Биоизостерическая замена в дизайне и синтезе новых лигандов тубулина с противоопухолевой активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат наук Зефиров Николай Алексеевич

• Зефиров Николай Алексеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Зефиров Николай Алексеевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Избранные лиганды колхицинового

домена тубулина: соотношения структура - активность

1.1. Клеточный белок тубулин как молекулярная мишень для создания противоопухолевых агентов. Колхицин и его аналоги. Общие сведения

1.2. Тубулокластин [#-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксогептаноил)-#-дезацетилколхицин]

и закономерности структура - активность для его аналогов

1.3. Соотношения структура - активность для аналогов 2-метоксиэстрадиола

1.4. Подофиллотоксин: модификации по положению при С4 с использованием каркасных и мостиковых группировок и их влияние на цитотоксичность

1.5. Комбретастатин и его аналоги: общие закономерности структура - активность

и примеры вариаций линкера с одновременной модификацией кольца В

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Структурные вариации тубулокластина [#-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксогептаноил)-#-дезацетилколхицина] и его производных

2.1.1. Биоизостерическая замена линкерной группировки в аналоге тубулокластина

2.1.2. Замена колхицинового фрагмента тубулокластина 2-метоксиэстрадиолом

2.1.3. Вариант замены колхицинового фрагмента тубулокластина комбретастатином А-4

2.1.4. Биоизостерические замены адамантановой группировки тубулокластина

2.2. Изостерические замены мостиковых группировок в аналогах подофиллотоксина

2.3. Необычная замена полициклического скелета 2-метоксиэстрадиола

2.4. Изостерическая замена в аналогах комбретастатина А-4

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Молекулярное моделирование

3.2. Химический синтез

3.2.1. Общие сведения

3.2.2. Методики синтеза и характеристики соединений

3.3. Биотестирование

4. ВЫВОДЫ

5. ЛИТЕРАТУРА

Список сокращений

2МЕ - 2-метоксиэстрадиол Ac - ацетил

Ad - адамантан (адамантил) Ar - арил Bn - бензил

Boc - трет-бутоксикарбонил CP - параметры складчатости Кремера - Попла EEDQ - #-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин Et - этил

MALDI-TOF масс-спектрометрия - матрично-активированная лазерная десорбционная ионизационная времяпролетная масс-спектрометрия Me - метил

NOESY - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера

PDB - protein data bank (банк данных белковых структур)

SAR - (structure - activity relationship) - соотношение структура - активность

TES - триэтилсилил

UDP - уридиндифосфат

ZP - параметры складчатости Зефирова - Палюлина

ДБУ (DBU) - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ДМАП (DMAP или 4-DMAP) - 4-диметиламинопиридин

ДМСО (DMSO) - диметилсульфоксид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЦК (DCC) - N,N'-дициклогексилкарбодиимид

ИК - инфракрасный

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

МГУ - Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова МОМ - метоксиметил

МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразол гидробромид

Oxone - пероксимоносульфат калия

ППК - полиангидрид пимелиновой кислоты

ПФТ - подофиллотоксин

PBS - фосфатно-солевой буфер

Ph - фенил

рац- - рацемат

СА-4 - комбретастатин А-4

ТБДМС (TBDMS) - трет-бутилдиметилсилил

ТГФ (THF) - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Стандартные сокращенные обозначения аминокислотных остатков:

Gly - глицин; Ala - аланин; Val - валин ; Leu - лейцин; Ile - изолейцин; Pro - пролин;

Phe - фенилаланин; Tyr - тирозин; Trp - триптофан; Ser - серин; Thr - треонин;

Asp - аспарагиновая кислота; Glu - глутаминовая кислота; Asn - аспарагин;

Gln - глутамин; Cys - цистеин; Met - метионин; His - гистидин; Lys - лизин;

Arg - аргинин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биоизостерическая замена в дизайне и синтезе новых лигандов тубулина с противоопухолевой активностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Круг заболеваний, связанных с возникновением злокачественных опухолей, относится к числу социально значимых во всем мире. Неуклонный рост числа таких заболеваний вызывает постоянную необходимость в разработке новых эффективных противоопухолевых препаратов. Особенно важными и актуальными в этом направлении являются исследования по поиску веществ с относительно простой химической структурой с целью сделать противораковую терапию общедоступной.

Классической молекулярной мишенью для создания противоопухолевых веществ является клеточный белок тубулин, играющий ключевую роль в процессе деления клетки. В клинической практике используются препараты, действующие на указанную систему, однако их применение ограничивается либо высокой стоимостью, либо высокой общей токсичностью, что делает актуальной разработку новых структурных типов лигандов тубулина. Фундаментальные исследования по рациональному созданию таких структур включают в себя выбор определенной молекулярной мишени, выбор соединения-лидера (структурного прототипа разрабатываемого лекарства) и его оптимизацию.

Одним из базовых приемов, используемых в медицинской химии для оптимизации соединения-лидера, является изостерическая или биоизостерическая замена атомов или групп. Первая предполагает замену атомов или группировок в исходной структуре на похожие по размеру и валентности, и при «сохранении» биологического свойства называется биоизостерической, а соответствующие соединения - биоизостерами или классическими изостерами. Если атомы или группы соединения-лидера заменяются другими, сильно отличающимися по размеру, электронным и другим характеристикам, но с сохранением активности к заданной молекулярной мишени, то такая замена также называется биоизостерической, а соответствующие соединения - неклассическими биоизостерами. Многие эмпирические правила биоизостерической замены обоснованы с помощью физико-химических или топологических данных, но расширение ее вариантов по-прежнему является важной и актуальной задачей в области дизайна лекарственных веществ.

Основной целью настоящей работы стал молекулярный дизайн, синтез и биотестирование новых веществ с противоопухолевой активностью, молекулярной мишенью которых (полностью или частично) является клеточный белок тубулин и построенные из него микротрубочки. Круг исходных структурных прототипов (соединений-лидеров) для создания новых веществ, способных связываться с

определенной областью тубулина - колхициновым доменом, - определен на основании литературных данных и результатов работ, выполненных ранее в лаборатории медицинской химии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова. В работе проводили модификацию структур тубулокластина [#-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксогептаноил)-#-дезацетилколхицина], подофиллотоксина, 2-метоксиэстрадиола и комбретастатина А-4 или их близких аналогов - с использованием трех базовых типов классической и неклассической изостерической замены. 1. В соединениях, которые содержат «выраженные» (в заметной степени обособленные) структурные элементы, соединенные линкером, варьировался тип линкерной группировки, - либо непосредственно, либо в комбинации с заменой одного из связанных фрагментов. 2. Изучалась взаимозаменяемость каркасных и мостиковых группировок в структурах соединений-лидеров. 3. Разрабатывалась нестандартная замена полициклической системы в исходном соединении мостиковой группировкой.

Конкретные варианты структурных модификаций в рамках каждого из указанных типов были подобраны на основе результатов компьютерного молекулярного моделирования или анализа данных литературы по изучению соотношений структура -активность в рядах аналогов соединений-лидеров. Основным этапом работы стал синтез предложенных структур, позволивший получить не описанные ранее классы веществ, действующих на тубулиновую систему, а также внести теоретический вклад в химию мостиковых соединений. Для большинства синтезированных веществ проведено биотестирование, на основании результатов которого составлены корреляции структура - активность, выявлены серии биоизостерических соединений и определены кандидаты, перспективные для дальнейших исследований in vivo.

Научная новизна. Впервые синтезирована серия биоизостеров узлового аналога тубулокластина, полученных путем «сдвига» сложноэфирной группы линкера относительно колхицинового и адамантанового фрагментов. На основании данных структура - активность сделано заключение о незначительном влиянии позиции этой группы на цитотоксичность по отношению к клеткам карциномы А549 (очень высокой для изученных серий веществ).

С использованием метода молекулярного моделирования проведен дизайн структур аналогов тубулокластина, полученных с применением классической и неклассической изостерической замены адамантанового фрагмента и реализован синтез серии таких соединений. Факт биоизостеричности проведенных замен подтвердил гипотезу о том, что кластеризующий эффект является общим свойством определенным образом С7-замещенных производных колхицина.

Впервые синтезированы серии изостерических аналогов тубулокластина с заменой базового структурного фрагмента - колхицина - 2-метоксиэстрадиолом и продемонстрирована их способность оказывать необычное действие на сеть микротрубочек клеток карциномы легких человека А549. Обнаружена способность комбретастатиновых аналогов тубулокластина (с модификацией по фенольному гидроксилу) вызывать тубулин-класте-ризующий эффект, что подтвердило гипотезу об универсальном характере этого эффекта.

Разработаны и реализованы многостадийные схемы синтеза нестероидных миметиков 2-метоксиэстрадиола на основе производных бицикло[3.3.1]нонана с 2-метоксифенольной группировкой с использованием в качестве ключевых стадий реакций эпоксидирования по Кори - Чайковскому и внутримолекулярной циклизации. В ходе синтеза обнаружена необычная ББз-катализируемая реакция раскрытия оксиранового фрагмента с одновременной внутримолекулярной циклизацией и восстановлением.

Синтезирована серия новых производных подофиллотоксина с модификацией по гидроксильной группе при С4 исходной молекулы с разнообразными замещенными и незамещенными каркасными и мостиковыми группировками; выявлены основные закономерности структура - активность. Для ряда соединений обнаружен необычный эффект на сеть микротрубочек клеток карциномы А549.

Получена серия сложных эфиров адамантануксусной и адамантанкарбоновой кислот с алкоксиарильными спиртами и впервые продемонстрирована способность одного из них ингибировать полимеризацию тубулина в опухолевых клетках.

Практическая значимость работы. В работе получено нескольно серий лигандов тубулина, которые проявляют цитотоксичность по отношению к клеткам карциномы А549 в низком наномолярном интервале концентраций. Значение IC50 в МТТ тесте для N-(5-адамант-1-илметокси-5-оксопентаноил)-№дезацетилколхицина (5.9 нМ), №[7-(3-ацетами-до-5,7-диметил-1-адамантилокси)-7-оксогептаноил]-№дезацетилколхицина (6.0 нМ) и некоторых других веществ сравнима с таковой для клинически используемого тубулин-направленного противоопухолевого препарата - таксола. Это делает указанные вещества перспективными для дальнейших исследований противоопухолевой активности на моделях in vivo.

Синтезированные «конформационно жесткие» нестероидные аналоги 2-метокси-эстрадиола, а также мостиковые и каркасные производные подофиллотоксина представляют собой ценные структурные шаблоны для компьютерного молекулярного моделирования с целью уточнения особенностей взаимодействия исходных соединений с тубулином, уточнения фармакофорной модели лигандов колхицинового домена и последующего дизайна оптимизированных структур.

Полученный в работе 5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил адамантил-1-ацетат -соединение, принадлежащее к новому, необычному для лигандов колхицинового домена тубулина структурному типу, - перспективно в качестве нового оригинального соединения-лидера для дальнейшей оптимизации.

Положения, выносимые на защиту. Производные #-(8-(адамант-1-илокси)-8-оксогептаноил)-#-дезацетилколхицина с различным расположением сложноэфирной группы линкера относительно колхицинового и адамантанового фрагментов молекулы проявляют цитотоксичность по отношению к клеткам эпителиальной легочной карциномы человека А549 в низком наномолярном интервале концентраций и вызывают образование выраженных или умеренных тубулиновых кластеров.

Методы синтеза серий изостерических аналогов тубулокластина #-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксогептаноил)-#-дезацетилколхицина с заменой колхицина 2-метоксиэстра-диолом (с модификацией по положениям С6 и гидроксилам при С17 и С3 стероида) и комбретастатином А-4 (с модификацией по фенольному гидроксилу). Сложность проведения реакции восстановительного аминирования 2-метокси-6-оксо-17Р-эстрадиола с адамант-2-ил-8-аминооктаноатом. Способность некоторых веществ этих серий оказывать «закручивающее» или тубулин-кластеризующее действие на сеть микротрубочек.

Аналоги тубулокластина с заменой адамантанового фрагмента обладают очень высокой цитотоксичностью к опухолевым клеткам А549 (в наномолярном интервале концентраций) и способностью вызывать образование тубулиновых кластеров, как известной, так и необычной морфологии.

Дизайн структур оригинальных нестероидных миметиков 2-метоксиэстрадиола на основе производных бицикло[3.3.1]нонана с 2-метоксифенольной группировкой. Разработка и реализация эффективных многостадийных препаративных схем их синтеза, в том числе с использованием в качестве ключевых стадий реакций эпоксидирования по Кори - Чайковскому и внутримолекулярной циклизации. Обнаружение необычной BFз-катализируемой реакции раскрытия оксиранового фрагмента с одновременной внутримолекулярной циклизацией и восстановлением.

Синтез серии С4-производных подофиллотоксина с различными каркасными и мостиковыми группировками. Выявление зависимости цитотоксичности и эффекта на сеть микротрубочек клеток карциномы А549 от «конформационной подвижности» присоединяемого фрагмента, позиции его присоединения и типа образуемой связи. Выявление в данной серии соединений, обладающих цитотоксичностью к клеткам карциномы А549 в наномолярном интервале концентраций, а также соединений, вызывающих сильный «закручивающий» эффект на сеть микротрубочек клеток А549.

