Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Панкратова, Мария Станиславовна

• Панкратова, Мария Станиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панкратова, Мария Станиславовна

ВВЕДЕНИЕ 5

ГЛАВАI

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные возможности коррекции нарушений роста и полового развития у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера»

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера

3.2. Антропометрические данные пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера до лечения 60 —

3.3. Антропометрические данные пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста

3.4. ИФР-1 и ИФРСБ-3 у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне лечения рекомбинантным гормоном роста 72

3.5. Полиморфизм гена рецептора гормона роста и его взаимосвязь с эффективностью терапии рекомбинантным гормоном роста у девочек с синдромом Шерешевского

Тернера

3.6. Изменения липидного спектра, углеводного обмена и минерального обмена у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста 80 —

3.7. Минеральная плотность костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста 83

3.8. Индукция пубертата у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста 86 —

ГЛАВА IV

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера»

Актуальность исследования

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) встречается с частотой 1 случай на 2000-2500 новорожденных девочек, характеризуется частичной (мозаичной) или полной Х-моносомией и является наиболее распространенной хромосомной аномалией, приводящей к низкорослости и гипергонадотропному гипогонадизму.

Исследования последних 15 лет свидетельствуют, что применение препаратов рекомбинантного гормона роста (рГР) значительно увеличивает конечный рост детей с синдромом Шерешевского-Тернера, что приводит к улучшению качества жизни и социальной адаптации этих пациентов (Carel J, 1998; Betts Р, 1999; Ranke М, 2002; Bondy С, 2007).

При своевременно начатом лечении препаратами гормона роста и использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост (Chernausek S, 2000; Quigley Н, 2002). Вариабельность ростового ответа у девочек с СШТ зависит от множества факторов, таких как генетически детерминированный рост, степень задержки роста, возраст начала терапии, длительность лечения (Ranke М, 2000; Donaldson М, 2006). В последние годы широко обсуждается роль влияния делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста на эффективность терапии рГР (Binder G, 2005; Buzi F, 2007; Geffner P, 2007).

Ввиду того, что у детей с СШТ возможно возникновение нарушения углеводного и липидного обменов, обосновано проведение длительного комплексного мониторинга при терапии рГР с учетом особенностей данной патологии (Saenger Р, 2001; Bakalov V, 2004; Gravholt С, 2004).

В последние годы вопрос о сроках назначения заместительной терапии эстрогенами у данных пациенток на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста является широко обсуждаемым (Chernausek S, 2002; Sybert V, 2004; Rosenfield R, 2005). В настоящее время применяются различные схемы индукции пубертата в сочетании с ростстимулирующей терапией, однако вопрос об оптимальной схеме терапии, которая способствовала бы достижению оптимально роста остается открытым.

Цель исследования: изучить ростовые и метаболические эффекты применения гормона роста у девочек с СШТ и определить оптимальную схему индукции пубертата.

Задачи исследования:

1. Изучить основные антропометрические показатели у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера до и на фоне терапии рГР

2. Оценить показатели ИФР-1 и ИФРСБ-3 как маркеров эффективности применения гормона роста при синдроме Шерешевского-Тернера.

3. Исследовать делеционный полиморфизм гена рецептора гормона роста в оценке эффективности ростстимулирующей терапии и анализе ростового прогноза.

4. Исследовать метаболические эффекты применения рГР при синдроме Шерешевского-Тернера на основании изменения показателей липидного спектра, углеводного обмена, минеральной плотности костной ткани на фоне ростстимулирующей терапии.

5. Разработать оптимальный алгоритм инициации пубертата при синдроме Шерешевского-Тернера.

Научная новизна:

В настоящей работе впервые в Российской Федерации на когорте российских девочек представлены данные о клинических, ростовых и метаболических эффектах применения гормона роста при СШТ. В результате проведенного исследования получены достоверные данные об эффективности ростстимулирующей терапии рГР у детей с СШТ и улучшении ростового прогноза. Установлена прямая корреляционная зависимость между ростовым фактором ИФР-1 и скоростью роста на лечении рГР. Выявлена взаимосвязь делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста с эффективностью терапии рГР у девочек с СШТ. Показано протективное влияние терапии рГР на липидный обмен и состояние костной ткани, а также отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР в отношении углеводного обмена. Определено, что ранняя индукция пубертата низкими дозами эстрогенов у девочек с СШТ оптимизирует ростовой прогноз.

Практическая значимость:

Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что применение гормона роста увеличивает скорость роста и улучшает ростовой прогноз, а также оказывает протективное влияние на липидный обмен и состояние костной ткани у девочек с СШТ. При этом отмечено отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР на углеводный обмен, что позволяет рекомендовать применение гормона роста при лечении низкорослости у девочек с СШТ как эффективное и безопасное лечение. Разработаны схемы терапии препаратами рекомбинантного гормона роста в сочетании с препаратами половых стероидов для своевременной индукции пубертата и оптимизации ростового прогноза у девочек с СШТ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (Москва, апрель 2007 г), на заседании Московской Ассоциации Эндокринологов (Москва, октябрь 2007 г), на Всероссийском конгрессе молодых ученых (Москва, октябрь 2008 г), в виде постерного доклада на Европейском конгрессе педиатров-эндокринологов (Роттердам, Нидерланды, июнь 2006 г). Результаты работы внедрены в практику отделения патологии пола и развития Института детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ; используются в сертификационных курсах повышения квалификации педиатров-эндокринологов РФ на кафедре детской эндокринологии с курсами эндокринологии и диабетологии факультета послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова Росздрава. Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (25 ноября 2008 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, главы собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 12 отечественных и 183 зарубежных источника. Работа содержит 25 таблиц и 17 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Панкратова, Мария Станиславовна

