Синтез ДНК через повреждение, катализируемый ДНК-полимеразами β и λ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат химических наук Белоусова, Екатерина Анатольевна

• Белоусова, Екатерина Анатольевна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Белоусова, Екатерина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ.

1.1. Номенклатура ДНК-полимераз.

1.2. Особенности строения ДНК-полнмераз.

1.2.1. ДНК-полимеразы Х-семейства: структурные характеристики (доменная организация).

1.2.2. Механизм работы полимеразного центра.

1.3. ДНК-полимераза ¡1.

1.3.1. Структурная организация ДНК-полимеразы ft.

1.3.2. Биохимические свойства ДНК-полимеразы ft.

1.3.3. Биологическая роль ДНК-полимеразы /?.

1.3.4. ДНК-полимераза /?: канцерогенез и старение.

1.4. ДНК-полимераза Л.

1.4.1. Структурная организация ДНК-полимеразы Я.

1.4.2. Биохимические свойства ДНК-полимеразы X.

1.4.3. Биологическая роль ДНК-полимеразы X.

1.5. Синтез ДНК через повреждение.

1.5.1. Общие сведения.

1.5.2. Участие ДНК-полимераз Puke синтезе ДНК через повреждение.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Выделение рекомбинантной ДНК-полимеразы Я человека.

2.2. Выделение рекомбинантной ДНК-полимеразы /? человека.

2.3. Выделение ядерного экстракта из клеток семенников крупного рогатого скота

2.4. Выделение ядерного экстракта из клеток HeLa.

2.5. Анализ белковых препаратов методом dot-blotting.

2. б. Получение 5'-[32Р]-радиоактивно меченых праймеров.

2.7. Определение констант диссоциации K<j комплексов ДНК •ДНК-полимераза /? и. 57 ДНК »ДНК-полимераза X методом задержки в геле.

2.8. Синтез 5'-[32Р]-радиоактивно меченых олигонуклеотидов.

ДНК-полимеразами ß и X.

2.9. Определение кинетических параметров реакции полимеризации, катализируемой ДНК-полимеразами ßuX.

2.10. Синтез ДНК через Tg, катализируемый ДНК-полгшеразой X, на ДНК-субстратах DNAgap5.

2.11. Влияние hRPA и его мутантной формы hABCD на TLS-активность ДНК-полимеразы X при синтезе ДНК-субстратов, содержащих протяженные 5'-оц-участки.

2.12. Влияние hRPA и hPCNA на TLS-активность ДНК-полимераз ß и X при синтезе ДНК-субстратов, содержащих бреши.:.

2.13. Синтез ДНК, катализируемый белками ядерного экстракта клеток HeLa, на THF-, 8oxoG- и G-содержащих матрицах.

2.14. Связывание ДНК-субстратов, содерэюащих G-, 8oxoG- и THF-фрагменты, белками ядерного экстракта клеток HeLa после синтеза ДНК в экстракте.

2.15. Синтез фотореакционноспособных 5'-[32Р]-радиоактивно меченых.

ДНК-праймеров с помощью ДНК-полимеразы ß.

2.16. Связывание предсинтезированых ДНК-субстратов, содержащих G-, 8oxoG-u THF-фрагменты, белками ядерного экстракта клеток HeLa.

2.17. Фотоаффинная модификация ДНК-полимераз ßuu Л, PARP1 и белков ядерных экстрактов Bovine testis и клеток HeLa.

2.18. Идентификация продуктов модификации белков ядерного экстракта Bovine testis методом иммунопреципитации.

2.19. Идентификация продуктов модификации белков ядерного экстракта клеток HeLa методом иммуноблотинга.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Определение констант диссоциации Kd комплексов ДНК•ДНК-полимераза ß и ДНК'ДНК-полимераза Л.

3.2. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразами ß и X, на ДНК-субстратах, содержащих различные типы повреждений: влияние ионов Mg2+ и Мп2+.

3.2.1. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой Д на THF-содержащих матрицах: влияние ионов Mg2+.

3.2.2. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой ß, на THF-содержащих матрицах: влияние ионов Мп2+.

3.2.3. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полгшеразой Д на 8охоС-содержащих матрицах: влияние ионов Mg2+.

3.2.4. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой Д на 8охоС-содержащих матрицах: влияние ионов Мп2+.

3.2.5. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой Д на Tg-содержащих матрицах: влияние ионов Mg2+.

3.2.6. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой Д на Tg-содержащих матрицах: влияние ионов Мп2+.

3.2.7. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на THF-содержащих матрицах: влияние ионов Mg2+.:.

3.2.8. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на THF-содержащих матрицах: влияние ионов Мп2+.

3.2.9. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на 8охоС-содержащих матрицах: влияние ионов Mg*+.

3.2.10. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на 8охоО-содержащих матрицах: влияние ионов Мп2+.

3.2.11. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на Tg-содержащих матрицах: влияние ионов Mg2+.

3.2.12. Синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на Tg-содержащих матрицах: влияние ионов Мп2+.

3.3. Влияние IiRPA и hPCNA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразами р и X, на ДНК-субстратах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации лидирующей и отстающей цепей ДНК.

3.3.1. Влияние hRPA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на 8oxoG-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации лидирующей цепи ДНК.

3.3.2. Влияние hRPA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой Д на THF- и 8охоС-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.3.3. Влияние hRPA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой Д на Tg-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.3.4. Влияние hRPA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на THF- и 8охо0-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.3.5. Влияние hRPA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на Tg-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.3.6. Влияние hPCNA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой ß, на Tg-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.3.7. Влияние hPCNA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на Tg-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.3.8. Влияние hRPA и hPCNA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой ß, на Tg-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.3.9. Влияние hRPA и hPCNA на синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой X, на Tg-содержащих матрицах, имитирующих интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.4. Взаимодействие белков ядерного экстракта клеток HeLa с ДНК-субстратами, содержащими 8oxoG- и THF-фрагменты и имитирующими интермедиаты TLS при репликации лидирующей цепи ДНК.

3.4.1. Синтез ДНК, катализируемый белками ядерного экстракта клеток HeLa, на THF-, 80X0G- и G-содержащих матрицах.

3.4.2. Связывание ДНК-субстратов, содержащих G-, 8oxoG-и THF-фрагменты, белками ядерного экстракта клеток HeLa после синтеза ДНК в экстракте.

3.4.3. Связывание предсинтезированых ДНК-субстратов, содержащих G-, 8oxoG- и THF-фрагменты, белками ядерного экстракта клеток HeLa.

3.5. Исследование состава TLS-комплексов в ядерных экстрактах семенников крупного рогатого скота Bovine testis и клеток HeLa методом фотоаффинной модификации.

3.5.1. Мечение белков ядерных экстрактов Bovine testis и клеток HeLa фотоактивными ДНК-субстратами, содержащими в своем составе 8oxoG- и THF-фрагменты и имитирующими интермедиаты TLS при репликации лидирующей цепи ДНК.

3.5.2. Меченые белков экстракта Bovine testis фотоактивными ДНК-субстратами, содержащими в своем составе 8oxoG- и THF-фрагменты и имитирующими интермедиаты TLS при репликации отстающей цепи ДНК.

3.5.3. Идентификация продуктов мечения белков ядерных экстрактов Bovine testis и клеток HeLa.Ill

3.6. Обсуждение результатов.ИЗ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез ДНК через повреждение, катализируемый ДНК-полимеразами β и λ»

Одной из ключевых стадий жизни любой делящейся клетки является процесс удвоения генетической информации. В основе этого процесса лежит копирование родительской ДНК с образованием двух дочерних молекул. Этот механизм, называемый репликацией ДНК, осуществляется в клетке комплексом белков, но только ДНК-полимеразы непосредственно обладают каталитической нуклеотидилтрансферазной активностью. По-видимому, именно способность точно реплицировать геном была наиболее значимой на ранних этапах эволюции, поэтому механизм работы всех ДНК-полимераз должен быть универсальным. На основании биохимических данных и анализа большого количества известных кристаллических структур полимераз различных структурных семейств можно выдвинуть предположение, что все ферменты данного типа используют идентичный механизм полимеризации, но имеют свои структурные и функциональные особенности.

Исходя из выполняемых функций, все нуклеотидилтрансферазы (ЕС 2.7.7), использющие dNTP или rNTP в качестве субстрата, можно разделить на пять классов: ДНК-зависимые ДНК-полимеразы (например, ДНК-полимеразы I, II и III Е. coli, ДНК-полимеразы а, ß, у млекопитающих), ДНК-зависимые РНК-полимеразы (например, РНК-полимераза I Е. coli, РНК-полимеразы I, II и III человека), РНК-зависимые ДНК-полимеразы (к ним относятся обратные транскриптазы и теломеразы), РНК-зависимые РНК-полимеразы (РНК-полимераза вируса гепатита С) и матрично-независимые полимеразы (терминальная трансфераза, поли(АДФ-рибозо)полимераза). Из сравнения аминокислотных последовательностей [1-3] и кристаллических структур [4] все ДНК-полимеразы можно разделить, по крайней мере, на семь различных семейств: семейства А, В, С, D, X, Y и семейство обратных транскриптаз [5-8]. Следует отметить, что ДНК-зависимые ДНК-полимеразы эукариот включают в себя представителей только четырех семейств - А, В, X и Y.

