Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Шандин, Алексей Николаевич

• Шандин, Алексей Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шандин, Алексей Николаевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинические варианты ИН у детей.

2.2. Молекулярные основы ИН у детей.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты собственных наблюдений.

3.1. Антропометрические особенности синдрома ИН у детей.

• 3.1.1. Распределение по возрасту и полу.

• 3.1.2. Степень отставания в росте при ИН.

• 3.1.3. Сравнение степени отставания в росте при ИН и других причинах низкорослости.

• 3.1.4. Сравнительная клиническая характеристика различных вариантов ИН.

• 3.1.5. Конечный достигнутый рост при ИН.

• 3.1.6. Прогнозирование конечного роста при ИН.

3.2. Секреция СТГ и ростовых факторов у детей с ИН.

• 3.2.1. Секреция СТГ при ИН.

• 3.2.1.2. МР-картина головного мозга при ИН.

• 3.2.2. Секреция ИРФ-1 при ИН.

3.2.2.1. Анализ детей со сниженным уровнем ИРФ-1.

3.2.2.2. Анализ детей с нормальным уровнем ИРФ-1.

3.2.2.3. Анализ детей с повышенным уровнем ИРФ-1.

• 3.2.3. Оценка чувствительности к СТГ с помощью теста на генерацию ИРФ-1.

3.3. Оценка эффективности и безопасности терапии рекомбинантным гормоном роста при ИН.

• 3.3.1. Эффективность лечения рекомбинантным гормоном роста.

• 3.3.2. Влияние терапии рГР на костное созревание.82'

• 3.3.3. Динамика уровня ИРФ-1 на фоне лечения.

• 3.3.4. Изменения биохимических параметров на фоне лечения.

3.4. Факторы, влияющие на эффективность терапии.

• 3.4.1. Доза гормона роста.

• 3.4.2.Возраст начала терапии».

• ' 3.4.3. Уровень ИРФ-1.

• 3.4.4. Тест на генерацию ИРФ-1' как предикторный фактор.

• 3.4.5. Семейный анамнез.

3.5. Молекулярно-генетический анализ.'.

• 3.5.1. Молекулярно-генетический анализ генов системы СТГ-ИРФ-1 при ИН.

• 3.5.2. Анализ полиморфизма гена рецептора гормона роста GHRdS.

3.5.2.1. Частота встречаемости различных аллельных вариантов-полиморфизма гена рецептора гормона роста GHRdS при ИН. Изучение возможного влияния генотипа на клинические и лабораторные характеристики.

3.5.2.2. Полиморфизм гена рецептора гормона роста GHRd3 и эффективность терапии гормоном роста.

3.5.2.3. Полиморфизм гена рецептора гормона роста GHRdS и тест на генерацию ИРФ-1.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей»

Идиопатическая низкорослость (ИН) характеризуется отставанием в росте (SDS роста менее -2), при котором исключены все другие известные причины (СТГ-дефицит, синдром Шерешевского-Тернера и др.). Выделяют семейную и несемейную формы. Причины идиопатической низкорослости неизвестны. По данным литературы идиопатическая низкорослость диагностируется в более чем 80 % всех случаев низкорослости, и это состояние встречается в несколько раз чаще, чем СТГ-дефицит. Это и обусловливает актуальность темы. Среди возможных причин идиопатической низкорослости обсуждаются молекулярные поломки на различных уровнях системы СТГ-ИФР-1: нарушение синтеза и, или секреции самого гормона роста (нейросекреторная дисфункция), биологически неактивный СТГ (мутации гена GH1), частичная (парциальная) нечувствительность к гормону роста в результате дефекта его рецептора (мутации гена GHR) или нарушения пострецепторных механизмов транскрипции и трансдукции сигнала (нарушение системы JAK2-STAT5b-IGF-l), а также нарушения на уровне транспорта ИФР-1 (дефекты генов IGFBP3, IGFALS), связывания его с рецептором (ген IGF-1-R) или пострецепторной передачи сигнала и нечувствительности эпифизарных пластинок к ИФР-1 и другим ростовым факторам (патология генов FGFR-1, SHOX). Анализ генов, ответственных за идиопатическую низкорослость, является актуальным не только для совершенствования диагностики, но также для прогнозирования конечного роста и выбора адекватной терапии. V

К настоящему времени в мире накоплено много данных об эффективности и безопасности применения рекомбинантного гормона роста у детей с ИН. В некоторых странах (США) идиопатическая низкорослость является официальным показанием к назначению ростстимулирующей терапии.