Молекулярный дизайн аналогов комбретастатина А-4 на основе сложных эфиров адамантануксусной и адамантанкарбоновой кислот с алкоксиарильными спиртами. Обнаружение способности 5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил адамантил-1-ацетата в концентрации 100 ^M вызывать полную деполимеризацию сети микротрубочек клеток А549.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на международных и российских конференциях, в том числе: на Третьей Всероссийской конференции по медицинской химии (Казань, 2017); VII-й Молодежной конференции Института органической химии РАН (Москва, 2017); I Всероссийской молодёжной школы-конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016); XXIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2016» (Москва, 2016); IX Всероссийской научной конференции с международным участием и школой молодых ученых «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар-Москва, 2015); VI Международной конференции молодых ученых «Органическая химия сегодня» InterCYS-2014 (Санкт-Петербург, 2014); XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014), Всероссийской конференции «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов» (Санкт-Петербург, 2014), VI Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2014), Первой Российской конференции по медицинской химии MedChemRussia-2013 (Москва, 2013).

Личный вклад автора состоит в подборе и анализе литературных данных, постановке локальных задач, проведении синтетических экспериментов и исследований методом компьютерного молекулярного моделирования, интерпретации и обобщении полученных результатов, подготовке материалов к публикации и представлении полученных данных на конференциях.

Автор выражает глубокую благодарность за помощь в работе сотрудникам лабораторий ЯМР и органического анализа химического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова, а также к.х.н. Я.С. Глазковой, к.х.н. Д.В.Шишову, д.х.н. К.А.Лысенко (ИНЭОС РАН) и д.х.н. С.А.Кузнецову (Institut für Zellbiologie und Biosystemtechnik Fachbereich Biowissenschaften, Германия). Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 12-03-00720, 13-03-12460, 15-03-04894), Отделения химии и наук о материалах Российской Академии наук (программа №9), гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-65546.2010.3 и при поддержке немецкой организацией DAAD, German Academic Exchange Service академического обмена в рамках соглашения о сотрудничестве между Московским и Ростокским университетами.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ИЗБРАННЫЕ ЛИГАНДЫ КОЛХИЦИНОВОГО ДОМЕНА ТУБУЛИНА: СООТНОШЕНИЯ СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ

Основным направлением настоящей работы стал молекулярный дизайн, синтез и биотестирование новых веществ с противоопухолевой активностью, молекулярной мишенью которых (полностью или частично) является клеточный белок тубулин и построенные из него микротрубочки. Круг исходных структурных прототипов (соединений-лидеров) для создания новых веществ, способных связываться с определенной областью тубулина - колхициновым доменом, - определен на основании литературных данных и результатов работ, выполненных ранее в лаборатории медицинской химии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

В качестве базового подхода для модификации соединений-лидеров использовали метод изостерической или биоизостерической замены [1-4]. Первая предполагает замену атомов или группировок в исходной структуре на похожие по размеру и валентности (например, -Н ^ -К), и при «сохранении» биологического свойства называется биоизостерической, а соответствующие соединения - биоизостерами или классическими изостерами [1-3]. Если атомы или группы соединения-лидера заменяются другими, сильно отличающимися по размеру, электронным и другим характеристикам (например, циклогексил- ^ нафтил), но с сохранением активности к заданной молекулярной мишени, то такая замена также называется биоизостерической, а соответствующие соединения -неклассическими биоизостерами. Многие эмпирические правила биоизостерической замены обоснованы с помощью физико-химических или топологических данных, но расширение ее вариантов по-прежнему является важной задачей в области дизайна лекарственных веществ.

Литературный анализ показывает, что число работ по использованию рассматриваемого приема для создания тубулин-направленных противоопухолевых соединений неуклонно возрастает. В настоящем обзоре представлены типичные исследования подобного рода, которые систематизированы в зависимости от конкретных структур лигандов тубулина, выбранных в данной диссертационной работе в качестве соединений-лидеров для дальнейшей оптимизации. В обзоре суммированы результаты по изучению зависимостей структура - активность для аналогов выбранного круга веществ, описаны некоторые работы по их синтезу. Литературный анализ включал в себя и выявление возможностей применения необычных приемов модификации соединений-лидеров при создании новых структурных типов лигандов колхицинового домена тубулина.

1.1. Клеточный белок тубулин как молекулярная мишень для создания противоопухолевых агентов. Колхицин и его аналоги. Общие сведения.

Одной из важнейших молекулярных мишеней противоопухолевых веществ является клеточный белок тубулин. Этот белок способен к полимеризации с образованием микро -трубочек, которые играют важную роль в митотическом делении клеток, формировании их цитоскелета и других процессах, протекающих в живых организмах [5, 6]. Микротрубочки представляют собой полые цилиндрические полимерные молекулы и построены из а,Р-белковых димеров (рис.1), образованных а- и Р-субъединицами тубулина взаимодействием по принципу «голова к хвосту».

Рисунок 1. Схематическое изображение обратимого процесса полимеризации тубулина в

ходе митотического деления клетки.

Для поддержания нормальной жизнедеятельности клеток человеческого организма важен не только процесс полимеризации тубулина, но и обратная ему деполимеризация микротрубочек. Нарушение нормального баланса в этих процессах приводит к невозможности деления клеток и, в конечном счете, к их гибели. Поскольку раковые клетки делятся быстрее обычных, торможение их деления путем воздействия на тубулиновую систему оказывается для раковой клетки более губительным, чем для здоровой, и лежит в основе противоопухолевой терапии веществами, действующими на указанную систему [5-8].

К соединениям, обладающим противоопухолевой активностью за счет действия на тубулиновую систему, относятся таксол, лаулималид, алкалоиды Vinca rosea, колхицин и их многочисленные аналоги [6-10]. Хотя указанные вещества действуют на одну молекулярную мишень, области их связывания с белком и тип оказываемого воздействия существенно различаются между собой [6, 9, 10]. Так, таксол взаимодействует с определенной областью Р-субъединицы белка и вызывает неконтролируемую полимеризацию тубулина и стабилизацию микротрубочек (образование микротубулярных пучков). Лаулималид обладает похожим эффектом, но взаимодействует с другой областью Р-субъединицы белка. Утса-алкалоиды связываются на границе двух соседних а,Р-тубулиновых димеров, что приводит к ингибированию процесса сборки микротрубочек и последующему образованию тубулиновых паракристаллических структур [6, 9].

Алкалоид Colchicum speciosum колхицин также является классическим ингибитором полимеризации микротрубочек. Но в отличие от Vinca-алкалоидов, он связывается с ß-

тубулином на его границе с а-тубулином в одном димере белка [11, 12]. Проведенный в 2004 году рентгеноструктур-ный анализ комплекса а^-тубулина с №дезацетил-Ы-(2-меркаптоацетил)колхицином показал, что размер колхици-нового сайта составляет примерно 10*10*4-5 Ä, а его объем ограничен в ß-тубулине спиралью H7 [11]. В белке триметоксифенильный фрагмент колхицина расположен рядом с аминокислотным остатком Cysß239 (в некоторых работах обозначен Cysß241) ß-субъединицы. Было высказано подтвердившееся впоследствии предположение о том, что связывание колхицина приводит к деформации тубулинового гетеродимера: -конформацию (рис. 2) за счет разворачивания некоторых петель белка (рис. 3). Это делает невозможной сборку микротрубочек, для образования которых гетеродимер должен находиться в «прямой» конформации (рис. 2) [12, 13].

К настоящему моменту известно множество веществ, как природных, так и синтетических, взаимодействующих с колхициновым сайтом тубулина [14-19] (некоторые классические примеры приведены в таблице 1). Структурное разнообразие этих соединений дало повод для сомнений относительно их взаимодействия с одной и той же областью белка. Полученные в последние годы данные рентгеноструктурного анализа комплексов тубулина с несколькими ли-гандами, а также данные компьютерного молекулярного моделирования [13, 20, 21] показали, что область связывания изученных веществ, действительно, несколько шире таковой для колхицина (что привело к понятию о колхици-новом домене), но во всех случаях это связывание препятствует упомянутому выше переходу белкового димера от «искривленной» конформации к «прямой», необходимой для образования микротрубочек [13].

CH3Ö Колхицин

Рисунок 2. Прямая и искривленная конформации тубулинового димера.

он приобретает «искривленную»

Рисунок 3. Расположение некоторых петель а и р-субъединиц тубулина в присутствии и в отсутствие колхицина (показан желтым) [12].

Таблица 1. Примеры структур лигандов колхицинового сайта тубулина (синтетических и выделенных из природных источников)

н он = о п СНзО^^г-'''^ 0СН3 осн3 Подофиллотоксин 0СН3 11 0СН3 Комбретастатин А-4

о сн3о СНз Инданоцин 0 / I Т |[ NHC0CH3 Нокодазол

СН3 0СН3 Л_^СН3 Н"\Т'Н Курацин А СН°Н 1 11 Н I Н 2-Метоксиэстрадиол

0СН3 СН3 N—N л/ А105972 о J ^ .он 0СН3 3 0СН3 Метилхалкон

ол^0 СН30 ^ \ СН3о 0СН3 Стеганацин н ОС 1 0СН3 ф он Е7010

После установления строения области связывания колхицина с тубулином была проведена работа по созданию первой фармакофорной модели лиганда колхицинового сайта [22]. Эта модель содержит семь фармакофорных точек: три акцептора для образования водородной связи (А1, А2 и А3), один донор для образования водородной связи (01), одну планарную группу (Я1) и два гидрофобных центра (Н1 и Н2) (рис. 4). Гидрофобный центр Н1 располагается между боковыми цепями Vala181 и Metp257 и часто представляет

собой метил метоксигруппы, а группа H2 (обычно ароматическое кольцо) образует гидрофобный контакт с боковыми цепями LeuP255, Л1аР316, Valp318 и Пер378. Возможные водородные связи образуются следующим образом: A1 - с основной цепью Vala181; A2 - с атомом водорода тиольной группы CysP239; А3 - с основной цепью Л1аР248, AspP249 и LeuP250; D1 - с карбонильным кислородом основной цепи Т^а179 (рис. 4 А). Отметим, что все указанные фармакофорные точки распределяются в двух плоскостях (Л1, D1, H1, и R1) и (Л2, A3 и Н2), расположенных под углом около 45о [14, 22] (рис. 4 А).

А

Metp257 Cysp239(S) 1

Vala181(N) A2

\ 8.6-10Л__-—-—

\ ^ ^ N Hl A \ -T enFPSS

\ ^ \ 2.9-4.5 \ 1.7-2 2.9-4.7 Rl H2 5.1-7.4 f / /-'''.._.---AlaP316

\ -----Valp318

/2.7-3.7 4.6-6.5 /6.3-8.1 "-Ilep378

2.3-2.9

J-----Leup250 (N) ¡ ^-.AspP249 (N)

' 5.4-5.9 Dl A3

Thra179 (=O) Alap248 (N)

Рисунок 4. А) Классическая фармакофорная модель лиганда колхицинового сайта связывания тубулина [14, 22] (A и D - акцепторы и доноры протона для образования водородной связи, соответственно; H - гидрофобные центры, R - планарная группа; расстояния даны в ангстремах); B) одна из новых фармакофорных моделей лиганда колхицинового домена [20] (гидрофобные и гидрофильные области показаны зелеными и желтыми сферами соответственно).

Указанная "классическая" фармакофорная модель позволила объяснить многие ранее обнаруженные соотношения структура - активность, например, второстепенную роль центрального кольца В молекулы колхицина (сводящуюся к обеспечению ее «конформационной жесткости») и, соответственно, широкие возможности модификации ацетамидного заместителя при С7, не играющего важной роли во взаимодействии с белком [14]. К настоящему моменту в литературе представлены и другие фармакофорные модели, основанные на данных рентгеноструктурного анализа комплексов тубулина с другими лигандами колхицинового домена (см., например, [20, 23] и рис 4 B).

Несмотря на успехи в изучении области связывания колхицина и его аналогов и синтез большого числа ее потенциальных лигандов, использование таких соединений в противораковой терапии ограничивается единичными примерами из-за их слишком высокой общей токсичности при эффективных концентрациях [24] или малой активности in vitro и/или эффективности in vivo. Это делает по-прежнему актуальной задачу поиска и синтеза более активных и менее токсичных лигандов колхицинового домена тубулина.

Попытки решения указанной задачи стимулируют применение самых разнообразных, в том числе нестандартных подходов к созданию лигандов колхицинового домена. В ходе подобных исследований могут быть найдены молекулы с необычной активностью (см., например, [25-27]) и высокой цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам. К таким молекулам относится тубулокластин [27], который был выбран в качестве одного из базовых соединений-лидеров в настоящей работе.

1.2. Тубулокластин [^-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксогептаноил)-М-дезацетилколхицин] и закономерности структура - активность для его аналогов.

В начале 2000-х годов в поиске новых лигандов тубулина особое внимание исследователей стало привлекать создание двойных лекарств (см. обзоры [28, 29]). В числе последних были получены несколько гибридных соединений, объединяющих в одной молекуле фрагменты колхицина и таксола. При создании подобных структур авторы опирались на обнадеживающие результаты работ по комбинированной терапии с применением противоположных по механизму действия соединений (тубулин-полимеризующих и деполимеризующих микротрубочки агентов) [29]. Большинство упомянутых двойных лекарств, однако, либо оказывались неактивными, либо их активность не отличалась от таковой для механической смеси компонентов. Только в 2006 году в работе [30] была описана гибридная молекула на основе таксола и колхицина с глутаровым линкером -колхитаксел, для которой обнаружилась не только активность характерная для смеси исходных соединений, но и специфическая способность вызывать некоторую деформацию микротрубочек без образования типичных для действия таксола пучков.

0Лс

РИ

о

РИМН'

о.

о.