Основная функция ДНК-полимераз - точная репликация миллиардов нуклеотидных звеньев, кодирующих генетическую информацию организмов. Подобная непростая задача осложняется еще и тем, что геном постоянно подвергается действию различных эндогенных и экзогенных факторов, повреждающих геномную ДНК. За сутки в клетке образуется около 100000 повреждений различной природы [9]. Эти повреждения могут явиться причиной возникновения тяжелых заболеваний организма (например, рака) или даже привести к смерти. Повреждения в ДНК могут полностью блокировать репликацию или приводить к замене матричного основания, внося мутации. Кроме того, накопление повреждений в нереплицируемой ДНК может приводить к подавлению экспрессии генов, вызывая нарушение многих клеточных процессов.

Основным эндогенным источником спонтанных повреждений ДНК являются активные формы кислорода, возникающие при аэробном метаболизме. Их действие приводит к модификации гетероциклических оснований или к апуринизации ДНК, то есть к потере азотистого основания [9]. Кроме того, клетка постоянно подвергается действиям экзогенных агентов, присутствующих в окружающей среде, например, в выхлопах двигателей внутреннего сгорания или табачном дыме. Дополнительным источником повреждения ДНК являются ионизирующая радиация и УФ-спектр солнечного спектра. Эти факторы также приводят к модификациям азотистых оснований или к разрыву сахарофосфатного остова ДНК. Для репарации повреждений ДНК в клетке работает большое количество различных репарирующих систем, во многих из которых ключевыми ферментами оказываются ДНК-полимеразы. На сегодняшний момент в клетках высших эукариот насчитывают 19 ДНК-полимераз с поразительно отличающимися свойствами [10]. Функция большей части этих ферментов, открытых за последние несколько лет, сводится к участию в специальных формах репарации поврежденной ДНК. Однако среди этих ферментов есть белки, принимающие участие и в репликации поврежденной матричной ДНК. Этот процесс носит название "синтеза ДНК через повреждение" или TLS (от англ. translesion synthesis). Более того, ДНК-полимеразы могут принимать участие в контроле различных клеточных процессов, таких как прохождение клеточного цикла или переключение путей репарации.

Данная работа посвящена исследованию TLS-процесса, катализируемого ДНК-полимеразами р и 1 человека, на ДНК-субстратах, имитирующих интермедиаты репликации ДНК на лидирующей и отстающей цепях, и влиянию на этот процесс таких репликативных факторов, как hRPA (human replication protein А) и hPCNA (human proliferating cell nuclear antigen). В качестве повреждений, возникающих в результате окислительного стресса, были использованы синтетический аналог АП-сайта (тетрагидрофуран), а также широко распространенные окисленные формы оснований пуринового (8-оксогуанин) и пиримидинового (тимингликоль) ряда. В работе была опробована идея по введению фотореакционноспособной метки в ходе синтеза ДНК через повреждение с использование фотоаналогов dNTP, содержащих фотореакционно способную арилазидогруппу в гетероциклическом основании. Введение фотореакционноспособной группы напротив повреждения матричной цепи в процессе

ТЬ8 может позволить локализовать взаимодействующие с повреждением ДНК-полимеразы и другие белки, принимающие участие в этом процессе.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Белоусова, Екатерина Анатольевна

выводы

1. При изучении TLS-активноети ДНК-полимераз ß и X на частичных ДНК-дуплексах, содержащих протяженные 5'-оц-участки матрицы и имитирующих интермедиаты синтеза лидирующей цепи ДНК, и ДНК-дуплексах, содержащих моно-, ди-или пентануклеотидные бреши с З'-ОН и 5'-фосфатной группами и имитирующих интермедиаты синтеза отстающей цепи ДНК, показано, что: а) оба фермента проявляют TLS-активность на различных ДНК-дуплексах, независимо от типа повреждения, однако более эффективно синтез ДНК идет в присутствии ионов Мп2+; б) оба фермента способны катализировать синтез ДНК на тетрагидрофуран-содержащих матрицах только в присутствии ионов Мп2+; в) встраивание корректного dCMP напротив 8-оксогуанина ДНК-полимеразой ß в присутствии ионов Mg2+ и ДНК-полимеразой X в присутствии ионов Мп2+ происходит в 2 раза более эффективно по сравнению со встраиванием некорректного dAMP; г) dATP и dGTP являются предпочтительными субстратами при синтезе через тимингликоль, катализируемый ДНК-полимеразой X, в то время как ДНК-полимераза ß не обладает определенной специфичностью при прохождении этого типа повреждений. Кроме того, ДНК-полимераза X способна вести синтез ДНК непосредственно после встраивания корректного dAMP напротив тимингликоля в ДНК-субстраты, содержащие протяженные 5-оц-участки матрицы или пентануклеотидные бреши.

2. Впервые показано, что hRPA стимулирует TLS-активность ДНК-полимеразы X на 8-оксо1уанин-содержащих ДНК с протяженными 5-оц-участками, находясь в глобулярной, но не вытянутой конформации. Этот эффект обусловлен белок-белковыми взаимодействиями между ДНК-полимеразой и репликативным фактором А.

3. При исследовании влияния hRPA и hPCNA на синтез ДНК через тимингликоль, катализируемый ДНК-полимеразами ß и X, в ДНК-дуплексах, содержащих бреши, впервые показано, что: а) hPCNA оказывает стимулирующее действие на TLS-активность ДНК-полимеразы X, в то время как hRPA не проявляет специфического влияния на работу этого фермента; б) синтез ДНК, катализируемый ДНК-полимеразой ß, как на поврежденной, так и на интактной матрице не зависит от присутствия hPCNA; hRPA не проявляет специфического влияния на работу фермента.

4. Исследована способность белков фракционированного ядерного экстракта клеток HeLa использовать в качестве субстратов синтеза ДНК ДНК-дуплексы, содержащие тетрагидрофуран и 8-оксогуанин и имитирующие интермедиаты синтеза лидирующей цепи ДНК. Показано, что: а) dCTP, но не dATP является предпочтительным субстратом при синтезе с использованием 8-оксогуанин и гуанин-содержащих ДНК белками экстракта; б) связывание белков экстракта с предсинтезированными ДНК-субстратами, содержащими на З'-конце праймера dNMP напротив матричного "звена", в большей степени зависит от типа "звена", чем от типа dNMP (где dNMP - dCMP или dAMP, "звено" - G, 8oxoG или THF).

5. С помощью сочетания методов фотоаффинной модификации и иммуноферментного анализа в экстрактах клеток найдены белки, взаимодействующие со всеми исследованными ДНК-структурами: в ядерном экстракте семенников крупного рогатого скота таким белком оказалась поли(АБР-рибозо)полимераза 1; в ядерном экстракте клеток HeLa - пол X.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Белоусова, Екатерина Анатольевна, 2010 год

1. Delarue M., Poch 0., Tordo N., Moras D., Argos P. An attempt to unify the structure of polymerases // Protein Eng. 1990. V. 3. P. 461-467.

2. Braithwaite D.K., Ito J. Compilation, alignment, and phylogenetic relationships of DNA polymerases //Nucleic Acids Res. 1993. V. 21. P. 787-802.

3. Ito J„ Braithwaite D.K. Compilation and alignment of DNA polymerase sequences // Nucleic Acids Res. 1991. V. 19. P. 4045-4057.

4. Joyce C.M., Steitz T.A. Function and structure relationships in DNA polymerases // Annu. Rev. Biochem. 1994. V. 63. P. 777-822.

5. Cann I.K., Ishino Y. Archaeal DNA replication: identifying the pieces to solve a puzzle // Genetics. 1999. V. 152. P. 1249-1267.

6. Huang H., Chopra R., Verdine G.L., Harrison S.C. Structure of a covalently trapped catalytic complex of HIV-1 reverse transcriptase: implications for drug resistance // Science.1998. V. 282. P. 1669-1675.

7. Ramadan K., Shevelev I., Hubscher U. The DNA-polymerase-X family: controllers of DNA quality? // Nature. 2004. V. 5. P. 1038-1043.

8. Friedberg E.C., Wagner R., Radman M. Specialized DNA polymerases, cellular survival, and the genesis of mutations // Science. 2002. V. 296. P. 1627-1630.