Международный консенсус по диагностике и лечению ИН 2008 года также рекомендует проведение лечения при ИН. Однако, в нашей стране до 4 настоящего времени проведено лишь одно подобное исследование, оценивающее эффективность терапии гормоном роста в течение 3-6 месяцев у 29 детей с семейной низкорослостью, из которых лишь 20 закончили 6-месячный курс (проф. Касаткина Э.П., 1996).

Цель исследования:

Изучить структуру, клинические особенности и молекулярные основы синдрома идиопатической низкорослости, а также разработать алгоритм клинической диагностики и лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить антропометрические особенности синдрома ИН у детей и подростков.

2. Исследовать секрецию гормона роста и ростовые факторы у детей с ИН.

3. Оценить эффективность и безопасность лечения рекомбинантным гормоном роста детей с ИН.

4. Провести корреляционный анализ взаимосвязи эффективности терапии гормоном роста с клиническими, гормональными и молекулярно-генетическими нарушениями.

5. Исследовать гены GH1, GHR, STAT5b, IGF1, IGF ALS, IGF1R у детей с ИН.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка естественного течения ИН у детей российской популяции на основе проспективного исследования конечного достигнутого роста. Показано, что только 47,7% детей с ИН достигает нормального конечного роста, а в остальных 52,3% случаев конечный рост остается ниже нижней границы нормы.

Впервые в нашей стране проведена оценка эффективности и безопасности применения рекомбинантного гормона роста у детей с ИН. Показано, что лечение ГР у детей с ИН безопасно и сопровождается повышением скорости роста, с нормализацией роста у 37% детей через 2 года лечения. Кроме того показано, что эффект терапии лучше выражен в младшем возрасте, при применении больших доз и не зависит от уровня ИРФ-1, данных теста на генерацию ИРФ-1, а также различных вариантов делеционного полиморфизма гена рецептора ГР.

Впервые исследованы гены системы СТГ- ИРФ-1 (GH1, GHR, STATSb, IGFALS, IGF1, IGF1R), а также полиморфизм гена рецептора гормона роста GHRd3 при ИН. Мутаций указанных генов выявить не удалось, однако, были найдены полиморфизмы, в том числе ранее неописанные. Частота встречаемости различных аллельных вариантов полиморфизма гена рецептора гормона роста GHRdS не отличалась от частоты, наблюдающейся у 150 здоровых детей российской популяции (Орловский, 2004). Не было обнаружено влияния генотипа GHRd3 на клинические и лабораторные характеристики (в том числе на степень отставания в росте, скорость роста, стимулированную секрецию СТГ и уровень ИРФ-1), а также результаты теста на генерацию ИРФ-1.

Впервые в России проведена оценка чувствительности детей с ИН к гормону роста с помощью теста на генерацию ИРФ-1. Показано, что синдром резистентности к СТГ наблюдается у 27,3% детей с ИН с низким уровнем ИРФ-1 и характеризуется более ранним и выраженным отставанием в росте, значительным дефицитом ИРФ-1 и более плохим ростовым прогнозом.

Практическая значимость.

Доказана эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста с ростстимулирующей целью при идиопатической низкорослости, что позволяет рекомендовать начинать лечение в младшем школьном возрасте. В некоторых случаях для уточнения причины ИН возможно проведение дополнительных методов исследования (молекулярно-генетический анализ, тест на генерацию ИРФ-1). Выделена группа детей с ИН с "синдромом резистентности к СТГ", что в перспективе диктует необходимость исследования применения препаратов ИРФ-1 для лечения этой группы. Результаты работы являются базой для дальнейших исследований.

Апробация работы.

Основные результаты исследования по материалам диссертации доложены на всероссийском конгрессе "Современные технологии в эндокринологии" (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)(23-26 ноября 2009, Москва), а также на совместной международной конференции обществ детских эндокринологов LWPES/ESPE (9-12 сентября 2009, США, Нью-Йорк). Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (16 июня 2010 года).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в журнале, рецензируемом ВАК РФ, а также методическое пособие для врачей с рекомендациями по диагностике и лечению идиопатической низкорослости.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалов и метолов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 10 отечественных и 155 зарубежных источника. Работа содержит 30 таблиц и 29 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Шандин, Алексей Николаевич

выводы

1) Идиопатическая низкорослость - гетерогенная группа, включающая семейную форму (23,5%) с задержкой (60,4%) и без задержки (39,6%) пубертата, и несемейные формы (76,5%) с задержкой (58,8%) и без задержки (41,2%) пубертата. Задержка роста при ИН сопоставима с задержкой роста при дефиците гормона роста и синдроме Шерешевского-Тернера. Для их исключения в процессе диагностики у всех детей с задержкой роста требуется проведение СТГ-стимуляционных проб и кариотипирование (у девочек).

