldehydes: synthesis, structure and NMR-investigations // Heterocycles 1995. V. 41. P. 2527-2551.

40. Eiden F., Schikorr W. Reaktionen von 3-acylchromonen mit CH-aciden Verbindungen. 35. Mitt, über Untersuchungen an 4-pyronen II Arch. Pharm. 1972. V. 305. P. 187-193.

41. Fitton A.O. Conversion of 3-formylchromones into pyrrole and thiophene derivatives // Synthesis 1977. P. 133.

42. Achaiah G. Die präparative chemie der О- und N-fiinktionellen orthokohlensäure-derivate II Indian J. Heterocycl. Chem. 1991. V. 1. P. 39-41.

43. Jairo Q., Armando R., Braulio I., Rodrigo A., Manuel N., Adolfo S. A novel product from the reaction of 6-aminopyrimidines and 3-formylchromone // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 9061-9063.

44. Plaskon A.S., Ryabukhin S.V., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. A synthesis of 5-hetaryl-3-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles // Tetrahedron 2008. V. 64. P. 5933-5943.

45. Clarke P.D., Fitton A.O., Kosmirak M., Suschitzky Hans and Suschitzky John L. Reactions of formylchromone derivatives. Part 5. Transformations of 3-formylchromones into pyrroles and pyridines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985. P. 1747-1756.

46. Abonia R., Insuasty В., Quiroga J., Kolshorn H., Meier H. A versatile synthesis of 4,5-dihydropyrrolol ,2-a.quinoxalines II J. Heterocycl. Chem. 2001. V. 38. P. 671-614.

47. Figueiredo A.G.P.R., Tome A.C., Silva Ä.M.S. and Cavaleiro J.A.S. Reaction of chromo-ne-3-carbaldehyde with a-aminoacids syntheses of 3- and 4-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles // Tetrahedron 2007. V. 63. P. 910-917.

48. Ghosh Т., Bandyopadhyay C. Reaction of sarcosine with chromone-3-carbaldehyde and 6,6,-(poIymethylenedioxy)di(chromone-3-carbaldehyde) // Journal of Chemical Research 2007. P. 190-192.

49. Suman K.P, Partha K, Jishnunil C, Ghosh T, Chandrakanta B. Synthesis of dispiropyr-rolidines from chromone-3-carbaldehyde using sareosine and ninhydrin as the source of an azomethine ylide // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 4397-4401.

50. Manian R.D.R.S, Jayadevan J, Kumar S, Raghavachary R. A novel entry to dispiropyr-rolo-bicyclo2.2.1.heptanes through sequential 1,3-dipolar and Diels-Alder cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 829-832.

51. Woodward R.B, Hoffman R. Selection Rules for Sigmatropic Reactions // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. P. 2511-2513.

52. Wallace T. Heterodiene cycloadditions of 3-acylchromones with ethoxyethylene // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. P. 228-229.

53. Saengchantra S.T, Wallace T. Hetrodiene cycloadditions of 3-acylchromones with enol ethers // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986. P. 789-794.

54. Coutts. S.J, Wallace T. Heterodiene cycloadditions and transformations of some substituted pyrano4,3-b.[ 1 ]benzopyrans // Tetrahedron 1994. V. 50. P. 11755-11780.

55. Dean F.M, Al-Sattar M, Smith D.A. Three Syntheses of 3,8-Dimethyl-l//-pyrano4,3-b. 1. benzopyran-10-one a model for the synthesis of the fungal metabolite, fulvic acid // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983. P. 535-538.

56. Uddin R, Zaman A. Synthesis of some heterocycles from the 3-formylchromone-ethyl vinyl ether adduct I I Indian J. Chem. 1995. V. 34B. P. 1039-1041.

57. Ghosh C.K. Bhattacharyya A. and Bandyopadhyay C. Base catalysed deacylative dimerisation of 3-acetylchromenone: a facile Diels-Alder reaction II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. P. 1319-1320.

58. Ichiro Y, Keiko M, Yoshiaki S, Tsutomu H, Yoshiaki S. Facile synthesis of 3-substitu-ded chromones from an enaminoketone // Chemical & pharmaceutical bulletin 1994. V. 42. P. 1697-1699.

59. Solanki P.R. and Wadodkar K.N. Synthesis of some substituted pyrazoles and isoxazoles as antibacterial agents II Asian Journal of Chemistry 2003. V. 15. P. 1873-1874.

60. Petrenko W.Ya, Yanovskaya S.L. Condensation 3-acetylchromone with bezaldehydes // Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) 1982. V. 48. P. 772-775.