Синтез фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков из левоглюкозана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Ермоленко, Михаил Семенович

• Ермоленко, Михаил Семенович
• кандидат химических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ермоленко, Михаил Семенович

Список использованных сокращений

Введение

Глава I. Использование углеводов в синтезе 12- и

14-членных макролидных антибиотиков (литературный обзор)

1.1. Проблемы синтеза макролидных антибиотиков

1.2. 12-Членные макролидные антибиотики

1.3. 14-Членные макролидные антибиотики.

Глава 2. Синтез фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков из левоглюкозана (обсуждение результатов)

2.1. Общая стратегия синтеза . Синтез ключевого соединения

2.2. Синтез Cj-Cg фрагмента 14-членных макролидных антибиотиков

2.3. Исследование путей синтеза Cg-Cj3 фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков. Синтез Сд-С13 фрагмента 12-эпи-эрит-ронолида А.

2.4. Синтез Cg-Cjg фрагментов эритронолида В и олеандонолида

2.5. Построение стереохимии Cg-Cjg фрагмента эритронолида А

2.6. Синтез Cg-Cjg фрагмента 13-эпи-эритро-нолида А.

2.7. Синтез Cg-Cj3 фрагмента эритронолида А

2.8. Новое ключевое соединение для синтеза фрагментов 14~членных макролидных антибиотиков

2.9. Сравнение путей синтеза фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков . 94

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Литера тура

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков из левоглюкозана»

Продуцируемые актиномицетами макролидные антибиотики представляют собой полигидроксилированные, специфически гликозили-рованные I2-, 14- и 16-членные макроциклические лактоны. К классу макролидов относятся ряд терапевтически важных антибиотиков, например, эритромицин А, олеандомицин, лейкомицины, тило-зин и др., нашедшие широкое применение в лечении кокковых инфекций.

Структурные особенности макролидных антибиотиков - наличие макроциклического лактона, большое число хиральных центров, множественная функционализация, специфическое гликозилирование -делают их сложным и, одновременно, интересным об"ектом органического синтеза, в течение последнего десятилетия являющегося предметом интенсивных исследований. Работы, ориентированные на синтез макролидных антибиотиков, привели к созданию ряда новых О о тилозин стратегий синтеза хиральных соединений и разработке большого числа эффективных методов, значительно обогативших синтетическую органическую химию.

Помимо общесинтетической значимости, синтез макролидных антибиотиков представляет интерес для биохимии и фармакологии, поскольку позволяет осуществлять систематическую модификацию структуры антибиотиков, что важно для выяснения тонких особенностей механизма их действия и выявления практических полезных аналогов. Особенно большое значение модификация структуры антибиотиков может иметь в связи с проблемой преодоления последствий возникновения устойчивых штаммов микроорганизмов, распространение которых снижает терапевтическую ценность антибиотиков. Оцна из основных причин возникновения разистентности заключается в ферментативной инактивации антибиотиков и поэтому модификация их структуры с целью повышения ферментативной устойчивости представляется возможным путем создания новых терапевтических агентов.

Все это указывает на важность синтетических исследований в области антибиотиков, в том числе работ, посвященных их полному синтезу.

Один из наиболее перспективных подходов в стереонаправленном синтезе природных соединений заключается в использовании в качестве исходных соединений углеводов. История применения углеводов в синтезе еще очень коротка, однако уже в настоящее время на этой основе осуществлено большое количество синтезов природных соединений самых различных классов. Имеются примеры использования углеводов и в синтезе макролидных антибиотиков. В этой области использование углеводов в качестве исходных соединений имеет особые преимущества, поскольку позволяет относительно просто решить задачу построения стереохимии антибиотика путем синтеза крупных хиральных фрагментов, содержащих все или большую часть асимметрических центров целевой молекулы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ермоленко, Михаил Семенович

выводы

I. Разработан унифицированный подход к синтезу фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков подгруппы эритромицина исходя из левоглюкозана. г. Осуществлен синтез Cj-Cg фрагмента, общего для всех антибиотиков этой подгруппы.

3. Осуществлен синтез унифицированных Cg-CI3 фрагментов эритронолидов А,В и олеандонолида.