он

Колхитаксел

РИ о

БосИН'

о

Н0 £ Н Б/0

Лс0

о

о

о

СН30'

кн,

0СН

3

Сн3о 0СН3

0СН3

0СН3

СН30

На примере колхитаксела была продемонстрирована возможность достижения нового эффекта на тубулиновую систему, отличного от действия комбинации компонентов гибридной молекулы. Полученный результат вызвал интерес к указанному соединению, и в 2008 году на химическом факультете МГУ имени М.В. Ломоносова был синтезирован

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зефиров Николай Алексеевич, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА

1. The practice of medicinal chemistry / Eds. C. G. Wermuth. - Oxford: Acad. Press, imp. of Elsevier, 2003. - 768 pp - P. 189.

2. Langdon, S.R. Bioisosteric replacement and scaffold hopping in lead generation and optimization / S.R. Langdon, P. Ertl, N. Brown // Mol. Inf. - 2010. - V. 29. - № 5. - P. 366 - 385.

3. Patani, G.A. Bioisosterism: a rational approach in drug design / G.A. Patani, E.J. LaVoie // Chem. Rev. - 1996. - V. 96. - № 8. - P. 3147-3176.

4. Meanwell, N.A. Synopsis of some recent tactical application of bioisosteres in drug design / N.A. Meanwell // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 8. - P. 2529-2591.

5. Kumar, B. Mechanisms of tubulin binding ligands to target cancer cells: updates on their therapeutic potential and clinical trials / B. Kumar, R. Kumar, I. Skvortsova, V. Kumar // Curr. Cancer Drug Targets - 2017. - V. 17. - № 4. - P. 357-375.

6. Stanton, R.A. Drugs that target dynamic microtubules: A new molecular perspective / R.A. Stanton, K M. Gernert, J.H. Nettles, R. Aneja // Med. Res. Rev. - 2011. - V. 31. -№ 3. - P. 443-481.

7. Ferrara, R. Tubulin inhibitors in non-small cell lung cancer: looking back and forward / R. Ferrara, S. Pilotto, U. Peretti, M. Caccese, S. Kinspergher, L. Carbognin, N. Karachaliou, R. Rosell, G. Tortora, E. Bria // Expert Opin Pharmacother. - 2016. - V. 17.

- № 8. - P. 1113-1129.

8. Banerjee, S. Current advances of tubulin inhibitors in nanoparticle drug delivery and vascular disruption/angiogenesis / D.J. Hwang, W. Li, D.D. Miller // Molecules. - 2016.

- V. 21. - № 11. - P. 1468.

9. Liu, Y.-M. Tubulin inhibitors: a patent review / Y.-M. Liu, H.-L. Chen, H.-Y. Lee & J.-P. Liou // Expert Opin. Ther. Patents. - 2014. - V. 24. - № 1. - P. 69-88.

10. Marzaro, G. QSAR and 3D-QSAR models in the field of tubulin inhibitors as anticancer agents / G. Marzaro, A. Chilin // Curr Top Med Chem. - 2014. - V. 14. - № 20. - P. 2253-2262.

11. Ravelli, R.B.G. Insight into tubulin regulation from a complex with colchicines and a stathmin-like domain / R.B.G. Ravelli, B. Gigant, P.A. Curmi, I. Jourdain, S. Lachkar, A. Sobel, M. Knossow // Nature. - 2004. - V. 428. - № 6979. - P. 198-202.

12. Dorleans, A. Variations in the colchicine-binding domain provide insight into the structural switch of tubulin / A. Dorleans, B. Gigant, R.B.G. Ravelli, P. Mailliet, V. Mikol, M. Knossow // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2009. - V. 106. - № 33. - P. 13775-13778.

13. Barbier, P. Stathmin and interfacial microtubule inhibitors recognize a naturally curved conformation of tubulin dimers / P. Barbier, A. Dorleans, F. Devred, L. Sanz, D. Allegro, C. Alfonso, M. Knossow, V. Peyrot, J.M. Andreu // J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285. - № 41. - P. 31672-31681.

14. Зефирова, О.Н. Лиганды колхицинового сайта тубулина: фармакофорная модель и новые структурные классы / О.Н. Зефирова, А.Г. Дийков, Н.В. Зык, Н.С. Зефиров // Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - V. 4. - P. 655-663.

15. Chen, J. Recent development and SAR analysis of colchicine binding site inhibitors / J. Chen, T. Liu, X. Dong, Y. Hu // Mini-Rev. Med. Chem. - 2009. - V. 9. - № 10. - P. 1174-1190.

16. Lu, Y. An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site / Y. Lu, J. Chen, M. Xiao, W.D. Li, D. Miller // Pharm. Res. - 2012. - V. 29. - № 11. - P. 2943-2971.

17. Kaur, R. Recent developments in tubulin polymerization inhibitors: An overview / Kaur R., Kaur G., Kaur R.G., Soni R., Bariwal J. // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - V. 87. - P. 89-124.

18. Álvarez, R. Pyridine based antitumour compounds acting at the colchicine site / R. Álvarez, L. Aramburu, P. Puebla, E. Caballero, M. González, A. Vicente, M. Medarde, R. Peláez // Curr. Med. Chem. - 2016. - V. 23. - № 11. - P. 1100-1130.

19. Nepali, K. Tubulin inhibitors: a patent survey / K. Nepali, R. Ojha, S. Sharma, P.M.S. Bedi, K.L. Dhar // Recent Pat. Anticancer Drug Discov. - 2014. - V. 9. - № 2. - P. 176220.

20. Wang, Y. Structures of a diverse set of colchicine binding site inhibitors in complex with tubulin provide a rationale for drug discovery / Y. Wang, H. Zhang, B. Gigant, Y. Yu, Y. Wu, X. Chen, Q. Lai, Z. Yang, Q. Chen, J. Yang // FEBS Journal - 2016. - V. 283. - № 1. - P. 102-111.

21. Chakraborti, S. Discrimination of ligands with different flexibilities resulting from the plasticity of the binding site in tubulin / S. Chakraborti, D. Chakravarty, S. Gupta, B.P. Chatterji, G. Dhar, A. Poddar, D. Panda, P. Chakrabarti, S.G. Dastidar, B. Bhattacharyya // Biochemistry. - 2012. - V. 51. - № 36. - P. 7138-7148.

22. Nguyen, T.L. A common pharmacophore for a diverse set of colchicine site inhibitors using a structure-based approach / T.L. Nguyen, C. Mc.Grath, A. R. Hermone, J. C. Burnett, D.W. Zaharevitz, B. W. Day, P. Wipf, E. Hamel, R. Gussio // J. Med. Chem. -2005. - V. 48. - № 19. - P. 6107-6116.

23. Niu, M.-M. Tubulin inhibitors: pharmacophore modeling, virtual screening and molecular docking / M.-M. Niu, J.-Y. Qin, C.-P. Tian, X.-F. Yan, F.-G. Dong, Z.-Q. Cheng, G. Fida, M. Yang, H.Y. Chen, Y.-Q. Gu // Acta Pharmacol Sin. - 2014. - V. 35.

- № 7. - P. 967-979.

24. Wu, S. Framework for identifying chemicals with structural features associated with the potential to act as developmental or reproductive toxicants / S. Wu, J. Fisher, J. Naci, M. Laufersweiler, C. Lester, G. Daston, K. Blackburn // Chem. Res. Toxicol. - 2013. - V. 26. - № 12. - P. 1840-1861.

25. Hartley, R.M. Polygamain, a new microtubule depolymerizing agent that occupies a unique pharmacophore in the colchicine site / R.M. Hartley, J. Peng, G.A. Fest, S. Dakshanamurthy, D.E. Frantz, M L. Brown, S.L. Mooberry // Mol. Pharmacol. - 2012. -V. 81. - № 3. - P. 431-439.

26. Prota, A.E. The novel microtubule-destabilizing drug BAL27862 binds to the colchicine site of tubulin with distinct effects on microtubule organization / A.E. Prota, F. Danel, F. Bachmann, K. Bargsten, R.M. Buey, J. Pohlmann, S. Reinelt, H. Lane, M.O. Steinmetz // J. Mol. Biol. - 2014. - V. 426. - № 8. - P. 1848-1860.

27. Zefirova, O.N. Unusual tubulin-clustering ability of definitely C7-modified colchicine analogues / O.N. Zefirova, H. Lemcke, M. Lantow, E.V. Nurieva, B. Wobith, G.E. Onishchenko, A. Hoenen, G. Griffiths, N.S. Zefirov, S.A. Kuznetsov. // ChemBioChem.

- 2013. - V. 14. - № 12. - P. 1444-1449.

28. Nepali, K. Rational approaches, design strategies, structure activity relationship and mechanistic insights for anticancer hybrids / K. Nepali, S. Sharma, M. Sharma, P.M.S. Bedi, K.L. Dhar // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - V. 77. - P. 422-487.

29. Breen, E.C. Tubulin-targeting agents in hybrid drugs / E.C. Breen, J.J. Walsh // Curr. Med. Chem. - 2010. - V. 17. - № 7. - P. 609-639.

30. Bombuwala, K. Colchitaxel, a coupled compound made from microtubule inhibitors colchicines and paclitaxel / K. Bombuwala, T. Kinstle, V. Popik, S.O. Uppal, J.B. Olesen, J. Viña, C.A. Heckman // Beilstein J. Org. Chem. - 2006. - V. 2. - №. 13. DOI:10.1186/1860-5397-2-13

31. Zefirova, O.N. Design, synthesis and bioactivity of putative tubulin ligands with adamantane core / O.N. Zefirova, E.V. Nurieva, H. Lemcke, A.A. Ivanov, D.V. Shishov, D.G. Weiss, S.A. Kuznetsov, N. S. Zefirov // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - V. 18. - № 18. - P. 5091-5094.

32. Zefirova, O.N. Synthesis and SAR requirements of adamantane - colchicine conjugates with both microtubule depolymerizing and tubulin clustering activities / O.N. Zefirova, E.V. Nurieva, D.V. Shishov, I.I. Baskin, F. Fuchs, H. Lemcke, F. Schröder, D.G. Weiss, N.S. Zefirov, S.A. Kuznetsov // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. - № 18. - P. 55295538.

33. Зефирова, О.Н. Синтез и биотестирование аналогов тубулокластина с алициклическими группировками и 2-метоксиэстрадиолом / О.Н. Зефирова, Я.С. Глазкова, Е.В. Нуриева, Н.А. Зефиров, А.В. Мамаева, Б. Вобит, Н.С. Зефиров, С.А. Кузнецов // Изв. АН. Сер. хим. - 2014. - № 5. - С. 1126-1129.

34. Alisaraie, L. Determination of noscapine's localization and interaction with the tubulin-a/ß heterodimer / L. Alisaraie, J.A. Tuszynski // Chem Biol Drug Des. - 2011. - V. 78. -№ 4. - P. 536-546.

35. Vilanova, C. Design and synthesis of pironetin analogue/colchicine hybrids and study of their cytotoxic activity and mechanisms of interaction with tubulin / C. Vilanova, S. Diaz-Oltra, J. Murga, E. Falomir, M. Carda, J.M. Redondo-Horcajo, J.F. Diaz, I. Barasoain, A. Marco // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. - № 24. - P. 10391-10403.

36. Vilanova, C. Inhibitory effect of pironetin analogue/colchicine hybrids on the expression of the VEGF, hTERT and c-Myc genes / C. Vilanova, S. Diaz-Oltra, J. Murga, E. Falomir, M. Carda, J.A. Marco // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - V. 25. - № 16. - P. 3194-3198.

37. Kim, S.K. The colchicine derivative CT20126 shows a novel microtubule-modulating activity with apoptosis / S.K. Kim, S M. Cho, H. Kim, H. Seok, S.O. Kim, T.K. Kwon, J.S. Chang // Exp. Mol. Med. - 2013. - V. 45. - E19.

38. Thomopoulou, P. New colchicine-derived triazoles and their influence on cytotoxicity and microtubule morphology / P. Thomopoulou, J. Sachs, N. Teusch, A. Mariappan, J. Gopalakrishnan, H G. Schmalz // ACS Med. Chem. Lett. - 2015 - V. 7. - № 2. - P. 188191.

39. Зефирова, О.Н. Антипролиферативная активность тубулокластина и его стероидных аналогов / О.Н. Зефирова, Е.В. Нуриева, Я.С. Глазкова, Н.А. Зефиров, А.В. Мамаева, Б. Вобит, В.И. Романенко, Н.А. Лесная, Е.М. Трещалина, С.А. Кузнецов // Хим.-фарм. журнал. - 2014. - Т. 48. - № 2. - С. 19-24.

40. Нуриева, Е.В. Синтез и биотестирование конъюгатов бензимидазола с адамантаном / Е.В. Нуриева, А.А. Белоглазкина, Д.В. Шишов, В.В. Гоголь, Я.С. Глазкова, Б. Вобит, Н.С. Зефиров, С.А. Кузнецов, О.Н. Зефирова // Вестник Моск. Ун-та. Серия 2. Химия. - 2013. - V. 54. - № 1. - P. 45-48.

41. Zefirova, O.N. Novel antimitotic agents related to tubuloclustin: synthesis and biological evaluation / O.N. Zefirova, E.V. Nurieva, B. Wobith, V.V. Gogol, N.A. Zefirov, A.V. Ogonkov, D.V. Shishov, N.S. Zefirov, S.A. Kuznetsov // Molecular Diversity. - 2017. -V. 21. 10.1007/s11030-017-9739-6.

42. Нуриева, Е.В. Синтез и антипролиферативная активность производных комбретастатина с адамантановым фрагментом / Е.В. Нуриева, Н.А. Зефиров, Н.С. Зефиров, С.А. Кузнецов, О.Н. Зефирова // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - № 9. - P. 2248-2252.

