Синдром раздраженного кишечника: предиктивные факторы и фенотипы заболевания, стратегии персонифицированной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Гаус Ольга Владимировна

• Гаус Ольга Владимировна
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Гаус Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие представления о синдроме раздраженного кишечника

1.1.1 Актуальность проблемы

1.1.2 Факторы риска заболевания

1.1.3 Современные представления о патогенезе заболевания

1.1.4 Модуляция кишечной микробиоты и ее роль в развитии заболевания

1.1.5 Современные подходы к диагностике заболевания

1.1.6 Современные подходы к классификации заболевания

1.1.7 Современные подходы к лечению заболевания

1.2 Постинфекционный синдром раздраженного кишечника

1.3 Особенности течения синдрома раздраженного кишечника у лиц с избыточной массой тела и ожирением

1.4 Особенности течения синдрома раздраженного кишечника у лиц с перекрестом функциональных гастроинтестинальных расстройств

ГЛАВА 2 ОРГАНИЗАЦИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация исследования

2.2 Материалы исследования

2.3 Методы исследования

ГЛАВА 3 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СИМПТОМОВ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА У МОЛОДЫХ ЛИЦ РЕГИОНА

ЗАПАДНОЙ СИБИРИ

ГЛАВА 4 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ СИНДРОМОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА, ВКЛЮЧЕННЫХ В

ИССЛЕДОВАНИЕ

ГЛАВА 5 СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНА СТРЕССА И НЕЙРОМЕДИАТОРОВ У

БОЛЬНЫХ СИНДРОМОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА:

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ

ГЛАВА 6 СИНДРОМ ПОВЫШЕННОЙ ЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ У БОЛЬНЫХ СИНДРОМОМ РАЗДРАЖЕННОГО

КИШЕЧНИКА: РОЛЬ ФАКТОРОВ СТРЕССА И ПИТАНИЯ

ГЛАВА 7 ОЦЕНКА ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ У ПАЦИЕНТОВ С

СИНДРОМОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА

ГЛАВА 8 МОДУЛЯЦИЯ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА КАК ВЕДУЩИЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА

8.1 Таксономический состав образцов кишечной микробиоты участников исследования

8.2 Альфа-разнообразие образцов кишечной микробиоты участников исследования

8.3 Бета-разнообразие образцов кишечной микробиоты участников исследования

8.4 Кластеризация образцов кишечной микробиоты участников исследования по составу

8.5 Бактериальные кооперативы образцов кишечной микробиоты участников исследования

8.6 Метаболический потенциал кишечной микробиоты участников исследования

8.7 Факторный анализ образцов кишечной микробиоты пациентов с синдромом раздраженного кишечника и здоровых лиц, включенных в исследование

ГЛАВА 9 ФЕНОТИПЫ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА: ФЕДУЩИЕ ФАКТОРЫ ГЕНЕТИКИ И ЭПИГЕНЕТИКИ, МЕХАНИЗМЫ

ФОРМИРОВАНИЯ

9.1 Постинфекционный фенотип синдрома раздраженного кишечника

9.2 Фенотип синдрома раздраженного кишечника у лиц с избыточной массой тела и ожирением

9.3 Коморбидный фенотип синдрома раздраженного кишечника

9.4 Эссенциальный фенотип синдрома раздраженного кишечника

ГЛАВА 10 СТРАТЕГИИ ПАЦИЕНТООРИЕНТИРОВАННОЙ КУРАЦИИ БОЛЬНЫХ СИНДРОМОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА НА ОСНОВЕ ВЫДЕЛЕННЫХ ФЕНОТИПОВ

10.1 Стратегия курации больных с постинфекционным фенотипом синдрома раздраженного кишечника

10.2 Стратегия курации больных с фенотипом синдрома раздраженного кишечника у лиц с избыточной массой тела и ожирением

10.3 Стратегия курации больных с коморбидным фенотипом синдрома раздраженного кишечника

10.4 Стратегия курации больных с эссенциальным фенотипом синдрома раздраженного кишечника

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАШЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных функциональных гастроинтестинальных расстройств (ФГИР) в популяции лиц молодого возраста [10, 91, 265, 486]. Согласно результатам глобального исследования Римского фонда, среди более чем 73 тысяч человек из 33 стран мира, принявших участие в интернет-опросе, 4,1-10,1% имели клинические проявления, соответствующие диагностическим критериям СРК [486].

Несмотря на то, что СРК считается доброкачественным заболеванием, его негативное влияние на пациента, систему здравоохранения, общественную экономику существенно и сопоставимо с таковым при органической патологии [91, 96, 405]. В целом ряде исследований показано низкое качество жизни больных с СРК, связанное с плохим самочувствием, ограничениями в диете, повседневной активности, нарушением межличностных отношений и социальной дезадаптацией [160, 266, 319, 372, 449, 450]. Кроме того, часто рецидивирующее или тяжелое течение заболевания у части пациентов приводит к снижению производительности труда, частому отсутствию их на рабочем месте по причине прохождения обследования или обращения за медицинской помощью [95, 483]. Немаловажным является и то, что СРК ассоциирован с ухудшением репродуктивного потенциала, когда вследствие стойкой персистенции гастроинтестинальных симптомов пациенты испытывают трудности с созданием семей и планированием беременности [160]. И наконец, общепризнанно финансовое бремя СРК, сопряженное с затратами на проведение различных диагностических процедур, в том числе инвазивных и дорогостоящих, с целью поиска органической природы имеющихся у пациента симптомов, покупку лекарственных препаратов и оплату листов нетрудоспособности [91, 127, 153, 154].

Предложенные в настоящее время стратегии терапии СРК, основанные на купировании доминирующих в клинической картине симптомов, не могут

обеспечить стойкого контроля над заболеванием у большей части пациентов [248, 262, 276, 340]. Эпидемиологические исследования демонстрируют, что более 75% врачей испытывают трудности при выборе тактики ведения больных с СРК и лишь 25% самих больных удовлетворены оказанной им медицинской помощью [466, 469]. При этом, по данным опроса, в обмен на возможность полного избавления от симптомов заболевания пациенты с СРК готовы отказаться от 1/4 оставшейся жизни (в среднем 15 лет) [248].

Отсутствие высоко эффективных схем терапии СРК во многом объясняется тем, что механизмы его развития многофакторны, сложны и степень вовлечения их в патофизиологию расстройства отличатся широкой межиндивидуальной вариабельностью внутри когорты больных. Очевидно, что улучшение подходов к лечению возможно лишь в случае применения патогенетически обоснованных пациентоориентированных схем курации с учетом имеющихся факторов риска и ведущего механизма развития заболевания в каждом конкретном случае. В качестве одного из перспективных способов перехода к стратегии индивидуализированной и персонифицированной медицины может рассматриваться фенотипирование заболевания [7, 9].

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время установлено, что взаимодействие генетических и эпигенетических факторов (питание, стресс, наличие сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств, перенесенная острая кишечная инфекция) через изменение функции энтеральной нервной системы, нейрогуморальной регуляции, проницаемости эпителиального кишечного барьера, состава кишечной микробиоты приводит к формированию воспаления низкой степени активности, висцеральной гиперчувствительности, нарушений моторики кишечника и, в конечном итоге, развитию симптомов СРК [238, 289, 304, 405, 473]. При этом вклад указанных факторов и механизмов их реализации может значительно различаться среди пациентов [7, 9].

На сегодняшний день единственным описанным фенотипом заболевания является постинфекционный вариант (ПИ-СРК), характеризующийся впервые

возникшими после острой кишечной инфекции (ОКИ) гастроинтестинальными симптомами, которые соответствуют диагностическим критериям СРК [384]. Установлено, что для ПИ-СРК характерны преобладание нарушения кишечной моторики по типу диареи, высокий уровень тревоги [232, 360, 370, 379, 385], увеличение количества серотонин-продуцирующих клеток в биоптатах толстой кишки [235, 236] и высокая концентрация серотонина в сыворотке крови [398]. Среди генов-кандидатов, ассоциированных с СРК, выявлены 3 гена, однонуклеотидные полиморфизмы которых повышают риск развития постинфекционного фенотипа заболевания, в том числе, гены, кодирующие синтез интерлейкина-6 (1Ь-6), экспрессию toll-подобных рецепторов распознавания молекулярных структур бактерий 9 типа (TLR-9) и белка клеточной адгезии кадгерина-1 (CDH1) [200]. В качестве основного механизма формирования ПИ-СРК предложено рассматривать вызванную самой ОКИ или сопутствующим приемом антибактериальных препаратов модуляцию кишечной микробиоты в виде повышения численности бактерий семейства ЕШегЬа^епасеае и рода Bacteroides и связанное с ней воспаление низкой степени активности в слизистой оболочке толстой кишки [109, 175, 379, 427], а назначение пробиотиков - новым подходом к терапии и профилактике заболевания [63, 113, 158, 161].

На фоне стремительного роста в популяции числа лиц с избыточной массой тела и ожирением накапливаются данные об особенностях течения СРК в условиях повышенной метаболической активности жировой ткани [259, 263, 319, 322, 354, 449]. Показано, что с высоким риском формирования СРК у лиц с избыточной массой тела и ожирением ассоциирована приверженность западному типу питания, сочетающему в себе избыточное количество рафинированных углеводов, добавленного сахара с недостатком пищевых волокон в рационе [17, 479]. Описано, что в группе больных СРК, имеющих избыточную массу тела и ожирение, чаще диагностируются тревожно-депрессивные расстройства и более низкое качество жизни, чем среди пациентов с СРК с нормальным индексом массы тела [50, 283]. Дискутабельным остается вопрос о характере изменений моторики кишечника у пациентов с СРК на фоне избыточной массы тела и ожирения [322, 354, 387, 449].

Нарушения двигательной активности толстой кишки, высокий уровень системного воспаления, особые пищевые привычки у лиц с СРК, ассоциированным с избыточной массой тела и ожирением, создают основу формирования особого состава кишечной микробиоты с более низкой долей бактерий типа Bacteroidota, родов Bifidobacterium, Lactobacillus и повышением представительства бактерий типа Firmicutes [295, 296, 301, 320, 321].

Особый интерес представляет изучение механизмов, лежащих в основе формирования синдромов перекреста функциональных заболеваний пищеварительного тракта, с учетом их широкой встречаемости в клинической практике, что что может быть связано с наличием общих факторов риска и универсальных патогенетических механизмов [207, 265, 329, 330, 331]. Установлено, что пациенты с коморбидным течением СРК сообщают о значительно более тяжелых симптомах заболевания, ограничениях, связанных с диетой, повседневной активностью и профессиональной деятельностью, демонстрируют более высокие показатели тревоги, депрессии и соматизации, характеризуются низким качеством жизни, увеличением частоты обращений за медицинской помощью и им назначается большее количество курсов медикаментозной терапии [62, 328, 330, 331, 339].

Таким образом, имеется необходимость углубленного изучения факторов генетики и эпигенетики, способствующих развитию и персистенции симптомов СРК, механизмов их реализации, включая оценку процессов нейрогуморальной регуляции, функционального состояния эпителиального кишечного барьера, состава кишечной микробиоты, что позволит сформировать другие, помимо постинфекционного, фенотипы заболевания для последующей разработки пациентоориентированных подходов к курации.

Цель исследования - для реализации пациентоориентированного подхода к курации больных выделить фенотипы синдрома раздраженного кишечника с учетом ведущих генетических и эпигенетических факторов формирования и персистенции симптомов заболевания и разработать на их основе индивидуализированные стратегии терапии.

Задачи исследования:

1. В одномоментном скрининговом популяционном исследовании изучить распространенность симптомов синдрома раздраженного кишечника у молодых лиц региона Западной Сибири.

2. В открытом исследовании методом поперечного среза оценить вклад социально-демографических факторов, пищевых привычек и психоэмоционального состояния в формирование синдрома раздраженного кишечника.

3. В открытом исследовании методом поперечного среза у больных синдромом раздраженного кишечника изучить уровень гормона стресса (кортизол), нейромедиаторов (серотонин, дофамин), а также вклад повышенной эпителиальной проницаемости по уровню фекального зонулина в формирование синдрома раздраженного кишечника.

4. В открытом исследовании методом поперечного среза у больных синдромом раздраженного кишечника изучить варианты нуклеотидных последовательностей генов-кандидатов, ассоциированных с заболеванием.

5. В открытом исследовании методом поперечного среза изучить таксономический состав и метаболическую активность кишечной микробиоты методом 16S секвенирования рРНК у больных синдромом раздраженного кишечника.

6. Выделить фенотипы больных синдромом раздраженного кишечника в зависимости от выявленных ассоциаций генетических факторов, пищевых привычек, психоэмоционального состояния, факторов нейрогуморальной регуляции (кортизол, серотонин, дофамин), таксономического состава и метаболической активности кишечной микробиоты, состояния мукозального барьера.

7. Разработать пациентоориентированные стратегии курации больных с синдромом раздраженного кишечника на основе выделенных фенотипов заболевания и оценить их эффективность.

Научная новизна исследования

Установлено, что СРК-подобные симптомы широко распространены среди учащихся лиц молодого возраста (от 17 до 34 лет) региона Западной Сибири и находятся в тесной взаимосвязи с социально-демографическими факторами, особенностями питания, высокой приверженностью к различного рода диетическим предпочтениям, психологическим профилем личности и обосновывают необходимость скрининга в данной когорте лиц нерациональных пищевых привычек и нарушений психоэмоционального состояния, учитывая их потенциальные риски и долгосрочные последствия для здоровья.

Показано, что с повышенным риском развития и персистенции гастроинтестинальных симптомов у больных СРК связаны следующие группы факторов: социально-демографические - женский пол, рождение способом кесарева сечения, искусственное вскармливание в раннем детском возрасте, интеллектуальный и творческий характер труда; диетические - нерегулярный режим питания, низкое потребление пищевых волокон, избыточное потребление соли, вкусовые пристрастия к сладкой, мучной, соленой, острой пище, низкая информированность по вопросам рационального питания; психологические -психоэмоциональное состояние, характеризующееся повышенным уровнем тревоги и депрессии, различные варианты стресса (развод, потеря работы, смерть близкого); перенесенная ОКИ в анамнезе.

Выявлено, что у пациентов с СРК отмечается нарушение нейрогуморальной регуляции в виде повышения секреции гормона стресса кортизола, нейромедиатора серотонина и снижения продукции дофамина, значимое повышение кишечной проницаемости, оцениваемое по уровню зонулина в кале, модуляция таксономического состава и метаболической активности кишечной микробиоты. При этом изменения указанных параметров ассоциированы с генетическими факторами, диетой, уровнем тревоги и депрессии и зависят от подтипа и степени тяжести заболевания.

Научная новизна диссертационной работы заключается также в том, что впервые на основе комплексного анализа и сопоставления генетических и

эпигенетических факторов, основных механизмов формирования заболевания (нейрогуморальная дисфункция, нарушение целостности эпителиального кишечного барьера, модуляция кишечной микробиоты) были выделены дополнительные, помимо ранее описанного постинфекционного, фенотипы СРК: у лиц с избыточной массой тела и ожирением, коморбидный, эссенциальный и представлена их всесторонняя характеристика с указанием ведущего патогенетического фактора как таргетной мишени для индивидуализированной терапии.

Установлено, что ведущим патогенетическим фактором при постинфекционном фенотипе СРК является модуляция кишечной микробиоты (увеличение бактерий родов Bacteroides и Escherichia / Shigella, снижение Catenibacterium и Ruminococcaceae_CAG-352), сопровождающаяся нарушениями синтеза серотонина и дисфункцией эпителиального кишечного барьера; при фенотипе СРК у лиц с избыточной массой тела и ожирением - модуляция кишечной микробиоты (увеличение показателя соотношения Firmicutes / Bacteroidota, снижение Bifidobacterium и Bacteroides, повышение Alistipes и Methanobrevibacter), ассоциированная с характерными пищевыми привычками (пристрастие к жирной и сладкой пище, мучным и кондитерским изделиям, избыточное потребление добавленного сахара, дефицит клетчатки за счет резкого сокращения овощей в рационе), склонностью к эмоциогенному пищевому поведению, низким уровнем дофамина в плазме крови; при коморбидном фенотипе - повышение эпителиальной проницаемости; при эссенциальном фенотипе выделить доминирующий патогенетический фактор не представляется возможным ввиду отсутствия ярких клинических и лабораторных стигм заболевания.

Предложенная концепция фенотипирования СРК позволила разработать пациентоориентированные стратегии курации больных применительно к каждому из описанных фенотипов, обеспечивающие повышение эффективности врачебных вмешательств в виде более значимого купирования гастроинтестинальных симптомов, снижения частоты рецидивов заболевания и улучшения качества жизни пациентов.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В ходе работы впервые выдвинута и сформулирована концепция существования, наряду с постинфекционным, таких фенотипов СРК, как фенотип у лиц с избыточной массой тела и ожирением, коморбидный и эссенциальный.

Теоретическая значимость работы состоит в комплексной оценке социально-демографических данных, особенностей клинического течения, режима питания, пищевых предпочтений, психоэмоционального состояния, генетических факторов, уровня секреции гормона стресса кортизола, нейромедиаторов серотонина и дофамина, функционального состояния эпителиального барьера кишечника по содержанию фекального зонулина, таксономического состава и метаболической активности кишечной микробиоты у пациентов с СРК в зависимости от подтипа и степени тяжести заболевания, а также с учетом выделенных фенотипов.

Полученные результаты научного исследования позволяют расширить представление о взаимодействии факторов генетики и эпигенетики, механизмах их реализации при СРК, а также служат обоснованием целесообразности фенотипирования заболевания и разработки применительно к выделенным фенотипам пациентоориентированных подходов к курации больных.

Практическая значимость работы заключается в том, что своевременная коррекция выявленных в ходе первого этапа исследования диетических и психоэмоциональных факторов, ассоциированных с формированием гастроинтестинальных симптомов среди молодых лиц, посредством разработки образовательных программ по пропаганде здоровых привычек питания и стратегий адаптации к стрессу будет способствовать не только снижению риска развития СРК, но и профилактике других социально значимых хронических неинфекционных заболеваний, серьезно угрожающих потенциалу здоровья нации.