4. Предложен новый стереоселективный метод синтеза разветвленных дезоксисахаров, основанный на использовании гидроцирко' нировании экзочшти леновых производных.

5. Предложен удобный метод синтеза дезоксисахаров гидрированием ненасыщенных производных действием системы liAIH^-CoCIgi использование которой совместимо с наличием в молекуле субстрата бензильных защитных групп.

6. Обнаружена новая катионотропная перегруппировка в ряду 1.6-ангидроСахаров. fa .y^J tX^^

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ермоленко, Михаил Семенович, 1984 год

1. Haneseian S., Total Synthesis of Natural Products: the "Chiron" approach. Oxford : Pergamon Press, 1983, 291 p.

2. Кочетков H.K., Свиридов А.Ф., Ермоленко M.C., Яшунский Д.В., Чижов О.С. Углеводы в синтезе природных соединений. М.: Наука, 1984, 288 с.

3. Fraser-Reid В., Magdzinski L., Molino В., J.Amer.Chem.Soc., 1984, v.106, If 3, p. 731-734.

4. Nicolaon K.C., Tetrahedron, 1977, v. 33, H 7, p.683-710.

5. Back T.G., Tetrahedron, 1977, v. 22, N 23, p.3041-3059.

6. Woodward R.B., E.Logusch, Nambiar K.P. et al«, J.Amer.Chem. Soc., 1981, v. 103, H 11, p.3213-3215.

7. Kaito Т., Masamune S., Toyoda Т., J.Org.Chem., 1982, v. 47, N 8, p. 1612-1614.

8. Celmer W.D., Pure Appl. Chem., 1971, v. 28, H 4, p. 413-453.

9. Masamune S., Bates G.S., Corcoran J.W., Angew.Chem.Int.Ed., Engl., 1977, v. 16, Ж 9, p.585-607.

10. Ireland R.E., Daub J.P., J.Org.Chem., v. 46, IT 3, p.479-485.

11. Ireland R.E., Thaisrivong S., Vanier N., Wilcox C.S., J.Org. Chem., 1980, v. 45, N1, p. 48-61.

12. SharmaM., Brown R.K., Canad. J.Chem., 1966, v.44, N 23, p. 2825-2835.

13. Jarosz S., Fraser-Reid В., Tetrahedron Lett., 1981, v.22, H 27, p. 2533-2534.

14. Richards R.W., Smith R.M., Tetrahedron Lett., 1970, H 13, p. 1025-1028.

15. Шиенок А.И., Свиридов А.Ф., Чижов O.C., Биоорган .химия, 1977, т.З № 7, с 914-919.

16. Hoffmann R.W., Landner W., Chem.Ber., 1983, Bd. 116, К 4, S. 1631-1642.

17. Sowden J.C., Strobach D.R., J.Amer.Chem.Soc., 1960, v. 82, H 14, p. 3707-3708.

18. Свиридов А.Ф., Бердимбетова Г.Е., Кочетков Н.К., Изв. АН СССР. Сер.хин., 1982, » II, с. 2576-2580.

19. Trnka Т., Cerny М., Collect.Czech.Chem.Commune, 1971, v. 36, К 6, p. 2216-2225.

20. Свиридов А.Ф., Бердимбетова Г.Е., Кочетков Н.К., Изв. АН СССР. Сер.хим., 1982, № II, с.2572-2580.

21. Masamune S., Yamamoto Н., Kamata S., Fukuzawa A., J.Amer. Chem.Soc., 1975, v. 97, N 12, p. 3513-3575.

22. Oikawa Y., Yoshioka Т., Yonemutsu 0., Tetrahedron Lett., 1982, v 23, H 8, p. 885-888.23* Masamune S., Kamata S., Schilling W., J.Amer.Chem.Soc., 1975, v. 97, N 12, p. 3515-3516.

23. Masamune S., Aldrichimica Acta, 1978, v. 11, H 1, p.23.

24. Grieco P.A., Ohfune Y., Yokoyama Y., Owens W., J.Amer.Chei|u, Soc., 1979, v. 101, И 16, p. 4749-4752.

25. Corey E.J., Fuchs P.L., Tetrahedron Lett., 1972, H 36, p. 3769-3772.

26. Hart D.W., Blackburn T.F., Schwartz J., J.Amer.Chem.Soc., 1975, v. 97, N 3, p. 679-680.

27. Hakano A., Takimoto S., Inanaga J. et al., Chem.Lett., 1979» H 8, p. 1019-1020.29* Inanaga J., Hatsuki Т., Takimoto S. et al ., Chem.Lett., 1979, N 8, p. 1021-1024.