ВЫВОДЫ:

1. Средний возраст постановки диагноза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составляет 8,7±3,5 лет. Отмечаются два возрастных пика постановки диагноза - первый год жизни (22,8%) и пубертатный период (43,5%). При синдроме Шерешевского-Тернера наблюдается снижение роста и темпов роста с допубертатного периода, прогрессирующее с возрастом. Применение рГР для лечения низкорослости у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера приводит к значимому увеличению показателей роста и улучшению ростового прогноза.

2. Уровень ИФР-1 служит маркером эффективности ростстимулирующей терапии гормоном роста при синдроме Шерешевского-Тернера. На фоне применения рГР отмечалось значимое возрастание ИФР-1 и ИФРСБ-3. Отмечена прямая корреляционная взаимосвязь ИФР-1 и скорости роста на первом году терапии.

3. Общая частота аллельных вариантов гена рецептора гормона роста (d3-GHR) у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составила: fl/fl («дикий» тип) - 63%, d3/fl (гетерозиготная делеция экзона 3) — 28%, d3/d3 (гомозиготная делеция экзона 3) - 9 %, что сопоставимо с общепопуляционными данными. У пациенток с гомозиготной делецией d3/d3-GHR отмечен максимальный ответ на ростстимулирующую терапию рГР.

4. Отмечается протективный эффект терапии рГР в отношении показателей липидного спектра и минеральной плотности костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. При этом значимых изменений углеводного обмена, а также серьезных побочных эффектов выявлено не было.

5. Индукция пубертата низкими дозами половых стероидов у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в сочетании с терапией рГР приводит к улучшению ростового прогноза по сравнению с монотерапией половыми стероидами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Девочкам с СШТ при задержке роста и/или снижении темпов роста показано лечение гормоном роста с целью улучшения ростового прогноза.

Рекомендовано исследование уровня ИФР-1 для оценки эффективности терапии гормоном роста у девочек с СШТ.

При достижении возраста физиологического пубертата (12 лет) рекомендована индукция пубертата низкими дозами препаратов натуральных эстрогенов (0,2-0,25 мг в сутки) в сочетании с гормоном роста, способствующая оптимизации ростового прогноза и своевременному половому созреванию

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панкратова, Мария Станиславовна, 2009 год

1. Большая Медицинская Энциклопедия. Под ред. Петровского Б.В. Изд-е 3-е. -М.: Советская Энциклопедия, 1986. Т.27, N.4. С.81 - 86.

2. Волеводз Н.Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости. // Дисс. док. мед. наук. -М., 2005. С.121 - 125, 137- 144, 154- 163.

3. Дедов И.И., Петеркова В.А., Волеводз Н.Н., Семичева Т.В.

4. Синдром Шерешевского-Тернера (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации. — Москва, 2002.

5. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. Москва, 2002. - С. 160 — 165.

6. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. Москва, 1998 - С. 172 - 191, 206 - 207, 291 - 293.

7. Коледова Е.Б. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. // Дисс. канд. мед. наук. -М., 1995. -С.87 98.

8. Мартыш Н.С Применение эхографии в диагностике ряда заболеваний детского и юношеского возраста. // Дисс. канд. мед. наук. — М., 1984.-С.193.

9. Орловский И.В., Свердлова П.С., Рубцов П.М. Тонкая структура, экспрессия и полиморфизм гена рецептора гормона ростачеловека. // Молекулярная биология. 2004 - Т.38 (1). - С.29 - 39.

10. Петеркова В.А., Безлепкииа О.Б., Семичева Т.В., Коледова Е.Б.

11. Синдром Шерешевского-Тернера у детей (клиника, диагностика, лечение). -Москва, 1998.

12. Уварова Е. В. Качество жизни при дисгенезии гонад // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. № 3. С. 78 82.

13. Уварова Е.В., Харламенкова Н.Е., Астахова Н.А., Мешкова

14. И.П. Возможности ЗГТ в решении проблемы психосоциальной адаптации девочек с первичным эстрогенным дефицитом. 2000. http://w\vw. orionpharma. com, ua/pdf/articl/divig/14. pdf

15. Allen D.B., Brook C.D., Bridges N.A., et al. Therapeutic controversies: Growth hormone treatment of non-GH deficient subjects. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994-Vol. 79.-P. 1239-1247.

16. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE).

17. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in adults and children—2003 update. // Endocr. Pract. 2003 -Vol. 9(1) - P. 64 - 76.

18. Ankarberg-Lindgren C., Elfving M., Wikland K.A, Norjavaara E.

19. Nocturnal application of transdermal estradiol patches produces levels of estradiol that mimic those seen at the onset of spontaneous puberty in girls. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 - Vol. 86. - P. 3039-3044/

20. Ari M., Bakalov V.K., Hill S., Bondy C.A. The Effects of Growth Hormone Treatment on Bone Mineral Density and Body Composition in Girls with Turner Syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006 - Vol. 91(11). -P. 4302-4305.