Разработанные и показавшие эффективность индивидуализированные стратегии терапии на основе выделенных фенотипов СРК не только существенно облегчат практикующим врачам выбор тактики ведения больных и позволят более быстро достичь купирования симптомов, но также будут способствовать снижению частоты рецидивов заболевания, а как следствие, улучшению качества

жизни, трудового и репродуктивного потенциала населения. Кроме того, предложенные пациентоориентированные подходы к курации обеспечат повышение эффективности и качества оказания медицинской помощи при данной нозологии, а также снижение финансовых затрат за счет сокращения экономических потерь, связанных с нетрудоспособностью, избыточными повторными обследованиями больных и проведенными курсами терапии.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения задач исследование проведено в несколько этапов.

На первом этапе в одномоментном скрининговом популяционном исследовании изучена распространенность симптомов СРК среди лиц молодого возраста региона Западной Сибири. В исследование приняли участие 3634 обучающихся ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России по программам высшего образования в медицинском университете и среднего профессионального образования в медицинском колледже в возрасте от 17 до 34 лет. Выборка составила 52,67% от общей численности генеральной совокупности и являлась репрезентативной. Распространенность гастроинтестинальных симптомов в исследуемой когорте оценивалась по опроснику Gastrointestinal Simptom Rating Scale (GSRS) [18], пищевые привычки и диетические предпочтения - по опросникам STEPS WHO program questionnaire [32] и «Информация о питании и пищевом поведении» [21], психологический профиль личности составлялся по данным сокращенного многофакторного опросника для исследования личности (СМОЛ) [12].

На втором этапе работы в открытом когортном проспективном исследовании сформирована когорта из 263 пациентов с СРК в возрасте от 18 до 41 года, в соответствии с критериями включения / невключения методом сплошной выборки.

Критерии включения в исследовательскую программу:

- возраст старше 18 лет;

- установленный диагноз СРК, в соответствии с Римскими критериями IV

пересмотра и клиническими рекомендациями Российской

гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению СРК [10];

- пациент способен выполнять требования протокола исследования;

- если участник исследования женщина детородного возраста, то она должна иметь отрицательные результаты теста на беременность и использовать адекватные методы контрацепции в течение всего срока наблюдения;

- наличие подписанного информированного согласия на участие в исследование.

Критерии невключения в исследовательскую программу:

- заболевания пищеварительного тракта, которые могут маскировать СРК (язвенный колит, болезнь Крона, микроскопический колит, целиакия, ишемический колит, любая инфекция, включая бактериальные, вирусные, протозойные и глистно-паразитарные инвазии, экзокринная недостаточность поджелудочной железы и другие);

- подтвержденный диагноз наследственной пищевой непереносимости;

- острая хирургическая патология органов брюшной полости;

- операции на органах пищеварительного тракта (резекция желудка, наложение стомы, шунтирующие операции и другие, за исключением аппендэктомии, геморроидэктомии, если они имели место ранее чем за 6 месяцев до скрининга);

- наличие в анамнезе онкологических заболеваний, туберкулеза или положительной реакции на ВИЧ-инфекцию, гепатит В, гепатит С, сифилис;

- системные заболевания соединительной ткани и системные аутоиммунные заболевания - системная склеродермия, системная красная волчанка, системные васкулиты, антифосфолипидный синдром, дерматомиозит и другие;

- наличие эндокринных расстройств (гипертиреоз или гипотиреоз, гормон-продуцирующие опухоли, сахарный диабет с наличием клинически выраженных осложнений);

- тяжелое течение сопутствующих заболеваний (клинически значимые нарушения ритма и проводимости, неконтролируемая артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек в терминальной стадии, тяжелая бронхиальная астма и другие);

- выраженные врожденные дефекты, подтвержденные данными анамнеза и/или объективным обследованием, ведущие к нарушению нормальной жизнедеятельности и требующие коррекции (врожденные пороки сердца, аномалии пищеварительного тракта, мочеполовой системы, скелета; синдром Марфана, синдром Кляйнфельтра и другие);

- врожденные аномалии развития толстой кишки (болезнь Гиршпрунга, ангиодисплазия, нарушение положения и фиксации толстой кишки и другие);

- беременность или период лактации;

- наличие заболеваний репродуктивной сферы (эндометриоз и другие);

- прием трициклических антидепрессантов, нейролептиков, глюкокортикостероидов, антибиотиков, пре- и пробиотиков и другие лекарственных препаратов, побочные эффекты которых могут маскировать симптомы СРК, в течение последнего месяца до скрининга;

- любые психиатрические заболевания;

- серьезные сопутствующие заболевания или патологические состояния, не перечисленные выше, которые, по мнению Исследователя, могут исказить результаты исследования

- отказ от участия в исследовании.

Всего был скринирован 301 пациент, из которых исследовательскую когорту составили 263 (основная группа), исключены из исследовательской программы в связи с выявлением у них критериев невключения на этапе скрининга или во время проведения исследования - 36, добровольно приняли решение прекратить участие в исследовании - 2. В группу контроля вошли 40 здоровых лиц, сопоставимых по основным социально-демографическим характеристикам (пол, возраст, социальный статус) с участниками основной группы.

У всех пациентов с СРК проводился анализ жалоб, выраженности симптомов СРК по опроснику Visual Analog Scale Irritable Bowel Syndrome (VAS-IBS) [85] и степени тяжести заболевания по опроснику Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System (IBS-SSS) [186], данных анамнеза заболевания, в том числе, сопутствующих заболеваний, предшествующей терапии, результатов физикального осмотра, лабораторно-инструментальных методов исследования, в соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению СРК [10].

Среди всех участников исследования проведена оценка распространенности гастроинтестинальных симптомов по опроснику GSRS [18], пищевых привычек и диетических предпочтений по опросникам STEPS WHO program questionnaire [32] и «Информация о питании и пищевом поведении» [21], выраженности тревоги и депрессии по шкале The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [494], специфической гастроинтестинальной тревоги по индексу Visceral Sensitivity Index (VSI) [14, 440], качества жизни по специфическому опроснику Irritable Bowel Syndrome Quality of Life (IBS-QoL) [108, 191].

Дополнительно всем участникам проводилось исследование кортизола в слюне («Cortisol Saliva ELISA», Diagnostics Biochem Canada, Канада), серотонина в сыворотке крови («Serotonin ELISA», IBL International GmbH, Германия), дофамина в плазме крови («Dopamine ELISA», IBL International GmbH, Германия) методом иммуноферментного анализа на планшетном фотометре iMark (BioRad Laboratories, США); определение следующих вариантов нуклеотидных последовательностей: rs4680 (val158met) гена COMT (Литех, Россия), играющего ключевую роль в деградации катехоламинов, 5-HTTLPR гена SLC6A4 (Синтол, Россия), кодирующего синтез транспортера обратного захвата серотонина (SERT), rs4988235 (C -13910 T) гена LCT (Литех, Россия), ответственного за риск лактазной недостаточности, rs6277 (С -957 T) гена DRD2 (Литех, Россия), регулирующего экспрессию рецептора дофамина 2 типа, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени»; определение вариантов нуклеотидных

последовательностей ^9939609 (А 23525 Т) гена FTO (Литех, Россия), ассоциированного с жировой массой, и ^5743836 (Т -1237 С) гена TLR9 (Литех, Россия), опосредующего иммунный ответ на бактериальные антигены, методом ПЦР с детекцией продуктов в электрофоретическом геле на базе Академического центра лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ (главный врач - д.м.н., доц. Индутный А.В.) и Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ (заведующий - к.м.н., доц. Новиков Д.Г.).

Секвенирование образцов кала, собранных у 40 пациентов с СРК и 10 лиц контрольной группы проводилось ООО «Кномикс» (г. Москва).

На заключительном этапе работы для оценки эффективности предложенных пациентоориентированных подходов проведено открытое когортное проспективное рандомизированное исследование в параллельных группах. На данном этапе исследование состояло из 3 периодов: скрининг и вводный период (1 неделя), период исследуемой терапии (4 недели) и последующий период наблюдения (6 месяцев).

Критериями включения на данном этапе были соответствие критериям выделенных фенотипов СРК, согласие на участие в исследовании. В исследование не включались пациенты с тяжелым течением СРК, принимающие трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, нейролептики, антибиотики, в том числе рифаксимин-а, пре-, про- и синбиотики в течение последнего месяца, предшествующего скринингу.

Всего на данном этапе в исследование случайным образом (метод простой рандомизации) было включено 120 пациентов с СРК (по 30 пациентов в 4 группах, каждая из которых соответствовала критериям одного из выделенных фенотипов СРК). После включения в исследование пациенты в каждой группе методом простой рандомизации (методом конвертов) были разделены на 2 подгруппы по 15 человек в зависимости от назначенной терапии. Одной подгруппе назначалась терапия, согласно клиническим рекомендациям Российской

гастроэнтерологической организации (в качестве спазмолитика всем пациентам назначался мебеверина гидрохлорид, в качестве слабительного средства -макрогол 4000, противодиарейного - смектит диоктаэдрический), другой подгруппе - предложенная пациентоориентированная стратегия дополнительно к стандартной терапии.

Первичной конечной точкой оценки эффективности являлось изменение выраженности симптомов СРК через 4 недели от начала терапии относительно исходной и степени тяжести заболевания по опросникам VAS-IBS [85] и IBS-SSS [186] соответственно. Вторичной конечной точкой исследования была частота рецидивов заболевания в течение 6 последующих месяцев наблюдения после завершения терапии.

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакета STATISTICA 10.0 и возможностей MS Excel. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапиро-Уилки. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах производилась оценка медианы, определение 25% (Р25) и 75% (Р75) процентилей. Значения количественных признаков приведены в тексте как медиана (Ме) и межквартильный интервал в виде «Me [Р25; Р75]», либо как среднее выборочное значение (М) и стандартное отклонение (s) в виде «M ± s». Стандартные ошибки для процентов и вычисления доверительных интервалов представлены в виде (P+/-1,96*m). В связи с наличием распределения, отличного от нормального, для сравнения двух независимых групп по количественным признакам использовали критерий Манна-Уитни (U), трех и более - критерий Краскелла-Уоллиса (Н). Для сравнения групп по качественным признакам применяли информационную статистику Кульбака (2I) и критерий сопряженности %2 Пирсона. Степень взаимосвязи между двумя переменными устанавливали методом корреляционного анализа Спирмена с определением коэффициента ранговой корреляции (rs). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень статистической значимости р принимался равным 0,05.

Анализ данных секвенирования микробиома был проведен с помощью платформы Кпот^-В^а (https://biota.knomics.ru/). Первичные данные секвенирования (риды) предобработаны с использованием программного пакета QПME2. Оценка совместной встречаемости таксонов в образцах проводилась до уровня рода, сосуществования микробных родов - на основе корреляционного анализа их относительной численности с использованием программы SPIEC-EASI. Для каждого образца вычислялось медианное расстояние до ближайшей половины образцов. Распределение образцов было аппроксимировано нормальным распределением, образцы с расстоянием выше 99%-перцентиля этого распределения считались выбросами.

Для оценки различий между образцами кишечной микробиоты пациентов с СРК и здоровых лиц по группам применялся пермутационный многомерный дисперсионный анализ (РЕЯМЛКОУЛ), метрика бета-разнообразия: взвешенный UniFrac. Результат включал в себя общее количество выборок, количество перестановок РЕЯМЛКОУЛ, р-значение для нулевой гипотезы об отсутствии различий между группами, а также информацию о равенстве групповых дисперсий, полученную с помощью метода РЕЯМОКР при одинаковом количестве перестановок.

Таксономический состав образцов кишечной микробиоты различных групп пациентов с СРК и здоровых лиц оценивался по сумме рангов Уилкоксона. Множественная корректировка тестирования выполнялась с использованием процедуры Бенджамини-Хохберга.

Для количественной оценки вклада каждого выявленного признака в формирование того или иного фенотипа СРК (О) использовалась теорема Байеса [15], которая предполагает, что конечная вероятность гипотезы или наличия данного фенотипа СРК Р(О^) при конкретном наборе признаков пропорциональна ее исходной вероятности Р(О), помноженной на ее правдоподобие Р^|О), где Р^|О) формально есть вероятность того, что конкретные признаки S будут обнаружены у пациента, если у него будет диагностирован данный фенотип заболевания О. По сути, Р(О^) выражает существенность вклада определенных

признаков для обнаружения того или иного фенотипа СРК у пациента. Специфичность и информативность признака для того или иного выделенного фенотипа СРК рассчитывалась по отношению правдоподобий при этом признак считался информативным, если L>1, тогда как в случае L<1 анализируемый признак считался нехарактерным для пациентов данного фенотипа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Различные типы нарушений пищевого поведения в условиях психоэмоционального стресса играют ведущую роль в формировании СРК-подобных симптомов у лиц молодого возраста.

2. Реализация взаимодействия генетических и эпигенетических факторов ассоциирована с вариабельностью степени вовлечения ведущих патогенетических звеньев синдрома раздраженного кишечника.

3. Гетерогенность вклада ведущих патогенетических факторов (изменения факторов нейрогуморальной регуляции, синдром повышенной эпителиальной проницаемости, модуляция кишечной микробиоты) ассоциирована с разнородностью когорты больных СРК, что позволяет выделить фенотипы заболевания с последующей реализацией пациентоориентированного подхода к курации.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе диссертационного исследования результатов, обоснованность сформулированных положений, выводов и практических рекомендаций основывается на достаточном количестве наблюдений, формировании репрезентативной исследовательской выборки на всех этапах работы, методологически грамотно спланированном дизайне, удовлетворяющем критериям доказательной медицины и позволяющем достичь цели исследования, применении современных лабораторно-инструментальных методов обследования больного, адекватном выборе методов обработки информации и статистического анализа.

Настоящая научно-исследовательская работа выполнялась в рамках Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1679.2020.7 «Разработка превентивной индивидуализированной стратегии ведения больных с синдромом раздраженного кишечника» (руководитель - к.м.н., доц. Гаус О.В.), Внутривузовского Гранта ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России «Изучение механизмов формирования хронической тазово-абдоминальной боли при функциональной патологии в возрастном аспекте» №°ГР АААА-А20-120051890003-1 (руководитель - к.м.н., доц. Гаус О.В.). У коморбидных пациентов с СРК часть исследований проводилась в рамках Гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ НШ-2558.2020.7 «Разработка технологии здоровьесбережения коморбидного больного гастроэнтерологического профиля на основе контроля приверженности» (руководитель - член-корр. РАН, д.м.н., проф. Ливзан М.А.).

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на международном медицинском форуме «Вузовская наука. Инновации», 27-28 февраля 2019 г. (г. Москва, Россия); IX Латвийском конгрессе гастроэнтерологов с международным участием, 7 декабря 2019 г. (г. Рига, Латвия); 46-й научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии «Генетика в гастроэнтерологии: возможности и перспективы», 27-28 февраля 2020 г. (г. Москва, Россия); международной научной конференции по медицине, организованной в рамках 78-й Международной научной конференции Латвийского университета, 20-21 марта

2020 г. (г. Рига, Латвия); XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 6-9 апреля 2020 г. (г. Москва, Россия); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии заболеваний органов пищеварения», 27 сентября 2020 г. (г. Новосибирск, Россия); 68й Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ, 23-24 ноября 2020 г. (г. Омск, Россия); международной конференции Британского общества гастроэнтерологов «British Society of Gastroenterology Campus 2021», 21-29 января

2021 г. (г. Ливерпуль, Великобритания); 47й сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии «Гастроэнтерология в меняющейся реальности» 4-5 марта 2021 г. (г. Москва,

Россия); международной научной конференции по медицине, организованной в рамках 79-й Международной научной конференции Латвийского университета, 2324 апреля 2021 г. (г. Рига, Латвия); Всероссийской конференции «Прииртышский медицинский форум» 25-26 марта 2021 г. (г. Красноярск, Россия); региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины 2021», приуроченной к 100-летию Омского государственного медицинского университета, 20 мая 2021 г. (г. Омск, Россия); международном конгрессе Европейского общества нейрогастроэнтерологии и моторики «Virtual NeuroGASTRO 2021», 2-4 сентября 2021 г. (г. Болонья, Италия); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения», 23 сентября 2021 г. (г. Омск, Россия); 27 Объединенной российской гастроэнтерологической неделе, 1820 октября 2021 г. (г. Москва, Россия); XVI Национальном конгрессе терапевтов с международным участием, приуроченном к 150-летию со дня рождения Д. Д. Плетнева, 17-19 ноября 2021 г. (г. Москва, Россия); международном конгрессе Всемирной организации гастроэнтерологов «GASTRO 2021 Prague», 9-11 декабря 2021 г. (г. Прага, Чехия); 48-й научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с международным участием «Детские корни взрослых проблем», 3-4 марта 2022 г. (г. Москва, Россия); межрегиональной научно-практической конференции «Коморбидный больной в практике врача гастроэнтеролога и терапевта», 26 марта 2022 г. (г. Омск, Россия); Всероссийской мультидисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Медицина Сибири», приуроченной к 100-летию ЗСМЦ ФМБА России», 22-23 апреля 2022 г. (г. Омск, Россия); международном медицинском форуме «Вузовская наука. Инновации», 28-29 апреля 2022 г. (г. Москва, Россия); Всероссийском форуме «Здоровое пищеварение» 28 мая 2022 г. (г. Москва, Россия); международном конгрессе Всемирной организации гастроэнтерологов «World Congress of Gastroenterology 2022», 12-14 декабря 2022 г. (г. Дубай, ОАЭ); 49й Научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии «Гастроэнтерология: настоящее и будущее»,

марта 2023 г. (г. Москва, Россия); межрегиональной научно-практической конференции «Коморбидный больной в практике врача-гастроэнтеролога и терапевта», 28 февраля 2023 г. (г. Омск, Россия); Всероссийской образовательной школе для врачей терапевтических и смежных специальностей «Коморбидность в клинике внутренних болезней. Опыт региональных школ», 18 апреля 2023 г. (г. Барнаул, Россия); международной неделе заболеваний органов пищеварения «Digestive Disease Week 2023», 6-9 мая 2023 г., (г. Чикаго, США); X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии» совместно со II научно-практической конференцией «Медицина Сибири», 19-20 мая 2023 г. (г. Омск, Россия); международной конференции Европейского общества нейрогастроэнтерологии и моторики «NeuroGASTR02023», 31 августа - 2 сентября 2023 г. (г. Бухарест, Румыния); 36й конференции Европейской группы по изучению геликобактера и микробиоты «European Helicobacter and Microbiota Study Group 2023», 7-9 сентября 2023 г. (г. Антверпен, Бельгия); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Мультидисциплинарный подход в гастроэнтерологии», 8-9 сентября 2023 г. (г. Санкт-Петербург, Россия).