43. Verenich, S. Therapeutic promises of 2-methoxyestradiol and its drug disposition challenges / S. Verenich, P.M. Gerk // Mol. Pharm. - 2010. - V. 7 - № 6. - P. 20302039.

44. Peyrat, J.F. Synthetic 2-methoxyestradiol derivatives: structure-activity relationships / J.F. Peyrat, J.D. Brion, M. Alami // Curr. Med. Chem. - 2012. - V. 19. - № 24. - P. 4142-4156.

45. Зефиров, Н.А. 2-Метоксиэстрадиол и его аналоги: синтез и соотношения «структура - антипролиферативная активность» / Н.А. Зефиров, О.Н. Зефирова // Журн. орг. химии. - 2015. - V. 51. - № 9. - P. 1231-1240.

46. Cushman, M. Synthesis of analogs of 2-methoxyestradiol with enhanced inhibitory effects on tubulin polymerization and cancer cell growth / M. Cushman, H.-M. He, J.A. Katzenellenbogen, R.K. Varma, E. Hamel, C.M. Lin, S. Ram, Y.P. Sachdeva // J. Med. Chem. - 1997. - V. 40. - № 15. - P. 2323-2334.

47. Cushman, M. The effect of exchanging various substituents at the 2-position of 2-methoxyestradiol on cytotoxicity in human cancer cell cultures and inhibition of tubulin polymerization / M. Cushman, A.K. Mohanakrishnan, M. Hollingshead, E. Hamel // J. Med. Chem. - 2002. - V. 45. - № 21. - P. 4748-4754.

48. Edsall, A.B. Effects of altering the electronics of 2-methoxyestradiol on cell proliferation, on cytotoxicity in human cancer cell cultures, and on tubulin polymerization / A.B. Edsall, A.K. Mohanakrishnan, D. Yang, P.E. Fanwick, E. Hamel, A.D. Hanson, G.E. Agoston, M. Cushman // J. Med. Chem. - 2004. - V. 47. - № 21. - P. 5126-5139.

49. Mun, J. Syntheses and biological activities of novel 2-methoxyestradiol analogs, 2-fluoroethoxyestradiol and 2-fluoropropanoxyestradiol, and a radiosynthesis of 2-[(18)F]fluoroethoxyestradiol for positron emission tomography / J. Mun, Y. Wang, R.J. Voll, D. Escuin-Borras, P. Giannakakou, MM. Goodman // Nucl. Med. Biol. - 2008. -V. 35. - № 5. - P. 615-622.

50. Cadot, C. C6-(N,N-butyl-methyl-heptanamide) derivatives of estrone and estradiol as inhibitors of type 1 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase: Chemical synthesis and biological evaluation / C. Cadot, Y. Laplante, F. Kamal, V. Luu-The, D. Poirier // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - V. 15. - № 2. - P. 714-726.

51. Suwandi, L.S. Synthesis and antitumor activities of 3-modified 2-methoxyestradiol analogs / L.S. Suwandi, G.E. Agoston, J.H. Shah, A.D. Hanson, X.H. Zhan, T.M. LaVallee, A.M. Treston // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - № 22. - P. 64596462.

52. Leese, M.P. Structure-activity relationships of C-17 cyano-substituted estratrienes as anticancer agents / M.P. Leese, F.L. Jourdan, K. Gaukroger, M.F. Mahon, S.P. Newman, P.A. Foster, C. Stengel, S. Regis-Lydi, E. Ferrandis, A.D. Fiore, G. De Simone, C.T. Supuran, A. Purohit, M.J. Reed, B.V.L. Potter // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - № 5. -P. 1295-1308.

53. Wang, Z. Synthesis of B-ring homologated estradiol analogues that modulate tubulin polymerization and microtubule stability / Z. Wang, D. Yang, A.K. Mohanakrishnan, P.E. Fanwick, P. Nampoothiri, E. Hamel, M. Cushman // J. Med. Chem. - 2000. - V. 43. - № 12. - P. 2419-2429.

54. Miller, T.A. Synthesis and structure-activity profiles of A-homoestranes, the estratropones / T.A. Miller, A.L. Bulman, C.D. Thompson, M.E. Garst, T.L. Macdonald // J. Med. Chem. - 1997. - V. 40. - № 23. - P. 3836-3841.

55. Rao, P.N. Synthesis and antimitotic activity of novel 2-methoxyestradiol analogs / P.N. Rao, J.W. Cessac, T.L. Tinley, S.L. Mooberry // Steroids. - 2002. - V. 67. - № 13-14. -P. 1079-1089.

56. Tinley, T.L. T.L. Tinley, R.M. Leal, D A. Randall-Hlubek, J.W. Cessac, L.R. Wilkens, P.N. Rao, S.L. Mooberry Novel 2-methoxyestradiol analogues with antitumor activity. // Cancer Res. - 2003. - V. 63. - № 7. - P. 1538-1549.

57. Fang, Z. Structure elucidation by synthesis of four metabolites of the antitumor drug ENMD-1198 detected in human plasma samples / Z. Fang, G.E. Agoston, G. Ladouceur, A.M. Treston, L. Wang, M. Cushman // Tetrahedron. - 2009. - V. 65. - № 51. - P. 10535-10543.

58. Rao, P.N. Synthesis and antimitotic activity of novel 2-methoxyestradiol analogs. Part II. / P.N. Rao, J.W. Cessac, J.W. Boyd, A.D. Hanson, J. Shah // Steroids - 2008 - V. 73. -№ 2. - P. 158-170.

59. Agoston, G.E. Synthesis and structure-activity relationships of 16-modified analogs of 2-methoxyestradiol / G.E. Agoston, J.H. Shah, T.M. Lavallee, X. Zhan, V.S. Pribluda, A.M. Treston // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 15. - № 24. - P. 7524-7537.

60. Shi, X. 2- or 16- substituted chalcone derivative with steroidal estrogen as mother nucleus, its preparation method and application / C. Wang, Z. Zhang, H. Gao, S. Sun, X. Lu, Z. Wang, T. Yang, P. Li, M. Wang, X. Du // CN 105153259A; заявл. Faming Zhuanli Shenqing, Rep. of China. опубл. 16.12.2015.

61. Rao, P.N. Synthesis and antimitotic activity of novel 2-methoxyestradiol analogs. Part III. / P.N. Rao, J.W. Cessac, J.W. Boyda, A.D. Hanson, J. Shah // Steroids - 2008. - V. 73. - № 2. - P. 171-183.

62. Shah, J.H. Synthesis of 2- and 17-substituted estrone analogs and their antiproliferative structure-activity relationships compared to 2-methoxyestradiol / J.H. Shah, G.E. Agoston, L. Suwandi, K. Hunsucker, V. Pribluda, X.H. Zhan, G.M. Swartz, T.M. LaVallee, A.M. Treston // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17. - № 20. - P. 7344-7352.

63. Agoston, G.E. Synthesis, antiproliferative, and pharmacokinetic properties of 3- and 17-double-modified analogs of 2-methoxyestradiol / J.H. Shah, L. Suwandi, A.D. Hanson, X. Zhan, T.M. LaVallee, V. Pribluda, A.M. Treston // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - № 21. - P. 6241-6244.

64. Gupta, A. Current status on development of steroids as anticancer agents / A. Gupta, B.S. Kumar, A.S. Negi // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2013. - V. 137. - P. 242-270.

65. Solum, E. J. Synthesis, cytotoxic effects and tubulin polymerization inhibition of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole analogs of 2-methoxyestradiol / E. J. Solum, A. Vik, T. V. Hansen // Steroids. - 2014. - V. 87. - P. 46-53.

66. Jourdan, F. Synthesis, antitubulin, and antiproliferative SAR of analogues of 2-methoxyestradiol-3,17-O,O-bis-sulfamate / F. Jourdan F., M.P. Leese, W. Dohle, E. Hamel, E. Ferrandis, S.P. Newman, A. Purohit, M.J. Reed, B.V.L. Potter // J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - № 7. - P. 2942-2951.

67. Solum, E.J. Synthesis and biological evaluations of new analogs of 2-methoxyestradiol: Inhibitors of tubulin and angiogenesis / E.J. Solum, J.-J. Cheng, I.B. S0rvik, R.E. Paulsen, A. Vik, T V. Hansen // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - V. 85. - P. 391-398.

68. Ho, A. SAR studies of 2-methoxyestradiol and development of its analogs as probes of anti-tumor mechanisms / A. Ho, Y. Kim, H. Lee, K. Cyrus, S.-H. Baek, K.-B. Kim // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. V. 16. - № 13. - P. 3383-3387.

69. Shankar, R. Cathepsin B degradable star-shaped peptidic macromolecules for delivery of 2-methoxyestradiol / R. Shankar, A. Samykutty, C. Riggin, S. Kannan, U. Wenzel, R. Kolhatkar // Mol. Pharm. - 2013. - V. 10. - № 10. - P. 3776-3788.

70. Gerk, P.M. Prodrugs utilizing a transporter-directed uptake mechanism / P.M. Gerk, S.W. Walsh, M. Wang, A.K. Landsberg // Патент US 2013/0267547 A1; опубл. 10.10.2013.

71. LaVallee, T.M. Significant antitumor activity in vivo following treatment with the microtubule agent ENMD-1198 / T.M. LaVallee, P.A. Burke, GM. Swartz, E. Hamel, G.E. Agoston, J. Shah, L. Suwandi, A.D. Hanson, W.E. Fogler, C.F. Sidor, A.M. Treston // Mol. Cancer Ther. - 2008. V. 7. - № 6. - P. 1472-1482.

72. Leese, M.P. 2-substituted estradiol bis-sulfamates, multitargeted antitumor agents: synthesis, in vitro SAR, protein crystallography, and in vivo activity / M.P. Leese, B. Leblond, A. Smith, S.P. Newman, A. Di Fiore, G. De Simone, C.T. Supuran, A. Purohit, M.J. Reed, B.V.L. Potter // J. Med. Chem. - 2006. - V. 49. - № 26. - P. 7683-7693.

73. Jourdan, F. Effects of C-17 heterocyclic substituents on the anticancer activity of 2-ethylestra-1,3,5(10)-triene-3-O-sulfamates: synthesis, in vitro evaluation and computational modelling / F. Jourdan, C. Bubert, M.P. Leese, A. Smith, E. Ferrandis, S. Regis-Lydi, S.P. Newman, A. Purohit, M. J. Reed, B.V.L. Potter // Org. Biomol. Chem. -2008. - V. 6. - № 22. - P. 4108-4119.

74. Theron, A. Novel in silico-designed estradiol analogues are cytotoxic to a multidrug-resistant cell line at nanomolar concentrations / A. Theron, R. Prudent, E. Nolte, I. van den Bout, R. Punchoo, S. Marais, P. du Toit, Y. Hlophe, D. van Papendorp, L. Lafanechere, A. Joubert // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2015. - V. 75. - № 2. - P. 431-437.

75. Thandi, M. 2-Methoxyestradiol-bis-sulphamate: A promising anticancer agent in an esophageal carcinoma (SNO) cell line / M. Thandi, S. Marais, A. Joubert // Biomed. Res.

- 2013. - V. 24. - № - P. 115-122.

76. Solum, E.J. Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of new analogs of the anti-cancer agent 2-methoxyestradiol: potent inhibitors of angiogenesis / E.J. Solum, J.-J. Cheng, I. Sylte, A. Vika, T. V. Hansen // RSC Adv. - 2015. - V. 5. - № 41. - P. 32497-32504.

77. Kambhampati, S. A second-generation 2-Methoxyestradiol prodrug is effective against Barrett's adenocarcinoma in a mouse xenograft model / S. Kambhampati, R.A. Rajewski, M. Tanol, I. Haque, A. Das, S. Banerjee, S. Jha, D. Burns, E. Borrego-Diaz, P. Van Veldhuizen, S.K. Banerjee // Mol. Cancer Ther. - 2013. - V. 12. - № 3. - P. 255-263.

78. Zhou, M. Assessing the regioselectivity of OleD-catalyzed glycosylation with a diverse set of acceptors / M. Zhou, A. Hamza, C.-G. Zhan, J.S. Thorson // J. Nat. Prod. - 2013. -V. 76. - № 2. - P. 279-286.

79. Parihar, S. Synthesis of combretastatin A4 analogues on steroidal framework and their anti-breast cancer activity / Parihar S., Kumar A., Chaturvedi A. K., Sachan N. K., Luqman S., Changkija B., Manohar M., Prakash O., Chanda D., Khan F., Chanotiya C.S., Shanker K., Dwivedi A., Konwar R., Negi A.S. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2013.

- V. 137. - P. 332-344.

80. Leese, F. Chimeric microtubule disruptors / F. Leese, M.P. Jourdan, M.R. Kimberley, G.E. Cozier, N. Thiyagarajan, C. Stengel, S. Regis-Lydi, P.A. Foster, S.P. Newman, K.R. Acharya, E. Ferrandis, A. Purohit, M.J. Reed, B.V.L. Potter // Chem. Commun. - 2010, V. 46 - № 17. - P. 2907-2909.

81. Leese, M. P. Tetrahydroisoquinolinone-based steroidomimetic and chimeric microtubule disruptors / M. P. Leese, F. L. Jourdan, Major M. R., W. Dohle, E. Hamel, E. Ferrandis, A. Fiore, P. G. Kasprzyk, B. V. L. Potter // ChemMedChem. - 2014. - V. 9. - № 1. - P. 85-108.