21. Baena N., De Vigan C., Cariati E., Clementi M., StoII C., Caballin M.R., Guitart M.Turner syndrome: evaluation of prenatal diagnosis in 19 European registries. // Am. J. Med. Genet. 2004 - Vol. 129. - P. 16-20.

22. Bakalov V., Chen M., Baron J., Hanton L., Reynolds J., Stratakis C., Axelrod L., Bondy C. Bone mineral density and fractures in Turner syndrome. //Am. J. Med. 2003 - Vol. 115-P. 257-262.

23. Bakalov V.K., Cooley M.M., Quon M.J., Luo M.L., Yanovski J.A., Nelson L.M., Sullivan G., Bondy C. Impaired insulin secretion in the Turner metabolic syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004 - Vol. 89. - P. 35163520.

24. Bakalov V.K., Van P.L., Baron J., Reynolds J.C., Bondy C. Growth hormone therapy and bone mineral density in Turner syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004 - Vol. 89. - P.4886^1889.

25. Barrenasa M., Landin-Wilhelmsenb K., Hansonc C. Ear and hearing in relation to genotype and growth in Turner syndrome. // Hear. Res. —2000-Vol. 144-P. 21-28.

26. Bechtold S.M., Dalla Pozza R., Becker A., Meidert A., Dohlemann C., Schwarz H.P. Partial anomalous pulmonary vein connection: an underestimated cardiovascular defect in Ullrich-Turner syndrome. // Eur. J. Pediatr. 2004 - Vol.163. - P. 158-162.

27. Betts P.R., Butler G.E., Donaldson C. A decade of growth hormone treatment in girls with Turner syndrome in the UK. // Arch. Dis. Child. 1999 -Vol. 80 (3).-P. 221 -225.

28. Bilge I., Kayserili H., Emre S., Nayir A., Sirin A., Tukel Т., Bas F., Kilic G., Basaran S., Gunoz H., Арак M. Frequency of renal malformations in Turner syndrome: analysis of 82 Turkish children. // Pediatr. Nephrol. 2000 -Vol. 14.-P. 1111-1123.

29. Binder G., Fritsch H., Schweizer R., Ranke M.B. Radiological signs of Leri-Weill dyschondrosteosis in Turner syndrome. // Honn. Res. 2001 — Vol. 55.-P. 71-76.

30. Binder G., Schwarze C.P., Ranke M.B. Identification of Short Stature Caused by SHOX Defects and Therapeutic Effect of Recombinant Human Growth Hormone. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2000 - Vol. 85 (1). - P. 245249.

31. Binder G., Trebar В., Baur F., Schweizer R., Ranke M.B.

32. Homozygosity of the d3-growth hormone receptor polymorphism is associated with a high total effect of GH on growth and a low BMI in girls with Turner syndrome. // Clin Endocrinol (Oxf). 2008 - Vol. 68(4). - P. 567-72.

33. Blackett P.R., Rundle A.C., Frane J., Blethen S.L. Body mass index (BMI) in Turner Syndrome before and during growth hormone (GH) therapy. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000 - Vol. 24 (2). - P. 232-235.

34. Blaschke RJ, Rappold GA. SHOX in short stature syndromes. Horm Res 2001;55 Suppl 1:21-3

35. Blum W.F., Schweizer R. Insulin-like growth factors and their binding proteins. In: Ranke MB, ed. Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. // Basel, Switzerland: Karger. 2003 - P. 166-199.

36. Boechat M.I., Westra S.J., Lippe B. Nonnal US appearance of ovaries and uterus in four patients with Turner's syndrome and 45,X karyotype. // Pediatr. Radiol. 1996 - V.26. - P. 37-39.

37. Bonamico M., Pasquino A.M., Mariani P., Danesi H.M., Culasso F., Mazzanti L., Bondy C.A., Lange E., Ceniceros I., Bakalov V.K. Decliningestrogen use in young women with Turner syndrome. // Arch. Intern. Med. — 2006-Vol.166.-P. 1322.

38. Bonamico M., Pasquino A.M., Mariani P., Danesi H.M., Culasso F., Mazzanti L., Petri A., Bona G. Prevalence and clinical picture of celiac disease in Turner syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002 - Vol.87. - P. 54955498.

39. Bondy C.A. Care of girls and women with Turner syndrome: A guideline of the The Turner Syndrome Consensus Study Group. // J. Clin. Endocrin. Metab.-2006-Vol. 10.-P. 1310-1374.

40. Bondy C.A., Van P.L., Bakalov V.K., Ho V.B. Growth hormone treatment and aortic dimensions in Turner syndrome. // J. Cli n. En docrinol. Metab.-2006-Vol. 91.-P. 1785-1788.

41. Bratusch-Marrain P.R., Smith D., DeFronzo R.A. The effect of growth hormone on glucose metabolism and insulin secretion in man. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1982 - Vol. 55. - P. 973-982.

42. Brixen K., Nielsen H.K., Mosekilde L., Flyvbjerg A. A short course of recombinant human growth hormone treatment stimulates osteoblasts and activates bone remodelling in normal human volunteers. // J. Bone. Mineral. Res. 1990 -V.5. - P. 609-618.

43. Bronshtein M., Zimmer E.Z., Blazer S. A characteristic cluster of fetal sonographic markers that are predictive of fetal Turner syndrome in early pregnancy.//Am J Obstet Gynecol. 2003 - Vol. 188.-P. 1016-1020.