По материалам диссертационного исследования опубликованы 46 научных публикаций, из них 36 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, в том числе, 25 в журналах категории К1. Кроме того, из представленных научных публикаций 24 размещены в международной реферативной базе данных Scopus, из них 6 в журналах первого квартиля Q1 по показателю SCIMago Journal Rank (SJR); 7 - в международной базе научного цитирования Web of Science, из них 6 в журналах первого квартиля Q1 по импакт-фактору Journal Citation Reports (JCR). На результаты исследования получено 4 свидетельства о государственной регистрации базы данных.

Результаты научно-квалификационной работы внедрены в практическую деятельность Академического медицинского центра ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, ФГБУЗ «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА России», а также используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России.

Значимость результатов исследования отмечена премией Правительства Омской области для поощрения молодых деятелей науки (2021 г), дипломом победителя конкурса научных работ III степени в рамках Общероссийского научно-практического мероприятия «Эстафета вузовской науки» (2022 г.), дипломом победителя конкурса на лучшую научную работу молодых ученых по гастроэнтерологии II степени в рамках 49й Научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии «Гастроэнтерология: настоящее и будущее» (2023 г.).

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общие представления о синдроме раздраженного кишечника

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром раздраженного кишечника: предиктивные факторы и фенотипы заболевания, стратегии персонифицированной терапии»

1.1.1 Актуальность проблемы

СРК является одним из самых часто встречаемых заболеваний пищеварительного тракта [10, 96, 265, 405, 486]. По последним эпидемиологическим данным, распространенность СРК достаточно неоднородна, что связано с различиями в образе жизни, демографическими и культурными особенностях в исследуемых когортах, методологией самих исследований или комбинацией этих факторов и варьируется в пределах от 4,1% до 10,1% среди взрослого населения в разных странах мира [486]. Вместе с тем предполагается, что настоящие масштабы проблемы существенно больше, потому что лишь 25-50% больных СРК обращаются за медицинской помощью [10, 96].

Заболевание наиболее часто дебютирует в молодом трудоспособном возрасте от 18 до 39 лет, значимо снижая качество жизни, ограничивая профессиональную и повседневную деятельность человека [91, 96, 160, 266, 319, 372, 449, 450]. Так, СРК является второй по частоте причиной, связанной с невозможностью выйти на работу или учебу, у молодых лиц [95, 341]. Известно, что не менее 50% пациентов с СРК страдают от сопутствующих психологических расстройств, что создает дополнительные трудности при ведении таких больных и ограничивает эффективность проводимой терапии [453, 466, 490]. При этом степень тяжести психологических расстройств прямо коррелирует с выраженностью абдоминальной боли и нарушений стула [130, 133]. Безусловно, СРК не увеличивает риск развития онкологических заболеваний и не оказывает влияния на продолжительность жизни населения, что часто служит причиной недооценки значимости заболевания как для отдельного пациента, так и для общества в целом. Ежегодные затраты на ведение больных с СРК, оцениваются в 8 млрд. евро в Европе, 123 млрд. йен в Китае и 10 млрд. долларов в США и, вероятно, окажутся выше при учете непроизведенного продукта в связи со снижением

трудоспособности больного во время обострений заболевания [127, 153, 341]. Среди причин привлечения избыточных финансовых ресурсов при курации больных с СРК весомое место занимает игнорирование функциональной природы заболевания и проведение необоснованно большого количества диагностических процедур с целью поиска органической причины гастроинтестинальных симптомов [91, 153, 154].

1.1.2 Факторы риска заболевания Высокая встречаемость СРК в популяции обусловлена, прежде всего широкой распространенностью факторов риска заболевания, которые условно можно разделить на немодифицируемые и модифицируемые.

Роль факторов риска в развитии и персистенции симптомов СРК, а также механизмы их реализации представлены на рисунке 1.

Рисунок 1 - Факторы риска СРК и механизмы развития симптомов заболевания, адаптировано из [473]

Независимым немодифицируемым фактором риска является наследственная предрасположенность. К числу немодифицируемых факторов риска СРК относятся также перенесенные острые кишечные инфекции, психотравмирующие жизненные события и тяжелые стрессовые ситуации. Среди модифицируемых факторов риска особое значение отводится характеру питания и пищевым привычкам, уровню

физической активности, наличию сопутствующих эмоциональных нарушений, таких как тревога, депрессия, соматизация [10, 91, 140, 473].

Наследственная предрасположенность определяется совокупностью вариантов нуклеотидных последовательностей большого количества генов и взаимодействием продуктов их экспрессии с факторами окружающей среды [257]. Целый ряд исследований, оценивающих семейную кластеризацию СРК, предоставили доказательства в пользу наличия наследственного компонента в патогенезе заболевания. Интересными с этой точки зрения, представляется данные шведского общенационального регистра, содержащего информацию обо всем населении страны, включая форму семейного воспитания и состояние здоровья по числу обращений за амбулаторной или стационарной медицинской помощью [41]. Ретроспективный анализ историй жизни 30693 детей, родившихся с 1951 г. по 1995 г., показал, что риск развития заболевания у тех, чьи биологические родители имеют СРК в анамнезе составил 1,67 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,062,62), тогда как среди усыновленных детей, у которых приемные родители имеют СРК, он не превышает 0,88 (95% доверительный интервал 0,48-1,63). Аналогично, в исследованиях Ка1аП;аг J.S. et а1. и Saito Y.A. et а1. установлено, что статистически значимо чаще страдают СРК те, чьи родственники также имеют СРК по сравнению с лицами без отягощенного наследственного анамнеза по СРК - 17% против 7%, отношение шансов (ОШ) 2,7, 95% ДИ 1,2-6,3 в исследовании Ка1аПж J. S. et а1. и 37% против 16%, р=0,002 в исследовании Saito Y. А. et а1. [177, 254].

Подтверждение семейной агрегации СРК послужило основой для инициации проведения исследований и поиска генов-кандидатов, определяющих наследственную предрасположенность к развитию заболевания. В качестве первых генов-кандидатов СРК были изучены гены, кодирующие синтез интерлейкина-10 (ГЬ-10), транспортера серотонина, экспрессию серотониновых рецепторов и адренорецепторов [91, 101]. Так, вариант нуклеотидной последовательности ГЬ-10-1082G/G связан с высокой продукцией ГЬ-10 с противовоспалительной активностью и существенно меньшей вероятностью формирования СРК, тогда как вариант нуклеотидной последовательности ГЬ-10-819Т/С, напротив, ассоциирован

с низкой выработкой IL-10 и, следовательно, более высоким риском возникновения симптомов заболевания [279].

Вариант нуклеотидной последовательности 5-HTTLPR гена SLC6A4, ответственного за синтез транспортера серотонина (SERT), был ассоциирован с более высоким риском формирования СРК в разных этнических группах в зависимости от наличия короткого (S) или длинного (L) аллелей, которые определяют скорость обратного захвата серотонина вследствие изменения содержания его транспортера [40, 131, 462]. Кроме того, вариант нуклеотидной последовательности 5-HTTLPR гена SLC6A4 связан развитием депрессии и других психологических расстройств, распространенных среди больных СРК [123, 435].

В исследовании Pata C. et al. с участием 54 пациентов с СРК и 107 лиц контрольной группы показано, что среди пациентов с СРК чаще встречаются гомозиготы по аллелю С варианта нуклеотидной последовательности 102 Т/С (ОШ 7,89, 95% ДИ 1,079-57,76) и гомозиготы по аллелю А варианта нуклеотидной последовательности -1438 G/A (ОШ 11,14, 95% ДИ 1,59-78,06) гена, кодирующего экспрессию серотониновых рецепторов 5-HT2A [76]. Однако в заключении авторы отмечают, что широкий разброс границ полученных доверительных интервалов диктует необходимость повторения подобных исследований на более крупных выборках.

В работе Kapeller J. et al. в 2 независимых когортах вариант нуклеотидной последовательности c.*76G>A (rs62625044) в гене серотонинового рецептора 5-HT3E был связан с СРК-Д у женщин в Великобритании (ОШ 8,53, 95% ДИ 1,0470,28) и Германии (ОШ 4,92, 95% ДИ 1,49-16,30) [182]. Несколько позже Gu Q.Y. et al. обнаружили, что вариант нуклеотидной последовательности c.-42C>T в гене рецептора 5-HT3A, еще одного члена семейства серотониновых рецепторов 5-HT3, ассоциировался с развитием СРК-Д у азиатских женщин [73].

В литературе имеются данные о повышенном риске СРК на фоне нарушения процессов нейротрансмиссии, опосредованной действием катехоламинов. В частности, продемонстрировано, что у европеоидов варианты нуклеотидных последовательностей del322-325 в гене а2С-адренорецепторов и -

1291C>G в гене а2А-адренорецепторов связаны с СРК-З [72], тогда как в азиатской популяции вариант нуклеотидной последовательности -1291C>G в гене а2А-адренергического рецептора ассоциировался с СРК-Д [69]. Вариант нуклеотидной последовательности val158met гена СОМТ, регулирующего синтез фермента катехол-О-метилтрансферазы, который участвует в деградации катехоламинов (дофамин, норадреналин, адреналин), вероятно, также определяет риск развития СРК, хронической боли и депрессии [37]. Варианты нуклеотидных последовательностей гена, кодирующего экспрессию рецепторов нейропептида S 1 (NPSR1), ассоциированы с повышением кишечной проницаемости, изменениями моторики толстой кишки (^2609234, ^6972158, ^1379928) и формированием висцеральной гиперчувствительности (^1379928) при ФГИР. Известно, что связывание NPSR1 с нейропептидом S приводит к нарушению синтеза серотонина и дофамина [101].

В литературе также описана роль наследственных факторов, связанных с обменом эндогенных каннабиноидов, в формировании СРК. Известно, что эндогенный каннабиноид анандамид стимулирует соответствующие рецепторы на пресинаптической мембране нейронов по ходу пищеварительного тракта, модулируя их функцию, например, выработку ацетилхолина [101]. Гидролаза амидов жирных кислот ^ААН) лимитирует скорость метаболизма анандамида, а снижение ее концентрации приводит к большей активности эндогенного каннабиноида. Описано, что европеоиды с генотипами С/А или А/А варианта нуклеотидной последовательности +385С/А в гене FAAH, ведущими к снижению клеточной экспрессии и активности фермента FAAH, отличаются ускоренным транзитом содержимого через толстую и кишку, а также имеют более высокий риск развития СРК-Д и СРК-См, тогда как в азиатской популяции корреляции между +385 С/А и СРК обнаружено не было [166].

Механизмы влияния отдельных генетических факторов на риск формирования СРК представлены на рисунке 2.

Бактерии и или продукты

жизнедеятельности _

, . Полость кишки

t прштппглтатт!

Рисунок 2 - Роль ряда наследственных факторов в формировании СРК, адаптировано из [101]. Примечание: FAAH - гидролаза амидов жирных кислот, mtDNA - митохондриальная ДНК, SERT - транспортер серотонина, а2А/С -подтипы а2-адренорецепторов а2А и а2С.

В настоящее время описано более 60 генов-кандидатов, предположительно ассоциированных с СРК и количество их продолжает расширяться [91, 279]. При этом становится очевидным, что наследственная предрасположенность к СРК определяется не каким-либо одним вариантом нуклеотидной последовательности, а их совокупностью, что позволило исследователям отнести данное функциональное расстройство к группе сложных генетических заболеваний [388]. Сложное генетическое заболевание определяется как многофакторное генетическое заболевание, возникающее в результате множественных генетических вариаций в нескольких генах и с участием факторов окружающей среды и образа жизни. Эти генетические эффекты скромны, поскольку присутствие определенного варианта нуклеотидной последовательности редко бывает достаточным, чтобы привести к развитию заболевания. Сложные генетические заболевания являются наследственными в том смысле, что они имеют тенденцию

накапливаться в семьях, но не таким предсказуемым образом, как классические менделевские расстройства.

Считается, что многие распространенные заболевания, представляющие значительный интерес для общественного здравоохранения, являются сложными генетическими заболеваниями: кардиоваскулярная патология, сахарный диабет, ожирение, аутизм и расстройства настроения - лишь некоторые из болезней и расстройств, формирующихся в результате сложного взаимодействия факторов генетики и эпигенетики.

Одним из первых подтверждений того, что СРК также формируется в исходе результирующего взаимодействия генетических и эпигенетических факторов является проспективное исследование типа случай-контроль, проведенное в клинике Mayo (Миннесота, США) в период с июля 2004 г. по июнь 2007 г. [176]. Всего в исследовательскую когорту было включено 477 пациентов с СРК, проходивших лечение в гастроэнтерологическом отделении клиники, и 1492 их родственника. Группу контроля составили 297 пациента из отделения общей внутренней медицины, не имеющих СРК в анамнезе, и 936 их родственника. В общей сложности 240 из 477 (50%) пациентов с СРК имели по крайней мере еще одного члена семьи с СРК (за исключением пробандов и супругов) по сравнению с 80 из 297 (27%) лицами контрольной группы. Сравнение этих показателей дало статистически значимое отношение шансов 2,75 (95% доверительный интервал: 2,01-3,76), то есть родственники члена семьи с СРК в 2-3 раза более подвержены риску развития заболевания. При этом у пациентов с СРК и их больных родственников были выявлены более высокая частота пищевой непереносимости, сопутствующих психиатрических расстройств и наличие кишечных инфекций в анамнезе по сравнению с контрольной группой и здоровыми родственниками, что указывает на важную роль факторов внешней среды в развитии заболевания у генетически предрасположенных лиц.

Исследования СРК у близнецов также подтверждают гипотезу о том, что в развитии СРК имеет значение влияние как генетики, так и факторов окружающей среды [168, 173, 199, 256, 257]. Исследования Morris-Yates A. et al. и Svedberg P. et

al. представили доказательства генетической основы СРК в популяциях Австралии и Швеции [168, 173]. В двух крупных исследованиях 281 пары близнецов в США и 3334 пар близнецов в Норвегии Levy R. L. et al. и Bengtson M.B. et al. соответственно показали более высокую степень конкордантности по СРК среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными близнецами [256, 257]. Однако в одном исследовании Mohammed I. et al. не были воспроизведены различия в показателях конкордантности между группами моно- и дизиготных близнецов [199]. Интересно сообщение Levy R. L. et al. о том, что наличие СРК у матери является сильным предиктором развития заболевания у ребенка [257]. Доля близнецов с СРК, у которых были больны матери, составила 15,2%, и это оказалось значительно выше доли тех (6,7%), у которых был болен близнец. Поскольку у дизиготных близнецов примерно такое же количество общих генов друг с другом, как и у каждого близнеца с их матерью, это исследование показало, что в дополнение к наследственности социальное окружение и поведение внутри семьи также могут способствовать развитию СРК.

Психологические нарушения, включая стресс, тревогу или депрессию, часто ассоциируется с СРК и усугубляют симптомы заболевания. Опубликованы данные свидетельствуют о высокой распространенности встречаемости тревожно-депрессивных расстройств среди пациентов с СРК [453, 490]. При этом психологические расстройства могут выявляться до появления гастроинтестинальных симптомов и выступать в качестве триггерного фактора, способствующего их развитию, либо формироваться на фоне уже имеющегося СРК как следствие негативного влияния заболевания на качество жизни и повседневную активность человека. Хорошо известно, что состояние центральной нервной системы оказывает существенное влияние на физиологию кишечника, в том числе участвует в регуляции моторики толстой кишки и висцеральной чувствительности. В условиях стресса у пациентов с СРК отмечается избыточная продукция кортизола и провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-а (TNF-а), интерлейкин-1в (IL-1P), IL-6, по сравнению со здоровыми лицами, что приводит к повышению кишечной проницаемости, модуляции иммунных реакций

и изменению состава кишечной микробиоты [245, 327]. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об увеличении индуцированного липополисахаридами грамотрицательных бактерий синтеза провоспалительных цитокинов под влиянием стрессовых факторов [327]. Таким образом, психологические факторы могут быть ассоциированы с изменениями состава кишечной микробиоты и модулировать воспалительный ответ на бактериальные антигены, что подтверждается повышенной частотой формирования постинфекционного СРК у пациентов с сопутствующими психологическими расстройствами.

Перенесенные ОКИ также существенно увеличивают вероятность развития СРК, и этот риск сохраняется на протяжении длительного времени после элиминации инфекта [384, 389]. Изменения бактериального разнообразия и таксономического состава кишечной микробиоты, нарушение целостности эпителиального барьера, возникшие вследствие ОКИ, создают оптимальные условия для персистенции хронического воспаления в слизистой оболочке толстой кишки и, как следствие, формирования симптомов СРК [384].

В качестве основных модифицируемых факторов, провоцирующих появление гастроинтестинальных симптомов и ухудшение течения заболевания, рассматриваются характер питания и диетические предпочтения пациентов [8, 260]. Так, по данным отдельных исследований, более 50% пациентов с СРК сообщают о связи появления или усиления симптомов своего заболевания с употреблением определенных продуктов. Наиболее часто абдоминальная боль и нарушения стула ассоциированы с приемом молочных продуктов, кофе, капусты, острых специй, лука, бобовых, продуктов, содержащих глютен, подсластителей, а также копченой, жирной и жареной пищей [53, 260]. При этом встречаемость пищевой аллергии как с иммуноглобулин Е (^Е)-зависимым (иммунный ответ), так и с не ^Е-зависимым (клеточный ответ) механизмом развития у пациентов с СРК не превышает аналогичный показатель в общей популяции [184].