2) На основании проведенного проспективного исследования выявлено, что лишь 47,7 % детей с ИН достигают конечного роста в пределах нормальных значений (но не выше 50 перцентили). Дети с семейной формой низкорослости имеют более худший ростовой прогноз. При задержке пубертата (как при несемейной, так и при семейной формах) конечный рост лучше. Для прогнозирования конечного роста возможно применение метода Вау1еу-Ртпеаи, которое обладает большей диагностической ценностью, чем вычисление целевого (генетического) роста.

3) Степень повышения СТГ на стимуляции, а также МР-картина головного мозга при ИН не имеют клинико-диагностической ценности. В зависимости от уровня ИРФ-1 можно выделить группы ИН со сниженным (58,9%), нормальным (31,9%) и повышенным уровнем ИРФ-1 (9,2%). Чем меньше уровень ИРФ-1, тем больше выражено отставание в росте. Несмотря на менее выраженную задержку роста, дети с высоким уровнем ИРФ-1 (резистентность к ИРФ-1) имеют более худший ростовой прогноз.

4) Нарушение чувствительности к СТГ ("синдром резистентности к гормону роста") по данным теста на генерацию ИРФ-1 встречается у 27,3% детей с ИН с низким уровнем ИРФ-1 и характеризуется более ранним и выраженным отставанием в росте, значительным дефицитом ИРФ-1 и более плохим ростовым прогнозом. Дети из этой группы, вероятно, являются кандидатами для лечения препаратами ИРФ-1.

5) Лечение рГР у детей с ИН в дозах 0,033-0,05 мг/кг/сут безопасно и сопровождается повышением скорости роста у подавляющего большинства детей, с нормализацией ростовых показателей у 37% детей уже через 2 года лечения.

6) Эффект ростстимулирующей терапии лучше выражен при начале лечения в младшем возрасте, при применении больших доз и не зависит от уровня ИРФ-1, данных теста на генерацию ИРФ-1, а также вариантов полиморфизма гена рецептора ГР.

7) Дефекты генов системы СТГ-ИРФ-1 ((Ж/, Ш, 8ТАТ5Ъ, ЮЕАЬЭ, i

ЮП, ЮРШ) не являются частыми причинами задержки роста при ИН. Исследование этих генов не показано в рутинной практике и должно проводиться лишь при наличии четких показаний. Частота встречаемости различных вариантов полиморфизма ОНЯс13 при ИН не отличается от популяционной. Полиморфизм ОНЯ.с13 не влияет на клинико-лабораторные параметры, результаты теста на генерацию и эффективность терапии рГР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение рГР при ИН следует начинать в младшем школьном возрасте. Рекомендуемая доза - 0,05 мг/кг/сут. Терапия должна проводиться под регулярным наблюдением врача, включающем оценку эффективности и безопасности лечения — тщательный мониторинг антропометрических показателей, ежегодное определение костного возраста, контроль уровня ИРФ-1 в крови, а также показателей углеводного обмена (глюкоза, ИРИ, гликированный гемоглобин).

2. У детей с ИН с низким уровнем ИРФ-1 для исключения "синдрома резистентности к СТГ" необходимо проведение дополнительных методов исследования (молекулярно-генетический анализ, тест на генерацию ИРФ-1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шандин, Алексей Николаевич, 2011 год

1. Витебская A.B. Антропометрические, гормональные, рентгенологические и молекулярно-генетические проявления идиопатической низкорослости у детей. Диссертация.канд.мед.наук. Москва, 2003.

2. Волеводз H.H. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости. Диссертация. .докт.мед.наук. Москва, 2005.

3. Дети в России. 2009: Стат. сб. / ЮНИСЕФ, Росстат. М.: ИИЦ «Статистика России», 2009. 121 с.