82. Leese, M. P. Synthesis, anti-tubulin and antiproliferative SAR of steroidomimetic dihydroisoquinolinones / M. P. Leese, F. L. Jourdan, M. R. Major, W. Dohle, M. P. Thomas, E. Hamel, E. Ferrandis, M. F. Mahon, S. P. Newman, A. Purohit, B. V. L. Potter // ChemMedChem. - 2014. - V. 9. - № 4. - P. 798-812.

83. Kumar, B. S. Recent advances in chemistry and pharmacology of 2-methoxyestradiol: An anticancer investigational drug / B. S. Kumar, D. S. Raghuvanshi, M. Hasanain, S. Alam, J. Sarkar, K. Mitra, F. Khan, A. S. Negi // Steroids. - 2016. - V. 110. - P. 9-34.

84. Yu, X. Recent advances in the chemistry and biology of podophyllotoxins / X. Yu, Z. Che, H. Xu. // Chem. Eur. J. - 2016. - V. 23. - № 19. - P. 4467-4526.

85. Liu, Y. Q. Podophyllotoxin: Current perspectives / Y. Q. Liu, L. Yang, X. Tian // Curr. Bioact. Compd. - 2007. - V. 3. - P. 37-66.

86. Lv, M. A review on hemisynthesis, biosynthesis, biological activities, mode of action, and structure-activity relationship of podophyllotoxins: 2003-2007 / M. Lv, H. Xu, X. Tian // Curr. Med. Chem. - 2009. - V. 16. - № 3. - P. 327-349.

87. Lee, K.H. Antitumor agents. 277. Podophyllotoxins and analogs / K.H. Lee, Z. Xiao. In: Anticancer agents from natural products. Eds. G.M. Cragg, D.G.I. Kingston, D.J. Newman, New York: Taylor & Francis, 2011. - P. 95-122.

88. Lv, M. Recent advances in semisynthesis, biosynthesis, biological activities, mode of action, and structure-activity relationship of podophyllotoxins: an update (2008-2010) / M. Lv, H. Xu // Mini Rev. Med. Chem. - 2011. - V. 11. - № 10. - P. 901-909.

89. Liu, Y.-Q. Recent progress on C-4-modified podophyllotoxin analogs as potent antitumor agents / Y.-Q. Liu, J. Tian, K. Qian, X.-B. Zhao, S.L. Morris-Natschke, L. Yang, X. Nan, X. Tian, K.-H. Lee // Med. Res. Rev. - 2014. - V. 35. - № 1. - P. 1-62.

90. Kocsis, L. S. Intramolecular dehydro-diels-alder reaction affords selective entry to arylnaphthalene or aryldihydronaphthalene lignans / L. S. Kocsis, K. M. Brummond // Org. Lett. - 2014. - V. 16. - № 16. - P. 4158-4161.

91. de Martino, G. New arylthioindoles: potent inhibitors of tubulin polymerization. 2. Structure-activity relationships and molecular modeling studies / G. de Martino, M. C. Edler, G. La Regina, A. Coluccia, M. C. Barbera, A. Brancale, D. Barrow, R.I. Nicholson, G. Chiosis, A. Brancale, E. Hamel, M. Artico, R. Silvestri // J. Med. Chem. -2006. - V. 49. - № 3. - P. 947-954.

92. Zhang, Y.-J., Sesquiterpenoids and cytotoxic lignans from the bark of Libocedrus chevalieri / Y.-J. Zhang, M. Litaudon, H. Bousserouel, M.-T. Martin, O. Thoison, S. Léonce, V. Dumontet, T. Sévenet, F. Guéritte // J. Nat. Prod. - 2007. - V. 70. - № 8. - P. 1368-1370.

93. Chen, T.-H. Isolation and cytotoxicity of the lignanoids from Chamaecyparis formosensis / T.-H. Chen, B.-C. Liau, S.-Y. Wang, T.-T. Jong // Planta Med. - 2008. - V. 74. - № 15. - P. 1806-1811.

94. Zhao, W. A rational design strategy of the novel topoisomerase II inhibitors for the synthesis of the 4-0-(2-pyrazinecarboxylic)-40-demethylepipodophyllotoxin with antitumor activity by diminishing the relaxation reaction of topoisomerase II-DNA decatenation / W. Zhao, L. Chen, H.-M. Li, D.-J. Wang, D.-S. Li, T. Chen, Z.-P. Yuan, J. Tang // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - V. 22. - № 11. - 2998-3007.

95. Zhang, X. The discovery and optimization of novel dual inhibitors of topoisomerase ii and histone deacetylase / X. Zhang, B. Bao, X. H. Yu, L. J. Tong, Y. Luo, Q. Q. Huang, M. B. Su, L. Sheng, J. Li, H. Zhu, B. Yang, X. W. Zhang, Y. Chen, W. Lu // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21. - № 22. - P. 6981-6995.

96. Desbéne, S. Drugs that inhibit tubulin polymerization: the particular case of podophyllotoxin and analogues / S. Desbéne, S. Giorgi-Renault // Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents - 2002. - V. 2. - № 1. - P. 71-90.

97. Castro, M.A. Lignopurines: A new family of hybrids between cyclolignans and purines. Synthesis and biological evaluation / M.A. Castro, J.M. Miguel Del Corral, P.A. Garcia, M.V. Rojo, A C. Bento, F. Mollinedo, A.M. Francesch, A. San Feliciano // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 58. - P. 377-389.

98. Labruère, R. Design, synthesis, and biological evaluation of the first podophyllotoxin analogues as potential vascular-disrupting agents / R. Labruère, B. Gautier, M. Testud, J. Seguin, C. Lenoir, S. Desbène-Finck, P. Helissey, C. Garbay, G. G. Chabot, M. Vidal, S. Giorgi-Renault // ChemMedChem. - 2010. - V. 5. - № 12. - P. 2016-2025.

99. Huang, W.-T. Synthesis and biological evaluation of conjugates of deoxypodophyllotoxin and 5-FU as inducer of caspase-3 and -7 / W.-T. Huang, J. Liu, J-F. Liu, L. Hui, Y.-L. Ding, S.-W. Chen // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 49. - P. 4854.

100. Fang, G. Antifeedant activity of spin-labeled derivatives of deoxypodophyllotoxin against Brontispa longissima larvae / G. Fang, J. Zhang, L. Yang, Y. Q. Liu, Z. W. Zhang, X. Tian, Q. A. Jin, Z. Q. Peng // Nat. Prod. Commun. - 2013. - V. 8. - № 2. - P. 199-202.

101. Magedov, I. V. Anticancer properties of an important drug lead podophyllotoxin can be efficiently mimicked by diverse heterocyclic scaffolds accessible via one-step synthesis / I. V. Magedov, L. Frolova, M. Manpadi, U. Bhoga, H. Tang, N. M. Evdokimov, O. George, K. H. Georgiou, S. Renner, M. Getlik, T. L. Kinnibrugh, M. A. Fernandes, S. Van slambrouck, W. F. A. Steelant, C.B. Shuster, S. Rogelj, W. A. L. V. Otterlo, A. Kornienko // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 12. - P. 4234-4246.

102. Kamal, A. Synthesis of 4P-N-polyaromatic substituted podophyllotoxins: DNA topoisomerase inhibition, anticancer and apoptosis-inducing activities / A. Kamal, B. A. Kumar, P. Suresh, S. K. Agrawal, G. Chashoo, S. K. Singh, A. K. Saxena // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - V. 18. - № 24. - P. 8493-8500.

103. Zilla, M. K. A convergent synthesis of alkyneeazide cycloaddition derivatives of 4-D,D-2-propyne podophyllotoxin depicting potent cytotoxic activity / M. K. Zilla, D. Nayak, R. A. Vishwakarma, P. R. Sharma, A. Goswami, A. Ali // Eur. J. Med. Chem. -2014. - V. 77. - P. 47-55.

104. Semenova, M. Polyalkoxybenzenes from plants. 5. parsley seed extract in synthesis of azapodophyllotoxins featuring strong tubulin destabilizing activity in the sea urchin embryo and cell culture assays / N. M. N. Semenova, A. S. Kiselyov, D. V. Tsyganov, L. D. Konyushkin, S. I. Firgang, R. V. Semenov, O. R. Malyshev, M. M. Raihstat, F. Fuchs, A. Stielow, M. Lantow, A. A. Philchenkov, M. P. Zavelevich, N. S. Zefirov, S. A. Kuznetsov, V. V. Semenov // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 20. - P. 7138-7149.

105. López-Pérez J.L., Synthesis and cytotoxicity of hydrophobic esters of podophyllotoxins / J.L. López-Pérez, E. del Olmo, B. de Pascual-Teresa, A. Abad, A. San Feliciano // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - V. 14. - № 5. - P. 1283-1286.

106. Abad, A. Synthesis and antimitotic and tubulin interaction profiles of novel pinacol derivatives of podophyllotoxins / A. Abad, J. L. López-Pérez, E. del Olmo, L. F. García-Fernández, A. Francesch, C. Trigili, I. Barasoain, J. M. Andreu, J. F. Díaz, A. San Feliciano // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 15. - P. 6724-6737.

107. Lee, N.J. Synthesis and in vitro antitumor activity of phthalimide polymers containing podophyllotoxin / N.J. Lee, I.C. Jeong, MY. Cho, C.W. Jeon, B.C. Yun, Y.O. Kim, S.H. Kim, I. Chung // Eur. Polym. J. - 2006. - V. 42. - № 12. - P. 3352-3359.

108. Xiao, L. Design and synthesis of the novel DNA topoisomerase II inhibitors: Esterification and amination substituted 4'-demethylepipodophyllotoxin derivates exhibiting anti-tumor activity by activating ATM/ATR signaling pathways / L. Xiao, W. Zhao, H.-M. Li, D.-J. Wan, D.-S. Li, T. Chen, Y.-J. Tang // Eur. J. Med. Chem. - 2014. -V. 80. - P. 267-277.

109. Yajie, B.T. Esterified Podophyllotoxin derivative, its preparation method and medical application / B.T. Yajie, X. Li // Патент Китая: CN 102875565 A 20130116; 2013.

110. Nam, N. H. Combretastatin A-4 analogues as antimitotic anti-tumor agents / N. H. Nam // Curr. Med. Chem. - 2003. - V. 10. - № 17. - P. 1697-1722.

111. Hsieh, H. P. Pharmaceutical design of antimitotic agents based on combretastatins / H. P. Hsieh, J. P. Liou, N. Mahindroo // Curr. Pharm. Des. - 2005. - V. 11. - № 13. - P. 1655-1677.

112. Tron, G.C. Medicinal chemistry of combretastatin A4: present and future directions / G.C. Tron, T. Pirali, G. Sorba, F. Pagliai, S. Busacca, A.A. Genazzani // J. Med. Chem. - V. 49. - № 11. - P. 3033-3344.

113. Chaudhary A., Combretastatin a-4 analogs as anticancer agents / A. Chaudhary, S.N. Pandeya, P. Kumar, P.P. Sharma, S. Gupta, N. Soni, K.K. Verma, G. Bhardwaj // Mini-Rev. Med. Chem. - 2007. - V. 7. - № 12. - P. 1186-1205.

114. Singh, R. Advances in synthetic approaches for the preparation of combretastatin-based anti-cancer agents / R. Singh, H. Kaur // Synthesis. - 2009. - V. 15. - P. 24712491.

115. Yue, Q.-X. Microtubule-binding natural products for cancer therapy / Q.-X. Yue, X. Liu, D.-A. Guo // Planta Med. - 2010. - V. 76. - № 11. - P. 1037-1043.

116. Chen, S.-M. New microtubule-inhibiting anticancer agents / S.-M. Chen, L.-H. Meng, J.Ding // Expert Opin. Invest. Drugs. - 2010. - V. 19. - № 3. - P. 329-343.

117. Rupinder, K. G. A comprehensive review on combretastatin analogues as tubulin binding agents / K. G. Rupinder, K. Ramandeep, K. Gurneet, K. R. Ravindra, K. Sh. Anamik, B. Jitender // Curr. Org. Chem. - 2014. - V. 18. - № 19. - P. 2462-2512.

118. Dong, M. Novel natural product- and privileged scaffold-based tubulin inhibitors targeting the colchicine binding site / M. Dong, F. Liu, H. Zhou, S. Zhai, B. Yan // Molecules. - 2016. - V. 21. - № 10. - P. 1375.

119. Wu, X. Recent advances in heterocyclic tubulin inhibitors targeting the colchicine binding site / X. Wu, Q. Wang, W. Li // Anti-Cancer Agents Med. Chem. - 2016. - V. 16. - № 10. - P. 1325-1238.

120. Medarde, M. Naphthalene combretastatin analogues: synthesis, cytotoxicity and antitubulin activity / M. Medarde, A.B. Maya, C. Pérez-Melero // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2004. - V. 19. - № 6. - P. 521-540.

121. Durrant, D.E. Development of water soluble derivatives of cis-3, 4', 5-trimethoxy-3'-aminostilbene for optimization and use in cancer therapy / D.E. Durrant, J. Richards, A. Tripathi, G.E. Kellogg, P. Marchetti, M. Eleopra, G. Grisolia, D. Simoni, R.M. Lee // Invest. New Drugs. - 2009. - V. 27. - № 1. - P. 41-52.

122. Zefirov, N.A. Heterocycles as classical and non-classical isosteric replacements of ring B in Combretastatin A-4 / N.A. Zefirov, O.N. Zefirova // Chem. Heterocycl. Compd. - 2017. - V. 53. - № 3. - P. 273-280.

123. Alloatti, D. Synthesis and biological activity of fluorinated combretastatin analogues / D. Alloatti, G. Giannini, W. Cabri, I. Lustrati, M. Marzi, A. Ciacci, G. Gallo, M.O. Tinti, M. Marcellini, T. Riccioni, MB. Guglielmi, P. Carminati, C. Pisano. // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - № 9. - P. 2708-2721.