44. Bryant J., Cavel C., Mihaylova В., et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of growth hormone in children: A systematic review and economic evaluation. // Health. Technol. Assess. 2002 - Vol. 6(18). - P. 1-168.

45. Buzi F., Mella P., Pilotta A., Prandi E., Lanfranclii F., Carapella T. Growth hormone receptor polymorphisms. // Endocr. Dev. — 2007 Vol. 11. — P. 28-35.

46. Carel J.C., Mathivon L., Gendrel C., Chaussain J.L. Growth hormone therapy for Turner syndrome: evidence for benefit. // Horm. Res. -1997-Vol. 48.-P. 31-34.

47. Carel J.C., Mathivon L., Gendrel C., Ducret J.P., Chaussain J.L.

48. Near normalization of final height with adapted doses of growth hormone in Turner's syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998 - Vol. 83. - P. 14621466.

49. Carrascosa A., Gussinye M., Terradas P., Yeste D., Audi L., Vicens-Calvet E. Spontaneous, but not induced, puberty permits adequate bone mass acquisition in adolescent Turner syndrome patients. // J. Bone. Miner. Res. -2000 Vol. 15. - P. 2005-2010.

50. Cave C.B., Bryant J., Milne R. Recombinant growth hormone in children and adolescents with Turner syndrome. // Cochrane Database Syst. Rev. 2003 — 3:CD003887.

51. Chalard F., Ferey S., Teinturier C., Kalifa G. Aortic dilatation in Turner syndrome: the role of MRI in early recognition. // Pediatr. Radiol. — 2005 -Vol. 35.-P. 323-326.

52. Chang P., Tsau Y.K., Tsai W.Y., Tsai W.S., Hou J.W., Hsiao P.H.,1.e J.S. Renal malformations in children with Turner's syndrome. // J. Formos. Med. Assoc. 2000 - V. 99. - P. 796-798.

53. Chernausek S.D., Attie K.M., Cara J.F., Rosenfeld R.G. Growth Hormone Therapy of Turner Syndrome: The Impact of Age of Estrogen Replacement on Final Height. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2000 - Vol. 85 (7).-P. 2439-2445.

54. Clark E.B. Neck web and congenital heart defects: a pathogenic association in 45 XO Turner syndrome. // Teratology. 1984 - Vol. 29. - P. 355-361.

55. Clement-Jones M., Schiller S., Ercole R. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome. // Human Molecular Genetics. 2000 - V. 9 (5) - P. 695 - 702.

56. Cooley M., Bakalov V., Bondy C.A. Lipid profiles in women with 45,X vs 46,XX primary ovarian failure. // JAMA 2003 - Vol. 290. - P. 2127-2128.

57. Cowan F.J., Evans W.D., Gregory J.W. Metabolic effects of discontinuing growth hormone treatment. // Arch. Dis. Child. 1999 - Vol. 80. — P. 517-523.

58. Dacou-Voutetakis C., Karavanaki-Karanassiou K., Petrou V. The

59. Growth Pattern and Final Height of Girls With Turner Syndrome With and Without Human Growth Hormone Treatment. // Pediatrics. 1998 - Vol. 101 (4).-P. 663-668.

60. Davenport M.L., Punyasavatsut N., Stewart P.W., Gunther D.F., Savendalil L., Sybert V.P. Growth failure in early life: an important manifestation of Turner syndrome. //Horm. Res. 2002 - Vol. 57. - P. 157-164.

61. Dawson-Falk K.L., Wright A.M., Bakker В., Pitlick P.T., Wilson D.M., Rosenfeld R.G. Cardiovascular evaluation in Turner syndrome: utility of MR imaging. // Australas. Radiol. 1992 - Vol. 36. - P.204-209.

62. Denniston A.K., Butler L. Ophthalmic features of Turner's syndrome. // Eye. 2004 - Vol. 18. - P.680-684.

63. Dhooge I.J., De Vel E., Verhoye C., Lemmerling M., Vinck B.

64. Otologic disease in Turner syndrome. // Otol. Neurotol. 2005 — Vol. 26. — P. 145-150.

65. Donaldson M.D.C., Gault E.J., Tan K.W., Dunger D.B. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer. // Arch. Dis. Child. 2006 - Vol. 91. - P. 513-520.

66. Dos Santos C., Essioux L., Teinturier C., Tauber M., Goffin V., Bougneres P. A common polymorphism of the growth hormone receptor is associated with increased responsiveness to growth hormone. // Nat. Genet. -2004 Vol. 36. - P. 720-724.

67. Elder D.A., Roper M.G., Henderson R.C., Davenport M.L. Kyphosis in a turner syndrome population. // Pediatrics. 2002 - Vol. 26. - P. 93 - 109.

68. El-Mansoury M., Bryman I, Berntorp K., Hanson C., Wilhelmsen L., Landin-Willielmsen K. Hypothyroidism is common in Turner syndrome: results of a five-year follow-up. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005 - Vol. 90. -P. 2131-2135.

69. Elsheikh M., Casadei В., Conway G.S., Wass J.A. Hypertension is a major risk factor for aortic root dilatation in women with Turner's syndrome. // Clin Endocrinol (Oxf) 2001 - Vol. 54. - P. 69-73.

70. Elsheikh M., Conway G.S. The impact of obesity on cardiovascular risk factors in Turner's syndrome. // Clin Endocrinol (Oxf). 1998 - Vol. 49. - P. 447-450.