4. Орловский ИВ, Свердлова ПС, Рубцов П.М. Тонкая структура, экспрессия и полиморфизм гена рецептора гормона роста человека. Молекулярная биология. 2004, т.38, 1. С.29-39.

5. Панкратова М.С. Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. Автореферат диссертации.канд.мед.наук. Москва, 2009.

6. Пятушкина ГА. Полиморфизм гена рецептора гормона роста и-эффективность рекомбинантных препаратов гормона роста. Диссертация.канд.мед.наук. Москва, 2008

7. Солтаханов Э.М. Семейная низкорослость: патогенез, оптимизация методов диагностики и лечения. Диссертация.канд. мед. наук. Москва, 1996.

8. Ahmed M.L., Allen A.D., Sharma A., Macfarlane J.A., Dunger D.B., Evaluation of a district growth screening programme: the Oxford Growth

9. Study, Arch. Dis. Child. 69 (1993) 361-365.

10. Attie KM, Carlsson LM, Rundle AC, Sherman BM. Evidence for partialigrowth hormone insensitivity among patients with idiopathic short stature. The National Cooperative Growth Study. J Pediatr 1995; 127(2):244-250.

11. Ayling RM, Ross R, Towner P, Von Laue S, et al: A dominant-negativeimutation of the growth hormone receptor causes familial short stature. Nat1. Genet 1997; 16: 13-14.

12. Bakker B, Frane J, Anhalt H, Lippe B, Rosenfeld RG. Height velocity targets from the national cooperative growth study for first-year growth hormone responses in short children. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:352-7.

13. Barton J.S., Gardineri H.M., Cullen S., Hindmarsh P.C., Brook C.G., Preece M.A., The growth and cardiovascular effects of high dose growth hormone therapy in idiopathic short stature, Clin. Endocrinol. (Oxford) 42 (1995) 619-626

14. Baumann G, Shaw MA, Winter RJ. Absense of the plasma growth hormone-binding protein in Laron-type dwarfism. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65:814-16.

15. Benito-Sanz S, Thomas NS, Huber C, et al. A novel class of pseudoautosomal region 1 deletions downstream of SHOX is associated with Leri-Weill dyschondrosteosis. Am J Hum Genet 2005; 77(4):533-544.

16. Besson A, Salemi S, Deladoey J et al. Short stature caused by a biologically inactive mutant growth hormone (GHC53S). J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(5):2493-2499.

17. Binder G, Baur F, Schweizer R, Ranke MB 2006 The d3-growth hormone (GH) receptor polymorphism is associated with increased responsiveness to GH in Turner syndrome and short small-for-gestational- age children. J Clin Endocrinol Metab 91:659-664.

18. Binder G, Ranke MB, Martin DD. Auxology is a valuable instrument for the clinical diagnosis of SHOX haploinsufficiency in school-age children with unexplained short stature. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(10):4891-4896.

19. Binder G, Trebar B, Baur F, Schweizer R, Ranke MB 2008 Homozygosityof the d3-growth hormone receptor polymorphism is associated with a high134total effect of GH on growth and a low BMI in girls with Turner syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 68:567-572

20. Blair JC, Camacho-Hübner C, Miraki Moud F, Rosberg S et al. Standard and low-dose IGF-I! generation tests and spontaneous growth hormone secretion in children with idiopathic short stature. Clin Endocrinol (Oxf). 2004 Feb;60(2):163-8 ,

21. Blum WF, Cotterill AM; Postel-Vinay MC, Ranke MB, Savage MO, Wilton P: Improvement of diagnostic criteria in growth hormone insensitivity syndrome: solutions and pitfalls. Acta Paediatr 1994;399(suppl):l 17-124.

22. Bonapace G, Concolino D, Formicola S, Strisciuglio P: A novel mutation in a patient with insulin-like growth factor 1 (IGF1) deficiency. J Med Genet 2003;40:913-917.

23. Bryant J, Baxter L, Cave CB, Milne R. Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3).

24. Buchlis J.G., Irizarry L., Crotzer B.C., Shine B J., Allen L., MacGillivray M.H., Comparison of final heights of growth hormonetreated vs. untreatedchildren with idiopathic growth failure, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998) 1075-1079.

25. Buckway CK, Guevara-Aguirre J, Pratt KL, Burren CP, Rosenfeld RG. The IGF-I generation test revisited: a marker of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(11):5176-5183.