9. Hübscher U., Maga G., Spadari S. Eukaryotic DNA polymerases // Annu. Rev. Biochem. 2002. V. 71. P. 133-163.

10. Bessman M.J., Kornberg A., Lehman I.R., Simms E.S. Enzymic synthesis of deoxyribonucleic acid// Biochim. Biophys. Acta. 1956. V. 21. P. 197-198.

11. Weissbach A., Baltimore D., Bollum F., Gallo R., Korn D. Nomenclature of eukaryotic DNA polymerases // Science. 1975. V.190. P. 401-402.

12. Burgers P.M., Bambara R.A., Campbell J.L., Chang L.M., Downey K.M., Hübscher U., Lee M.Y., Linn S.M., So A.G., Spadari S. Revised nomenclature for eukaryotic DNA polymerases // Eur. J. Biochem. 1990. V. 191. P. 617-618.

13. Sharief F.S., Vojta P.J., Ropp P.A., Copeland W.C. Cloning and chromosomal mapping of the human DNA polymerase theta (POLQ), the eighth human DNA polymerase // Genomics.1999. V. 59. P. 90-96.

14. Aoufouchi S., Flatter E., Dahan A., Faili A., Bertocci B., Storck S., Delbos F., Cocea L., Gupta N., Weill J.C., Reynaud C.A. Two novel human and mouse DNA polymerases of the polX family //Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. P. 3684-3693.

15. Tang M., Shen X., Frank E.G., O'Donnell M., Woodgate R., Goodman M.F. UmuD'(2)C is an error-prone DNA polymerase, Escherichia coli pol V // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1999. V. 96. P. 8919-8924.

16. Wagner J., Graz P., Kim S.R., Yamada M., Matsui K., Fuchs R.P., Nohmi T. The dinB gene encodes a novel E. coli DNA polymerase, DNA pol IV, involved in mutagenesis // Mol. Cell. 1999. V. 4. P. 281-286.

17. Johnson R.E., Prakash S., Prakash L. Efficient bypass of a thymine-thymine dimer by yeast DNA polymerase, Poleta// Science. 1999. V. 283. P. 1001-1004.

18. Masutani C., Kusumoto R., Yamada A., Dohmae N., Yokoi M., Yuasa M., Araki M., Iwai S., Takio K., Hanaoka F. The XPV (xeroderma pigmentosum variant) gene encodes human DNA polymerase eta //Nature. 1999. V. 399. P. 700-704.

19. Aravind L., Koonin E.V. Phosphoesterase domains associated with DNA polymerases of diverse origins // Nucleic Acids Res. 1998. V. 26. P. 3746-3752.

20. Aravind L., Koonin E.V. DNA polymerase beta-like nucleotidyltransferase superfamily: identification of three new families, classification and evolutionary history // Nucleic Acids Res. 1999. V. 27. P. 1609-1618.

21. Wang Z., Castaño I.B., De Las Peñas A., Adams C., Christman M.F. Pol kappa: A DNA polymerase required for sister chromatid cohesion // Science. 2000. V. 289. P. 774-779.

22. Nagasawa K., Kitamura K., Yasui A., Nimura Y., Ikeda K., Hirai M., Matsukage A., Nakanishi M. Identification and characterization of human DNA polymerase beta 2, a DNA polymerase beta-related enzyme // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 31233-31238.

23. Burtis K.C., Harris P.V. A possible functional role for a new class of eukaryotic DNA polymerases // Curr. Biol. 1997. V. 7. P. R743-R744.

24. Johnson R.E., Prakash S., Prakash L. The human DINB1 gene encodes the DNA polymerase Poltheta// Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2000. V. 97. P. 3838-3843.

25. Ohashi E., Ogi T, Kusumoto R., Iwai S., Masutani C., Hanaoka F., Ohmori H. Error-prone bypass of certain DNA lesions by the human DNA polymerase kappa // Genes Dev. 2000. V. 14. P. 1589-1594.

26. Zhang Y., Yuan F., Wu X., Wang M., Rechkoblit O., Taylor J.S., Geacintov N.E., Wang Z. Error-free and error-prone lesion bypass by human DNA polymerase kappa in vitro // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. P. 4138-4146.

27. Wang J., Sattar A.K., Wang C.C., Karam J.D., Königsberg W.H., Steitz T.A. Crystal structure of a pol alpha family replication DNA polymerase from bacteriophage RB69 // Cell. 1997. V. 89. P. 1087-1099.

28. Brautigam C.A., Steitz T.A. Structural and functional insights provided by crystal structures of DNA polymerases and their substrate complexes // Curr. Opin. Struct. Biol. 1998. V. 8. P. 54-63.

29. Steitz T.A., Smerdon S.J., Jäger J., Joyce C.M. A unified polymerase mechanism for nonhomologous DNA and RNA polymerases // Science. 1994. V. 266. P. 2022-2025.

30. Eom S.H., Wang J., Steitz T.A. Structure of Taq polymerase with DNA at the polymerase active site//Nature. 1996. V. 382. P. 278-281.

31. Pelletier H., Sawaya M.R., Kumar A., Wilson S.H., Kraut J. Structures of ternary complexes of rat DNA polymerase beta, a DNA template-primer, and ddCTP // Science. 1994. V. 264. P. 1891-1903.

32. Sawaya M.R., Prasad R., Wilson S.H., Kraut J., Pelletier H.Crystal structures of human DNA polymerase beta complexed with gapped and nicked DNA: evidence for an induced fit mechanism//Biochemistry. 1997. V. 36. P. 11205-11215.

33. Garcia-Diaz M., Bebenek K., Krahn J.M., Kunkel T.A., Pedersen L.C. A closed conformation for the Pol lambda catalytic cycle // Nat. Struct. Mol. Biol. 2005. V. 12. P. 97-98.

34. Moon A.F., Garcia-Diaz M., Bebenek K., Davis B.J., Zhong X., Ramsden D.A., Kunkel T.A., Pedersen L.C. Structural insight into the substrate specificity of DNA Polymerase mu // Nat. Struct. Mol. Biol. 2007. V. 14. P. 45-53.

35. Delarue M., Boule J.B., Lescar J., Expert-Bezancon N., Jourdan N., Sukumar N., Rougeon F., Papanicolaou C. Crystal structures of a template-independent DNA polymerase: murine terminal deoxynucleotidyltransferase // EMBO J. 2002. V. 21. P. 427-439.

36. Beard W.A., Wilson S.H. Structural insights into the origins of DNA polymerase fidelity // Structure. 2003. V. 11. P. 489-496.

37. Srivastava D.K., Berg B.J., Prasad R., Molina J.T., Beard W.A., Tomkinson A.E., Wilson S.H. Mammalian abasic site base excision repair. Identification of the reaction sequence and rate-determining steps // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 21203-21209.

38. Sobol R.W., Prasad R., Evenski A., Baker A., Yang X.P., Horton J.K., Wilson S.H. The lyase activity of the DNA repair protein beta-polymerase protects from DNA-damage-induced cytotoxicity //Nature. 2000. V. 405. P. 807-810.

39. Batra V.K., Beard W.A., Shock D.D., Krahn J.M., Pedersen L.C., Wilson S.H. Magnesium-induced assembly of a complete DNA polymerase catalytic complex // Structure. 2006io V. 14. P. 757-766.

40. Nick McElhinny S.A., Ramsden D.A. Sibling rivalry: competition between Pol X family members in V(D)J recombination and general double strand break repair // Immunol. Rev. 2004. V. 200. P. 156-164.

41. Ma Y., Lu H., Schwarz K., Lieber M.R. Repair of double-strand DNA breaks by the human nonhomologous DNA end joining pathway: the iterative processing model // Cell Cycle. 2005. V. 4. P. 1193-1200.

42. Mahajan K.N., Nick McElhinny S.A., Mitchell B.S., Ramsden D.A. Association of DNA polymerase mu (pol mu) with Ku and ligase IV: role for pol mu in end-joining double-strand break repair // Mol. Cell Biol. 2002. V. 22. P. 5194-5202.

43. Fan W., Wu X. DNA polymerase lambda can elongate on DNA substrates mimicking non-homologous end joining and interact with XRCC4-ligase IV complex // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 323. P. 1328-1333.

44. Bork P., Hofmann K., Bucher P., Neuwald A.F., Altschul S.F., Koonin E.V. A superfamily of conserved domains in DNA damage-responsive cell cycle checkpoint proteins // FASEB J. 1997. V. 11. P. 68-76.

45. Bryant F.R., Johnson K.A., Benkovic S.J. Elementary steps in the DNA polymerase I reaction pathway//Biochemistry. 1983. V. 22. P. 3537-3546.