71. Elsheikh M., Dunger D.B., Comvay G.S., and Wass J.A. Turner's Syndrome in Adulthood. // Endocr. Rev. 2002 - Vol. 23 (1). - P. 120 - 140.

72. Ferguson-Smith M.A. Karyotype-phenotype correlations in gonadal dysgenesis and their bearing on the pathogenesis of malformations. // J. Med. Genet. 1965- V.2. - P.142-155.

73. Foudila Т., Soderstrom-Anttila V., Hovatta O. Turner's syndrome and pregnancies after oocyte donation. // Hum. Reprod. 1999 - Vol.14. - P. 532535.

74. Freeman J.V., Cole T.J., Chinn S., Jones P.R., White E.M., Preece M.A. Cross sectional stature and weight reference curves for UK (1990). // Arch. Dis. Child. -1995 Vol. 73. - C. 17 - 24.

75. Frias L, Davenport ML. Health Supervision for Children With Turner Syndrome. // Pediatrics. 2003 -Vol. 111 (3) - P. 692 - 702.

76. Gotzsche C., Krag-Olsen B. Prevalence of cardiovascular malformations and association with karyotypes in Turner's syndrome. // Arch. Dis. Child. 1994 - Vol.71. - P. 433-436.

77. Gravholt C.H. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. // Europ. J. Endocrinol. 2004 - Vol. 151. - P. 657-687.

78. Gravholt CH, Juul S, Naeraa RW, Hansen J. Prenatal and postnatal prevalence of Turner's syndrome: a registry study. // BMJ — 1996 Vol. 312. -P. 16-21.

79. Gravholt CH, Juul S, Naeraa RW, Hansen J. Morbidity in Turner syndrome. //J. Clin. Epidemiol. 1998 - Vol. 51 - P. 147-158.

80. Gravholt CH, Naeraa RW, Christiansen E. Glucose Metabolism, Lipid Metabolism and Cardiovascular Risk Factors in Adult Turner's Syndrome. //Diabetes Care 1998 - Vol. 21 (7).-P. 1062-1070.

81. Gravholt CH. Aspects of the treatment of Turner syndrome. // Expert. Opin. Pharmacother. -2001 Vol. 2(10). - P. 1633 - 1647.

82. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist, 2nd ed. Stanford: Stanford University Press, 1959.

83. Gunther DF, Eugster E, Zagar AJ, Bryant CG, Davenport ML, Quigley CA. Ascertainment bias in Turner syndrome: new insights from girls who were diagnosed incidentally in prenatal life. // Pediatrics. 2004 - Vol. 114. - P. 640-644

84. Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for short children: what have we achieved? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999 - Vol. 84. -P.4307^1316.

85. Hanton L, Axelrod L, Bakalov V, Bondy CA The importance of estrogen replacement in young women with Turner syndrome. // J. Womens. Health (Larchmt). 2003 - Vol. 12. - P. 971-977.

86. Hochberg Z, Zadik Z. Final height in young women with Turner syndrome after GH therapy: an open controlled study. // Europ. J. Endocrinol. -1999-Vol. 141.-P. 218-224.

87. Hofman P., Cutfield W.S., Robinson E.M., Clavano A., Ambler G.R., Cowell C. Factors predictive of response to growth hormone therapy in Turner's syndrome. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1997 - Vol. 10. - P. 2733.

88. Hook E.B., Warburton D. The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner's syndrome: livebirth prevalence rates and evidence structural X abnormalities or mosaicism. // Hum. Genet. 1983 — Vol. 64. - P. 24-27.

89. Hovatta O. Pregnancies in women with Turner's syndrome. // Ann. Med. 1999 -Vol. 31. -P. 106-110.

90. Hreinsson J.G., Otala M., Fridstrom M., Borgstrom В., Rasmussen C., Lundqvist M., Tuuri Т., Simberg N., Mikkola M., Dunkel L., Hovatta O.

91. Follicles are found in the ovaries of adolescent girls with Turner's syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002 - Vol. 87.-P. 3618-3623.

92. Hultcrantz M. Ear and hearing problems in Turner's syndrome. // Acta Oto-Laryngol. 2003 - Vol. 123. - P. 253-257.

93. Johnston DI, Betts P, Dunger D, Barnes N. A multicentre trial of recombinant growt hormone and low dose oestrogen in Turner syndrome: near final height analysis. // Arch. Dis. Child. 2001 - Vol. 84. - P. 76 - 81.

94. Kim J.Y., Rosenfeld S.R., Keyak J.H. Increased prevalence of scoliosis in Turner syndrome. // J. Pediatr. Orthop. 2001 - Vol. 21. - P. 765766.

95. Ко D.S.C., Lerner R., Klose G., Cosimi A.B. Effective treatment of lymphedema of the extremities. // Arch. Surg. 1998 - Vol. 133. - P. 452^158.

96. Koeberl DD, McGillivray B, Sybert VP. Prenatal diagnosis of 45,X/46,XX mosaicism and 45,X: implications for postnatal outcome. // Am. J. Hum. Genet. 1995; 57:661-666.

97. Kosho T, Muroya K, Nagai T et al. Skeletal features and growth patterns in 14 patients with haploinsufficiency of SHOX: implications for the development of Turner syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1999; 84: 4613 -4621.

98. Lacro RV, Jones KL, Benirschke К Coarctation of the aorta in Turner syndrome: a pathologic study of fetuses with nuchal cystic hygromas, hydrops fetalis, and female genitalia. //Pediatrics. 1988; 81:445-451.