26. Buckway CK, Selva KA, Pratt KL, Tjoeng E, Guevara-Aguirre J, Rosenfeld RG: Insulin-like growth factor binding protein-3 generation as a measure of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4754-4765.

27. Christensen T.L., Djurhuus C.B., Clayton P., Christiansen J.S., An evaluation of the relationship between adult height and health-related quality of life in the general UK population, Clin: Endocrinol. (Oxford) 67 (2007) 407-412.

28. Cohen P., Controversy in clinical endocrinology: problems with reclassification of insulin-like growth factor I production and action disorders, J. Clin. Endocrinol. Metab. 91 (2006) 4235^236.

29. Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(ll):4210-7. Epub 2008 Sep 9.

30. Cotterill AM, Camacho-Hubner C, Duquesnoy P, Savage MO. Changes in serum IGF-1 and IGFBP-3 concentrations during the IGF-1 generation test performed prospectively in children with short . stature. Clinical Endocrinology (1998),48, 719-724.

31. Crofton PM, Stirling HF, Kelnar JH. Bone alkaline phosphatase and height velocity in short normal children undergoing growth-promoting treatment: longitudinal study. Clin Chem 1995, 41; 672-8.

32. Crofton PM, Stirling HF, Schonau E, Kelnar JH. Bone alkaline phosphatase and collagen markers as early predictors of height velocity response to< growth-promoting treatments in short normal children. Clin Endocrinol 1995, 44; 385-94.

33. Cuttler L., Safety and efficacy of growth hormone treatment for idiopathic short stature, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90 (2005)5502-5504.

34. Daughaday WH, Trivedi B. Absense of serum growth hormone binding protein in patients with growth hormone receptor deficiency (Laron dwarfism). Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:4636-40.

35. Domene HM, Bengolea SV, Martinez AS, Ropelato MG, Pennisi P, Scaglia P, Heinrich JJ, Jasper HG: Deficiency of the circulating insulin-like growth factor system associated with inactivation of the acid-labile subunit gene. N

36. Engl J Med 2004; 350: 570-577.i

37. Dos Santos C, Essioux L, Teinturier C, Tauber M,et al. 2004. A common ' polymorphism of the growth hormone receptor is associated with increasedresponsiveness to growth hormone. Nat Genet 36:720-724.

38. Food and Drug Administrationi FDA approves humatrope for short stature, Fed. Regist. 68 (2003) 24003-24004.

39. Green A. A., Macfarlane J. A., Method for the earlier recognition of abnormal stature, Arch. Dis. Child. 58 (1983) 535-537.

40. Greulich W.W., Pyle S.I. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and Avrist- 2nd ed.-Stanford, 1959:

41. Grimberg A., Kutikov J.K., Cucchiara A.J., Sex differences in patients referred for evaluation of poor growth, J; Pediatr. 146 (2005) 212-216.

42. Grote F.K., Assessment of Short Stature in Children, Leiden University, 2007.

43. Heitmann B.L., Sorensen T.I.A., Keiding N., Skakkebaek N.E., Predicting the adult height of short children, Br. Med. J. 308 (1994) 360.

44. Hermanussen M., Cole J., The calculation of target height reconsidered, Horm. Res. 59 (2003)i 180-183.

45. Hintz RL. Growth hormone treatment of idiopathic short stature: Clinical studies. Growth Hormone & IGF Research 15 (2005) S6-S8.

46. Hintz RL, Attie KM, Baptista J, Roche A. Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. Genentech Collaborative Group. N Engl J Med. 1999; 340:502-7.

47. Jorge AA, Souza SC, Arnhold IJ, Mendonca BB: Poor reproducibility of IGF-I and IGF binding protein-3 generation test in children with short stature and normal coding region of the GH receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:469-472.i

48. Kamp G.A., Wit J.M., High-dose growth hormone therapy in idiopathic short stature, Horm. Res. 49 (Suppl. 2) (1998) 67-72

49. Kawashima Y, Kanzaki S, Yang F, KinoshitaT, et al: Mutation at cleavage site of insulin-like growth factor receptor in a short-stature child born with intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 46794687.

50. Kemp S.F. Growth hormone treatment of idiopathic short stature: History and demographic data from the NCGS. Growth Hormone & IGF Research 15 (2005) S9-S12.