Для больных СРК более характерна пищевая непереносимость, которая может развиваться вследствие фармакологического действия продуктов (например, салицилатов, вазоактивных аминов, кофеина, глутамата, серотонина,

тирамина и капсаицина), недостаточности ферментов (например, дефицит лактазы и сахаразы-изомальтазы), нарушения транспортировки молекул (например, дефицит глюкозного транспортера типа 2 и 5), сопутствующих функциональных расстройств (например, функциональной диспепсии) или психологических факторов (например, анорексия и орторексия) [184, 359].

Не менее 70% пациентов с СРК самостоятельно предпринимают попытки корректировать свои пищевые привычки без врачебного сопровождения, что часто становится причиной дефицита питательных веществ, микро- и макронутриентов [53]. Кроме того, нерациональные пищевые привычки могут модулировать состав кишечной микробиоты и усугублять течение заболевания [91].

1.1.3 Современные представления о патогенезе заболевания При отсутствии установленного этиологического фактора заболевания и невозможности проведения этиотропной терапии, целесообразным представляется поиск мишеней для патогенетической терапии. Поэтому изучение механизмов развития СРК привлекает пристальное внимание исследователей в последние годы. Ведущие факторы патогенеза СРК представлены на рисунке 3 [448].

Стресс, тревога, депрессия

I

Генетическая предрасположенность

%

Повышенная эпителиальная проницаемость

««о®» — о

«gut-brain axis»

Эндокринные нарушения

(серотонин)

Нейропластичность

(активация нервных окончаний)

Активация * "• иммунного ответа

\

Пищевая непереносимость

•V» • к -Ж1'

Мальабсорбция желчных кислот

Кишечные инфекция и модуляция микробиоты

Рисунок 3 - Ведущие факторы патогенеза СРК с модификацией [448]

Основным патогенетическим механизмом развития абдоминальной боли при СРК признана висцеральная гиперчувствительность, формирование которой может быть связано с нарушением субъективного восприятия раздражителей в толстой кишке. В физиологических условиях импульсы от химических и механических раздражителей воспринимаются афферентными нейронами энтеральной нервной системы (ЭНС), затем поступают в вентральную и латеральную группу ядер таламуса, кору головного мозга и структуры лимбической системы, где происходит их обработка. После того как восприятие поступающих сигналов будет определено как дискомфорт, боль или отсутствие ощущений, через эфферентные пути стимулы из центральной нервной системы достигают кишечника, где участвуют в регуляции моторной активности, а также модулируют болевую чувствительность на уровне дорсального рога спинного мозга [381, 464]. Схема восходящих и нисходящих нервных путей, участвующих в восприятии и обработке висцеральной боли при СРК, представлена на рисунке 4.

Восходящий висцеральный болевой путь Нисюдящнй висцеральный болевой путь

Рисунок 4 - Восходящие и нисходящие нервные пути, участвующие в восприятии боли, адаптировано из [464]

У пациентов с СРК висцеральная гиперчувствительность может формироваться при повышении чувствительности висцеральных афферентных путей (периферическая сенсибилизация) вследствие активации нервных окончаний медиаторами, высвобождаемыми иммунными клетками и энтерохромаффинными

клетками, при нарушении функции сигнальных молекул в ответ на чрезмерную стимуляцию соответствующего рецептора или на одном из этапов экспрессии генов. Возможна центральная сенсибилизация в результате снижения сенсорных порогов после травмы или воспаления тканей центральной нервной системы (ЦНС), что также способствует появлению висцеральной гиперчувствительности и абдоминальной боли [473].

В литературе описаны результаты исследований с применением методов нейровизуализации, продемонстрировавшие как структурные, так и функциональные особенности головного мозга у пациентов с СРК в виде повышения тонуса вегетативной нервной системы, сниженной активности тормозящих механизмов и системы подавления боли в ЦНС, а также большей толщины и объема сенсомоторной области коры, которые коррелируют с тяжестью симптомов заболевания [381]. Описанные структурные и функциональные изменения ЦНС могут объяснять повышенную тревожность, депрессивное настроение, избыточное внимание к гастроинтестинальным симптомам (гипервигилансия) и ощущение надвигающейся катастрофы в связи с наличием заболевания (катастрофизация) [473].

Воспаление низкой степени активности в слизистой оболочке толстой кишки - еще один важный механизм развития СРК. Показано высокое содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и тучных клеток в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у больных СРК, которые связаны с повышенной кишечной проницаемостью и периферической сенсибилизацией вследствие высвобождения избыточного количества гистамина тучными клетками [286]. Опосредованная действием гистамина избыточная продукция субстанции Р энтерохромаффинными клетками стимулирует дальнейшую дегрануляцию тучных клеток с выбросом гистамина и других провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь, провоцируют еще больший синтез субстанции Р, замыкая «порочный круг». Сообщается о более высокой плотности тучных клеток в непосредственной близости от сенсорных нейронов ЭНС в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у больных СРК, при этом количество тучных клеток

коррелирует с выраженностью симптомов заболевания, прежде всего абдоминальной боли [291].

Повышение эпителиальной проницаемости в толстой кишке у больных СРК ассоциировано с висцеральной гиперчувствительностью, более высоким уровнем воспаления в слизистой оболочке, нарушениями иммунной системы и состава кишечной микробиоты. Наиболее значимое снижение экспрессии белков плотных контактов выявлено у пациентов с СРК с преобладанием диареи [44, 94, 157, 278, 316, 402].

При этом определенную сложность в реальной клинической практике представляет отсутствие доступных методов оценки кишечной проницаемости. В качестве одного из перспективных неинвазивных и высокоинформативных биомаркеров повышенной кишечной проницаемости предложено определение уровня зонулина [16, 157, 269, 402, 422].

Зонулин (предшественник гаптоглобина 2) представляет собой человеческий аналог белка zonula occludens - эндотоксина, секретируемого Vibrio cholerae, который, связываясь со специфическими рецепторами на апикальной поверхности кишечного эпителия, действует как протеинкиназа C-зависимый модулятор регуляторной активности в области межклеточных плотных контактов [269, 422]. Исследования на клеточных культурах показали, что MyD88-зависимую секрецию зонулина стимулируют, прежде всего патогенные и условно-патогенные кишечные бактерии, а также белок основной фракции глютена злаковых глиадин, взаимодействуя с хемокиновыми рецепторами 3 типа (CXCR-3) на поверхности эпителиальных клеток кишечника [282]. Высвободившийся зонулин трансактивирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) через активируемый протеазой рецептор 2 (PAR2), что приводит к протеинкиназа С (РСК-а)-зависимой разборке плотных контактов и повышению эпителиальной проницаемости [337, 422]. В свою очередь, нарушение целостности эпителиального кишечного барьера увеличивает парацеллюлярный транспорт внутрипросветных антигенов в собственную пластинку слизистой оболочки, где они взаимодействуют с клетками иммунной системы, индуцируя выработку

провоспалительных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-в (TGFв), интерферон-у (ШКу), которые изменяют активность киназы легких цепей миозина (МЬСК), что способствует дальнейшему разрушению плотных контактов и увеличению эпителиальной проницаемости. Одновременно с этим активированные В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулин А в просвет кишки. В патологических условиях секреторный иммуноглобулин А ^^А) создает комплекс с антигенами и обеспечивает их трансклеточное проникновение в собственную пластинку слизистой оболочки путем связывания с рецептором трансферрина (CD71) на апикальной поверхности эпителиоцитов [269]. Механизм высвобождения зонулина и последующего увеличения кишечной проницаемости представлен на рисунке 5.

Дендритные клетки Макрофаги Т-клетки В-клетки

Рисунок 5 - Механизм высвобождения зонулина и последующего увеличения кишечной проницаемости, адаптировано из [269]. Примечание: МЬСК - киназа легких цепей миозина, Рск-а - протеинкиназа С, РАЯ2 - активируемый протеазой рецептор 2, EGFR - рецептор эпидерамального фактора роста, sIgA -секреторный иммуноглобулин А, ^ - плотные контакты, TG2 - трансглутаминаза 2, TGF-P -трансформирующий фактор роста-в, ШКу - интерферон-у, CXCR3 -хемокиновый рецептор 3, CD71 - рецептор трансферрина

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Гаус Ольга Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдоминальная боль у лиц молодого возраста. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан, Д. В. Турчанинов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2021. - Т.31, №3. - С. 26-35.

2. Гаус, О. В. Влияние социодемографических факторов, пищевых привычек и психологичексого статуса на развитие синдрома раздраженного кишечника / О. В. Гаус, М. А. Ливзан // Профилактическая медицина. - 2022. - Т. 25, № 11. - С. 8491.

3. Гаус, О. В. Генетические факторы и течение синдрома раздраженного кишечника: ассоциации и взаимосвязи. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан // РМЖ. Медицинской обозрение. - 2023. - Т.7, №5. - С. 237-282.

4. Гаус, О. В. Модуляция микробиоты кишечника как ведущий фактор патогенеза формирования фенотипов СРК. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан // РМЖ. - 2023. - №5. -С. 20-26.

5. Гаус, О. В. Пищевые привычки, уровень тревоги и депрессии у больных синдромом раздраженного кишечника: клинико-лабораторные сопоставления. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2023. - Т.33, №2. - С. 34-44.

6. Гаус, О. В. При синдроме раздраженной кишки уровень зонулина ассоциирован с уровнями кортизола, дофамина и серотонина. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2023. - №4 (212). - С. 3748.

7. Гаус, О. В. Стратегии ведения пациентов с синдромом раздраженного кишечника в зависимости от фенотипа заболевания. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан // Лечащий врач. - 2023. - Т. 26, №7-8. - С. 36-44.

8. Гаус, О. В. Управление питанием при синдроме раздраженного кишечника. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан, Д. В. Попелло // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 10. - С. 112-122.

9. Гаус, О. В. Фенотипы синдрома раздраженного кишечника: ведущие факторы генетики и эпигенетики, механизмы формирования. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан // Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, № 2. - С. 164-172.

10. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России). / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Ю. А. Шелыгин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2021. - Т. 31, № 5. - С. 74-95

11. Динамика клинических проявлений синдрома раздраженного кишечника на фоне применения цитопротектора ребамипида. Промежуточные результаты программы СОКРАТ. / В. И. Симаненков, Н. В. Бакулина, А. С. Некрасова [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2021. -T. 13, № 3. - С. 75-82.

12. Зайцев, В. П. Вариант психологического теста Mini-Mult. / В. П. Зайцев // Психологический журнал. - 1981. - Т. 3, № 118. - С. 123.

13. Ивашкин, В. Т. Применение ребамипида в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. / В. Т. Ивашкин, А. С. Трухманов, М. И. Гоник // Терапевтический архив. - 2022. - T. 92, № 4. - P. 98-104.

14. Индекс висцеральной чувствительности у больных СРК разного возраста. / М. Г. Мнацаканян, А. П. Погромов, О. В. Тащян [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 174, № 2. - С. 65-70.

15. Ластед, Л. Введение в проблему принятия решений в медицине / Л. Ластед. -Москва: Мир, 1971. - 282 с.

16. Ливзан, М. А. Содержание фекального зонулина - биомаркер синдрома кишечной проницаемости у больных синдромом раздраженного кишечника (обзор и результаты пилотного исследования). / М. А. Ливзан, О. В. Гаус // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. - Т.10, № 2. - С. 52-60.

17. Ливзан, М. А. Фенотип СРК, ассоциированный с ожирением и избыточной массой тела: стратегия индивидуализированной курации больного. / М. А. Ливзан, О. В.

Гаус, М. М. Федорин // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2023. - Т. 7, №№5. - С. 323331.

18. Новик А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова. - Санкт-Петербург: Издательский Дом «Нева», 2002. - 320 с.

19. Новые возможности цитопротекции в лечении и профилактике заболеваний желудка и кишечника (резолюция Экспертного совета и обзор литературы). / А. И. Мартынов, А. А. Шептулин, И. В. Маев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. - Т. 30, № 2. - С. 7-14.

20. Обеспеченность взрослого населения Западной Сибири витамином D: данные популяционного исследования / Е. А. Вильмс, Е. В. Добровольская, Д. В. Турчанинов [и др.] // Вопросы питания. - 2019. - Т. 88, № 4. - С. 75-82.

21. Организация и методика проведения социологических исследований здоровья сельского населения для информационного обеспечения системы социально-гигиенического мониторинга: Метод. рекомендации. / Ю. В. Ерофеев, М. С. Болдырева, Д. В. Турчанинов [и др.]. - Омск: ФГУ ЦГСЭН Омской области, 2004. - 52 с.

22. Оценка роли тревоги и депрессии в формировании диетических предпочтений у студентов (по данным опроса). / О. В. Гаус, М. А. Ливзан, Д. В Турчанинов [и др.] // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, №7. - С. 43-49.

23. Петри А. Наглядная медицинская статистика: переведено с английского / А. Петри, К. Сэбин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 166 с.

24. Пищевые привычки в молодежной среде как триггерный фактор формирования СРК-подобных симптомов. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан, Д. В. Турчанинов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 10 (182). - С. 39-45.

25. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у детей и взрослых.

/ В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Д. И. Абдулганиева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2021. - Т. 31, № 2. - С. 65-91.

26. Пролонгированное назначение пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника: осознанная необходимость. / O. И. Соловьева, А. С. Некрасова, Ю. Г. Топалова [и др.] // Терапевтический архив. - 2023. Т. 95, № 8. - С. 679-685.

27. Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний (РОПНИЗ). Алиментарно-зависимые факторы риска хронических неинфекционных заболеваний и привычки питания: диетологическая коррекция в рамках профилактического консультирования. Методические рекомендации. / О. М. Драпкина, Н. С. Карамнова, А. В. Концевая [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, №5. - С. 2952.

28.Синдром абдоминальной боли в молодежной среде: распространенность и факторы риска. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан, Д. В Турчанинов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - №10 (170). - С. 12-17.

29. Тихонова, Т. А. Генетические и психологические предпосылки к возникновению рефрактерного варианта синдрома раздраженного кишечника. / Т. А. Тихонова, И.

B. Козлова, Э. А. Федотов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Vol. 162, № 2. - P. 68-74.

30. Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста. Клинические рекомендации Российского Научного медицинского общества терапевтов и научного общества гастроэнтерологов России. / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, Б. А. Волель [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 192, № 8. - С. 5-117.

31.Характер питания и пищевые привычки в молодежной среде. / О. В. Гаус, М. А. Ливзан, Д. В. Турчанинов [и др.] // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, №4. - С. 37-41.

32. Эпидемиологический мониторинг факторов риска хронических неинфекционных заболеваний в практическом здравоохранении на региональном уровне / под ред.:

C.А. Бойцова - Москва: «Медиа Сфера», 2016. - 111 с.

33. Эпителий-протективная терапия при коморбидных заболеваниях. Практические рекомендации для врачей. / В. И. Симаненков, И. В. Маев, О. Н. Ткачева [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - T. 94, N 8. - P. 940-956.

34. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. / T. M. Frayling, N. J. Timpson, M. N. Weedon [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, № 5826. - P. 889-894.

35. A cross-sectional study of gastrointestinal symptoms, depressive symptoms and trait anxiety in young adults. / F. Soderquist, M. Syk, D. Just [et al.] // BMC psychiatry. -2020. - Vol. 20, № 1. - P. 535.

36.A cross-talk between gut microbiome, salt and hypertension. / S. Naqvi, T. O. Asar, V. Kumar [et al.] // Biomedicine & pharmacotherapy. - 2021. - № 134. - P. 111156.

37. A genetic association study of single nucleotide polymorphisms in GN03 and COMT in elderly patients with irritable bowel syndrome. / Y. Wang, Z. Wu, H. Qiao [et al.] // Medical science monitor. - 2014. - № 20. - P. 1246-1254.

38. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. / J. Qin, R. Li, J. Raes [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7285. - P. 59-65.

39. A randomised controlled trial of dietary improvement for adults with major depression (the 'SMILES' trial). / F. N. Jacka, A. O'Neil, R. Opie [et al.] // BMC medicine. - 2017. - Vol. 15, № 1. - P. 23.

40. A serotonin transporter gene (SLC6A4) polymorphism is associated with reduced risk of irritable bowel syndrome in American and Asian population: a meta-analysis. / M. Y. Areeshi, S. Haque, A. K. Panda [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P. e75567.

41. A Swedish national adoption study of risk of irritable bowel syndrome (IBS). / R. Waehrens, B. Zoller, J. Sundquist [et al.] // BMJ open gastroenterology. - 2017. - Vol. 4, №1. - P. e000156.

42.Aasbrenn, M. A conservative weight loss intervention relieves bowel symptoms in morbidly obese subjects with irritable bowel syndrome: a prospective cohort study. / M. Aasbrenn, S. Lydersen, P. G. Farup // Journal of obesity. - 2018. - № 2018. - P. 3732753.

43. Abdominophrenic dyssynergia: a narrative review. / J. A. Damianos, S. K. Tomar, F. Azpiroz [et al.] // American journal of gastroenterology. - 2023. - Vol. 118, № 1. - P. 41-45.

44. Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominant irritable bowel syndromes. / S. P. Dunlop, J. Hebden, E. Campbell [et al.] // American journal of gastroenterology. - 2006. - Vol. 101, № 6. - P. 1288-1294.

45. Abnormalities of mucosal serotonin metabolism and 5-HT3 receptor subunit 3C polymorphism in irritable bowel syndrome with diarrhoea predict responsiveness to ondansetron. / D. Gunn, K. Garsed, C. Lam [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2019. - Vol. 50, № 5. - P. e538-546.

46. ACG Clinical Guideline: Management of Irritable Bowel Syndrome / B. E. Lacy, M. Pimentel, D. M. Brenner [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2021. -Vol. 116, № 1. - P. 17-44.

47. Acute psychological stress increases paracellular permeability and modulates immune activity in rectal mucosa of healthy volunteers. / L. Gerdin, A. M. González-Castro, A. C. Ericson [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2023. -Vol. 11, № 1. -P. 31-41.

48. Adherence to the pro-inflammatory diet in relation to prevalence of irritable bowel syndrome. / A. Salari-Moghaddam, A. H. Keshteli, A. Esmaillzadeh [et al.] // Nutrition journal. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 72.