99. Landin-Wilhelmsen K, Bryman I, Windh M, Wilhelmsen L Osteoporosis and fractures in Turner syndrome: importance of growth promoting and oestrogen therapy. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1999; 51:497-502.

100. Lippe B. Turner syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. NorthAm. 1991; 20:121-152.

101. Livadas S, Xekouki P, Fouka F, Kanaka-Gantenbein C, Kaloumenou I, Mavrou A, Constantinidou N, Dacou-Voutetakis C.

102. Prevalence of thyroid dysfunction in Turner's syndrome: a long-term follow-up study and brief literature review. // Thyroid. 2005; 15:1061-1066.

103. Lofqvist C, Andersson E, Gelander L, Rosberg S, Blum WF, and Wikland KA. Binding Protein-3 (IGFBP-3) and the Ratio IGF-I/IGFBP-3 Throughout Childhood and Adolescence. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 12(2): 1587- 1596.

104. Loscalzo ML, Van PL, Ho VB, Bakalov VK, Rosing DR, Malone CA, Dietz HC, Bondy CA. Association between fetal lymphedema and congenital cardiovascular defects in Turner syndrome. // Pediatrics. 2005; 115:732-735.

105. Lyon A J, Preece MA, Grant DB Growth curve for girls with Turner syndrome. //Arch. Dis. Child. 1985; 60:932-935.

106. Maraschio P, Tupler R, Barbierato L, Dainotti E, Larizza D, Bernardi F, Hoeller H, Garau A, Tiepolo L. An analysis of Xq deletions. // Hum. Genet. 1996; 97:375-381.

107. Massa G, Otten В J, de Muinck Keizer-Schrama SM, et al. Treatment with two growth hormone regimens in girls with Turner syndrome: final height results. Dutch Growth Hormone Working Group. // Horm. Res. 1995; 43: 14411446.

108. Mazzanti L, Cacciari E. Congenital heart disease in patients with Turner's syndrome. Italian Study Group for Turner Syndrome (ISGTS). // J. Pediatr. 1998; 133:688-692.

109. Mazzoco MM. A process approach to describing mathematics difficulties in girls with Turner syndrome. // Pediatrics. 1998; 102 :492 -496.

110. McCauley E, Kay T, Ito J, Treder Rio The Turner syndrome: cognitive deficits, affective discrimination, and behavior problems. // Child. Dev. 1987; 58:464-473.

111. Monson JP, Drake WM, Carroll PV, Weaver JU, Rodriguez-Arnao J, Savage MO. Influence of growth hormone on accretion of bone mass. // Horm. Res. 2002; 58:52-56.

112. MuIIis PE. Genetic control of growth. // Europ. J. Endocrinol. 2005; 152: 11-31.

113. Murphy MM, Mazzocco MM, Gerner G, Henry AE. Mathematics learning disability in girls with Turner syndrome or fragile X syndrome. // Brain Cogn. 2006; 61:195-210.

114. Nathwani NC, Unwin R, Brook CG, Hindmarsh PC. Blood pressure and Turner syndrome. // Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52:363-370.

115. Nathwani NC, Unwin R, Brook CG, Hindmarsh PC. The influence of renal and cardiovascular abnormalities on blood pressure in Turner syndrome. // Clin Endocrinol (Oxf) 2000 52:371-377

116. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Guidance on use of human growth hormone (somatropin) in children with growth failure. // Technology Appraisal. Guidance. No. 42. London, UK: NICE; May 2002.

117. Neely EK, Marcus R, Rosenfeld RG, Bachrach LK. Turner syndrome adolescents receiving growth hormone are not osteopenic. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76:861-866.

118. Nicolaides KH, Azar G, Snijders RJ, Gosden CM. Fetal nuchal oedema: associated malformations and chromosomal defects. // Fetal. Diagn. Ther. 1992; 7:123-131.

119. Niklasson A, Ericson A, Freyer JG, Karlberg J, Lawrence C, Karlberg P. An update of the Swedish reference standards for weight, length and head circumference at birth given gestational age (1977-1981). // Acta. Paediatr. Scand. 1991; 80: 756-762.

120. Nilsson КО, Albertsson-Wildand K, Aim J, et al. Improved final height in girls with Turner's syndrome treated with growth hormone and oxandrolone. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81: 216-221.

121. Nishi MY, Domenice S, Medeiros MA, Mendonca BB, Billerbeck AE Detection of Y-specific sequences in 122 patients with Turner syndrome: nested PCR is not a reliable method. // Am. J. Med. Genet. 2002; 107:299-305ю

122. Ogata T. SHOX: pseudoautosomal homeobox containing gene for short stature and dyschondrosteosis. // Growth. Horm. IGF. Res. 1999; 9:53-7; discussion 57-8.

123. Okada Y. The quality of life of Turner women in comparison with grown-up GH-deficient women. // Endocr. J. 1994; 41:345-354.

124. Park P, Cohen P. The role of insulin-like growth factor I monitoring in growth hormone-treated children. //Horm. Res. 2004; 62(Suppl 1):59—65.

125. Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, Segni M, Municchi G.

126. Spontaneous pubertal development in Turner's syndrome. Italian Study Group for Turner's Syndrome. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82:1810-1813.