28. Kobrich G., Trapp H., Plory K., Drischel W., Chem.Ber., 1966, Bd. 99, H 2, S. 689-697.31.- Inanaga J., Hirata K., Saeki S. et al ., Bull. Chem.Soc. Japan, 1979, v. 52, N 7, p. 1989-1993.

29. Castro С., Stephens R.D., J.Amer.Chem.Soc., 1964» v. 86, N 20, p. 4358-4363.33* Inanaga J., Kawanami Y., Yamagichi M., Chem.Lett., 1981, N 10, p. 1415-1418.

30. Inanaga J., Kawanami Y., Sakata I. et al., Symposium papers, 24-th Symposium on the chemistry of natural products, Osaka, Japan, 1981, Hashiwa Publ.Co., Hagoya, Japan, 1981, p.654-66l,

31. Ireland R.E., Habich D., Tetrahedron Lett., 1980, v. 21, И 15, p. 1389-1392.

32. Ireland R.E., Habich D., Chem.Ber., 1981, Bd. 114, N 4, S. 1418-1427.

33. Ireland R.E., Daub J.P., J.Org.Ghem., 1983, v.48, IT 8, p.1303-1312.

34. Ireland R.E., Daub J.P.,' J.Org.Chem., 1983, v.48, N 8, p. 13121325.

35. Ireland R.E., Daub J.P., Tetrahedron Lett., 1982, v.23, H 34, p.3471-3474.

36. Ito Y., Hirato Т., Saegusa Т., J.Org.Chem., 1978, v. 43, К 5, p. 1011-1013.

37. Masamune S., Choy W., Aldrichimica Acta, 1982, v.15, N 3, p.47-64.

38. Masamune S«, Hirama M., Mori S« et al., J.Amer.Chem.Soc., 1981, v.103, И 6, p.1568-1571.

39. Corey E.J., Nicolaou K.C., Melvin L.S., J.Amer.Chem.Soc., 1975, v.97, N 3, p.654-655.

40. Corey E.J., Kim S., Yoo S.-e. et al., J.Amer.Chem.Soc., 1978, v.100, U 14, p. 4620-4622.

41. Corey E.J., Hopkins P.B., Kim S., et al., J.Amer.Chem.Soc., 1979, v. 101, H 23, p. 7131-7134.

42. Corey E.J., Melvin L.S., Haslander M.F., Tetrahedron Lett., 1975, H 36, p. 3117-3120.

43. HaneBsian S., Rancourt G., Canad.J.Chem., 1977, v.55, H 6, p. 1111-1113.

44. Haneseian S., Bancourt G., Pure Appl.Chem., 1977, v.49, N 8, p.1201-1214.

45. Ali Y., Richardson A.C., Carbohyd.Res., 1967, v.5, N 4, p. 441-448.

46. Свиридов А.Ф., Шмырина А.Я., Чижов O.C., Кочетков Н.К., Биоорган.химия, 1982, т.8, № 3, с. 293-325.

47. Hanessian S., Rancourt G., Guindon Y., Canad.J.Chem., 1979, v 56, Я 13, p. 1843-1846.

48. Redlich H., Neumann H.-J., Chem.Ber., 1981, Bd. 114, И 6, S. 2029-2050.

49. Kinoshita M., Ohsawa Ж., Gomi S., Carbohyd.Res., 1982, v.109, p. 5-23.

50. Inch T.D., Lewis G.J., Williams N.E., Carbohyd.Res., 1971, v.19, Г1, p.17-27.

51. Kiss J., Adv.Carbohyd.Chem.Biochem., 1974,v.29, p.229-303.

52. Шмырина А.Я., Шашков А.С., Свиридов А.ф. и др., Биоорган, химия, 1977, т.З, с. 1349-1354.

53. Свиридов А.Ф., Шмырина А.Я., Чижов О.С. и др., Биоорган, химия, 1980, т.б, с. 1647-1656.