49. Adipokines and Obesity. Potential Link to Metabolic Disorders and Chronic Complications. / K. Zorena, O. Jachimowicz-Duda, D. Slçzak [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 10. - P. 3570.

50. Adolescent obesity: diet quality, psychosocial health, and cardiometabolic risk factors. / L. D. Ruiz, M. L. Zuelch, S. M. Dimitratos [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 12, № 1. -P. 43.

51. AGA clinical practice guidelines on the role of probiotics in the management of gastrointestinal disorders. / G. L. Su, C. W. Ko, P. Bercik [et al.] // Gastroenterology. -2020. - Vol. 159, № 2 - P. 697-705.

52. Akhondi-Meybodi, M. The role of diet in the management of non-ulcer dyspepsia. / M. Akhondi-Meybodi, M. A. Aghaei, Z. Hashemian // Middle East journal of digestive diseases. - 2015. - Vol. 7, № 1. - P. 19-24.

53. Algera, J. The dietary management of patients with irritable bowel syndrome: a narrative review of the existing and emerging evidence. / J. Algera, E. Colomier, M. Simrén // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 9. - P. 2162.

54. Alterations in composition and diversity of the intestinal microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. / I. M. Carroll, T. Ringel-Kulka, J. P. Siddle [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2012. - Vol. 24, № 6. - P. 521-e248.

55. Alterations in fecal short-chain fatty acids in patients with irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. / Q. Sun, Q. Jia, L. Song [et al.] // Medicine. - 2019.

- Vol. 98, № 7. - P. e14513.

56. An 8-Week Course of Bifidobacterium longum 35624® Is Associated with a Reduction in the Symptoms of Irritable Bowel Syndrome. / M. Lenoir, J. Wienke, F. Fardao-Beyler [et al.] // Probiotics and Antimicrobial Proteins. - 2023.

57. An exclusive metabolic niche enables strain engraftment in the gut microbiota. / E. S. Shepherd, W. C. DeLoache, K. M. Pruss [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 557, № 7705 -P. 434-438.

58. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. / I. B. Jeffery, P. W. O'Toole, L. Öhman [et al.] // Gut. - 2012. - Vol. 61, № 7. - P. 997-1006.

59. An open-label trial study of quality-of-life assessment in irritable bowel syndrome and their treatment. / B. A. Alexandru, L. A. Rat, A. F. Moldovan [et al.] // Medicina. - 2022.

- Vol. 58, № 6. - P. 763.

60. An update on pathogenesis and clinical scenario for Parkinson's disease: diagnosis and treatment. / H. Adam, S. C. B. Gopinath, M. K. Md Arshad [et al.] // 3 Biotech. - 2023.

- Vol. 13, № 5. - P. 142.

61. Anti-obesity effect of Lactobacillus rhamnosus LS-8 and Lactobacillus crustorum MN047 on high-fat and high-fructose diet mice base on inflammatory response alleviation

and gut microbiota regulation. / T. Wang, H. Yan, Y. Lu [et al.] // European journal of nutrition. - 2020. - Vol. 59, № 6. - P. 2709-2728.

62. Anxiety and depression increase in a stepwise manner in parallel with multiple FGIDs and symptom severity and frequency. / M. I. Pinto-Sanchez, A. C. Ford, C. A. Avila [et al.] // American journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 110, N 7. - P. 1038-1048.

63. Asha, M. Z. Efficacy and safety of probiotics, prebiotics and synbiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. / M. Z. Asha, S. F. H. Khalil // Sultan Qaboos University medical journal. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. e13-e24.

64. Assessment of fear and anxiety associated behaviors, physiology and neural circuits in rats with reduced serotonin transporter (SERT) levels. / P. L. Johnson, A. I. Molosh, L. M. Federici [et al.] // Translational psychiatry. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 33.

65. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome in women. / A. Yeo, P. Boyd, S. Lumsden [et al.] // Gut. - 2004. - Vol. 53, № 10. - P. 1452-1458.

66. Association between COMT (Val158Met) functional polymorphism and early onset in patients with major depressive disorder in a European multicenter genetic association study. / I. Massat, D. Souery, J. Del-Favero [et al.] // Molecular psychiatry. - 2005. - Vol. 10, № 6. - P. 598-605.

67. Association between diet and lifestyle habits and irritable bowel syndrome: a case-control study. / Y. B. Guo, K. M. Zhuang, L. Kuang [et al.] // Gut and liver. - 2015. -Vol. 9, № 5. - P. 649-656.

68. Association between irritable bowel syndrome and micronutrients: a systematic review. / S. Bek, Y. N. Teo, X. H. Tan [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. -2022. - Vol. 37, № 8. - P. 1485-1497.

69. Association between SLC6A4 serotonin transporter gene lainked polymorphic region and ADRA2A -1291C>G and irritable bowel syndrome in Korea. / Y. J. Choi, S. W. Hwang, N. Kim [et al.] // Journal of neurogastroenterology and motility. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 388-399.

70. Association of a dopamine beta-hydroxylase gene variant with depression in elderly women possibly reflecting noradrenergic dysfunction. / M. Togsverd, T. M. Werge, L. B. Tankó [et al.] // Journal of affective disorders. - 2008. - Vol. 106, № 1-2. - P. 169-172.

71. Association of diet, body mass index, and lifestyle on the gastrointestinal health risk in a sample of adults. / R. Sámano, F. Esparza-Juárez, G. Chico-Barba [et al.] // International journal of environmental research and public health. - 2022. - Vol. 19, № 17. - P. 10569.

72. Association of distinct alpha (2) adrenoceptor and serotonin transporter polymorphisms with constipation and somatic symptoms in functional gastrointestinal disorders. / H. J. Kim, M. Camilleri, P. J. Carlson [et al.] // Gut. - 2004. - Vol. 53, № 6. - P. 829-837.

73. Association of genetic polymorphisms in HTR3A and HTR3E with diarrhea predominant irritable bowel syndrome. / Q. Y. Gu, J. Zhang, Y. C. Feng [et al.] // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - Vol. 8, № 3. - P. 4581-4585.

74. Association of symptoms with eating habits and food preferences in chronic gastritis patients: a cross-sectional study. / Y. Li, Z. Su, P. Li, [et al.] // Evidence-based complementary and alternative medicine. - 2020. - № 2020. - P. 519720.

75. Association of symptoms with gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome. / E. Malinen, L. Krogius-Kurikka, A. Lyra [et al.] // World journal of gastroenterology. -2010. - Vol. 16, № 36. - P. 4532-4540.

76. Association of the -1438 G/A and 102 T/C polymorphism of the 5-Ht2A receptor gene with irritable bowel syndrome 5-Ht2A gene polymorphism in irritable bowel syndrome. / C. Pata, E. Erdal, K. Yazc [et al.] // Journal of clinical gastroenterology. - 2004. - Vol. 38, № 7. - P. 561-566.

77. Association of the dopamine D2 receptor rs1800497 polymorphism with food addiction, food reinforcement, and eating behavior in Chilean adults. / A. M. Obregón, K. Oyarce, M. A. García-Robles [et al.] // Eating and weight disorders: EWD. - 2022. - Vol. 27, № 1. - P. 215-224.

78. Association of the FTO rs9939609 polymorphism with obesity in Roma/Gypsy population. / S. Maceková, I. Bernasovsky, D. Gabriková [et al.] // American journal of physical anthropology. - 2012. - Vol. 147, № 1. - P. 30-34.

79. Association of the Mediterranean dietary pattern with the incidence of depression: the Seguimiento Universidad de Navarra/University of Navarra follow-up (SUN) cohort. / A. Sánchez-Villegas, M. Delgado-Rodríguez, A. Alonso [et al.] // Archives of general psychiatry. - 2009. - Vol. 66, № 10. - P. 1090-1098.

80. Associations of neurotransmitters and the gut microbiome with emotional distress in mixed type of irritable bowel syndrome. / Z. A. Barandouzi, J. Lee, M. Del Carmen Rosas [et al.] // Scientific reports. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 1648.

81. Bacteroidetes species are correlated with disease activity in ulcerative colitis. / K. Nomura, D. Ishikawa, K. Okahara [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol. 10, № 8. - P. 1749.

82. Beam, A. Effect of diet and dietary components on the composition of the gut microbiota. / A. Beam, E. Clinger, L. Hao // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 8. - P. 2795.

83. Benech, N. Fecal microbiota transplantation in gastrointestinal disorders: time for precision medicine. / N. Benech, H. Sokol // Genome medicine. - 2020. - Vol. 12, № 1 - P. 58.

84. Beneficial effects of dietary capsaicin in gastrointestinal health and disease. / Y. Xiang, X. Xu, T. Zhang [et al.] // Experimental cell research. - 2022. - Vol. 417, № 2. - P. 113227.

85. Bengtsson, M. Development and psychometric testing of the Visual Analogue Scale for Irritable Bowel Syndrome (VAS-IBS). / M. Bengtsson, B. Ohlsson, K. Ulander // BMC gastroenterology. - 2007. - № 7 - P. 16.

86. Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12 has effect against obesity by regulating gut microbiota in two phases in human microbiota-associated rats. / K. Mao, J. Gao, X. Wang [et al.] // Frontiers in nutrition. - 2022. - № 8. - P. 811619.

87. Bifidobacterium with the role of 5-hydroxytryptophan synthesis regulation alleviates the symptom of depression and related microbiota dysbiosis. / P. Tian, G. Wang, J. Zhao [et al.] // Journal of nutritional biochemistry. - 2019. - № 66. - P. 43-45.

88. Bile acid deficiency in a subgroup of patients with irritable bowel syndrome with constipation based on biomarkers in serum and fecal samples. / P. Vijayvargiya, I.

Busciglio, D. Burton [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 522-527.

89. Bile acids induce visceral hypersensitivity via mucosal mast cell-to-nociceptor signaling that involves the farnesoid X receptor/nerve growth factor/transient receptor potential vanilloid 1 axis. / W. T. Li, Q. Q. Luo, B. Wang [et al.] // FASEB journal. -2019. - Vol. 33, № 2. - P. 2435-2450.

90. Biopharmaceutical characterization of rebamipide: The role of mucus binding in regional-dependent intestinal permeability. / M. Markovic, M. Zur, A. Dahan [et al.] // European journal of pharmaceutical sciences. - 2020. - № 152. - P. 105440.

91. Black, C. J. Global burden of irritable bowel syndrome: trends, predictions and risk factors. / C. J. Black, A. C. Ford // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. -2020. - Vol. 17, № 8. - P. 473-486.

92. Bloating and abdominal distension: clinical approach and management. / A. Mari, F. Abu Backer, M. Mahamid [et al.] // Advances in therapy. - 2019. - Vol. 36, № 5. - P. 10751084.

93. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of irritable bowel syndrome. / D. H. Vasant, P. A. Paine, C. J. Black [et al.] // Gut. - 2021. - Vol. 70, № 7.

- P. 1214-1240.

94. Bueno, L. Protease activated receptor 2: a new target for IBS treatment. / L. Bueno // European review for medical and pharmacological sciences. - 2008. - Vol. 12, Suppl. 1.

- P. 95-102.

95. Buono, J. L. Health-related quality of life, work productivity, and indirect costs among patients with irritable bowel syndrome with diarrhea. / J. L. Buono, R. T. Carson, N. M. Flores // Health and quality of life outcomes. - 2017. - Vol. 15, № 1. - P. 35.

96. Burden and Cost of Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Diseases in the United States: Update 2021. / A. F. Peery, S. D. Crockett, C. C. Murphy [et al.] // Gastroenterology. -2022. - Vol. 162, № 2. - P. 621-644.

97. Burgueno, J. F. Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease. Nature reviews. / J. F. Burgueno, M. T. Abreu // Gastroenterology & hepatology.

- 2020. - Vol. 17, № 5. - P. 263-278.

98. C957T polymorphism of dopamine D2 receptor gene affects striatal DRD2 in vivo availability by changing the receptor affinity. / M. M. Hirvonen, A. Laakso, K. Nagren [et al.] // Synapse. - 2009. - Vol. 63, № 10. - P. 907-912.

99. Caffeine Intake and Mental Health in College Students. / R. A. O. Bertasi, Y. Humeda, T. G. O. Bertasi [et al.] // Cureus. - 2021. - Vol. 13, № 4. - P. e14313.

100. Calderon-Ospina, C. A. B Vitamins in the nervous system: current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin. / C. A. Calderon-Ospina, M. O. Nava-Mesa // CNS neuroscience & therapeutics. - 2020. -Vol. 26, № 1. - P. 5-13.

101. Camilleri, M. Genetics and irritable bowel syndrome: from genomics to intermediate phenotype and pharmacogenetics. / M. Camilleri // Digestive diseases and sciences. -2009. - Vol. 54, № 11. - P. 2318-2324.

102. Canakis, A. Irritable bowel syndrome and gut microbiota. / A. Canakis, M. Haroon, H. C. Weber // Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity. - 2020. - Vol. 27, № 1. - P. 28-35.

103. Casseb, G. A. S. Potential role of vitamin D for the management of depression and anxiety. / G. A. S. Casseb, M. P. Kaster, A. L. S. Rodrigues // CNS drugs. - 2019. - Vol. 33, № 7. - P. 619-637.

104. Catechol-O-methyltransferase contributes to genetic susceptibility shared among anxiety spectrum phenotypes. / J. M. Hettema, S. S. An, J. Bukszar [et al.] // Biological psychiatry. - 2008. - Vol. 64, № 4. - P. 302-310.

105. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism associates with affect and cortisol levels in women. / L. D. Hill, M. S. Lorenzetti, S. M. Lyle [et al.] // Brain and behavior. - 2018. - Vol. 8, № 2. - P. e00883.

106. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with somatosensory amplification and nocebo responses. / L. Wendt, A. Albring, S. Benson [et al.] // PloS one. - 2014. - Vol. 9, № 9. - P. e107665.

107. Certain dietary habits contribute to the functional dyspepsia in South China rural area. / J. H. Xu, Y. Lai, L. P. Zhuang [et al.] // Medical science monitor. - 2017. - № 23. - P. 3942-3951.

108. Characterization of health-related quality of life (HRQOL) for patients with functional bowel disorder (FBD) and its response to treatment. / D. Drossman, C. B. Morris, Y. Hu [et al.] // American journal of gastroenterology. - 2007. - Vol. 102, № 7 - P. 1442-1453.

109. Characterization of the human gut microbiome during travelers' diarrhea. / B. P. Youmans, N. J. Ajami, Z. D. Jiang [et al.] // Gut microbes. - 2015. - Vol. 6, № 2. - P. 110-119.

110. Chaudhary, N. A. The irritable colon syndrome. A study of the clinical features, predisposing causes, and prognosis in 130 cases. / N. A. Chaudhary, S. C. Truelove // Quarterly journal of medicine. - 1962. - № 31. - P. 307-322.

111. Chen, Y. Regulation of neurotransmitters by the gut microbiota and effects on cognition in neurological disorders. / Y. Chen, J. Xu, Y. Chen // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 6 - P. 2099.

112. Chermon, D. FTO Common Obesity SNPs Interact with actionable environmental factors: physical activity, sugar-sweetened beverages and wine consumption. / D. Chermon, R. Birk // Nutrients. - 2022. - Vol. 14, № 19. - P. 4202.

113. Chlebicz-Wojcik, A. Probiotics, prebiotics, and synbiotics in the irritable bowel syndrome treatment: a review. / A. Chlebicz-Wojcik, K. Slizewska // Biomolecules. -2021. - Vol. 11, № 8. - P. 1154.

114. Choi, J. Impact of stress levels on eating behaviors among college students. / J. Choi // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 5. - P. 1241.

115. Chronic stress and intestinal permeability: Lubiprostone regulates glucocorticoid receptor-mediated changes in colon epithelial tight junction proteins, barrier function, and visceral pain in the rodent and human. / Y. Zong, S. Zhu, S. Zhang [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2019. - Vol. 31, № 2. - P. e13477.

116. Chronic stress-associated visceral hyperalgesia correlates with severity of intestinal barrier dysfunction. / A. L. Creekmore, S. Hong, S. Zhu [et al.] // Pain. - 2018. - Vol. 159, № 9. - P. 1777-1789.

117. Chuah, K. H. Cultural factors influencing functional gastrointestinal disorders in the east. / K. H. Chuah, S. Mahadeva // Journal of neurogastroenterology and motility. - 2018. -Vol. 24, № 4. - P. 536-543.

118. Clinical, metabolic, and psychological characteristics in patients with gastroesophageal reflux disease overlap with irritable bowel syndrome. / C. S. Hsu, T. T. Liu, S. H. Wen [et al.] // European journal of gastroenterology & hepatology. - 2015. - Vol. 27, № 5. -P. 516-522.

119. Combined association of dietary fibre and cognitive function with all-cause and cause-specific mortality in older adults. / H. R. Zhang, W. Tian, G. Qi [et al.] // Annals of medicine. - 2023. - Vol. 55, № 1. - P. 2221036.

120. Comparison of lactase variant MCM6-13910 C>T testing and self-report of dairy sensitivity in patients with irritable bowel syndrome. / A. E. Almazar, J. Y. Chang, J. J. Larson [et al.] // Journal of clinical gastroenterology. - 2019. - Vol. 53, № 6. - P. e227-e231.

121. Comparison of the metabolomic profiles of irritable bowel syndrome patients with ulcerative colitis patients and healthy controls: new insights into pathophysiology and potential biomarkers. / A. H. Keshteli, K. L. Madsen, R. Mandal [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2019. - Vol. 49, № 6. - P. 723-732.

122. COMT met allele differentially predicts risk versus severity of aberrant eating in a large community sample. / S. D. Donofry, K. A. Roecklein, J. E. Wildes [et al.] // Psychiatry research. - 2014. - Vol. 220, № 1-2. - P. 513-518.

123. COMT Val(158)Met and 5HTTLPR functional loci interact to predict persistence of anxiety across adolescence: results from the Victorian adolescent health cohort study. / C. A. Olsson, G. B. Byrnes, R. J. Anney [et al.] // Genes, brain, and behavior. - 2007. -Vol. 6, № 7. - P. 647-652.

124. COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. / J. K. Zubieta, M. M. Heitzeg, Y. R. Smith [et al.] // Science. - 2003. - Vol. 299, № 5610 - P. 1240-1243.