127. Pasquino AM, Pucarelli I, Segni M, Tarani L, Calcaterra V, Larizza

128. D. Adult height in sixty girls with Turner syndrome treated with growth hormone matched with an untreated group. // J. Endocrinol. Invest. 2005; 28:350-356.

129. Peterkova V, Savoy C, Bezlepkina O, Ivanov A, Orlova E, Nagaeva

130. E, Kim J, Lee YP, Saenger PH, Stanhope R. Efficacy and safety of Valtropin in the treatment of short stature in girls with Turner's syndrome. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004; 17(10): 1429 1434.

131. Piippo S, Lenko H, Kainulainen P, Sipila I. Use of percutaneous estrogen gel for induction of puberty in girls with Turner syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89:3241-3247.

132. Plotnick L, Attie KM, Blethen SL, Sy JP. Growth hormone treatment of girls with Turner syndrome: the National Cooperative Growth Study experience. // Pediatrics. 1998; 102 (2,3): 479 481.

133. Price WH, Clayton JF, Collyer S, De Mey R, Wilson J. Mortality ratios, life expectancy, and causes of death in patients with Turner's syndrome. // J. Epidemiol. Community. Health. 1986; 40:97-102.

134. Quigley CA, Crowe BJ, Anglin DG, Chipman JJ. Growth hormone and low dose estrogen in Turner syndrome: results of a United States multi-center trial to near-final height. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87:20332041.

135. Radetti G, Crepaz R, Milanesi O, Paganini C, Cesaro A, Rigon F, Pitscheider W. Cardiac performance in Turner's syndrome patients on growth hormone therapy. // Horm. Res. 2001; 55:240-244.

136. Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P, et al. Prediction of long-term response to recombinant human growth hormone (GH) in Turner syndrome: development and validation of mathematical models. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 4212-4218.

137. Ranke MB, Pfluger H, Rosendahl W, Stubbe P, Enders H, Bierich JR, Majewski F. Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of the literature. // Eur. J. Pediatr. 1983; 141:81-88.

138. Ranke MB, Stubbe P, Majewski F, Bierich JR. Spontaneous growth in Turner's syndrome. // Acta Paediatr. Scand. 1988; 343: 22 30.

139. Reiter EO, Blethen SL, Baptista J, Price L. Early initiation of growth hormone treatment allows age-appropriate estrogen use in Turner's syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:1936-1941.

140. Romans SM, Stefanatos G, Roeltgen DP, Kushner H, Ross JL.

141. Transition to young adulthood in Ullrich-Turner syndrome: neurodevelopmental changes. //Am. J. Med. Genet. 1998; 79:140-147.

142. Rose SR, Municchi G, Barnes KM, Kamp GA, Uriarte MM, Ross JL, Cassoria F, Cutler GB. Spontaneous growth hormone secretion increases during puberty in normal girls and boys. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1991; 73: 428-435.

143. Rosenfeld RG, Attie KM, Frane J, et al. Growth hormone therapy of Turner's syndrome: beneficial effect on adult height. // J Pediatr. 1998; 132: 319-324.

144. Rosenfield RL, Devine N, Hunold JJ, Mauras N, Moshang Jr T, Root AW Salutary effects of combining early very low-dose systemic estradiol with growth hormone therapy in girls with Turner syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:6424-6430.

145. Ross J, Zinn A, McCauley E. Neurodevelopmental and psychosocial aspects of Turner syndrome. // Ment. Retard. Dev. Disabil. 2000; 6:135—141.

146. Ross JL, Roeltgen D, Feuillan P, Kushner H, Cutler Jr GB. Use of estrogen in young girls with Turner syndrome: effects on memory. // Neurology 2000; 54:164-170.

147. Ross JL, Scott Jr C, Marttila P, Kowal K, Nass A, Papenhausen P, Abboudi J, Osterman L, Kushner H, Carter P, Ezaki M, Elder F, Wei F, Chen H, Zinn AR. Phenotypes associated with SHOX deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:5674-5680.

148. Rovet JF. The psychoeducational characteristics of children with Turner syndrome. // J. Learn. Disabil. 1993 26:333-341

149. Rubin K. Turner syndrome and osteoporosis: mechanisms and prognosis.//Pediatrics. 19984; 102(2):481-5.

150. Ruiz C, Lamm F. Turner Syndrome and Multiple-Marker Screening. // Clinical Chemistry. 1999; 45: 2259-2261.

151. Russell KA. Orthodontic treatment for patients with Turner syndrome. // Am. J. Orthod. Dentofacial. Orthop. 2001; 120:314-322.

152. Saenger P, Albertsson-Wikland K, Conway GS, et al. Fifth International Symposium on Turner Syndrome. Recommendations for thediagnosis and management of Turner syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86 (7): 3061 -3069.

153. Saenger P. Growth-promoting strategies in Turner's syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84: 4345-4348.

154. Saenger P. Turner's syndrome. // N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1749 -1754.

155. Salo P, Kaariainen H, Petrovic V, Peltomaki P, Page DC, de la Chapelle A Molecular mapping of the putative gonadoblastoma locus on the Y chromosome. // Genes Chromosomes Cancer. 1995; 14:210-214.

156. Sas TC, de Muinck Keizer-Schrama SM. Dutch Advisory Group on Growth Hormone. Turner's syndrome: a paediatric perspective. // Horm. Res. 2001; 56 (1): 38-43.