54. Omura К., Swern D., Tetrahedron, 1978, v. 34, N 11, p.1651--1660.

55. Corey E.J., Gilman H.M., Ganem B.E., J.Amer.Chem.Soc., 1969, v.90, N 20, p.5616-5617.

56. Corey E.J., Gras J.L., Ulrich P., Tetrahedron Lett., 1976, IT 11, p. 809-812.

57. Schmidt H.W.H., Heukom H., Carbohyd.Bes., 1969, v.10, К 3, p. 361-369.

58. Kiss J., Wyss P.C., Tetrahedron , 1976, v. 32, IT 12, p.1399--1402.

59. Bock K., Pedersen C., J.Ohem.Soc., Perkin Trans.II, 1974, IT 3, p. 293-297.

60. Cheney B.U., Grant D.M., J.Amer.Chem.Soc., 1967, v. 89, IT 21, p. 5319-5327.

61. Cerny M., Stanek J., Adv.Carbohyd.Chem.Biochem., 1977, v. 34, p. 23-177.

62. Crossland R.K., Servis K.L., J.Org.Chem., 1970, v.35, N 9, p. 3195-3196.

63. Zolacova A., Hermankova V., Kefurtova Z«, Jary J., Collect. Czech. Chem.Communs., 1975, v.40, H , p. 3505-3511.

64. Posner G.H., Whittner C.E., Tetrahedron Lett., 1973, H 21, p. 1815-1818.

65. Deshayes H., Pete J.-P., J.Chem.Soc., Chem.Communs, 1978, N 13, p. 567-568.

66. Deshayes H., Pete J.-P., Portella C., Scholler D., J.Chem. Soc., Chem.Communs, 1975, H 11, p. 439-440i

67. Show Т., Matsumura У., Tsubata K., Sugihara Y., Tetrahedron Lett., 1979, N 23, p. 2157-2160.

68. Bell H.M., Brown H.C., J.Amer.Chem.Soc., 1966, v. 88, N 7, p. 1473-1477.

69. Парнес 3.H., Калшкин М.Й., Цыряпкин В,А. и др., ДАН, 1972, т. 203, с. 600-603.

70. Ashby Е.С., Linn J.J., Tetrahedron Lett., 1977, IT 51, p.4481--4484. .

71. Ashby E.C., Linn J.J., J.Org.Chem., v.43, U13, p.2567-2572.

72. Hart D.W., Schwartz J., J.Amer.Chem.Soc., 1974, v.96, N 26, p. 8115-8116.

73. Свиридов А.Ф., Яшунский Д.В., Ермоленко М.С.,Иэв. АН СССР. Сер.хим., 1984, № 3, с. 723-725.

74. Grover S.H., Guthrie J.P., Stothers J.B., Tan. C.T. , J.Magn. Res., 1973, v.10, H 2, p. 227-230.

75. Holder R.W., Matturro M.G., J.Org.Chem., 1978, v.42, N 12, p. 2166-2168.

76. Posner G.H., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1978, v.17, U 7, p.487--496.

77. Свиридов А.Ф., Ермоленко M.C., Кочетков H.K., Изв. АН СССР. Сер.хим., 1982, № II, с. 2561-2568.

78. Су г П., Perlin А.С., Canad.J.Chem., 1979, v.57, К 18, р.2504--2511.

79. Uishida Y., Ohrui Н., Megaro Н., Tetrahedron Lett., 1984, v. 25, N 15, p. 1575-1578.

80. Bessel E.M., Westwood J.H., Carbohyd.Res., 1972, v.25, H 1, p. 11-21.

81. GiggR., Warren C.D., J.Chem.Soc. (C), 1968, H 15, p.1903-1911.

82. Wagner G., Wuthrich K., J.Magn.Res., 1979, v.33, И , p.675--680*

83. Duhamel L., Plaquent J.C., J.Org.Chem., 1979, v.44, N 19, p. 3404-3405.

84. Attenburrow J., Cameron A.F.B., Chapman J.H. et al., J.Chem. Soc., 1952, p. 1094.

85. Owen L.H., Whitlaw S.P., J.Chem.Soc., 1953, p. 3723.

86. Christensen B.G., Strahan R.G., Trenner R.N. et al., J.Amer. Chem.Soc., 1960, v.82, И 15, p. 3995-4000.