46. Steitz T.A. DNA- and RNA-dependent DNA polymerases // Curr. Opin. Struct. Biol. 1993. V. 3. P. 31-38.

47. Steitz T.A. DNA Polymerases: Structural Diversity and Common Mechanisms // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 17395-17398.

48. Sawaya M.R., Pelletier H., Kumar A., Wilson S.H., Kraut J. Crystal structure of rat DNA polymerase beta: evidence for a common polymerase mechanism // Science. 1994. V. 264. P. 1930-1935.

49. Steitz T.A. A mechanism for all polymerases // Nature. 1998. V. 391. P. 231-232.

50. Osheroff W.P., Beard W.A., Wilson S.H., Kunkel T.A. Base substitution specificity of DNA polymerase beta depends on interactions in the DNA minor groove // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 20749-20752.

51. Osheroff W.P., Beard W.A., Yin S., Wilson S.H., Kunkel T.A. Minor groove interactions at the DNA polymerase beta active site modulate single-base deletion error rates // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 28033-28038.

52. Garcia-Diaz M., Bebenek K., Krahn J.M., Blanco L., Kunkel T.A., Pedersen L.C. A structural solution for the DNA polymerase lambda-dependent repair of DNA gaps with minimal homology // Mol. Cell. 2004. V. 13. P. 561-572.

53. Boule J.B., Rougeon F., Papanicolaou C. Terminal deoxynucleotidyl transferase indiscriminately incorporates ribonucleotides and deoxyribonucleotides // J. Biol. Chem. 2001. V.276. P. 31388-31393.

54. Nick McElhinny S.A., Ramsden D.A. Polymerase mu is a DNA-directed DNA/RNA polymerase // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. P. 2309-2315.

55. Yang W. Damage repair DNA polymerases Y // Curr. Opin. Struct. Biol. 2003. V. 13. P. 23-30.

56. Zhang Y., Wu X., Guo D., Rechkoblit O., Taylor J.S., Geacintov N.E., Wang Z. Lesion bypass activities of human DNA polymerase mu // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 4458244587.

57. Doublie S., Tabor S., Long A.M., Richardson C.C., Ellenberger T. Crystal structure of a bacteriophage T7 DNA replication complex at 2.2 A resolution //Nature. 1998. V. 391. P. 251258.

58. Freemont P.S., Friedman J.M., Beese L.S., Sanderson M.R., Steitz T.A. Cocrystal structure of an editing complex of Klenow fragment with DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1988. V. 85. P. 8924-8928.

59. Beese L.S., Derbyshire V., Steitz T.A. Structure of DNA polymerase I Klenow fragment bound to duplex DNA// Science. 1993. V. 260. P. 352-355.

60. Yang W. Portraits of a Y-family DNA polymerase // FEBS Lett. 2005. V. 579. P. 868872.

61. Prakash S.3 Johnson R.E., Prakash L. Eukaryotic translesion synthesis DNA polymerases: specificity of structure and function // Annu. Rev. Biochem. 2005. V. 74. P. 317353.

62. Chang L.M., Bollum F.J. Low molecular weight deoxyribonucleic acid polymerase in mammalian cells //J. Biol. Chem. 1971. V. 246. P. 5835-5837.

63. Weissbach A., Schlabach A., Fridlender B., Bolden A. DNA polymerases from human cells //Nat. New Biol. 1971. V. 231. P. 167-170.

64. Baril E.F., Brown O.E., Jenkins M.D., Laszlo J. Deoxyribonucleic acid polymerase with rat liver ribosomes and smooth membranes. Purification and properties of the enzymes // Biochemistry. 1971. V. 10. P. 1981-1992.

65. Kumar A., Abbotts J., Karawya E.M., Wilson S.H. Identification and properties of the catalytic domain of mammalian DNA polymerase beta // Biochemistry. 1990. V. 29. P. 71567159.

66. Matsumoto Y., Kim K. Excision of deoxyribose phosphate residues by DNA polymerase beta during DNA repair// Science. 1995. V. 269. P. 699-702.

67. Casas-Finet J.R., Kumar A., Morris G., Wilson S.H., Karpel R.L. Spectroscopic studies of the structural domains of mammalian DNA beta-polymerase // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 19618-19625.

68. Casas-Finet J.R., Kumar A., Karpel R.L., Wilson S.H. Mammalian DNA polymerase beta: characterization of a 16-kDa transdomain fragment containing the nucleic acid-binding activities of the native enzyme // Biochemistry. 1992. V. 31. P. 10272-10280.

69. Prasad R., Kumar A., Widen S.G., Casas-Finet J.R., Wilson S.H. Identification of residues in the single-stranded DNA-binding site of the 8-kDa domain of rat DNA polymerase beta by UV cross-linking // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 22746-22755.

70. Beard W.A., Shock D.D., Vande Berg B.J., Wilson S.H. Efficiency of correct nucleotide insertion governs DNA polymerase fidelity // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 47393-47398.

71. Beard W.A., Wilson S.H. Structural insights into DNA polymerase beta fidelity: hold tight if you want it right // Chem. Biol. 1998. V. 5. P. R7-R13.

72. Jezewska M.J., Rajendran S., Bujalowski W. Transition between different binding modes in rat DNA polymerase beta-ssDNA complexes // J. Mol. Biol. 1998. V. 284. P. 11131131.

73. Rajendran S., Jezewska M.J., Bujalowski W. Human DNA polymerase b recognizes single-stranded DNA using two different binding modes // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 31021-31031.

74. Jezewska M.J., Rajendran S., Bujalowski W. Interactions of the 8-kDa domain of rat DNA polymerase b with DNA // Biochemistry. 2001. V. 40. P. 3295-3307.

75. Rajendran S., Jezewska M.J., Bujalowski W. Recognition of template-primer and gapped DNA substrates by the human DNA polymerase beta // J. Mol. Biol. 2001. V. 308. P. 477-500.

76. Bujalowski W. Thermodynamic and kinetic methods of analyses of protein-nucleic acid interactions. From simpler to more complex systems // Chem. Rev. 2006. V. 106. P. 556-606.

77. Tang K.H., Niebuhr M., Aulabaugh A., Tsai M.D. Solution structures of 2:1 and 1:1 DNA polymerase-DNA complexes probed by ultracentrifugation and small-angle X-ray scattering//Nucleic Acids Res. 2008. V. 36. P. 849-860.

78. Werneburg B.G., Ahn J, Zhong X., Hondal R.J., Kraynov V.S., Tsai M.D. DNA polymerase beta: pre-steady-state kinetic analysis and roles of arginine-283 in catalysis and fidelity // Biochemistry. 1996. V. 35. P. 7041-7050.

79. Dunlap C.A., Tsai M.D. Use of 2-aminopurine and tryptophan fluorescence as probes in kinetic analyses of DNA polymerase beta // Biochemistry. 2002. V. 41. P. 11226-11235.

80. Abbotts J., SenGupta D.N., Zmudzka B., Widen S.G., Notario V., Wilson S.H. Expression of human DNA polymerase beta in Escherichia coli and characterization of the recombinant enzyme//Biochemistry. 1988. V. 27. P. 901-909.

81. Date T., Yamaguchi M., Hirose F., Nishimoto Y., Tanihara K., Matsukage A. Expression of active rat DNA polymerase beta in Escherichia coli // Biochemistry. 1988. V. 27. P. 2983-2990.

82. Kim S.J., Lewis M.S., Knutson J.R., Porter D.K., Kumar A., Wilson S.H. Characterization of the tryptophan fluorescence and hydrodynamic properties of rat DNA polymerase beta // J. Mol. Biol. 1994. V. 244. P. 224-235.

83. Davies J.F. 2nd, Almassy R.J., Hostomska Z., Ferre R.A., Hostomsky Z. 2.3 A crystal structure of the catalytic domain of DNA polymerase beta // Cell. 1994. V. 76. P. 1123-1133.

84. Bergoglio V., Ferrari E., Hübscher U., Cazaux C., Hoffmann J.S. DNA polymerase beta can incorporate ribonucleotides during DNA synthesis of undamaged and CPD-damaged DNA // J. Mol. Biol. 2003. V. 331. P. 1017-1023.

85. Singhai R.K., Wilson S.H. Short gap-filling synthesis by DNA polymerase beta is processive//J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 15906-15911.

86. Ahn J., Kraynov V.S., Zhong X., Werneburg B.G., Tsai M.D. DNA polymerase beta: effects of gapped DNA substrates on dNTP specificity, fidelity, processivity and conformational changes // Biochem. J. 1998. V. 331. P. 79-87.

87. Podust V.N., Hübscher U. Lagging strand DNA synthesis by calf thymus DNA polymerases alpha, beta, delta and epsilon in the presence of auxiliary proteins // Nucleic Acids Res. 1993. V. 21. P. 841-846.