125. Constipation-predominant irritable bowel syndrome : effects of different nutritional patterns on intestinal dysbiosis and symptoms. / C. Di Rosa, A. Altomare, V. Terrigno [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15, № 7. - P. 1647

126. Corticosterone mediates stress-related increased intestinal permeability in a region-specific manner. / G. Zheng, S. P. Wu, Y. Hu [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2013. - Vol. 25, № 2. - P. e127-e139.

127. Costs of irritable bowel syndrome in European countries with universal healthcare coverage: a meta-analysis. / M. E. Flacco, L. Manzoli, R. De Giorgio [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. - 2019. - Vol. 23, № 7. - P. 29863000.

128. Could gut microbiota composition be a useful indicator of a long-term dietary pattern? / K. Sik Novak, N. Bogataj Jontez, A. Petelin [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15, № 9.

- P. 2196.

129. Creed, F. Review article: the incidence and risk factors for irritable bowel syndrome in population-based studies. / F. Creed // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2019.

- Vol. 50, № 5. - P. 507-516.

130. Cumulative effects of psychologic distress, visceral hypersensitivity, and abnormal transit on patient-reported outcomes in irritable bowel syndrome. / M. Simrén, H. Tornblom, O. S. Palsson [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 157, № 2. - P. 391-402.e2.

131. Dai, C. Letter: serotonin transporter gene polymorphisms and the irritable bowel syndrome. / C. Dai, C. Q. Zheng, M. Jiang // Alimentary pharmacology & therapeutics.

- 2013. - Vol. 37, № 6. - P. 657-658.

132. Del Colle, A. Novel aspects of enteric serotonergic signaling in health and brain-gut disease. / A. Del Colle, N. Israelyan, K. Gross Margolis // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2020. - Vol. 318, № 1. - P. G130-G143

133. Depression and structural factors are associated with symptoms in patients of irritable bowel syndrome with diarrhea. / J. Lu, L. Shi, D. Huang [et al.] // Journal of neurogastroenterology and motility. - 2020. - Vol. 26, № 4. - P. 505-513.

134. Depression, anxiety, burnout and empathy among Spanish medical students. / P. Capdevila-Gaudens, J. M. García-Abajo, D. Flores-Funes [et al.] // PloS one. - 2021. -Vol. 16, № 12. - P. e0260359.

135. Diet and the microbiota-gut-brain axis: sowing the seeds of good mental health. / K. Berding, K. Vlckova, W. Marx [et al.] // Advances in nutrition. - 2021. - Vol. 12, № 4.

- P. 1239-1285.

136. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. / L. A. David, C. F. Maurice, R. N. Carmody [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 505, № 7484. - P. 559-563.

137. Diet, stress and mental health. / J. D. Bremner, K. Moazzami, M. T. Wittbrodt [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 8. - P. 2428.

138. Dietary recommendations for the prevention of depression. / R. S. Opie, C. Itsiopoulos, N. Parletta [et al.] // Nutritional neuroscience. - 2017. - Vol. 20, № 3. - P. 161-171.

139. Dietary sugar inhibits satiation by decreasing the central processing of sweet taste. / C. E. May, J. Rosander, J. Gottfried [et al.] // eLife. - 2020. - № 9. - P. e54530.

140. Differences between risk factors among irritable bowel syndrome subtypes in Japanese adults. / M. Kubo, Y. Fujiwara, M. Shiba [et al.] // Neurogastroenterology and motility.

- 2011. - Vol. 23, № 3. - P. 249-254.

141. Differences in fecal microbiomes and metabolomes of people with vs without irritable bowel syndrome and bile acid malabsorption. / I. B. Jeffery, A. Das, E. O'Herlihy [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, № 4. - P. 1016-1028.e8.

142. Differences in gut microbial composition correlate with regional brain volumes in irritable bowel syndrome. / J. S. Labus, E. B. Hollister, J. Jacobs [et al.] // Microbiome. -2017. - Vol. 5, № 1. - P. 49.

143. Differential expression of Toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome. / E. K. Brint, J. MacSharry, A. Fanning [et al.] // American journal of gastroenterology. -2011. - Vol. 106, № 2. - P. 329-336.

144. Discovery of intramolecular trans-sialidases in human gut microbiota suggests novel mechanisms of mucosal adaptation. / L. E. Tailford, C. D. Owen, J. Walshaw [et al.] // Nature communications. - 2015. - № 6. - P. 7624.

145. Disruption of genes encoding putative zwitterionic capsular polysaccharides of diverse intestinal Bacteroides reduces the induction of host anti-inflammatory factors. / K. L. Arnolds, E. Yamada, C. Neff [et al.] // Microbial ecology. - 2023. - Vol. 85, № 4. - P. 1620-1629.

146. Distinct microbial populations exist in the mucosa-associated microbiota of sub-groups of irritable bowel syndrome. / G. C. Parkes, N. B. Rayment, B. N. Hudspith [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2012. - Vol. 24, № 1. - P. 31-39.

147. Diurnal cortisol slopes and mental and physical health outcomes: A systematic review and meta-analysis. / E. K. Adam, M. E. Quinn, R. Tavernier [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2017. - № 83. - P. 25-41.

148. Dopamine D2 receptor gene polymorphisms and externalizing behaviors in children and adolescents. / O. H. Della Torre, L. A. Paes, T. B. Henriques [et al.] // BMC medical genetics. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 65.

149. Dopamine depletion impairs bilateral sensory processing in the striatum in a pathway-dependent manner. / M. Ketzef, G. Spigolon, Y. Johansson [et al.] // Neuron. - 2017. -Vol. 94, № 4. - P. 855-865.e5.

150. Dopamine transporter genetic reduction induces morpho-functional changes in the enteric nervous system. / S. Cerantola, V. Caputi, G. Contarini [et al.] // Biomedicines. - 2021.

- Vol. 9, № 5. - P. 465.

151. Dreher, M. L. Whole Fruits and Fruit Fiber Emerging Health Effects. / M. L. Dreher // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 12. - P. 1833.

152. Eating behavior and relationships with stress, anxiety, depression and insomnia in university students. / E. Ramón-Arbués, B. Martínez Abadía, J. M. Granada López [et al] // Nutricion hospitalaria. - 2019. - Vol. 36, № 6. - P. 1339-1345.

153. Economic burden of irritable bowel syndrome in China. / F. Zhang, W. Xiang, C. Y. Li [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22, № 47. - P. 10450-10460.

154. Economic burden of moderate to severe irritable bowel syndrome with constipation in six European countries. / J. Tack, V. Stanghellini, F. Mearin [et al.] // BMC gastroenterology.

- 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 69.

155. Effect of academic stressors on eating habits among medical students in Riyadh, Saudi Arabia. / M. I. AlJaber, A. I. Alwehaibi, H. A. Algaeed [et al.] // Journal of family medicine and primary care. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 390-400.

156. Effect of prolonged stress on the adrenal hormones of individuals with irritable bowel syndrome. / N. Sugaya, S. Izawa, K. Saito [et al.] // BioPsychoSocial medicine. - 2015. - Vol. 9, № 1. - P. 4.

157. Effect of Rebamipide on the intestinal barrier, gut microbiota structure and function, and symptom severity associated with irritable bowel syndrome and functional dyspepsia overlap: a randomized controlled trial. / A. Kovaleva, E. Poluektova, R. Maslennikov [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2023. - Vol. 12, № 18. - P. 6064.

158. Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: methodological quality of metaanalyses and systematic reviews. / Y. Jia, L. M. Guo, S. Y. Yang [et al.] // Frontiers of Nursing. - 2019. - № 6 - P. 115-121.

159. Effects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites, and their relationship with cardiometabolic risk factors: a 6-month randomised controlled-feeding trial. / Y. Wan, F. Wang, J. Yuan [et al.] // Gut. - 2019. - Vol. 68, № 8. - P. 1417-1429.

160. Effects of irritable bowel syndrome on daily activities vary among subtypes based on results from the IBS in America survey. / S. Ballou, C. McMahon, H. Lee [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2019. - Vol. 17, № 12. - P. 2471-2478.e3.

161. Efficacy and safety of probiotics in irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. / B. Li, L. Liang, H. Deng [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2020. -№ 11. - P. 332.

162. Efficacy of Rebamipide in Organic and Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. / M. H. Jaafar, S. Z. Safi, M. P. Tan [et al.] // Digestive diseases and sciences. - 2018. - Vol. 63, № 5. - P. 1250-1260.

163. El-Salhy, M. Diet in irritable bowel syndrome (IBS): interaction with gut microbiota and gut hormones. / M. El-Salhy, J. G. Hatlebakk, T. Hausken // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 8. - P. 1824.

164. Elsenbruch, S. Diarrhea- and constipation-predominant IBS patients differ in postprandial autonomic and cortisol responses. / S. Elsenbruch, W. C. Orr // American journal of gastroenterology. - 2001. - Vol. 96, № 2. - P. 460-466.

165. Estrogen modulation of visceral pain. / L. H. Sun, W. X. Zhang, Q. Xu [et al/] // Journal of Zhejiang University. Science. B. - 2019. - Vol. 20, № 8. - P. 628-636.

166. Ethnic differences in genetic polymorphism associated with irritable bowel syndrome. / Q. Y. Xiao, X. C. Fang, X. Q. Li, [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2020. -Vol. 26, № 17. - P. 2049-2063.

167. Evaluation of serotonin and dopamine secretion and metabolism in patients with irritable bowel syndrome. / C. Chojnacki, A. Blonska, A. Kaczka [et al.] // Polish archives of internal medicine. - 2018. - Vol. 128, № 11. - P. 711-713.

168. Evidence of a genetic contribution to functional bowel disorder. / A. Morris-Yates, N. J. Talley, P. M. Boyce [et al.] // American journal of gastroenterology. - 1998. - Vol. 93, № 8. - P. 1311-1317.

169. Exercise therapy of patients with irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized controlled trials. / C. Zhou, E. Zhao, Y. Li [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2019. - Vol. 31, № 2. - P. e13461.

170. Exploring quality of life, stress, and risk factors associated with irritable bowel syndrome for female university students in Taiwan. / H. H. Chen, C. H. Hung, A. W. Kao [et al.] // International journal of environmental research and public health. - 2021. - Vol. 18, № 8. - P. 3888.

171. Exploring the molecular pathways behind the effects of nutrients and dietary polyphenols on gut microbiota and intestinal permeability: a perspective on the potential of metabolomics and future clinical applications. / G. Peron, N. Hidalgo-Liberona, R. González-Domínguez [et al.] // Journal of agricultural and food chemistry. - 2020. - Vol. 68, № 7. - P. 1780-1789.

172. Exploring the role of vitamin D and the vitamin D receptor in the composition of the gut microbiota. / I. Aggeletopoulou, E. P. Tsounis, A. Mouzaki [et al.] // Frontiers in bioscience. - 2023. - Vol. 28, № 6. - P. 116.

173. Extra-intestinal manifestations associated with irritable bowel syndrome: a twin study. / P. Svedberg, S. Johansson, M. A. Wallander [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2002. - Vol. 16, № 5. - P. 975-983.

174. Factor analysis defines distinct upper and lower gastrointestinal symptom groups compatible with Rome IV criteria in a population-based study. / E. Clevers, W. E.

Whitehead, O. S. Palsson, [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2018. -Vol. 16, № 8 - P. 1252-1259.e5.

175. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome. / J. Jalanka-Tuovinen, J. Salojarvi, A. Salonen [et al.] // Gut. - 2014. - Vol. 63, № 11. - P. 1737-1745.

176. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: a family case-control study. / Y. A. Saito, G. M. Petersen, J. J. Larson [et al.] // American journal of gastroenterology. - 2010. - Vol. 105, № 4. - P. 833-841.

177. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: a prospective study. / J. S. Kalantar, G. R. 3rd Locke, A. R. Zinsmeister [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52, №12. - P. 1703-1707.

178. Farmer, A. D. An approach to the care of patients with irritable bowel syndrome. / A. D. Farmer, E. Wood, J. K. Ruffle // Canadian Medical Association journal. - 2020. - Vol. 192, № 11. - P. E275-E282

179. Fassio, F. Lactose maldigestion, malabsorption, and intolerance: a comprehensive review with a focus on current management and future perspectives. / F. Fassio, M. S. Facioni, F. Guagnini // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 11. - P. 1599.

180. Fecal microbiota transplantation for irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. / M. Wang, X. Xie, S. Zhao [et al.] // Frontiers in immunology. - 2023. - № 14 - P. 1136343.

181. Fecal microbiota transplantation reduces symptoms in some patients with irritable bowel syndrome with predominant abdominal bloating: short- and long-term results from a placebo-controlled randomized trial. / T. Holvoet, M. Joossens, J. F. Vázquez-Castellanos [et al.] // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160, № 1 - P. 145-157.e8.

182. First evidence for an association of a functional variant in the microRNA-510 target site of the serotonin receptor-type 3E gene with diarrhea predominant irritable bowel syndrome. / J. Kapeller, L. A. Houghton, H. Monnikes [et al.] // Human molecular genetics. - 2008. - Vol. 17, № 19. - P. 2967-2977.

183. Food consumption and dietary intakes in 36,448 adults and their association with irritable bowel syndrome: Nutrinet-Santé study. / M. J. Torres, J. M. Sabate, M. Bouchoucha [et

al.] // Therapeutic advances in gastroenterology. - 2018. - № 11. - P. 1756283X17746625.

184. Food sensitivity testing and elimination diets in the management of irritable bowel syndrome. / E. Smith, A. Foxx-Orenstein, L. A. Marks [et al.] // Journal of the American Osteopathic Association. - 2020. - Vol. 120, № 1. - P. 19-23.

185. Food-related gastrointestinal symptoms in the irritable bowel syndrome. / M. Simrén, A. Mánsson, A. M. Langkilde [et al.] // Digestion. - 2001. - Vol. 63, № 2. - P. 108-115.

186. Francis, C. Y. The irritable bowel severity scoring system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. / C. Y. Francis, J. Morris, P. J. Whorwell // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 1997. - Vol. 11, № 2 - P. 395-402.

187. Frieling, T. Tolerability of FODMAP - reduced diet in irritable bowel syndrome -efficacy, adherence, and body weight course. / T. Frieling, J. Heise, B. Krummen // Zeitschrift fur Gastroenterologie. - 2019. - Vol. 57, № 6. - P. 740-744.

188. Fruit and Vegetable Dietary Patterns and Mental Health in Women: A Systematic Review / D. Guzek, D. Glabska, B. Groele [et al.] // Nutrition Reviews. - 2022. - Vol. 80, № 6. -P. 1357-1370.

189. Functional bowel disorders with diarrhoea: clinical guidelines of the United European Gastroenterology and European Society for Neurogastroenterology and Motility. / E. Savarino, F. Zingone, B. Barberio [et al.] // United European gastroenterology journal. -2022. - Vol. 10, № 6. - P. 556-584.

190. Functional gastrointestinal disorders: advances in understanding and management. / C. J. Black, D. A. Drossman, N. J. Talley [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 396, № 10263. - P. 1664-1674.

191. Further validation of the IBS-QOL: a disease-specific quality-of-life questionnaire. / D. A. Drossman, D. L. Patrick, W. E. Whitehead [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2000. - Vol. 95, № 4 - P. 999-1007.

192. Garber, J. M. Significance of fucose in intestinal health and disease. / J. M. Garber, T. Hennet, C. M. Szymanski // Molecular microbiology. - 2021. - Vol. 115, № 6. - P. 10861093.

193. Gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: common overlapping gastrointestinal disorders / N. de Bortoli, S. Tolone, M. Frazzoni [et al.] // Annals of gastroenterology. - 2018. - Vol. 31, № 6. - P. 639-648.

194. Gastrointestinal and hepatic manifestations of Corona Virus Disease-19 and their relationship to severe clinical course: A systematic review and meta-analysis. / A. Kumar, A. Arora, P. Sharma, [et al.] // Indian journal of gastroenterology. - 2020. - Vol. 39, № 3. - P. 268-284.

195. Gastrointestinal dopamine in inflammatory bowel diseases: a systematic review. / M. Kurnik-Lucka, P. Pasieka, P. L^czak [et al.] // International journal of molecular sciences.

- 2021. - Vol. 22, № 23. - P. 12932.

196. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. / GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators // Lancet.

- 2020. - Vol. 396, № 10258. - P. 1204-1222.

197. Gene-gene effects on central processing of aversive stimuli. / M. N. Smolka, M. Buhler, G. Schumann [et al.] // Molecular psychiatry. - 2007. - Vol. 12, № 3. - P. 307-317.

198. Genetic and epigenetic regulation of Catechol-O-methyltransferase in relation to inflammation in chronic fatigue syndrome and Fibromyalgia. / A. Polli, J. Hendrix, K. Ickmans [et al.] // Journal of translational medicine. - 2022. - Vol. 20, № 1. - P. 487.

199. Genetic influences in irritable bowel syndrome: a twin study. / I. Mohammed, L. F. Cherkas, S. A. Riley // American journal of gastroenterology. - 2005. - Vol. 100, № 6. -P. 1340-1344.

200. Genetic risk factors for post-infectious irritable bowel syndrome following a waterborne outbreak of gastroenteritis. / A. C. Villani, M. Lemire, M. Thabane [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, № 4. - P. 1502-1513.

201. Genetic risk shared across 24 chronic pain conditions: identification and characterization with genomic structural equation modeling. / K. Zorina-Lichtenwalter, C. I. Bango, L. Van Oudenhove [et al.] // PAIN. - 2023. - Vol. 164, № 10. - P. 2239-2252.

202. Genetic variation of the dopamine D2 receptor gene: association with the reinforcing value of food and eating in the absence of hunger in Chilean children. / A. M. Obregon,

M. A. Valladares Vega, G. Goldfield [et al.] // Nutricion hospitalaria. - 2020. - Vol. 34, № 3. - P. 524-533.

203. Geriatric malnutrition and depression: Evidence from elderly home care population in Bangladesh. / M. R. Alam, S. Karmokar, S. Reza [et al.] // Preventive medicine reports.

- 2021. - № 23. - P. 101478.