124. M. Lee, Design and synthesis of novel enhanced water soluble hydroxyethyl analogs of combretastatin A-4 / M. Lee, O. Brockway, A. Dandavati, S. Tzou, R. Sjoholm, A. Nickols, B. Babu, S. Chavda, V. Satam, R. M. Hartley, C. Westbrook, S. L. Mooberry, G. Fraley, M. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - № 7. - P. 2087-2091.

125. Borrel, C. New antitubulin derivatives in the combretastatin A4 series: synthesis and biological evaluation / C. Borrel, S. Thoret, X. Cachet, D. Guénard, F. Tillequin, M. Koch, S. Michel // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13. - № 11. - P. 3853-3864.

126. Semenov, V. Synthesis of antimitotic polyalkoxyphenyl derivatives of combretastatin using plant allylpolyalkoxybenzenes / V. V. Semenov, A. S. Kiselyov, I. Y. Titov, I. K. Sagamanova, N. N. Ikizalp, N. B. Chernysheva, D. V. Tsyganov, L.D. Konyushkin, S. I. Firgang, R. V. Semenov, I. B. Karmanova, M. M. Raihstat, M. N. Semenova // J. Nat. Prod. - 2010. - V. 73. - № 11. - P. 1796-1802.

127. Babu, B. Acetyl analogs of combretastatin A-4: synthesis and biological studies / B. Babu, M. Lee, L. Lee, R. Strobel, O. Brockway, A. Nickols, R. Sjoholm, S. Tzou, S. Chavda, D. Desta, G. Fraley, A. Siegfried, W. Pennington, R. M. Hartley, C. Westbrook, S. L. Mooberry, K. Kiakos, J. A. Hartley, M. Lee // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19.

- № 7. - P. 2359-2367.

128. Liu, J. Synthesis and biological evaluation of 1-benzylidene-3, 4-dihydronaphthalen-2-one as a new class of microtubule-targeting agents / J. Liu, C.-H. Zheng, X.-H. Ren, F. Zhou, W. Li, J. Zhu, J.-G. Lv, Y.-J. Zhou // J. Med. Chem. - 2012.

- V. 55. - № 12. - P. 5720-5733.

129. Mateo, C. Synthesis and conformational analysis of macrocyclic dihydroxystilbenes linked between the para-para positions / C. Mateo, V. Lypez, M. Medarde, R. Peláez // Chem. Eur. J. - 2007. - V. 13. - № 25. - P. 7246-7256.

130. Tanpure, R. P. An amino-benzosuberene analogue that inhibits tubulin assembly and demonstrates remarkable cytotoxicity / R. P. Tanpure, C. S. George, M. Sriram, T. E. Strecker, J. K. Tidmore, E. Hamel, A. K. Charlton-Sevcik, D. J. Chaplin, M. L. Trawick, K G. Pinney // MedChemComm. - 2012. - V. 3. - № 6. - P. 720.

131. Álvarez, R. p,p-Dihydroxydihydrostilbenophanes related to antimitotic combretastatins. conformational analysis and its relationship to tubulin inhibition / R. Álvarez, V. López, C. Mateo, M. Medarde, R. Peláez // J. Org. Chem. - 2014. - V. 79. -№ 15. - P. 6840-6857.

132. Barbosa, E. G. A diaryl sulfide, sulfoxide, and sulfone bearing structural similarities to combretastatin A-4 / E. G. Barbosa, L. A. S. Bega, A. Beatriz, T. Sarkar, E. Hamel, M. S. Do Amaral, D. P. De Lima // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 6. -P.2685-2688.

133. Tya, N. Synthesis and biological evaluation of cis-locked vinylogous combretastatin-A4 analogues: derivatives with a cyclopropyl-vinyl or a cyclopropyl-amide bridge / N. Tya, J. Kaffy, A. Arrault, S. Thoret, R. Pontikis, J. Dubois, L. Morin-Allory, J.-C. Florent // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - № 5. - P. 13181322.

134. Fürst, R. Synthesis and antitumor-evaluation of cyclopropyl-containing combretastatin analogs / I. Zupkó, A. Berényi, G. F. Ecker, U. Rinner // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - № 24. - P. 6948-6951.

135. Theeramunkong, S. Regioselective suzuki coupling of dihaloheteroaromatic compounds as a rapid strategy to synthesize potent rigid combretastatin analogues / S. Theeramunkong, A. Caldarelli, A. Massarotti, S. Aprile, D. Caprioglio, R. Zaninetti, A. Teruggi, T. Pirali, G. Grosa, G. C. Tron, A. A. Genazzani // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 14. - P. 4977-4986.

136. Da, C. Pyrrole-Based Antitubulin Agents: Two distinct binding modalities are predicted for c-2 analogues in the colchicine site / C. Da, N. Telang, P. Barelli, X. Jia, J. T. Gupton, S. L. Mooberry, G. E. Kellogg // ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 3. - № 1. - P. 53-57.

137. Da, C. How to deal with low-resolution target structures: using sar, ensemble docking, hydropathic analysis, and 3d-qsar to definitively map the aß-tubulin colchicine site / C. Da, S. L. Mooberry, J. T. Gupton, G. E. Kellogg // J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 18. - P. 7382-7395.

138. Romagnoli, R. Concise synthesis and biological evaluation of 2-aroyl-5-amino benzo[b]thiophene derivatives as a novel class of potent antimitotic agents / R. Romagnoli, P. G. Baraldi, C. Lopez-Cara, D. Preti, M. A. Tabrizi, J. Balzarini, M. Bassetto, A. Brancale, X. Fu, Y. Gao, J. Li, S. Zhang, E. Hamel, R. Bortolozzi, G. Basso, G. Viola // J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 22. - P. 9296-9309.

139. Eurtivong, C. 3-Amino-thieno[2,3-b]pyridines as microtubule-destabilising agents: Molecular modelling and biological evaluation in the sea urchin embryo and human cancer cells / C. Eurtivong, V. Semenov, M. Semenova, L. Konyushkin, O. Atamanenko, J. Reynisson, A. Kiselyov // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - V. 25. - № 2. -P. 658-664.

140. Frolova, L. V. Exploring natural product chemistry and biology with multicomponent reactions. 5. Discovery of a novel tubulin-targeting scaffold derived from the rigidin family of marine alkaloids / L. V. Frolova, I. V. Magedov, A. E. Romero, M. Karki, I. Otero, K. Hayden, N. M. Evdokimov, L.Moreno Y. Banuls, Shiva K. Rastogi, W. R. Smith, S.-L. Lu,. R.Kiss, C. B. Shuster, E. Hamel, T. Betancourt, S. Rogelj, A. Kornienko // J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 17. - P. 6886-6900.

141. Gangjee, A. Novel water-soluble substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidines: design, synthesis, and biological evaluation as antitubulin antitumor agents / A. Gangjee, R.K. Pavana, W. Li, E. Hamel, C. Westbrook, S.L. Mooberry // Pharm Res. - 2012. - V. 29. -№ 11. - P. 3033-3039.

142. Gangjee, A. Synthesis of N(4)-(substituted phenyl)-N(4)-alkyl/desalkyl-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2,4-diamines and identification of new microtubule disrupting compounds that are effective against multidrug resistant cells / A. Gangjee, N. Zaware,

R.K. Devambatla, S. Raghavan, C.D. Westbrook, N.F. Dybdal-Hargreaves, E. Hamel, S.L. Mooberry // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21. - № 4. - P. 891-902.

143. Wang, X. Optimization of 4-(n-cycloamino)phenylquinazolines as a novel class of tubulin-polymerization inhibitors targeting the colchicine site / X. Wang, F. Guan, E. Ohkoshi, W. Guo, L. Wang, D. Zhu, S. Wang, L. Wang, E. Hamel, D. Yang, L. Li, K. Qian,S. L. Morris-Natschke, S. Yuan, K. Lee, L. Xie // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. -№ 4. - P. 1390-1402.

144. Wang, X.-F. N-Aryl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolines: A novel class of antitumor agents targeting the colchicine site on tubulin / X.-F. Wang, S.-B. Wang, E. Ohkoshi, L.-T.Wang, E. Hamel, K. Qian, S. L. Morris-Natschke, K.-H. Lee, L. Xie // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - V. 67. - P. 196-207.

145. Lee, H.-Y. Furanylazaindoles: potent anticancer agents in vitro and in vivo / H-Y. Lee, S.-L. Pan, M.-C. Su, Y.-M. Liu, C.-C. Kuo,. Y.-T. Chang, J.-S. Wu, C.-Y. Nien, S. Mehndiratta, C.-Y. Chang, S.-Y. Wu, M.-J. Lai, J.-Y. Chang, J.-P. Liou // J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 20. - P. 8008-8018.

146. Patil, R. Indole molecules as inhibitors of tubulin polymerization: potential new anticancer agents, an update (2013-2015) / R. Patil, S. A. Patil, K. D. Beaman, S. A. Patil // Future Med. Chem. - 2016. - V. 8. - № 11. - P. 1291-1316.

147. Lai, J. Dithiane induced cycloaddition/aromatization tactic for the synthesis of multisubstituted furans / J. Lai, Y. Liang, T. Liu, S. Tang // Org. Lett. - 2016. - V. 18. -№ 9. - P. 2066-2069.

148. Jung, E.-K. Synthesis and biological activity of pyrrole analogues of combretastatin A-4 / E.-K. Jung, E. Leung, D. Barker // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2016. - V. 26. - № 13. - P. 3001-3005.

149. Brown, A. W. Sydnone cycloaddition route to pyrazole-based analogs of combretastatin A4 / A. W. Brown, M. Fisher, G. M. Tozer, C. Kanthou, J. P. A. Ch. Harrity // J. Med. Chem. - 2016. - V. 59. - № 20. - P. 9473-9488.

150. Tsyganov, D. V. cis-Restricted 3-aminopyrazole analogues of combretastatins: synthesis from plant polyalkoxybenzenes and biological evaluation in the cytotoxicity and phenotypic sea urchin embryo assays / D. V. Tsyganov, L. D. Konyushkin, I. B. Karmanova, S. I. Firgang, Y. A. Strelenko, M. N. Semenova, A. S. Kiselyov, V. V. Semenov // J. Nat. Prod. - 2013. - V. 76. - № 8. - P. 1485-1491.

151. Wang, Z. 4,5-Diaryl-3H-1,2-dithiole-3-thiones and related compounds as combretastatin A-4/oltipraz hybrids: Synthesis, molecular modelling and evaluation as antiproliferative agents and inhibitors of tubulin / Z. Wang, H. Qi, Q. Shen, G. Lu, M. Li, K. Bao, Y. Wu, W. Zhang // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 122. - P. 520-529.

152. Chaudhary, V. Novel combretastatin-2-aminoimidazole analogues as potent tubulin assembly inhibitors: exploration of unique pharmacophoric impact of bridging skeleton and aryl moiety / V. Chaudhary, J. B. Venghateri, H. P. S. Dhaked, A. S. Bhoyar, S. K. Guchhait, D. Panda // J. Med. Chem. - 2016. - V. 59. - № 7. - P. 34393451.

153. Zhou, P. Potent antitumor activities and structure basis of the chiral ß-lactam bridged analogue of combretastatin A-4 binding to tubulin / P. Zhou, Y. Liu, L. Zhou, K. Zhu, K. Feng, H. Zhang, Y. Liang, H. Jiang, C. Luo, M. Liu, Y. Wang // J. Med. Chem. -2016. - V. 59. - № 22. - P. 10329-10334.

154. Greene, T. F Synthesis and biochemical evaluation of 3-phenoxy-1,4-diarylazetidin-2-ones as tubulin-targeting antitumour agents / T. F Greene, S. Wang, L. M. Greene, S.-M. Nathwani, J. K Pollock, A. M. Malebari, T. McCabe, B. Twamley, N. M. O'Boyle, D. M. Zisterer, M. J. Meegan // J. Med. Chem. - 2016. - V. 59. - № 1. - P. 90-113.

155. Semenov, V. V. Synthesis of antimitotic polyalkoxyphenyl derivatives of combretastatin using plant allylpolyalkoxybenzenes / V. V. Semenov, A. S. Kiselyov, I.

Y. Titov, I. K. Sagamanova, N. N. Ikizalp, N. B. Chernysheva, D. V. Tsyganov, L. D. Konyushkin, S. I. Firgang, R. V. Semenov, I. B. Karmanova, M. M. Raihstat, M. N. Semenova // J. Nat. Prod. - 2010. - V. 73. - № 11. - P. 1796-1802.

156. Zheng, S. Design, synthesis, and biological evaluation of novel pyridine-bridged analogues of combretastatin-A4 as anticancer agents / S. Zheng, Q. Zhong, M. Mottamal, Q. Zhang, C. Zhang, E. LeMelle, H. McFerrin, G. Wang // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. - № 8. - P. 3369-3381.

157. Reddy, M. V. R. Design, synthesis, and biological evaluation of (e)-n-aryl-2-arylethenesulfonamide analogues as potent and orally bioavailable microtubule-targeted anticancer agents / M. V. R. Reddy, M. R. Mallireddigari, V. R. Pallela, S. C. Cosenza, V. K. Billa, B. Akula, D. R. C. V. Subbaiah, E. V. Bharathi, A. Padgaonkar, H. Lv, J. M. Gallo, E. P. Reddy // J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 13. - P. 5562-5586.