88. Dianov G.L., Prasad R, Wilson S.H., Bohr V.A. Role of DNA polymerase beta in the excision step of long patch mammalian base excision repair // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P.13741-13743.

89. Kunkel T.A. The mutational specificity of DNA polymerase-beta during in vitro DNA synthesis. Production of frameshifit, base substitution, and deletion mutations // J. Biol. Chem. 1985. V. 260. P. 5787-5796.

90. Eckert K.A., Hile S.E., Vargo P.L. Development and use of an in vitro HSV-tk forward mutation assay to study eukaryotic DNA polymerase processing of DNA alkyl lesions // Nucleic Acids Res.1997. V. 25. P. 1450-1457.

91. Chagovetz A.M., Sweasy J.B., Preston B.D. Increased activity and fidelity of DNA polymerase beta on single-nucleotide gapped DNA // J. Biol. Chem. 1997.V. 272, P. 2750127504.

92. Osheroff W.P., Jung H.K., Beard W.A., Wilson S.H., Kunkel T.A. The fidelity of DNA polymerase beta during distributive and processive DNA synthesis // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 3642-3650.

93. Streisinger G., Owen J. Mechanisms of spontaneous and induced frameshift mutation in bacteriophage T4 // Genetics. 1985. V. 109. P. 633-659.

94. Bennett S.E., Sung J.S., Mosbaugh D.W. Fidelity of uracil-initiated base excision DNA repair in DNA polymerase beta-proficient and -deficient mouse embryonic fibroblast cell extracts //J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 42588-42600.

95. Zhang Q.M., Dianov G.L. DNA repair fidelity of base excision repair pathways in human cell extracts // DNA Repair (Amst.). 2005. V. 4. P. 263-270.

96. Nowak R., Woszczynski M., Siedlecki J.A. Changes in the DNA polymerase beta gene expression during development of lung, brain, and testis suggest an involvement of the enzyme in DNA recombination // Exp. Cell Res. 1990. V. 191. P. 51-56.

97. Alcivar A.A., Hake L.E., Hecht N.B. DNA polymerase-beta and poly(ADP)ribose polymerase mRNAs are differentially expressed during the development of male germinal cells // Biol. Reprod. 1992. V. 46. P. 201-207.

98. Gu H., Marth J.D., Orban P.C., Mossmann H., Rajewsky K. Deletion of a DNA polymerase beta gene segment in T cells using cell type-specific gene targeting // Science. 1994. V. 265 P. 103-106.

99. Sugo N., Aratani Y., Nagashima Y., Kubota Y., Koyama H. Neonatal lethality with abnormal neurogenesis in mice deficient in DNA polymerase beta // EMBO J. 2000. V. 19. P. 1397-1404.

100. Plug A.W., Clairmont C.A., Sapi E., Ashley T., Sweasy J.B. Evidence for a role for DNA polymerase beta in mammalian meiosis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997. V. 4. P. 1327-1331.

101. Sobol R.W., Horton J.K., Kiihn R., Gu H., Singhal R.K., Prasad R., Rajewsky K., Wilson S.H. Requirement of mammalian DNA polymerase-beta in base-excision repair // Nature. 1996. V. 379. P. 183-186.

102. Horton J.K., Watson M., Stefanick D.F., Shaughnessy D.T., Taylor J.A., Wilson S.H. XRCC1 and DNA polymerase beta in cellular protection against cytotoxic DNA single-strand breaks // Cell Res. 2008. V. 18. P. 48-63.

103. Fortini P., Pascucci B., Belisario F., Dogliotti E. DNA polymerase P is required for efficient DNA strand break repair induced by methyl methanesulfonate but not by hydrogen peroxide //Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. P. 3040-3046.

104. Horton J.K., Baker A., Vande Berg B.J., Sobol R.W., Wilson S.H. Involvement of DNA polymerase p in protection against the cytotoxicity of oxidative damage // DNA Repair (Amst.). 2002. V. 1. P. 317-333. r

105. Parikh S.S., Mol C.D., Tainer J.A. Base excision repair enzyme family portrait: integrating the structure and chemistry of an entire DNA repair pathway // Structure. 1997. V. 5. P. 1543-1550.

106. Weissman, L., de Souza-Pinto, N.C., Stevnsner, T., Bohr, V.A. DNA repair, mitochondria, and neurodegeneration//Neuroscience. 2007. V. 145. P. 1318-1329.

107. Wilson 3rdD.M., Sofinowski T.M., McNeill D.R. Repair mechanisms for oxidative DNA damage // Front. Biosci. 2003. V. 8. P. d963-d981.

108. Barnes D.E., Lindahl T., Sedgwick B. DNA repair // Curr. Opin. Cell Biol. 1993.V. 5. P. 424-433.

109. Lindahl T., Nyberg B. Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid // Biochemistry. 1972. V. 11. P. 3610-3618.

110. Atamna H., Cheung I., Ames B. N. A method for detecting abasic sites in living cells: age-dependent changes in base excision repair // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000. V. 97. P. 686-691.

111. Dianov G.L, Sleeth K.M., Dianova I.I., Allinson S.L. Repair of abasic sites in DNA // Mutat. Res. 2003. V. 531. P. 157-163.

112. Demple B., Harrison L. Repair of oxidative damage to DNA: enzymology and biology //Annu. Rev. Biochem. 1994. V. 63. P. 915-948.

113. Barzilay G., Hickson I.D. Structure and function of apurinic/apyrimidinic endonucleases//Bioessays. 1995. V. 17. P. 713-719.

114. Klungland A., Lindahl T. Second pathway for completion of human DNA base excision-repair: reconstitution with purified proteins and requirement for DNase TV (FEN1) // EMBO J. 1997. V. 16. P. 3341-3348.

115. Podlutsky A.J., Dianova I.I., Podust V.N., Bohr V.A., Dianov G.L. Human DNA polymerase beta initiates DNA synthesis during long-patch repair of reduced AP sites in DNA // EMBO J. 2001. V. 20. P. 1477-1482.

116. Cappelli E,, Taylor R., Cevasco M., Abbondandolo A., Caldecott K., Frosina G. Involvement of XRCC1 and DNA ligase III gene products in DNA base excision repair // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 23970-23975.

117. Prasad R., Dianov G.L., Bohr V.A., Wilson S.H. FEN1 stimulation of DNA polymerase beta mediates an excision step in mammalian long patch base excision repair // J. Biol. Chem. 2000. V. 275, P. 4460-4465.

118. Kim K., Biade S., Matsumoto Y. Involvement of flap endonuclease 1 in base excision DNA repair// J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 8842-8848.

119. Levin D.S., McKenna A.E., Motycka T.A., Matsumoto Y., Tomkinson A.E. Interaction between PCNA and DNA ligase I is critical for joining of Okazaki fragments and long-patch base-excision repair // Curr. Biol. 2000. V. 10. P. 919-922.

120. Tom S., Henricksen L.A., Bambara R.A. Mechanism whereby proliferating cell nuclear antigen stimulates flap endonucleasel // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 10498-10505.

121. Liu Y., Beard W.A., Shock D.D., Prasad R., Hou E.W., Wilson S.H. DNA polymerase beta and flap endonuclease 1 enzymatic specificities sustain DNA synthesis for long patch base excision repair // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 3665-3674.

122. Sukhanova M., Khodyreva S., Lavrik O. Suppression of base excision repair reactions by apoptotic 24kDa-fragment of poly(ADP-ribose) polymerase 1 in bovine testis nuclear extract // DNA Repair (Amst). 2007. V. 6. P. 615-625.

123. Bennett R.A., Wilson D.M. 3rd, Wong D., Demple B. Interaction of human apurinic endonuclease and DNA polymerase beta in the base excision repair pathway // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1997. V. 94. P. 7166-7169.

124. Wilson S.H., Kunkel T.A. Passing the baton in base excision repair //Nat. Struct. Biol. 2000. V. 7. P. 176-178.

125. Chou K.M., Cheng Y.C. An exonucleolytic activity of human apurinic/apyrimidinic endonuclease on 3' mispaired DNA //Nature. 2002. V. 415. P. 655-659.

126. Kedar P.S., Kim S.J., Robertson A., Hou E., Prasad R., Horton J.K., Wilson S.H. Direct interaction between mammalian DNA polymerase beta and proliferating cell nuclear antigen // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 31115-311123.

127. Dantzer F., de La Rubia G., Menissier-De Murcia J., Hostomsky Z., de Murcia G., Schreiber V. Base excision repair is impaired in mammalian cells lacking Poly(ADP-ribose) polymerase-1 // Biochemistry. 2000. V. 39. P.7559-7569.

128. Sukhanova M.V., Khodyreva S.N., Lavrik O.I. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibits strand-displacement synthesis of DNA catalyzed by DNA polymerase beta // Biochemistry (Mose). 2004. V. 69. P. 558-568.