204. Ghoshal, U. C. Postinfection irritable bowel syndrome. / U. C. Ghoshal // Gut and liver.

- 2022. - Vol. 16, № 3. - P. 331-340.

205. Ghoshal, U. C. Small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: a bridge between functional organic dichotomy. / U. C. Ghoshal, R. Shukla, U. Ghoshal // Gut and liver. - 2010. - Vol. 11, № 2. - P. 196-208.

206. Gravina, A. G. Adherence and effects derived from FODMAP diet on irritable bowel syndrome: a real life evaluation of a large follow-up observation. / A. G. Gravina, M. Dallio, M. Romeo // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 4. - P. 928.

207. Greater overlap of Rome IV disorders of gut-brain interactions leads to increased disease severity and poorer quality of life. / A. D. Sperber, T. Freud, I. Aziz [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2022. - Vol. 20, № 5. - P. e945-e956.

208. Green tea and coffee consumption is inversely associated with depressive symptoms in a Japanese working population. / N. M. Pham, A. Nanri, K. Kurotani [et al.] // Public health nutrition. - 2014. - Vol. 17, № 3 - P. 625-633.

209. Guo, A. Sarcopenic obesity: myokines as potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets? / A. Guo, K. Li, Q. Xiao // Experimental gerontology. - 2020. - № 139. - P. 111022.

210. Gut microbial dysbiosis in the irritable bowel syndrome: a systematic review and metaanalysis of case-control studies. / L. Wang, N. Alammar, R. Singh [et al.] // Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. - 2020. - Vol. 120, № 4 - P. 565-586.

211. Gut microbial metabolites and biochemical pathways involved in irritable bowel syndrome: effects of diet and nutrition on the microbiome. / S. C. James, K. Fraser, W. Young [et al.] // Journal of nutrition. - 2020. - Vol. 150, № 5. - P. 1012-1021.

212. Gut Microbiome and Antibiotics. / T. Iizumi, T. Battaglia, V. Ruiz [et al.] // Archives of medical research. - 2017. - Vol. 48, № 8 - P. 727-734.

213. Gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome-a systematic review. / R. Pittayanon, J. T. Lau, Y. Yuan [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 157, № 1 - P. 97-108.

214. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months. / M. B. Azad, T. Konya, H. Maughan [et al.] // Canadian Medical Association journal. - 2013. - Vol. 185, № 5. - P. 385-394.

215. Gut microbiota, dietary intakes and intestinal permeability reflected by serum zonulin in women. / S. Morkl, S. Lackner, A. Meinitzer [et al.] // European journal of nutrition. -2018. - Vol. 57, № 8. - P. 2985-2997.

216. High-fat, western-style diet, systemic inflammation, and gut microbiota: a narrative review. / I. J. Malesza, M. Malesza, J. Walkowiak [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 11. - P. 3164.

217. High-salt diet has a certain impact on protein digestion and gut microbiota: a sequencing and proteome combined study. / C. Wang, Z. Huang, K. Yu [et al.] // Frontiers in microbiology. - 2017. - № 8. - P. 1838.

218. Hillestad, E. M. R. Gut bless you: the microbiota-gut-brain axis in irritable bowel syndrome. / E. M. R. Hillestad, A. van der Meeren, B. H. Nagaraja // World journal of gastroenterology. - 2022. - Vol. 28, № 4 - P. 412-431.

219. Holst, J. J. Actions of glucagon-like peptide-1 receptor ligands in the gut. / J. J. Holst, D. B. Andersen, K. V. Grunddal // British journal of pharmacology. - 2022. - Vol. 179, № 4. - P. 727-742.

220. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. / H. Zhang, J. K. DiBaise, A. Zuccolo [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106, № 7. - P. 2365-2370.

221. Hunter, R. W. The impact of excessive salt intake on human health. / R. W. Hunter, N. Dhaun, M. A. Bailey // Nature reviews. Nephrology. - 2022. - Vol. 18, № 5. - P. 321335.

222. Hypothalamic-pituitary-gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker? / T. G. Dinan, E. M. Quigley, S. M. Ahmed [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, № 2. - P. 304-311.

223. Identification of an intestinal microbiota signature associated with severity of irritable bowel syndrome. / J. Tap, M. Derrien, H. Tornblom [et al.] // Gastroenterology. - 2017.

- Vol. 152, № 1. - P. 111-123.e8.

224. IFN-y, IL-17A, or zonulin rapidly increase the permeability of the blood-brain and small intestinal epithelial barriers: relevance for neuro-inflammatory diseases. / M. T. Rahman, C. Ghosh, M. Hossain [et al.] // Biochemical and biophysical research communications.

- 2018. - Vol. 507, № 1-4. - P. 274-279.

225. Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure. / S. Kim, R. Goel, A. Kumar [et al.] // Clinical science. - 2018. -Vol. 132, № 6. - P. 701-718.

226. Impact of comorbid irritable bowel syndrome on treatment outcome in non-erosive reflux disease on long-term proton pump inhibitor in Japan. / Y. Funaki, H. Kaneko, Y. Kawamura [et al.] // Digestion. - 2017. - Vol. 96, № 1. - P. 39-45.

227. Impact of concomitant dyspepsia and irritable bowel syndrome on symptom burden in patients with gastroesophageal reflux disease. / W. Y. Lei, W. C. Chang, S. H. Wen [et al.] // Journal of the Formosan Medical Association. - 2019. - Vol. 118, № 4. - P. 797806.

228. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. / C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107, № 33 - P. 14691-14696.

229. Impact of elobixibat on serum and fecal bile acid levels and constipation symptoms in patients with chronic constipation. / A. Nakajima, S. Ishizaki, K. Matsuda [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2022. - Vol. 37, № 5. - P. 883-890.

230. Impact of serotonin transporter gene polymorphism on brain activation by colorectal distention. / S. Fukudo, M. Kanazawa, T. Mizuno [et al.] // NeuroImage. - 2009. - Vol. 47, № 3. - P. 946-951.

231. In vitro study of Lactobacillus paracasei CNCMI-1518 in healthy and clostridioides difficile colonized elderly gut microbiota. / S. Fehlbaum, C. Chassard, C. Schwab [et al.] // Frontiers in nutrition. - 2019. - Vol. 6. - P. 184.

232. Incidence and epidemiology of irritable bowel syndrome after a large waterborne outbreak of bacterial dysentery. / J. K. Marshall, M. Thabane, A. X. Garg [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, № 2. - P. 445-660.

233. Increased expression of Toll-like receptors 4, 5, and 9 in small bowel mucosa from patients with irritable bowel syndrome. / A. Dlugosz, K. Zakikhany, N. Acevedo [et al.] // BioMed research international. - 2017. - № 2017. - P. 9624702.

234. Increased human intestinal barrier permeability plasma biomarkers zonulin and FABP2 correlated with plasma LPS and altered gut microbiome in anxiety or depression. / B. R. Stevens, R. Goel, K. Seungbum [et al.] // Gut. - 2018. - Vol. 67, № 8. - P. 1555-1557.

235. Increased immunoendocrine cells in intestinal mucosa of postinfectious irritable bowel syndrome patients 3 years after acute Shigella infection - an observation in a small case control study. / H. S. Kim, J. H. Lim, H. Park [et al.] // Yonsei medical journal. - 2010. -Vol. 51, № 1. - P. 45-51.

236. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T-lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. / R. C. Spiller, D. Jenkins, J. P. Thornley [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 47, № 6. - P. 804-811.

237. Increased small intestinal permeability and RNA expression profiles of mucosa from terminal ileum in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. / L. Li, L. Xiong, J. Yao [et al.] // Digestive and liver disease. - 2016. - Vol. 48, № 8. - P. 880887.

238. Increasing evidence that irritable bowel syndrome and functional gastrointestinal disorders have a microbial pathogenesis. / C. Carco, W. Young, R. B. Gearry [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2020 - № 10 - P. 468.

239. Inflammatory potential of diet, weight gain, and incidence of overweight/obesity: The SUN cohort. / R. Ramallal, E. Toledo, J. A. Martinez [et al.] // Obesity. - 2017. - Vol. 25, № 6. - P. 997-1005.

240. Influence of Catechol-O-Methyltransferase gene polymorphism on the correlation between alexithymia and hypervigilance to pain. / H. Ikarashi, N. Otsuru, H. Yokota [et

al.] // International journal of environmental research and public health. - 2021. - Vol. 18, № 24. - P. 13265.

241. Intake of caffeine from all sources and reasons for use by college students. / C. R. Mahoney, G. E. Giles, B. P. Marriott [et al.] // Clinical nutrition. - 2019. - Vol. 38, № 2.

- P. 668-675.

242. Interaction between the obesity-risk gene FTO and the dopamine D2 receptor gene ANKK1/TaqIA on insulin sensitivity. / M. Heni, S. Kullmann, E. Ahlqvist [et al.] // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59, № 12. - P. 2622-2631.

243. Interaction of chronic stress with serotonin transporter and catechol-O-methyltransferase polymorphisms in predicting youth depression. / C. C. Conway, C. Hammen, P. A. Brennan [et al.] // Depression and anxiety. - 2010. - Vol. 27, № 8. - P. 737-745.

244. Interaction of the 5-HTTLPR and childhood trauma influences memory bias in healthy individuals. / J. N. Vrijsen, I. Tendolkar, A. Arias-Vásquez [et al.] // Journal of affective disorders. - 2015. - № 186. - P. 83-89.

245. Interactions between symptoms and psychological status in irritable bowel syndrome: An exploratory study of the impact of a probiotic combination. / D. Groeger, E. F. Murphy, H. T. T. Tan [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2023. - Vol. 35, № 1. - P. e14477.

246. Interactive relationships between intestinal flora and bile acids. / X. Guo, E. S. Okpara, W. Hu [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 15. -P. 8343.

247. Interleukin-17/interleukin-17 receptor axis elicits intestinal neutrophil migration, restrains gut dysbiosis and lipopolysaccharide translocation in high-fat diet-induced metabolic syndrome model. / M. M. Pérez, L. M. S. Martins, M. S. Dias [et al.] // Immunology. - 2019. - Vol. 156, № 4. - P. 339-355.

248. International survey of patients with IBS: symptom features and their severity, health status, treatments, and risk taking to achieve clinical benefit. / D. A. Drossman, C. B. Morris, S. Schneck [et al.] // Journal of clinical gastroenterology. - 2009. - Vol. 43, № 6.

- P. 541-550.

249. Intestinal barrier and permeability in health, obesity and NAFLD. / P. Portincasa, L. Bonfrate, M. Khalil [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 10, № 1. - P. 83.

250. Intestinal barrier dysfunction in irritable bowel syndrome: a systematic review. / N. Hanning, A. L. Edwinson, H. Ceuleers [et al.] // Therapeutic advances in gastroenterology. - 2021. - № 14. - P. 1756284821993586.

251. Intestinal microbiome in irritable bowel syndrome before and after gut-directed hypnotherapy. / J. Peter, C. Fournier, B. Keip [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 11. - P. 3619.

252. Involvement of mucosal flora and enterochromaffin cells of the caecum and descending colon in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. / J. Yang, P. Wang, T. Liu [et al.] // BMC microbiology. - 2021. - Vol. 21, № 1. - P. 316.

253. Iranpour, S. Inverse association between caffeine intake and depressive symptoms in US adults: data from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 20052006. / S. Iranpour, S. Sabour // Psychiatry research. - 2019. - № 271. - P. 732-739.

254. Irritable bowel syndrome aggregates strongly in families: a family-based case-control study. / Y. A. Saito, J. M. Zimmerman, W. S. Harmsen [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2008. - Vol. 20, № 7. - P. 790-797.

255. Irritable bowel syndrome and mental health comorbidity - approach to multidisciplinary management. / H. M. Staudacher, C. J. Black, S. B. Teasdale [et al.] // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2023. - Vol. 20, № 9. - P. 582-596.

256. Irritable bowel syndrome in twins: genes and environment. / M. B. Bengtson, T. R0nning, M. H. Vatn [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55, № 12. - P. 1754-1759.

257. Irritable bowel syndrome in twins: heredity and social learning both contribute to etiology. / R. L. Levy, K. R. Jones, W. E. Whitehead [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, № 4. - P. 799-804.

258. Irritable bowel syndrome subtypes differ in body awareness, psychological symptoms and biochemical stress markers. / E. M. Eriksson, K. I. Andren, H. T. Eriksson [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, № 31. - P. 4889-4896.

259. Irritable bowel syndrome subtypes: clinical and psychological features, body mass index and comorbidities. / C. Kibune Nagasako, C. Garcia Montes, S. Silva Lorena [et al.] // Revista espanola de enfermedades digestivas. - 2016 - Vol. 108, № 2. - P. 59-64.

260. Irritable bowel syndrome with food-related symptoms: Future directions in the clinical management. / C. Melchior, J. Algera, E. Colomier [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2022. - Vol. 10. - P. 594-600.

261. Irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia: overlap analysis using loglinear models. / A. Pourhoseingholi, M. Vahedi, M. A. Pourhoseingholi [et al.] // Arab journal of gastroenterology. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 20-23.

262. Irritable bowel syndrome: a 10-yr natural history of symptoms and factors that influence consultation behavior. / A. C. Ford, D. Forman, A. G. Bailey [et al.] // American journal of gastroenterology. - 2008. - Vol. 103, № 5. - P. 1229-1239.

263. Irritable bowel syndrome: a new therapeutic target when treating obesity? / G. Pugliese, G. Muscogiuri, L. Barrea [et al.] // Hormones. - 2019. - Vol. 18, № 4. - P. 395-399.

264. Irritable bowel syndrome: a review of the general aspects and the potential role of vitamin D. / S. M. Barbalho, R. A. Goulart, A. C. Araujo [et al.] // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2019. - Vol. 13, № 4. - P. 345-359.

265. Irritable bowel syndrome: epidemiology, overlap disorders, pathophysiology and treatment. / K. Y. Huang, F. Y. Wang, M. Lv, [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2023. - Vol. 29, № 26. - P. 4120-4135.

266. Irritable bowel syndrome: factors of importance for disease-specific quality of life. / C. Melchior, E. Colomier, I. A. Trindade [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2022. - Vol. 10, № 7. - P. 754-764.

267. Irritable bowel, chronic widespread pain, chronic fatigue and related syndromes are prevalent and highly overlapping in the general population: DanFunD. / M. W. Petersen, A. Schröder, T. J0rgensen, [et al.] // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 3273.

268. Janssen, L. K. Molecular Imaging of Central Dopamine in Obesity: A Qualitative Review across Substrates and Radiotracers. / L. K. Janssen, A. Horstmann // Brain sciences. -2022. - Vol. 12, № 4. - P. 486.

269. Jauregi-Miguel, A. The tight junction and the epithelial barrier in coeliac disease. / A. Jauregi-Miguel // International review of cell and molecular biology. - 2021. - № 358. -P. 105-132.

270. Ji, M. Correlation between intestinal microflora in irritable bowel syndrome and severity. / M. Ji, H. Huang, X. Lan // Disease markers. - 2022. - № 2022. - P. 1031844.

271. Kang, D. Non-alcoholic beverage consumption and risk of depression: epidemiological evidence from observational studies. / D. Kang, Y. Kim, Y. Je // European journal of clinical nutrition. - 2018. - Vol. 72, № 11. - P. 1506-1516.

272. Kasarello, K. Communication of gut microbiota and brain via immune and neuroendocrine signaling. / K. Kasarello, A. Cudnoch-Jedrzejewska, K. Czarzasta // Frontiers in microbiology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1118529.

273. Kawai, T. Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. / T. Kawai, M. V. Autieri, R. Scalia // American journal of physiology. Cell physiology. - 2021. -Vol. 320, № 3. - P. C375-C391.

274. Khan, W. I. Gut hormones: emerging role in immune activation and inflammation. / W. I. Khan, J. E. Ghia // Clinical and experimental immunology. - 2010. - Vol. 161, № 1. -P. 19-27.

275. Kiecolt-Glaser, J. K. Inflammation: depression fans the flames and feasts on the heat. / J. K. Kiecolt-Glaser, H. M. Derry, C. P. Fagundes // American journal of psychiatry. - 2015.

- Vol. 172, № 11. - P. 1075-1091.

276. Knowledge and practices of primary care physicians or general practitioners treating postinfectious irritable bowel syndrome. / E. Austhof, K. Schaefer, J. Faulkner [et al.] // BMC gastroenterology. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 159.

277. Lactobacillus acidophilus induces a strain-specific and Toll-like receptor 2-dependent enhancement of intestinal epithelial tight junction barrier and protection against intestinal inflammation. / R. Al-Sadi, P. Nighot, M. Nighot [et al.] // American journal of pathology.

- 2021. - Vol. 191, № 5. - P. 872-884.

278. Leaky gut in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and inactive ulcerative colitis. / K. Gecse, R. Roka, T. Sera, [et al.] // Digestion. - 2012. - Vol. 85, № 1. - p. 40-46.

279. Lessons learned - resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nature reviews. / M. Gazouli, M. M. Wouters, L. Kapur-Pojskic [et al.] // Gastroenterology & hepatology. -2016. - Vol. 13, № 2. - P. 77-87.

280. Liang, L. Food, gut barrier dysfunction, and related diseases: A new target for future individualized disease prevention and management. / L. Liang, C. Saunders, N. Sanossian // Food science & nutrition. - 2023. - Vol. 11, № 4. - P. 1671-1704.

281. Limited prolonged effects of rifaximin treatment on irritable bowel syndrome-related differences in the fecal microbiome and metabolome. / N. Zeber-Lubecka, M. Kulecka, F. Ambrozkiewicz [et al.] // Gut microbes. - 2016. - Vol. 7, № 5. - P. 397-413.

282. Lipopolysaccharide downregulates the expression of ZO-1 protein through the Akt pathway. / P. Zou, F. Yang, Y. Ding [et al.] // BMC infectious diseases. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 774.

283. Liu, D. R. Increased intestinal mucosal leptin levels in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. / D. R. Liu, X. J. Xu, S. K. Yao // World journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 24, № 1. - P. 46-57

284. Long-term follow-up results of fecal microbiota transplantation for irritable bowel syndrome: a single-center, retrospective study. / J. Cui, Z. Lin, H. Tian [et al.] // Frontiers in medicine. - 2021. - № 8 - P. 710452.