157. Sas TC, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Stijnen T, van Teunenbroek A. Dutch Advisory Group on Growth Hormone. Final height in girls with Turner's syndrome treated with once or twice daily growth hormone injections. // Arch. Dis. Child. 1999; 80: 36-41.

158. Sas TC, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Stijnen T. Dutch Advisory Group on Growth Hormone. Normalization of Height in Girls with Turner Syndrome after Long-Term Growth Hormone Treatment: Results of a

159. Randomized Dose-Response Trial. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1999; 84 (12): 4607-4612.

160. Shaw NJ, Rehan VK, Husain S, Marshall T, Smith CS Bone mineral density in Turner's syndrome: a longitudinal study. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1997;47:367-370.

161. Smith WT, Nam TJ, Underwood LE, et al. Use of insulin like growth factor binding protein-2, IGFBP-3 and IGF-1 for assessment growth hormone status in short children. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1993; 77: 1294 1299.

162. Stahnke N, Keller E, Landy H, Serono Study G. Favorable final height outcome in girls with Ullrich-Turner syndrome treated with low-dose growth of age. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002; 15:129-138.

163. Stenberg AE, Nylen O, Windh M, Hultcrantz M. Otological problems in children with Turner's syndrome. // Hear. Res. 1998; 124:85-90.

164. Stephure DK; Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of growth hormone supplementation on adult height in Turner syndrome: results of the Canadian randomized controlled trial. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005 - Vol. 90. - P. 3360 - 3366.

165. StrobI JS, Thomas MJ. Human growth hormone. // Pharmacological. Rev. 1994 - Vol. 46. - P. 1 - 34.

166. Surerus E, Huggon 1С, Allan LD. Turner's syndrome in fetal life. // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2003; 22:264-267.

167. Sutton EJ, Mclnerney-Leo A, Bondy CA, Gollust SE, King D, Biesecker B. Turner syndrome: four challenges across the lifespan. // Am. J. Med. Genet. 2005; 22:264-267.

168. Sybert VP, McCauley E. Turner's Syndrome. // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1227-38.

169. Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, height velocity and weight velocity: British children, 1965. Part II.//Arch. Dis. Child. 1966; 41: 613 -635.

170. Tanner JM, Whitehouse RH. Clinical longitudinal standard for height, weight, height velocity, weight velocity and stages of puberty. // Arch. Dis. Child. 1976; 51: 170-171.

171. The Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of growth hormone supplementation on adult height in Turner syndrome: results of the Canadian Randomized Controlled Trial. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:3360-3366.

172. The Practice Committee of the American Society for Reproductive

173. Medicine Increased maternal cardiovascular mortality associated with pregnancy in women with Turner syndrome. // Fertility and Sterility. 2005; 83:1074-1075.

174. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: molecular definition of the susceptibility region on the Y chromosome. // Am. J. Hum. Genet. 1995; 57:1400-1407.

175. Tsutomu О, Muroya К, Matsuo N. Turner Syndrome and Xp Deletions: Clinical and Molecular Studies in 47. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86 (11): 5498-5508.

176. Turner HH. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. //Endocrinology. 1938; 23:566-574.

177. Ullrich O. U" ber typische Kombinationsbilder multipler Abartungen. // Z. Kinderheilk. 1930 - Vol. 49. - P. 271-276.

178. Van den Berg J, Bannink EM, Wielopolski PA, Pattynama PM, de Muinck Keizer-Schrama SM, HelbingWA. Aortic distensibility and dimensions and the effects of growth hormone treatment in the Turner syndrome. // Am. J. Cardiol. 2006; 97:1644-1649.

179. Van der Eerden BCJ, Karperien M and Wit JM.

180. Systemic and Local Regulation of the Growth Plate. // Endocr. Rev. 2003; 24(6): 782-801.

181. Van Dyke DL, Wiktor A, Palmer CG, Miller DA, Witt M, Babu VR, Worsham MJ, Roberson JR, Weiss L Ullrich-Turner syndrome with a small ring X chromosome and presence of mental retardation. // Am. J. Med. Genet. 1992 24(6): 782-801.

182. Van P.L., Bakalov V.K., Bondy C.A. Monsomoy for the X chromosome is associated with an atherogenic lipid profile. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006 - Vol. 91 - P. 2867-2870.

183. Volkl T.M., Degenhardt K., Koch A., Simm D., Dorr H.G., Singer H.

184. Cardiovascular anomalies in children and young adults with Ullrich-Turner syndrome: the Erlangen experience. // Clin. Cardiol. -2005 Vol. 28. P. 88-92.

185. Warburton D, Kline J, Stein Z, Susser M. Monosomy X: a chromosomal anomaly associated with young maternal age. // Lancet. — 1980 — Vol. 1:167-169

186. Wiktor AE, Van Dyke DL Detection of low level sex chromosome mosaicism in Ullrich-Turner syndrome patients. // Am. J. Med. Genet. 2005; 138:259-261.

187. Wheeler P.G., Bresnahan K., Shephard B.A., et al. Short stature and functional impairment: A systematic review. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -2004-Vol. 158(3).-P. 236-243.

188. Zeferino A.M.B. et al. Monitoring growth. // Jornal de Pediatria. -2003 Vol. 79 (1). - P. 523 - 530.

189. Zvulunov A., Wyatt D.T., Laud P.W., Esterly N.B. Influence of genetic and environmental factors on melanocytic naevi: a lesson from Turner's syndrome. // Br. J. Dermatol. 1998 - Vol. 138. - P. 993-997.