129. Sukhanova M., Khodyreva S., Lavrik O. Poly(ADP-ribose) polymerase 1 regulates activity of DNA polymerase beta in long patch base excision repair // Mutat. Res. 2009. Aug 22. электронная публикация.

130. Kubota Y., Nash R.A., Klungland A., Schär P., Barnes D.E., Lindahl T. Reconstitution of DNA base excision-repair with purified human proteins: interaction between DNA polymerase beta and the XRCC1 protein // EMBO J. 1996. V. 15. P. 6662-6670.

131. Dianova I.I., Sleeth K.M., Allinson S.L., Parsons J.L., Breslin C., Caldecott K.W., Dianov G.L. XRCC1-DNA polymerase beta interaction is required for efficient base excision repair // Nucleic Acids Res. 2004. V. 32. P. 2550-2555.

132. Harrigan J.A., Opresko P.L., von Kobbe C., Kedar P.S., Prasad R., Wilson S.H., Bohr V.A. The Werner syndrome protein stimulates DNA polymerase beta strand displacement synthesis via its helicase activity // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 22686-22695.

133. Zhou J., Ahn J., Wilson S.H., Prives C. A role for p53 in base excision repair // EMBO J. 2001. V. 20. P. 914-923.

134. Melo J., Toczyski D. A unified view of the DNA-damage checkpoint // Curr. Opin. Cell Biol. 2002. V. 14. P. 237-245.

135. Wang Y., Reddy S., Beard W.A., Wilson S.H., Schlick Т. Differing conformational pathways before and after chemistry for insertion of dATP versus dCTP opposite 8-oxoG in DNA polymerase beta// Biophys. J. 2007. V. 92. P. 3063-3070.

136. Crespan E., Hübscher U., Maga G. Error-free bypass of 2-hydroxyadenine by human DNA polymerase lambda with Proliferating Cell Nuclear Antigen and Replication Protein A in different sequence contexts // Nucleic Acids Res. 2007. V. 35. P. 5173-5181.

137. Batra V.K., Beard W.A., Shock D.D., Pedersen L.C., Wilson S.H. Structures of DNA polymerase beta with active-site mismatches suggest a transient abasic site intermediate during misincorporation // Mol. Cell. 2008. V. 30. P. 315-324.

138. Servant L., Cazaux C., Bieth A., Iwai S., Hanaoka F., Hoffmann J.S. A role for DNA polymerase beta in mutagenic UV lesion bypass // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 50046-50053.

139. Hoffmann J.S., Pillaire M.J., Maga G., Podust V., Hubscher U., Villani G. DNA polymerase beta bypasses in vitro a single d(GpG)-cisplatin adduct placed on codon 13 of the HRAS gene // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995. V. 92. P. 5356-5360.

140. Vaisman A., Chaney S.G. The efficiency and fidelity of translesion synthesis past cisplatin and oxaliplatin GpG adducts by human DNA polymerase beta // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 13017-13025.

141. Srivastava D.K., Husain I., Arteaga C.L., Wilson S.H. DNA polymerase beta expression differences in selected human tumors and cell lines // Carcinogenesis. 1999. V. 20. P. 1049-1054.

142. Tan X.H., Zhao M., Pan K.F., Dong Y., Dong B., Feng G.J., Jia G., Lu Y.Y. Frequent mutation related with overexpression of DNA polymerase beta in primary tumors and precancerous lesions of human stomach // Cancer Lett. 2005. V. 220. P. 101-114.

143. Albertella M.R., Lau A., O'Connor M.J. The overexpression of specialized DNA polymerases in cancer// DNA Repair (Amst.). V. 4. P. 583-593.

144. Niimi N., Sugo N., Aratani Y., Gondo Y., Katsuki M. and Koyama H. Decreased mutant frequency in embryonic brain of DNA polymerase beta null mice // Mutagenesis. 2006. V.21.P. 55-59.

145. Tomicic M.T., Thust R., Sobol R.W., Kaina B. DNA polymerase beta mediates protection of mammalian cells against ganciclovir-induced cytotoxicity and DNA breakage // Cancer Res. V. 61. P. 7399-7403.

146. Starcevic D., Dalai S., Sweasy J.B. Is there a link between DNA polymerase beta and cancer? // Cell Cycle. 2004. V. 3. P. 998-1001.

147. Dalai S., Hile S., Eckert K.A., Sun K.W., Starcevic D., Sweasy J.B. Prostate-cancer-associated I260M variant of DNA polymerase beta is a sequence-specific mutator // Biochemistry. 2005. V. 44. P. 15664-15673.

148. Pelletier H., Sawaya M.R., Wolfle W., Wilson S.H., Kraut J. A structural basis for metal ion mutagenicity and nucleotide selectivity in human DNA polymerase beta // Biochemistry. 1996. V. 35. P. 12762-12777.

149. Sweasy J.B., Lang T., Starcevic D., Sun K.W., Lai C.C., Dimaio D., Dalai S. Expression of DNA polymerase beta cancer-associated variants in mouse cells results in cellular transformation// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. V. 102. P. 14350-14355.

150. Neijenhuis S., Begg A.C., Vens C. Radiosensitization by a dominant negative to DNA polymerase beta is DNA polymerase beta-independent and XRCC1-dependent // Radiother. Oncol. 2005. V. 76. P. 123-128.

151. Cabelof D.C., Raffoul J.J., Yanamadala S., Gañir C., Guo Z., Heydari A.R. Attenuation of DNA polymerase beta-dependent base excision repair and increased DMS-induced mutagenicity in aged mice // Mutat. Res. 2002. V. 500. P. 135-145.

152. Intano G.W., Cho E.J., McMahan C.A.,WalterC.A. Age-related base excision repair activity in mouse brain and liver nuclear extracts // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2003. V. 58. P. 205-211.

153. Cabelof D.C., Yanamadala S., Raffoul J.J., Guo Z., Soofi A., Heydari A.R. Caloric restriction promotes genomic stability by induction of base excision repair and reversal of its age-related decline // DNA Repair (Amst.). 2003. V. 2. P. 295-307.

154. Stuart J.A., Karahalil B., Hogue B.A., Souza-Pinto N.C., Bohr V.A. Mitochondrial and nuclear DNA base excision repair are affected differently by caloric restriction // FASEB J. 2004. V. 18. P. 595-597.

155. Krishna T.H., Mahipal S., Sudhakar A., Sugimoto H., Kalluri R., Rao K.S. Reduced DNA gap repair in aging rat neuronal extracts and its restoration by DNA polymerase beta and DNA-ligase // J. Neurochem. 2005. V. 92. P. 818-823.

156. Uchiyama Y., Kimura S., Yamamoto T., Ishibashi T., Sakaguchi K. Plant DNA polymerase lambda, a DNA repair enzyme that functions in plant meristematic and meiotic tissues // Eur. J. Biochem. 2004. V. 271. P. 2799-2807.

157. Fiala K.A., Duym W.W., Zhang J., Suo Z. Up-regulation of the fidelity of human DNA polymerase lambda by its non-enzymatic proline-rich domain // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 19038-19044.

158. Duym W.W., Fiala K.A., Bhatt N., Suo Z. Kinetic effect of a downstream strand and its 5'-terminal moieties on single nucleotide gap-filling synthesis catalyzed by human DNA polymerase lambda // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 35649-35655.

159. Ramadan K., Shevelev I.V., Maga G., Hübscher U. DNA polymerase lambda from calf thymus preferentially replicates damaged DNA // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 18454-18458.

160. Maga G., Shevelev I., Villani G., Spadari S., Hübscher U. Human replication protein A can suppress the intrinsic in vitro mutator phenotype of human DNA polymerase lambda // Nucleic Acids Res. 2006. V. 34. P. 1405-1415.

161. Ramadan K., Shevelev I.V., Maga G., Hubscher U. De novo DNA synthesis by human DNA polymerase lambda, DNA polymerase mu and terminal deoxyribonucleotidyl transferase // J. Mol. Biol. 2004. V. 339. P. 395-404.

162. Garcia-Diaz M., Bebenek K., Kunkel T.A., Blanco L. Identification of an intrinsic 5-deoxyribose-5-phosphate lyase activity in human DNA polymerase lambda: a possible role in base excision repair // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 34659-34663.

163. De Rose E.F., Kirby T.W., Mueller G.A., Bebenek K., Garcia-Diaz M., Blanco L., Kunkel T.A., London R.E. Solution structure of the lyase domain of human DNA polymerase lambda // Biochemistry. 2003. V. 42. P. 9564-9574.

164. Bebenek K., Garcia-Diaz M., Blanco L., Kunkel T.A. The frameshift infidelity of human DNA polymerase lambda: implications for function // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 34685-34690.