285. Lovell, R. M. Prevalence of gastro-esophageal reflux-type symptoms in individuals with irritable bowel syndrome in the community: a meta-analysis. / R. M. Lovell, A. C. Ford // American journal of gastroenterology. - 2012. - Vol. 107, № 12. - P. 1793-1802.

286. Low-level inflammation, immunity, and brain-gut axis in IBS: unraveling the complex relationships. / Y. Yuan, X. Wang, S. Huang [et al.] // Gut microbes. - 2023. - Vol. 15, № 2. - P. 2263209.

287. Luis, A. S. Intestinal mucus and their glycans: a habitat for thriving microbiota. / A. S. Luis, G. C. Hansson // Cell host & microbe. - 2023. - Vol. 31, № 7. - P. 1087-1100.

288. Lytaev, S. Psychological and Neurophysiological Screening Investigation of the Collective and Personal Stress Resilience. / S. Lytaev // Behavioral sciences. - 2023. -Vol. 13, № 3. - P. 258.

289. Mahurkar-Joshi, S. Epigenetic Mechanisms in Irritable Bowel Syndrome. / S. Mahurkar-Joshi, L. Chang // Frontiers in psychiatry. - 2020. - № 11. - P. 805.

290. Margolis, K. G. The microbiota-gut-brain axis: from motility to mood. / K. G. Margolis, J. F. Cryan, E. A. Mayer // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160, № 5. - P. 1486-1501.

291. Mast cell mediation of visceral sensation and permeability in irritable bowel syndrome. / W. L. Hasler, G. Grabauskas, P. Singh [et al.] // Neurogastroenterology and motility. -2022. - Vol. 34, № 7. - P. e14339.

292. Maternal prenatal stress is associated with the infant intestinal microbiota. / M. A. Zijlmans, K. Korpela, J. M. Riksen-Walraven [et al.] // Psychoneuroendocrinology. -2015. - № 53. - P. 233-245.

293. Mechanisms of food-induced symptom induction and dietary management in functional dyspepsia. / K. Duncanson, G. Burns, J. Pryor [et al.] // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 4. - P. 1109.

294. Meta-analysis and systematic review of the association between adverse childhood events and irritable bowel syndrome. / S. Joshee, L. Lim, A. Wybrecht [et al.] // Journal of investigative medicine. - 2022. - Vol. 70, № 6. - P. 1342-1351.

295. Meta-analysis reveals reproducible gut microbiome alterations in response to a high-fat diet. / J. E. Bisanz, V. Upadhyay, J. A. Turnbaugh [et al.] // Cell host & microbe. - 2019. - Vol. 26, № 2. - P. 265-272.e4.

296. Metagenomic analysis of duodenal microbiota reveals a potential biomarker of dysbiosis in the course of obesity and type 2 diabetes: a pilot study. / A. Sroka-Oleksiak, A. Mlodzinska, M. Bulanda [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9, № 2. -P. 369.

297. Metformin inhibits visceral allodynia and increased gut permeability induced by stress in rats. / T. Nozu, S. Miyagishi, S. Kumei [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2019. - Vol. 34, № 1. - P. 186-193.

298. Methanobrevibacter smithii is the predominant methanogen in patients with constipation-predominant IBS and methane on breath. / G. Kim, F. Deepinder, W. Morales [et al.] // Digestive diseases and sciences. - 2012. - Vol. 57, № 12. - P. 3213-3218.

299. Methanogens and hydrogen sulfide producing bacteria guide distinct gut microbe profiles and irritable bowel syndrome subtypes. / M. J. Villanueva-Millan, G. Leite, J. Wang [et al.] // American journal of gastroenterology. - 2022. - Vol. 117, № 12. - P. 2055-2066.

300. Microbial dysbiosis in irritable bowel syndrome: a single-center metagenomic study in Saudi Arabia. / I. Masoodi, A. S. Alshanqeeti, E. J. Alyamani [et al.] // JGH open. - 2020. - Vol. 4, № 4. - P. 649-655.

301. Microbial dysbiosis-induced obesity: role of gut microbiota in homoeostasis of energy metabolism. / E. Amabebe, F. O. Robert, T. Agbalalah [et al.] // British journal of nutrition. - 2020. - Vol. 123, № 10. - P. 1127-1137.

302. Microbial signatures in post-infectious irritable bowel syndrome - toward patient stratification for improved diagnostics and treatment. / J. Jalanka, A. Salonen, S. Fuentes [et al.] // Gut microbes. - 2015. - Vol. 6, № 6. - P. 364-369.

303. Milk and dairy products and their nutritional contribution to the average polish diet. / H. Gorska-Warsewicz, K. Rejman, W. Laskowski [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 8. - P. 1771.

304. Mishima, Y. Enteric Microbiota-mediated serotonergic signaling in pathogenesis of irritable bowel syndrome. / Y. Mishima, S. Ishihara // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 19. - P. 10235.

305. Modest sodium reduction increases circulating short-chain fatty acids in untreated hypertensives: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. / L. Chen, F. J. He, Y. Dong [et al.] // Hypertension. - 2020. - Vol. 76, № 1. - P. 73-79.

306. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment. / R. Nagpal, B. J. Neth, S. Wang [et al.] // EBioMedicine. - 2019. - № 47. -P. 529-542.

307. Molecular characterization of the intestinal microbiota in patients with and without abdominal bloating. / T. Ringel-Kulka, A. K. Benson, I. M. Carroll [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2016. - Vol. 310, № 6. -P. G417-G426.

308. Mysonhimer, A. R. Gastrointestinal Effects and Tolerance of Nondigestible Carbohydrate Consumption. / A. R. Mysonhimer, H. D. Holscher // Advances in nutrition.

- 2022. - Vol. 13, № 6. - P. 2237-2276.

309. Nayak, A. S. Maternal anthropometric determinants as risk markers of suicidality and severity of illness in women with postnatal depression. / A. S. Nayak, H. B. Nachane // Journal of postgraduate medicine. - 2020. - Vol. 66, № 1. - P. 11-16.

310. Nehlig, A. Effects of coffee on the gastro-intestinal tract: a narrative review and literature update. / A. Nehlig //Nutrients. - 2022. - Vol. 14, № 2. - P. 399.

311. Neurotransmitter dysfunction in irritable bowel syndrome: emerging approaches for management. / M. Gros, B. Gros, J. E. Mesonero [et al.] // Journal of clinical medicine. -2021. - Vol. 10, № 15. - P. 3429.

312. No distinct microbiome signature of irritable bowel syndrome found in a Swedish random population. / L. W. Hugerth, A. Andreasson, N. J. Talley [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 6 - P. 1076-1084.

313. Non-alcoholic fatty liver disease in irritable bowel syndrome: more than a coincidence? / H. Purssell, P. J. Whorwell, V. S. Athwal [et al.] // World journal of hepatolog,y. - 2021.

- Vol. 13, № 12. - P. 1816-1827.

314. Non-contiguous finished genome sequence and description of Alistipes ihumii sp. nov. / A. Pfleiderer, A. K. Mishra, J. C Lagier [et al.] // Standards in genomic sciences. - 2014.

- Vol. 9, № 3. - P. 1221-1235.

315. Noninvasive biomarkers of gut barrier function identify two subtypes of patients suffering from diarrhoea predominant-IBS: a case-control study. / M. Linsalata, G. Riezzo, B. D'Attoma [et al.] // BMC gastroenterology. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 167.

316. Noninvasive biomarkers of gut barrier function in patients suffering from diarrhea predominant-IBS: an update. / M. Linsalata, G. Riezzo, C. Clemente [et al.] // Disease markers. - 2020. - № 2020. - P. 2886268.

317. Nutrigenomic regulation of sensory plasticity. / H. Sung, A. Vaziri, D. Wilinski [et al.] // eLife. - 2023. - № 12. - P. e83979.

318. Nutritional components in western diet versus Mediterranean diet at the gut microbiota-immune system interplay. Implications for health and disease. / C. García-Montero, O.

Fraile-Martínez, A. M. Gómez-Lahoz, [et al.] // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 2 - P. 699.

319. Nutritional status, quality of life and life habits of women with irritable bowel syndrome: a case-control study. / A. P. M. MendonQa, L. M. Yamashita, E. D. Silva [et al.] // Arquivos de gastroenterologia. - 2020. - Vol. 57, № 2. - P. 114-120.

320. Obese individuals with and without type 2 diabetes show different gut microbial functional capacity and composition. / L. B. Thingholm, M. C. Rühlemann, M. Koch [et al.] // Cell host & microbe. - 2019. - Vol. 26, № 2. - P. 252-264.e10.

321. Obesity and gut-microbiota-brain axis: a narrative review. / A. Asadi, N. Shadab Mehr, M. H. Mohamadi [et al.] // Journal of clinical laboratory analysis. - 2022. - Vol. 36, № 5. - P. e24420.

322. Obesity exacerbates irritable bowel syndrome-related sleep and psychiatric disorders in women with polycystic ovary syndrome. / P. H. Tseng, H. M. Chiu, C. H. Tu [et al.] // Frontiers in endocrinology. - 2021. - № 12. - P. 779456.

323. Obregón, A. M. Association of the dopamine D2 receptor rs1800497 polymorphism and eating behavior in Chilean children. / A. M. Obregón, M. Valladares, G. Goldfield // Nutrition. - 2017. - № 35. - P. 139-145.

324. Ohlsson, B. Extraintestinal manifestations in irritable bowel syndrome: A systematic review. / B. Ohlsson // Therapeutic advances in gastroenterology. - 2022. - Vol. 15. - P. 17562848221114558.

325. Okawa, Y. Specific foods can reduce symptoms of irritable bowel syndrome and functional constipation: a review. / Y. Okawa, S. Fukudo, H. Sanada // BioPsychoSocial medicine. - 2019. - № 13. - P. 10.

326. Opposite effects of dopamine on the mechanical activity of circular and longitudinal muscle of human colon. / M. G. Zizzo, A. Bellanca, A. Amato [et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2020. - Vol. 32, № 6. - P. e13811.

327. Overexpression of corticotropin-releasing factor in intestinal mucosal eosinophils is associated with clinical severity in Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. / E. Salvo-Romero, C. Martínez, B. Lobo [et al.] // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 20706.

328. Overlap between irritable bowel syndrome and common gastrointestinal diagnoses: a retrospective cohort study of 29,553 outpatients in Germany. / S. H. Loosen, K. Kostev, M. S. Jordens [et al.] // BMC gastroenterology. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 48.

329. Overlap between irritable bowel syndrome and functional dyspepsia including subtype analyses. / Y. J. Choi, N. Kim, H. Yoon [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2017. - Vol. 32, № 9. - P. 1553-1561.

330. Overlap of irritable bowel syndrome and functional dyspepsia in the clinical setting: prevalence and risk factors. / M. von Wulffen, N. J. Talley, J. Hammer [et al.] // Digestive diseases and sciences. - 2019. - Vol. 64, № 2. - P. 480-486.

331. Overlap of Rome IV irritable bowel syndrome and functional dyspepsia and effect on natural history: a longitudinal follow-up study. / B. Barberio, Y. Yiannakou, L. A. Houghton [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2022. - Vol. 20, № 2. -P. e89-e101.

332. Overlap of symptoms of gastroesophageal reflux disease, dyspepsia and irritable bowel syndrome in the general population. / S. Rasmussen, T. H. Jensen, S. L. Henriksen [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 50, № 2. - P. 162-169.

333. Paduano, D. Effect of three diets (Low-FODMAP, gluten-free and balanced) on irritable bowel syndrome symptoms and health-related quality of life. / D. Paduano, A. Cingolani, E. Tanda // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 7. - P. 1566.

334. Painful interactions: microbial compounds and visceral pain. Biochimica et biophysica acta. / I. A. M. van Thiel, S. Botschuijver, W. J. de Jonge [et al.] // Molecular basis of disease. - 2020. - Vol. 1866, № 1. - P. 165534.

335. Paone, P. Mucus barrier, mucins and gut microbiota: the expected slimy partners? / P. Paone, P. D. Cani, P. D. // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 12. - P. 2232-2243.

336. Park, H. Functional gastrointestinal disorders and overlap syndrome in Korea. / H. Park // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2011. - Vol. 26, Suppl 3. - P. 12-14.

337. PARK7 Diminishes Oxidative Stress-Induced Mucosal Damage in Celiac Disease. / A. Veres-Szekely, M. Bernath, D. Pap [et al.] // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2020. - № 2020. - P. 4787202.

338. Patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome (IBS) may have elevated serotonin concentrations in colonic mucosa as compared with diarrhea-predominant patients and subjects with normal bowel habits. / J. Miwa, H. Echizen, K. Matsueda [et al.] // Digestion. - 2001. - Vol. 63, № 3. - P. 188-194.

339. Patients with multiple functional gastrointestinal disorders (FGIDs) show increased illness severity: a cross-sectional study in a tertiary care FGID Specialty Clinic. / S. Berens, F. Engel, A. Gauss [et al.] // Gastroenterology research and practice. - 2020. -№ 2020. - P. 9086340.

340. Patients' perspectives on GP interactions after cognitive behavioural therapy for refractory IBS: a qualitative study in UK primary and secondary care. / A. Sibelli, R. Moss-Morris, T. Chalder [et al.] // British journal of general practice. - 2018. - Vol. 68, № 674. - P. e654-e662.

341. Peery, A. F. Burden and cost of gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases in the United States: update 2018. / A. F. Peery, S. D. Crockett, C. C. Murphy // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 1. - P. 254-272.e11.

342. Perceived gastrointestinal symptoms and association with meals in a french cohort of patients with irritable bowel syndrome. / C. Melchior, S. Fremaux, P. Jouet, [et al.] // Journal of neurogastroenterology and motility. - 2021. - Vol. 27, № 4. - P. 574-580

343. Persisting gastrointestinal symptoms and post-infectious irritable bowel syndrome following SARS-CoV-2 infection: results from the Arizona CoVHORT. / E. Austhof, M. L. Bell, M. S. Riddle [et al.] // Epidemiology and infection. - 2022. - № 150. - P. 136.

344. Polyphenol microbial metabolites exhibit gut and blood-brain barrier permeability and protect murine microglia against LPS-induced inflammation. / S. L. Johnson, R. D. Kirk, N. A. DaSilva [et al.] // Metabolites. - 2019. - Vol. 9, № 4. - P. 78.

345. Post-infection functional gastrointestinal disorders following coronavirus disease-19: A case-control study. / U. C. Ghoshal, U. Ghoshal, M. M. Rahman [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2022. - Vol. 37, № 3. - P. 489-498.

346. Postinfection irritable bowel syndrome: the links between gastroenteritis, inflammation, the microbiome, and functional disease. / I. A. Downs, O. C. Aroniadis, L. Kelly [et al.] // Journal of clinical gastroenterology. - 2017. - Vol. 51, № 10. - P. 869-877.

347. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. / N. Sudo, Y. Chida, Y. Aiba [et al.] // Journal of physiology. -2004. - Vol. 558, № 1. - P. 263-275.

348. Postprandial effect of gastrointestinal hormones and gastric activity in patients with irritable bowel syndrome. / A. Furgala, K. Ciesielczyk, M. Przybylska-Felus [et al.] // Scientific reports. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 9420.

349. Pourabbas, K. Association between allergic diseases and irritable bowel syndrome. / K. Pourabbas, M. Baghiani, A. Khalili. // Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology. - 2023. - Vol. 30, № 15. - P. 103-109.

350. Prakash, S. Dopa responsive irritable bowel syndrome: restless bowel syndrome or a gastrointestinal variant of restless legs syndrome? / S. Prakash, A. Prakash // BMJ case reports. - 2021. - Vol. 14, № 3. - P. e240686.

351. Prebiotics in irritable bowel syndrome and other functional bowel disorders in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. / B. Wilson, M. Rossi, E. Dimidi [et al.] // American journal of clinical nutrition. - 2019. - Vol. 109, № 4 - P. 1098-1111.

352. Predictors of symptom-specific treatment response to dietary interventions in irritable bowel syndrome. / E. Colomier, L. Van Oudenhove, J. Tack [et al.] // Nutrients. - 2022.

- Vol. 14, № 2. - P. 397.

353. Prevalence and co-occurrence of upper and lower functional gastrointestinal symptoms in patients eligible for bariatric surgery. / M. Fysekidis, M. Bouchoucha, H. Bihan [et al.] // Obesity surgery. - 2012. - Vol. 22, № 3. - P. 403-410.

354. Prevalence and predictors of irritable bowel syndrome in patients with morbid obesity: a cross-sectional study. / M. Aasbrenn, I. H0gest0l, I. Eribe [et al.] // BMC obesity. - 2017.

- № 4. - P. 22.

355. Prevalence and risk factors for overlaps between gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, and irritable bowel syndrome: a population-based study. / S. Y. Lee, K. J. Lee, S. J., Kim [et al.] // Digestion. - 2009. - Vol. 79, № 3. - P. 196-201.

356. Prevalence and symptom characteristics of irritable bowel syndrome among bronchial asthma patients in Pakistan. / P. Bachani, L. Kumar, N. Kumar [et al.] // Cureus. - 2020. - Vol. 12, № 12. - P. e12231.

357. Prevalence of depression and anxiety and correlations between depression, anxiety, family functioning, social support and coping styles among Chinese medical students. / R. Shao, P. He, B. Ling [et al.] // BMC psychology. - 2020. - Vol. 8, № 1. - P. 38.

358. Prevalence of malnutrition and depression in older adults living in nursing homes in mexico city. / M. C. Velazquez-Alva, M. E. Irigoyen-Camacho, M. F. Cabrer-Rosales [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 8/ - P. 2429.

359. Prevalence of sensitization to food allergens, reported adverse reaction to foods, food avoidance, and food hypersensitivity among teenagers. / B. Pereira, C. Venter, J. Grundy [et al.] // Journal of allergy and clinical immunology. - 2005. - Vol. 116, № 4. - P. 884892.

360. Prevalence, risk factors, and outcomes of irritable bowel syndrome after infectious enteritis: a systematic review and meta-analysis. / F. Klem, A. Wadhwa, L. J. Prokop, [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152, № 5. - P. 1042-1054.e1.