158. Dyrager, Ch. Inhibitors and promoters of tubulin polymerization: Synthesis and biological evaluation of chalcones and related dienones as potential anticancer agents / Ch. Dyrager, M. Wickström, M. Friden-Saxin, A. Friberg, K. Dahlen, E.A.A. Wallen, J. Gullbo, M. Gr0tli, K. Luthman // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. - № 8. - P. 26592665.

159. Mirzaei, H. Recent advances of cytotoxic chalconoids targeting tubulin polymerization: Synthesis and biological activity / H. Mirzaei, S. Emami // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 121. - P. 610-639.

160. Li, Y.-W. Imidazolone-amide bridges and their effects on tubulin polymerization in cis-locked vinylogous combretastatin-A4 analogues: Synthesis and biological evaluation / Y.-W. Li, J. Liu, N. Liu, D. Shi, X.-T. Zhou, J.-G. Lv, J. Zhu, C.-H. Zheng, Y.-J. Zhou // Bioorg. Med. Chem. - 2011. V. 19. - № 11. - P. 3579-3584.

161. Chen, J. Discovery of novel 2-aryl-4-benzoyl-imidazoles targeting the colchicines binding site in tubulin as potential anticancer agents / J. Chen, Z. Wang, C. Li, Y. Lu, P. K. Vaddady, B. Meibohm, J. T. Dalton, D. D. Miller, W. Li. // J. Med. Chem. - 2010. -V. 53. - № 20. - P. 7414-7427.

162. Semenov, V. V. Synthesis and anti-mitotic activity of 6,7-dihydro-4H-isothiazolo[4,5-b]pyridin-5-ones: In vivo and cell-based studies / V. V. Semenov, B. V. Lichitsky, A. N. Komogortsev, A. A. Dudinov, M. M. Krayushkin, L. D. Konyushkin, O. P. Atamanenko, I. B. Karmanova, Y. A. Strelenko, B. Shor, M. N. Semenova, A. S. Kiselyov // Eur. J. Med. Chem. - 2017 - V. 125. - P. 573-585.

163. Kühhorn, J. Bivalent dopamine D2 receptor ligands: synthesis and binding properties / J. Kühhorn, H. Hübner, P. Gmeiner // J. Med. Chem. - 2011 - V. 54. - № 13. - P.4896-4903.

164. Lebeau, L. Simple and efficient conversion of colchicine into deacetylcolchicine / L. Lebeau, P. Ducray, C. Mioskowski // Synth. Commun. - 1997. - V. 27. - № 2. - P. 293-296.

165. Bagnato, J.D. Synthesis and characterization of a cobalamin-colchicine conjugate as a novel tumor-targeted cytotoxin / J.D. Bagnato, A.L. Eilers, R.A. Horton, C.B. Grissom // J. Org. Chem. - 2004. - V. 69. - № 26. - P. 8987.

166. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // J. Immunol. Methods. - 1983. - V. 65. - № 1-2. - P. 55-63.

167. Adamczyk, M. Synthesis of 6ß-[(2'-aminoethyl)carboxamidomethyl]estradiol and preparation of estradiol probes / M. Adamczyk, D. D. Johnson, R. E. Reddy // Bioconjugate Chem. - 1998. - V. 9. - № 3. - P. 403-408.

168. Taylor, S. D. Efficient syntheses of 17-ß-amino steroids / S. D. Taylor, J. Harris // Steroids. - 2011. - V. 76. - № 10-11. - P. 1098-1102.

169. Kim, H.-S. A concise synthesis and antimicrobial activities of 3-polyamino-23,24-bisnorcholanes as steroid-polyamine conjugates / H.-S. Kim, Sh. N. Khan, J. R.

Jadhav, J.-W. Jeong, K. Jung, J.-H. Kwak // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. -№ 13. - P. 3861-3865.

170. Itoh, Sh. Reaction of adenine with 6-hydroxyestrogen 6-sulfates: model compounds to demonstrate carcinogenesis by estrogen / Sh. Itoh, A. Yamauchi, Y. Itoh, H. Takagi, I. Yoshizawa // Chem. Pharm. Bull. - 1996. - V. 44. - № 9. - P. 1754-1957.

171. C. M. Jakobsen, Design, synthesis, and pharmacological evaluation of thapsigargin analogues for targeting apoptosis to prostatic cancer cells / Jakobsen C. M., Denmeade S. R., Isaacs J. T., Gady A., Olsen C. E., Christensen S. B. // J. Med. Chem. -2001. - V. 44. - № 26. - P. 4696-4703.

172. Lane, C. F. Sodium cyanoborohydride - a highly selective reducing agent for organic functional groups / C. F. Lane // Synthesis. - 1975. - V. 3. - № 3. - P. 135-146.

173. Saksena, A. K. Recent studies on veratrum alkaloids: a new reaction of sodium triacetoxyborohydride [NaBH(OAc)3] / A. K. Saksena, P. Mangiaracina // Tetrahedron Lett. - 1983. - V. 24. - № 3. - P. 273-276.

174. Nakagawa, A. Synthesis of 2,3,17P-trihydroxyestra-1,3,5(10)-trie-6-one and its related compounds / A. Nakagawa, R. Oh'uchi, I. Yoshizawa // Chem. Pharm. Bull. -1978. - V. 26. - № 11. - P. 3567-3571.

175. Kamal, A. Synthesis and biological evaluation of combretastatin-amidobenzothiazole conjugates as potential anticancer agents / A. Kamal, A. Mallareddy, M. J. Ramaiah, S.N.C.V.L. Pushpavalli, P. Suresh, Ch. Kishor, J.N.S.R.C. Murty, N. S. Rao, S. Ghosh, A. Addlagatta, M. Pal-Bhadra // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - V. 56. - P. 166-178.

176. Coggiola, B. Synthesis and biological activity of mustard derivatives of combretastatins / B. Coggiola, F. Pagliai, G. Allegrone, A.A. Genazzani, G.C. Tron // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - V. 15. - № 15. - P. 3551-3554.

177. Noble le, W.J. 5-tert-Butyladamantan-2-one / W. J. Noble le, S. Srivastava, C.K. Cheung // J Org Chem. - 1983. - V. 48. - № 7. - P. 1099-1101.

178. Zefirova, O. N. Design, synthesis and bioactivity of simplified taxol analogues on the basis of bicyclo[3.3.1]nonane derivatives / O. N. Zefirova, E.V. Nurieva, H. Lemcke, A. A. Ivanov, N. V. Zyk, D. G. Weiss, S. A. Kuznetsov, N.S. Zefirov // Mendeleev Commun. - 2008. - V. 18. - № 4. - P. 183-186.

179. Adcock, W. Transmission of polar substituent effects in saturated systems: synthesis and fluorine-19 NMR study of 3-substituted adamant-1-yl fluorides / W. Adcock, G. B. Kok // J Org Chem. - 1987. - V. 52. - № 3. - P. 356-364.

180. Kolocouris, A. Aminoadamantanes with persistent in vitro efficacy against H1N1 influenza A / A. Kolocouris, C. Tzitzoglaki, F. B. Johnson, R. Zell, A. K. Wright, T.A. Cross, I. Tietjen, D. Fedida, D. D. Busath //J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. - № 11. - P. 4629-4639.

181. Mullen, G.B. Synthesis of substituted spiro[azetidin-2-one-4,2'(or 3,2')-tricyclo[3.3.1.13,7]decane] derivatives / G.B. Mullen, V.St. Georgiev // Heterocycles. -1986. - V. 24. - № 12. - P. 3441-3446.

182. Klimochkin, Y.N. (1988) Synthesis of alkoxycarbonylaminoadamantanes and acetylamino-adamantanes in nitric acid / Y.N. Klimochkin, E.I. Bagrii, T.N. Dolgopolova, I K. Moiseev // Bull Acad Sci USSR, Div Chem Sci (Engl.Transl.). - 1988. - V. 37. - № 4. - P. 757-759.

183. Wanka, L. (2007) y-Aminoadamantanecarboxylic acids through direct C-H bond amidations / L. Wanka, C. Cabrele, M. Vanejews, P. R. Schreiner // Eur J Org Chem -2007. - V. 37. - № 4. - P. 1474-1490.

184. Lipton, St. M.D. (2004) Methods for treating neuropsychiatry disorders with NMDA receptor antagonists / St. M.D. Lipton // Патент US2004/122090 A1; Заявл. Neuromolecular Inc. 07.12.2001; опубл. 13.01.2002.

185. Aranyi, P. Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives, process of their preparation and their use as DPP-IV inhibitors / P. Aranyi, I. Bata, S. Batory, E. Boronkay, P. Bovy // Патент WO2005021536 A2; Заявл. Sanofi-Aventis. 27.08.2004; опубл. 10.03.2005.

186. Stetter H., Neue Möglichkeiten des Adamantan-Ringschlusses / H. Stetter, J. Gärtner, P. Tacke // Angew. Chem. - 1965. - V. 77. - № 4. - P. 171.

187. Агаджанян, Ц.Е. Раскрытие гексагидропиримидинового кольца 2-замещенных 1,3-диазаадамантанов электрофильными реагентами / Ц.Е. Агаджанян, А Д. Арутюнян, Г Л. Арутюнян // ХГС. - 1992. - № 7. - P. 929-932.

188. Минасян, Г.Г. Превращение 1,3-диаза- и 1,3,5-триазаадамантанов в азотсодержащие пентациклические соединения / Г.Г. Минасян, Ц.Е. Агаджанян, Г.Г. Адамян // ХГС. 1994. - № 1. - P. 106-110.

189. Гончаров, А.В. Кристаллическая и молекулярная структура 1,5-диметил-9,9-диокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан дигидрохлорид дигидрата / А.В. Гончаров, К.В. Потехин, Ю.Т. Стручков, А.Н. Светланова, С.В. Чемоданова, В.А. Палюлин, Н.С. Зефиров // ДАН. - 1992. - V. 323. - P. 285-289.

190. Baranova, T. Yu. Synthesis of indole derivatives fused with bicyclo[3.2.1]octane framework / T. Yu. Baranova, N. V. Averina, N. V. Zyk, N. S. Zefirov, K. A. Lyssenko, M. Yu. Antipin, O. N. Zefirova // Mendеleev Communications. - 2009. - V. 19. - № 1. -P. 10-11.

191. Sasaki, T. Synthesis of Adamantane Derivatives. XII. The Schmidt reaction of adamantan-2-one / S. Eguchi, T. Toru // J. Org. Chem. - 1970. - V. 35. - № 12. - P. 4109-4114.

192. Tafesse, L. Azetidine-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof / L. Tafesse, N. Tsuno, X. Zhou // Патент W0201380036 A1; Заявл. Purdue Pharma L.P.; Shionogi and Co. 30.11.2012; опубл. 06.06.2013.

193. Liu, J.-H. Synthesis and reactions of 3- and 3,7-substituted bicyclo[3.3.1]nonanes / J.-H. Liu, G. A. Gauger, P. Kovacic // J. Org. Chem. - 1975. - V. 58. - № 5. - P. 543546.

194. Зефирова, О.Н. Направленное применение мостиковых группировок в дизайне физиологически активных веществ / О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2013. - № 2. - P. 329-341.

195. Pettersen, E. F. UCSF Chimera--a visualization system for exploratory research and analysis / E. F. Pettersen, T. D. Goddard, C. C. Huang, G. S. Couch, D. M. Greenblatt, E. C. Meng, T. E. Ferrin // J. Comput. Chem. - 2004. - V. 25. - № 13. - P. 1605-1612.

196. Haseltine, J. N. Total synthesis of calicheamicinone: new arrangements for actuation of the reductive cycloaromatization of aglycon congeners / J. N. Haseltine, M. Paz Cabal, N. B. Mantlo, N. Iwasawa, D. S. Yamashita, R. S. Coleman, S. J. Danishefsky, G. K. Schulte // J. Am. Chem. Soc. - 1991. - V. 113. - № 10. - P. 38503866.

197. Magnus, P. Synthesis of a remarkably stable bicyclo[7.3.1]diynene esperamicin A1/calicheamicin .gamma. system. Structural requirements for facile formation of a 1,4-diyl / P. Magnus, R. T. Lewis, J. C. Huffman // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - V. 110. - № 20. - P. 6921-6923.

198. Lee, M. D. Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics. 4. Structure elucidation of calicheamicins .beta.1Br, .gamma.1Br, .alpha.2I, .alpha.3I, .beta.1I, .gamma.1I, and .delta.1I / M. D. Lee, T. S. Dunne, C. C. Chang, M. M. Siegel, G. O. Morton, G. A. Ellestad,W. J. McGahren, D. B. Borders // J. Am. Chem. Soc. - 1992. - V. 114. - № 3. - P. 985-997.

199. Kurzer, F. Diisophorone and related compounds. 21. Synthesis and nucleophilic reactions of 4, 4, 8- and 4, 6, 8-tribromodiisophorones / F. Kurzer, J. N. Patel // J. Org. Chem. - 1988. - V. 53. - № 2. - P. 258-264.

200. Furth, B. Chemical reactions in tricyclo[7,3,1,02,7] delta 2,7 tridecene-1-ol series /

B. Furth, J. Kossanyi, J. Morizur, M. Vandewal // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1967. - V. 4. -P.1428-1438.

201. Kutney, J. Total Synthesis of steroidal derivatives III. Synthesis of hydrochrysene analogues and related compounds / J. Kutney, A. By // Can. J. Chem. - 1964. - V. 42. -№ 3. - P. 591-598.

202. Miklos, F. Synthesis and structure of methanobenzocyclooctene derivatives / F. Miklos, F. Csende, G. Stajer, P. Sohar, R. Sillanpää, G. Bernath, J. Szunyog // Acta Chem. Scand. - 1998. - V. 52. - № 3. - P. 322-327.