165. Villani G., Tanguy Le Gac N., Wasungu L., Burnouf D., Fuchs R.P., Boehmer P.E. Effect of manganese on in vitro replication of damaged DNA catalyzed by the herpes simplex virus type-1 DNA polymerase //Nucleic Acids Res. 2002.V. 30. P. 3323-3332.

166. Wimmer U., Ferrari E., Hunziker P., Hübscher U. Control of DNA polymerase lambda stability by phosphorylation and ubiquitination during the cell cycle // EMBO Rep. 2008. V. 9. P. 1027-1033.

167. Bertocci B., De Smet A., Flatter E., Dahan A., Bories J.C., Landreau C., Weill J.C., Reynaud C.A. Cutting edge: DNA polymerases mu and lambda are dispensable for Ig gene hypermutation // J. Immunol. 2002. V. 168.P. 3702-3706.

168. Fiala K.A., Abdel-Gawad W., Suo Z. Pre-steady-state kinetic studies of the fidelity and mechanism of polymerization catalyzed by truncated human DNA polymerase lambda. Biochemistry. 2004. V. 43. P. 6751-6762.

169. Braithwaite E.K., Prasad R., Shock D.D., Hou E.W., Beard W.A., Wilson S.H. DNA polymerase lambda mediates a back-up base excision repair activity in extracts of mouse embryonic fibroblasts //J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 18469-18475.

170. Vermeulen C., Bertocci B., Begg A.C., Vens C. Ionizing radiation sensitivity of DNA polymerase lambda-deficient cells // Radiat. Res. 2007. V. 168. P. 683-688.

171. Valerie K., Povirk L.F. Regulation and mechanisms of mammalian double-strand break repair // Oncogene. 2003. V. 22. P. 5792-5812.

172. Lieber M.R., Ma Y., Pannicke U., Schwarz K. Mechanism and regulation of human non-homologous DNA end-joining//Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003. V. 4. P. 712-720.

173. Maga G., Villani G., Crespan E., Wimmer U., Ferrari E., Bertocci B, Hiibscher U. 8-oxo-guanine bypass by human DNA polymerases in the presence of auxiliary proteins // Nature.2007. V. 447. P. 606-608.

174. Picher A.J., Blanco L. Human DNA polymerase lambda is a proficient extender of primer ends paired to 7,8-dihydro-8-oxoguanine // DNA Repair (Amst.). 2007. V. 6. P. 17491756.

175. Bresson A., Fuchs R.P. Lesion bypass in yeast cells: Pol eta participates in a multi-DNA polymerase process // EMBO J. 2002. V. 21. P. 3881-3887.

176. McCulloch S.D., Kokoska R.J., Masutani C., Iwai S., Hanaoka F., Kunkel T.A. Preferential cis-syn thymine dimer bypass by DNA polymerase eta occurs with biased fidelity // Nature. 2004. V. 428. P. 97-100.

177. Zhu F., Zhang M. DNA polymerase zeta: new insight into eukaryotic mutagenesis and mammalian embryonic development // World J. Gastroenterol. 2003. V. 9. P. 1165-1169.

178. Seki M., Masutani C., Yang L.W., Schuffert A., Iwai S., Bahar I., Wood R.D. High-efficiency bypass of DNA damage by human DNA polymerase Q // EMBO J. 2004. V. 23. P. 4484-4494.

179. Takata K., Shimizu T., Iwai S., Wood R.D. Human DNA polymerase N (POLN) is a low fidelity enzyme capable of error-free bypass of 5S-thymine glycol // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 23445-23455.

180. Lawrence C.W., Maher V.M. Mutagenesis in eukaryotes dependent on DNA polymerase zeta and Revlp // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2001. V. 356. P. 41-46.

181. Tissier A., Frank E.G., McDonald J.P., Iwai S., Hanaoka F., Woodgate R. Misinsertion and bypass of thymine-thymine dimers by human DNA polymerase iota // EMBO J. 2000.V. 19. P. 5259-5266.

182. Prakash S., Prakash L. Translesion DNA synthesis in eukaryotes: a one- or two-polymerase affair // Genes Dev. 2002. V. 16. P. 1872-1883.

183. Kannouche P., Broughton B.C., Volker M., Hanaoka F., Mullenders L.H., Lehmann A.R. Domain structure, localization, and function of DNA polymerase eta, defective in xeroderma pigmentosum variant cells // Genes Dev. 2001. V. 15. P. 158-172.

184. Bi X., Slater D.M., Ohmori H., Vaziri C. DNA polymerase kappa is specifically required for recovery from the benzoa.pyrene-dihydrodiol epoxide (BPDE)-induced S-phase checkpoint // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 22343-22355.

185. Sale J.E., Batters C., Edmunds C.E., Phillips L.G., Simpson L.J., Sztlts D. Timing matters: error-prone gap filling and translesion synthesis in immunoglobulin gene hypermutation // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sei. 2009. V. 364. P. 595-603.

186. Lopes M., Foiani M., Sogo J.M. Multiple mechanisms control chromosome integrity after replication fork uncoupling and restart at irreparable UV lesions // Mol. Cell. 2006. V. 21. P. 15-27.

187. Hoege C., Pfander B., Moldovan G.L., Pyrowolakis G., Jentsch S. RAD6-dependent DNA repair is linked to modification of PCNA by ubiquitin and SUMO // Nature. 2002. V. 419. P. 135-141.

188. Stelter P., Ulrich H.D. Control of spontaneous and damage-induced mutagenesis by SUMO and ubiquitin conjugation//Nature. 2003. V. 425. P. 188-191.

189. Lehmann A.R. Clubbing together on clamps: The key to translesion synthesis // DNA Repair (Amst.). 2006. V. 5. P. 404-407.

190. Nelson J.R., Lawrence C.W., Hinkle D.C. Deoxycytidyl transferase activity of yeast REVI protein//Nature. 1996. V. 382. P. 729-731.

191. Zhang Y., Wu X., Rechkoblit 0., Geacintov N.E., Taylor J.S., Wang Z. Response of human REV1 to different DNA damage: preferential dCMP insertion opposite the lesion // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30. P. 1630-1608.

192. Ross A.L., Simpson L.J., Sale J.E. Vertebrate DNA damage tolerance requires the C-terminus but not BRCT or transferase domains of REV1 // Nucleic Acids Res. 2005. V. 33. P. 1280-1289.

193. Tissier A., Kannouche P., Reck M.P., Lehmann A.R., Fuchs R.P., Cordonnier A. Co-localization in replication foci and interaction of human Y-family members, DNA polymerase pol eta and REV1 protein // DNA Repair (Amst.). 2004. V. 3. P. 1503-1514.

194. Nair D.T., Johnson R.E., Prakash L., Prakash S., Aggarwal A.K. Revl employs a novel mechanism of DNA synthesis using a protein template // Science. 2005. V. 309. P. 2219-2222.

195. Edmunds C.E., Simpson L.J., Sale J.E. PCNA ubiquitination and REV1 define temporally distinct mechanisms for controlling translesion synthesis in the avian cell line DT40 // Mol. Cell. 2008. V. 30. P. 519-529.

196. Lindahl T., Wood R.D. Quality control by DNA repair // Science. 1999. V. 286. P. 1897-1905.

197. Taylor J.S. New structural and mechanistic insight into the A-rule and the instructional and non-instructional behavior of DNA photoproducts and other lesions // Mutat. Res. 2002. V. 510. P. 55-70.

198. Ling H., Boudsocq F., Woodgate R., Yang W. Snapshots of replication through an abasic lesion; structural basis for base substitutions and frameshifts // Mol. Cell. 2004. V. 13. P. 751-762.

199. Collins A.R. Oxidative DNA damage, antioxidants, and cancer // Bioessays. 1999. V. 21. P. 238-246.

200. Moriya M. Single-stranded shuttle phagemid for mutagenesis studies in mammalian cells: 8-oxoguanine in DNA induces targeted GC~>TA transversions in simian kidney cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1993. V. 90. P. 1122-1126.

201. Shibutani S., Takeshita M., Grollman A.P. Insertion of specific bases during DNA synthesis past the oxidation-damaged base 8-oxodG //Nature. 1991. V. 349. P. 431-434.

202. Avkin S., Livneh Z. Efficiency, specificity and DNA polymerase-dependence of translesion replication across the oxidative DNA lesion 8-oxoguanine in human cells // Mutat. Res. 2002. V. 510. P. 81-90.

203. Kamiya H. Mutagenic potentials of damaged nucleic acids produced by reactive oxygen/nitrogen species: approaches using synthetic oligonucleotides and nucleotides: survey and summary//Nucleic Acids Res. 2003. Y. 31. P. 517-531.

204. Shimazaki N., Yazaki T., Kubota T., Sato A., Nakamura A., Kurei S., Toji S., Tamai K., Koiwai O. DNA polymerase lambda directly binds to proliferating cell nuclear antigen through its confined C-terminal region // Genes Cells. 2005. V. 10. P. 705-715.