51. Kemp S.F., Kuntze J., AttieK.Mt, Maneatis T., Butler S., Frane J., Lippe B. Efficacy and Safety Results of Long-Term Growth Hormone Treatment of Idiopathic Short Stature. J Clin Endocrinol Metab.2005. 90(9):5247-5253

52. KoJM, Park JY, YooHW2009 The common'exon 3'polymorphism of the growth hormone receptor (GHR) gene and effect of growth hormone therapy on growth in-Korean children with idiopathic short stature. Clin* Endocrinol (Oxf) 70:82-87

53. Kofoed EM, Hwa V, Little B- Woods KA, et al: Growth- hormone insensitivity associated with-a STAT5b mutation. N Engl J Med 2003; 349:s 1139-1147.,

54. Kowarski'AA, Schneider J, Ben-Galim E, Weldon W et al. Growth failure with normal serum RIA-GH and low somatomedin'activity: somatomedin restoration^ and growth acceleration after exogenous GH. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47(2):461-464'.

55. LaFranchi S., Hanna C.E., Mandel S.H., Constitutional delay of growth: expected versus final-adult height, Pediatrics 87 (1991) 82-87.

56. Leschek EW, Rose SR, Yanovski JA, Troendle JF, Quigley CA, Chipman

57. JJ, Crowe BJ, Ross JL, Cassorla FG, Blum WF, Cutler GB Jr, Baron J;

58. National Institute of Child Health and Human Development-Eli Lilly &Co.

59. Growth Hormone Collaborative Group. Effect of growth hormone treatmenton adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: a142randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:3140-8.

60. Lewis M, Horan M, Millar D et al. A novel dysfunctional growth hormone variant (Ilel79Met) exhibits a decreased ability to activate the extracellularsignal-regulated kinase pathway. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(3): 1068-1075. ,

61. Lifshitz F.(ed). Pediatric Endocrinology (5th edition), Informa Healthcare USA, Inc., 2007.

62. Lindsay Ri, Feldkamp M., Harris D., Robertson J., Rallison M., Utah

63. Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency, J. Pediatr. 125 (1994) 29-35.

64. Lopez-Siguero J.P., Garcia-Garcia E., Carralero I., Martinez-Aedo M.J., Adult height in children with idiopathic short stature treated with growth hormone, J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 13 (2000) 1595-1602.

65. Marino R, Ciaccio M, Bernasconi A, Rossi J,et al: Identification of a novel nonsense mutation in the STAT5b gene associated with growth hormone insensitivity. Horm Res 2005; 64(suppl 1):44.

66. Marshall W.A., Tanner J.M./Arch. Dis. Childh. -1970-Vol.45.-p. 13-23.

67. McCaughey E.S., Mulligan J., Voss L.D., Betts P.R., Randomised trial of growth hormone in short normal girls, Lancet 351 (1998) 940-944.

68. Metherell LA, Akker SA, Munroe PB, et al. Pseudoexon activation as a novel mechanism for disease resulting in atypical growth-hormone insensitivity. Am J Hum Genet 2001; 69(3):641-646.

69. Moore WV., Moore KC., Gifford R.,. Hollowell JG, Donaldson DL. Long-term treatment with growth hormone of children with short stature and normal growth hormone secretion. The Journal of Pediatrics, May 1992.

70. Growth Hormone & IGF Research 16 (2006) S6-S14.i

71. Ranke M.B., Grauer M.L., Kistner K., Blum W.F., Wollmann H.A., Spontaneous adult height in idiopathic short stature, Horm. Res. 44 (1995) 152-157.

72. Rao E, Weiss B, Fukami M, et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet 1997; 16(l):54-63.

73. Rappold GA, Fukami M, Niesler B, et al. Deletions of the homeobox gene SHOX (short stature homeobox) are an important cause of growth failure in children with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(3): 1402-1406.

74. Rekers-Mombarg L.T., Massa G.G., Wit JM, Matranga A.M.C. et al. Growth hormone therapy with three dosage regimens in children with Idiopathic Short Stature. The Journal of Pediatrics, 1998, March.

75. Rekers-Mombarg L.T.M., Wit J.M., Massa G.G., et al., Spontaneous growth in idiopathic short stature, Arch. Dis. Child. 75 (1996) 175-180.

76. Rosenfeld RG. The molecular basis of idiopathic short stature. Growth Hormone & IGF Research 15 (2005) S3-S5.

77. Ross J.L., Sandberg D.E., Rose S.R., et al., Psychological adaptation in children with idiopathic short stature treated with growth hormone or placebo, J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(2004) 4873-4878.