203. Kandeel, E. M. Substituted tetralins IV: synthesis and stereochemistry of 4,4-disubstituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoic acids / E. M. Kandeel, L. J. Anderson, J. H. Block, A. I. White, A. R. Martin // J. Pharm. Sci. - 1972. - V. 61. - № 8. - P. 12311234.

204. Shi, X. Bridgehead-substituted bicyclo[3.3.l]nonenes and their benzo and dibenzo derivatives / X. Shi, B. Miller // J. Org. Chem. - 1995. - V. 60. - № 17. - P. 5714-5716.

205. Bhowmik, D. R. A formal synthesis of (±) parvifoline by manganese(III)-based oxidative arylation of ketones / D. R. Bhowmik, R. V. Venkateswaran // Tetrahedron Lett. - 1999. - V. 40. - № 41. - P. 7431-7433.

206. Schultz, A. G. Asymmetric syntheses, opioid receptor affinities, and antinociceptive effects of 8-amino-5,9-methanobenzocyclooctenes, a new class of structural analogues of the morphine alkaloids / A. G. Schultz, A. Wang, C. Alva, A. Sebastian, S. D. Glick, D. C. Deecher, J. M. Bidlack // J. Med. Chem. - 1996. - V. 39. -№ 10. - P. 1956-1966.

207. Wang, J. Selective sp3 C-H bond activation based on a carbocation relay: friedel-crafts reaction with alkanes as the alkylating component / J. Wang, P. Zhou, Y. Wang // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - V. 2011. - № 2. - P. 985-997.

208. Begue, J. P. Carbocationic cyclizations initiated by dehalogenation of unsaturated a-bromoimine / J. P. Begue, D. Bonnet-Delpon, M. Charpentier-Morize, A. Richard // Tetrahedron Lett. - 1985. - V. 26. - № 46. - P. 5681-5682.

209. Bashore, C. G. Enantioselective synthesis of nicotinic receptor probe 7,8-difluoro-1,2,3,4,5,6- hexahydro-1,5-methano-3-benzazocine / C. G. Bashore, M. G. Vetelino, M.

C. Wirtz, P. R. Brooks, H. N. Frost, R. E. McDermott, D. C. Whritenour, J. A. Ragan, J. L. Rutherford, T. W. Makowski, S. J. Brenek, J. W. Coe // Org. let. - 2006. - V. 8. - № 26. - P. 5947-5950.

210. Powell, N. A. Optimization of a Pd-catalyzed intramolecular a-arylation synthesis of tricyclo-[7.3.1.02,7]-trideca-2,4,6-trien-13-ones / N. A. Powell, T. J. Hagen, F. L. Ciske, C. Cai, J. E. Duran, D. D. Holsworth, D. Leonard, R. M. Kennedy, J. J. Edmunds // Tetrahedron Lett. - 2010. - V. 51. - № 33. - P. 4441-4444.

211. Muratake, H. Palladium-catalyzed intramolecular a-arylation of aliphatic ketones / H. Muratake, M. Natsume // Tetrahedron Lett. - 1997. - V. 38. - № 43. - P. 75817582.

212. Duffault, J.-M. Strategy for a Seven-Membered Ring Closure with Bicyclic Framework / J.-M. Duffault // Synlett. - 1998. - V. 1998. - № 1. - P. 33-34.

213. Iwama, T. Palladium-catalyzed regiocontrolled a-arylation of trimethylsilyl enol ethers with aryl halides / T. Iwama, V. H. Rawal // Org. Lett. - 2006. - V. 8. - № 25. - P. 5725-5728.

214. Fujikawa, N. Total synthesis of lamellarins D, L, and N / N. Fujikawa, T. Ohta, T. Yamaguchi, T. Fukuda, F. Ishibashi, M. Iwao // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - № 4. - P. 594-604.

215. Cardinal, S. Total synthesis of quebecol / S. Cardinal, N. Voyer // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54. - № 38. - P. 5178-5180.

216. Varchi, G. Copper catalyzed conjugate addition of highly functionalized arylmagnesium compounds to enones / G. Varchi, A. Ricci, G. Cahiez P. Knochel // Tetrahedron. - 2000. - V. 56. - № 18. - P. 2727-2731.

217. Corey, E. J. Methylsulfinyl carbanion (CH3-SO-CH2"). Formation and applications to organic synthesis / E. J. Corey, M. Chaykovsky // J. Am. Chem. Soc. -1965. - V. 87. - № 6. - P. 1345-1353.

218. Toda, F. Ylide reactions in the solid state: a simple procedure for the synthesis of cyclopropanes, oxiranes and aziridines / F. Toda, N. Imai // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1994. - V. 1. - P. 2673-2674.

219. Ohtsuka, Y. Diterpenoids. XXVI. Synthesis of 11-methoxy-diterpenoids (1). Synthesis of antipodal 11-methoxy-deoxypodocarpic acid derivatives / Y. Ohtsuka, A. Tahara // Chem. Pharm. Bull. - 1973. - V. 21. - № 3. - P. 643-658.

220. Zotov, A. Yu. RICON The computer program for the quantitative investigations of cyclic organic molecule conformations / A. Yu. Zotov, V. A. Palyulin N. S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1997. - V. 37. - № 4. - P. 766-773.

221. Chong, B.-D. Highly efficient synthesis of methyl-substituted conjugate cyclohexenones / B.-D. Chong, Y.-I. Ji, S.-S. Oh, J.-D. Yang, W. Baik, S. Koo // J. Org. Chem. - 1997. - V. 62. - № 26. - P. 9323-9325.

222. Taylor, S. K. An efficient asymmetric synthesis of key intermediates in the synthesis of aphanorphine and eptazocine / S. K. Taylor, M. Ivanovic, L. J. Simons and M. M. Davis // Tetrahedron: Asymmetry. - 2003. - V. 14. - № 6. - P. 743 -747.

223. Julia, M. Oxydation par les sels mercuriques. VI. Cyclisations oxydantes de composés éthyléniques comportant un noyau aromatique en 4 ou en 5 sur la chaîne insaturée. Obtention de dérivés hydrophénanthréniques / M. Julia, R. Labia // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1972. - № 11. - P. 4151-4157.

224. Bredt, J. Über sterische Hinderung in Brückenringen (Bredtsche Regel) und über die meso-trans-Stellung in kondensierten Ringsystemen des Hexamethylens / J. Bredt // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1924. - V. 437. - № 1. - P. 1-13.

225. Li, J. Ethers as hydrogen sources in BF3 OEt2 promoted reduction of diphenylmethyl alcohols, ethers and esters to hydrocarbons / J. Li, Q. Liu, H. Shen, R. Huang, X. Zhang, Y. Xiong, Ch. Chen // RSC Adv. - 2015. - V. 5. - № 104. - P. 8529185295.

226. Renzoni, G. E. Synthesis of 7-carboxytricyclo[3.3.1.037]nonan-3-ol / G. E. Renzoni, W. T. Borden // J. Org. Chem. - 1983. - V. 48. - № 26. - P. 5231-5236.

227. Hanwell, M. D. Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform / M. D. Hanwell, D. E. Curtis, D. C. Lonie, T. Vandermeersch, E. Zurek, G. R. Hutchison // J. Cheminformatics. - 2012. - V. 4. - № 1.

228. Averina, E. B. Heterocyclization of electrophilic alkenes with tetranitromethane revisited: regiochemistry and the mechanism of nitroisoxazole formation / E. B. Averina, Y. A. Volkova, Y. V. Samoilichenko, Y. K. Grishin, V. B. Rybakov, A. G. Kutateladze, M. E. Elyashberg, T. S. Kuznetsova, N. S. Zefirov // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53. -№ 12. - P. 1472-1475.

229. Averina, E. B. Chemoselective reduction of functionalized 5-nitroisoxazoles: synthesis of 5-amino- and 5-[Hydroxy(tetrahydrofuran-2-yl)amino]isoxazoles / E. B. Averina, D. A. Vasilenko, Y. V. Samoilichenko, Y. K. Grishin, V. B. Rybakov, T. S. Kuznetsova, N. S. Zefirov // Synthesis. - 2014. - V. 46. - № 8. - P. 1107-1113.

230. Wu-Wong, J. R. Identification and Characterization of A-105972, an Antineoplastic Agent / J. R. Wu-Wong, J. D. Alder, L. Alder, D. J. Burns, E. K.-H. Han, R. B. Credo, S. K. Tahir, B. D. Dayton, P. J. Ewing, W. J. Chiou // Cancer Res. - 2001. -V. 61. - № 4. - P. 1486-1492.

231. Szczepankiewicz, B. G. New antimitotic agents with activity in multi-drug-resistant cell lines and in vivo efficacy in murine tumor models / B. G. Szczepankiewicz, G. Liu, H.-S. Jae, A. S. Tasker, I. W. Gunawardana, Th. W. von Geldern, S. L. Gwaltney, J. R. Wu-Wong, L. Gehrke, W. J. Chiou, R. B. Credo, J. D. Alder, M. A. Nukkala, N. A. Zielinski, K. Jarvis, K. W. Mollison, D. J. Frost, J. L. Bauch, Y. H. Hui, A. K. Claiborne, Q. Li, S. H. Rosenberg // J. Med. Chem. - 2001. - V. 44. - № 25. - P. 4416-4430.

232. Kaffy, J. Synthesis and biological evaluation of vinylogous combretastatin A-4 derivatives / J. Kaffy, R. Pontikis, J.-C. Florent, C. Monneret // Org. Biomol. Chem. -2005. - V. 3. - № 14. - P. 2657-2660.

233. Odlo, K. 1,2,3-Triazole analogs of combretastatin A-4 as potential microtubule-binding agents / K. Odlo, J. Fournier-Dit-Chabert, S. Ducki, O. A. B. S. M. Gani, I. Sylte, T. V. Hansen // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - V. 18. - № 18. - P. 6874-6885.

234. Villemin, D. Clay catalysis: a convenient и rapid formation of anhydride from carboxylic acid и isopropenyl acetate under microwave irradiation / D. Villemin, B. LabiAd, A. Loupy // Synth. Commun. - 1993. - V. 23. - № 4. - P. 419-424.

235. Hill, J.W. Studies of polymerization и ring formation. xix.1 many-membered cyclic anhydrides / J.W. Hill, W.H. Carotherc // J. Am. Chem. Soc. - 1933. - V. 55. - № 12. - P. 5023-5031.

236. Battilocchio, C. A mild and efficient flow procedure for the transfer hydrogenation of ketones and aldehydes using hydrous zirconia / C. Battilocchio, J.M. Hawkins, S.V. Ley // Organic Letters - 2013. - V. 15. - № 9. - P. 2278 - 2281.

237. Hareau, G. P-J. Synthesis of optically active 5-(fert-butyldimethylsiloxy)-2-cyclohexenone and its 6-substituted derivatives as useful chiral building blocks for the synthesis of cyclohexane rings. Syntheses of carvone, penienone, and penihydrone. / G. P-J. Hareau, M. Koiwa, S. Hikich, F. Sato // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - V. 121. - № 15. - P. 3640-3650.

238. Odlo, K. 1,2,3-Triazole analogs of combretastatin A-4 as potential microtubule-binding agents / K. Odlo, J. Fournier-Dit-Chabert, S. Ducki, O. A.B.S.M. Gani, I. Sylte, T. V. Hansen // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - V. 18 - № 18. P. 6874-6885.

239. Зефирова, О.Н. Синтетические подходы к созданию физиологически активных полициклических соединений. VII. Синтез 3-гидрокси-7-(3,4-дигидроксиизобутил)-бицикло[3.3.1]нонана / О.Н.Зефирова, Е.В.Нуриева, В.Н.Нуриев, А.А.Иванов, Н.В.Зык, Н.С.Зефиров // Журнал органической химии. -2008. - V. 44. - № 8. - P. 1134-1138.

240. Pettit, G. R. Antineoplastic agents. 379. Synthesis of phenstatin phosphate / G. R. Pettit, B. Toki, D. L. Herald, P. Verdier-Pinard, M. R. Boyd, E. Hamel, R. K. Pettit // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41. - № 10. - P 1688-1695.

241. Beloglazkina, A.A. Synthesis and biological testing of (5Z)-2-aryl-5-arylmethylidene-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-ones as antimitotic agents / A.A. Beloglazkina, B. Wobith, E.S. Barskaia, N.A. Zefirov, A.G. Majouga, E.K. Beloglazkina, N.V. Zyk, S.A. Kuznetsov, O.N. Zefirova // Med. Chem. Res. - 2016. - V. 25 - P. 12391249.

242. Барская, Е.С. Синтез и биотестирование 2-арил-5-арилметилиден-замещенных 1,3-оксазол-5(4Щ-онов и №метил-3,5-дигидро-4#-имидазол-4-онов в качестве аналогов комбретастатина А-4 / Е.С. Барская, А.А. Белоглазкина, Б. Вобит, Н.А. Зефиров, А.Г. Мажуга, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык, С.А. Кузнецов, О.Н. Зефирова // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - № 7. - P. 1560-1563.

243. Vasilenko, D.A. Synthesis and antimitotic activity of novel 5-aminoisoxazoles bearing alkoxyaryl moieties / D.A. Vasilenko, E.B. Averina, N.A. Zefirov, B. Wobith, Y.K. Grishin, V.B. Rybakov, O.N. Zefirova, T.S. Kuznetsova, S.A. Kuznetsov, N.S. Zefirov // Mendeleev Commun. - 2017. - V. 27. - № 3. - P. 228-230.