205. Fanning E., Klimovich V., Nager A.R. A dynamic model for replication protein A (RPA) function in DNA processing pathways //Nucleic Acids Res. 2006. V. 34. P. 4126-4137.

206. Khlimankov D.Iu., Rechkunova N.I., Kolpashchikov D.M., Petruseva I.O., khodyreva S.N., Favr A., Lavrik O.I. Interaction of human replication protein A with DNA-duplexes, containing gaps of varying sizes. // Mol Biol (Mosk.). 2001. V. 35. P. 827-835.

207. Fedotova E.A., Yang F., Kubareva E.A., Romanova E.A., Protsenko A.S., Viriasov M.B., Hianik T., Oretskaia T.S. Synthesis and characteristics of modified DNA fragments containing thymidine glycol residues. // Bioorg. Khim. 2008. V. 34. P. 236-244.

208. Ямщиков В. Ф. Методы молекулярной генетики и генной инженерии (под ред. Салганика Р.И.). Наука. Новосибирск. 1990. с. 145-154.

209. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. V. 227. P. 680-685.

210. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal Biochem. 1976. V. 72. P. 248-254.

211. Widen S.G., Wilson S.H. Mammalian beta-polymerase promoter: large-scale purification and properties of ATF/CREB palindrome binding protein from bovine testes // Biochemistry. 1991. V. 30. P. 6296-6305.

212. Frouin I., Montecucco A., Biamonti G., Htibscher U., Spadari S., Maga G. Cell cycle-dependent dynamic association of cyclin/Cdk complexes with human DNA replication proteins // EMBO J. 2002. V. 21. P. 2485-2495.

213. Leskovac V. Comprehensive Enzyme Kinetics. Kluwer Academic Publishers (2nd ed.). New York. Boston. Dordrecht. London. Moscow. P. 31-49.

214. Lusetti S.L., Cox M.M. The bacterial RecA protein and the recombinational DNA repair of stalled replication forks // Annu. Rev. Biochem. 2002. V. 71. P. 71-100.

215. Mozzherin D.J., Tan C.K., Downey K.M., Fisher P.A. Architecture of the active DNA polymerase delta.proliferating cell nuclear antigen.template-primer complex // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 19862-19867.

216. Kolpashchikov D.M., Hughes P., Favre A., Baldacci G., Lavrik O.I. Localization of the large subunit of replication factor C near the 5' end of DNA primers // J. Mol. Recognit. 2001. V. 14. P. 239-244.

217. Nazarkina J.K., Petrousseva I.O., Safronov I.V., Lavrik O.I., Khodyreva S.N. Interaction of flap endonuclease-1 and replication protein A with photoreactive intermediates of DNA repair // Biochemistry (Mose.). 2003. V. 68. P. 934-942.

218. Lebedeva N.A., Rechkunova N.I., Khodyreva S.N., Favre A., Lavrik O.I. Photoaffinity labeling of proteins in bovine testis nuclear extract // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. . V. 297. P. 714-721.

219. Demeunynck M., Bailly C., Wilson (Eds) W.D. Small Molecule DNA and RNA Binders from Synthesis to Nucleic Acid Complexes // Wiley-VCH. Verlag GmbH and Co. KCaA. Weinheim. 2003. V. 1. P. 247-277.

220. Boiteux S., Guillet M. Abasie sites in DNA: repair and biological consequences in Saccharomyces cerevisiae // DNA Repair (Amst.). 2004. V. 3. P. 1-12.

221. Hayes R.C., Petrullo L.A., Huang H.M., Wallace S.S., LeClerc J.E. Oxidative damage in DNA. Lack of mutagenicity by thymine glycol lesions // J. Mol. Biol. 1988. V. 201. P. 239246.

222. Clark J.M., Beardsley G.P. Thymine glycol lesions terminate chain elongation by DNA polymerase I in vitro // Nucleic Acids Res. 1986. V. 14. P. 737-749.

223. Ide H., Kow Y.W., Wallace S.S. Thymine glycols and urea residues in M13 DNA constitute replicative blocks in vitro // Nucleic Acids Res. 1985. V. 13. P. 8035-8052.

224. Kow Y.W., Faundez G., Melamede R.J., Wallace S.S. Processing of model singlestrand breaks in phi X-174 RF transfecting DNA by Escherichia coli // Radiat. Res. 1985. V. 126. P. 357-366.

225. Moran E., Wallace S.S. The role of specific DNA base damages in the X-ray-induced inactivation of bacteriophage PM2 // Mutat. Res. 1985. V. 146. P. 229-241.

226. Singh K.K. Samson L. Replication protein A binds to regulatory elements in yeast DNA repair and DNA metabolism genes // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995. V. 92. P. 49074911.

227. Iftode C., Daniely Y., Borowiec J.A. Replication protein A (RPA): the eukaryotic SSB // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1999. V. 34. P. 141-180.

228. Walther A.P., Gomes X.V., Lao Ye., Lee C.G., Wold M.S. Replication Protein A Interactions with DNA. 1. Functions of the DNA-Binding and Zinc-Finger Domains of the 70-kDa Subunit // Biochemistry. 1999. V. 38. P. 3963-3973.

229. Gomes X.V., Wold M.S. Structural Analysis of Human Replication Protein A. Mapping Functional Domains of the 70-kDa Subunit // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 45344543.

230. Gomes X.V., Wold M.S. Functional Domains of the 70-kilodalton Subunit of Human

231. Replication Protein A//Biochemistry. 1996. V. 35. P. 10558-10568.i

232. Bochkareva E., Frappier L., Edwards A.M., Bochkarev A. The RPA32 Subunit of Human Replication Protein A Contains a Single-Stranded DNA-Binding Domain // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 3932-3936.1.I

233. Brill S.J., Bastin-Shanower S. Identification and Characterization of the Fourth Single-Stranded-DNA Binding Domain of Replication Protein A // Mol. Cell. Biol. 1998. V. 18. P. 7225-7234.

234. Bochkarev A., Bochkareva E., Frappier L., Edwards A.M. The Crystal Structure of the Complex of Replication Protein A Subunits RPA32 and RPA14 Reveals a Mechanism for Single-Stranded DNA Binding // EMBO J. 1999. V. 18. P. 4498-4504.

235. Pestryakov P.E., Krasikova Y.S., Petruseva I.O., Khodyreva S.N., Lavrik O.I. The role of pl4 subunit of replication protein A in binding to single-stranded DNA // Dokl. Biochem. Biophys. 2007. V. 412. P. 4-7.

236. Salas T.R., Petruseva I., Lavrik O., Saintome C. Evidence for direct contact between the RPA3 subunit of the human replication protein A and single-stranded DNA // Nucleic Acids Res. 2009. V. 37. P. 38-46.

237. Krishna T.S.R., Kong X.-P., Gary S., Burgers P.M., Kuriyan J. Crystal Structure of the Eukaryotic DNA Polymerase Processivity Factor PCNA // Cell. 1994. V. 79. P. 1233-1243.

238. Maga G., Hubscher U. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a dancer with many partners//J. Cell Sci. 2003. V. 116. P. 3051-3060.

239. Budzowska M., Kanaar R. Mechanisms of dealing with DNA damage-induced replication problems // Cell Biochem. Biophys. 2009. V. 53. P. 17-31.

240. Bochkareva E., Korolev S., Lees-Miller S.P., Bochkarev A. Structure of the RPA trimerization core and its role in the multistep DNA-binding mechanism of RPA // EMBO J. 2002. V.21.P. 1855-1863.

241. Pestryakov P.E., Khlimankov D.Y., Bochkareva E., Bochkarev A., Lavrik O.I. Human replication protein A (RPA) binds a primer-template junction in the absence of its major ssDNA-binding domains //Nucleic Acids Res. 2004. V. 32. P. 1894-18903.

242. Khodyreva S.N., Lavrik O.I. Photoaffinity labeling technique for studying DNA replication and DNA repair// Curr. Med. Chem. 2005. V. 12. P. 641-655.

243. Biirkle A., Beneke S., Muiras M.L. Poly(ADP-ribosyl)ation and aging // Exp. Gerontol. 2004. V. 39. P. 1599-1601.

244. Furukawa T., Imamura T., Kitamoto H.K., Shimada H. Rice exonuclease-1 homologue, OsEXOl, that interacts with DNA polymerase lambda and RPA subunit proteins, is involved in cell proliferation // Plant Mol. Biol. 2008. V. 66. P. 519-531.

245. Plosky B.S., Woodgate R. Switching from high-fidelity replicases to low-fidelity lesion-bypass polymerases // Curr. Opin. Genet. Dev. 2004. V. 14. P. 113-119.