78. Sandberg D.E., Bukowski W.M., Fung C.M., Noll R.B., Height and social adjustment: are extremes a cause for concern and action? Pediatrics 114(2004) 744-750.

79. Sandberg D., M. Colsman, Assessment of psychosocial aspects of short stature, Growth Genet. Horm. 21 (2005) 17-25.

80. Sandberg D.E., Colsman M., Growth hormone treatment of short stature: status of the quality of life rationale, Horm. Res. 63 (2005) 275-283.

81. Sandberg D.E., Kranzler J., Bukowski W.M., Rosenbloom A.L., Psychosocial aspects of short stature and growth hormone therapy, J. Pediatr. 135 (1999) 133-134.

82. Saenger P., Attie K.M., Dimartino-Nardi J., Hintz R., Frahm L., Frane

83. J.W., and the Genentech collaborative study group. Metabolic Consequences146of 5-Year Growth Hormone (GH) Therapy in Children Treated with GHi for Idiopathic Short Stature. J Clin Endocrinol Metab. 1998. Vol. 83, No. 9.

84. Sanchez JE, Perera E, Baumbach L, Cleveland WW. Growth hormone receptor mutations in children with idiopathic short stature. J Clin• Endocrinol Metab 1998; 83(ll):4079-4083.

85. Savage MO, Camacho-Hubner C, David A, Metherell LA et al. Idiopathic short stature: will genetics influence the choice between GH and IGF-I therapy? European Journal of Endocrinology (2007) 157/ S33-S37.

86. Schneider KU, Sabherwal N, Jantz K, et al. Identification of a major recombination hotspot in patients with short stature and SHOX deficiency. Am J Hum Genet 2005;77(l*):89-96. Epub 2005.

87. Selva KA, Buckwav CK, Sexton G, Pratt KL et al. Reproducibility in patterns of IGF generation with special reference to idiopathic short stature. Horm Res. 2003 ;60(5):237-46

88. Sutter NB,,Bustamante CD, Chase K, Gray MM et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007 Apr 6;316(5821):112-5.

89. Takahashi Y, Kaji H, Okimura Y, Goji K et al. Brief report: short stature caused by a mutant growth hormone. N Engl J Med 1996; 334(7):432-436.

90. Takahashi Y, Shirono H, Arisaka O et al. Biologically inactive growth hormone caused by an amino acid substitution. J Clin Invest 1997; 100(5):1159-1165.137., Tanner J.M., Whitehouse R./ Arch. Dis. Childh. -1976-Vol.51.-p.170-179.

91. Theunissen N.C., Kamp G.A., Koopman H.M., Zwinderman K.A., Vogels T., Wit J.M., Quality of life and self-esteem in children treated for idiopathic short stature, J. Pediatr. 140 (2002) 507-515.

92. Vidarsdottir S, Walenkamp MJ, Pereira AM, Karperien M, et al: Clinical and biochemical characteristics of a male patient with a novel homozygous STAT5b mutation. J Clin Endocrinol Metab 2006;E Pub:Jun20.

93. Visser-van Balen H., Geenen R., Kamp G.A., Huisman J., Wit J.M., Sinnema G., Motives for choosing growth-enhancing hormone treatment in adolescents with idiopathic short stature: a questionnaire and structured interview study, BMC Pediatr. 5 (2005) 15

94. Walenkamp MJ, Van der Kamp HJ, Pereira AM, Kant SG, et al: A variable degree of; intrauterine and postnatal growth retardation in a family with a; missense mutation in; the IGF-Ii receptor. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3062-3070.

95. Wit J.M., Idiopathic short stature: reflections on its definition and spontaneous growth, Horm. Res. 67 (Suppl. 1) (2007) 50-57.

96. Wit JM, Clayton PE, Rogol AD, Savage MO, Saenger PH, Cohen P. Idiopathic short stature: Definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm IGF Res. 2008 Apr; 18(2):89-110. Epub 2008 Jan 7.

97. Wit JM, Reiter EO, Ross JL, Saenger PH et al. Idiopathic short stature: Management and growth hormone treatment. /Growth Horm IGF Res. 2008 Jan 4.

98. Wit JM, Rekers-Mombarg LT; Dutch Growth Hormone Advisory Group. Final height gain by GH therapy in children with idiopathic short stature is dose dependent. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:604-11.

99. Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, Clark AJ: Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996; 335: 1363-1367.