Роль внеклеточной ДНК в регуляции транскрипции генов антиокислительных и провоспалительных сигнальных путей при аутизме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чудакова Юлия Михайловна

• Чудакова Юлия Михайловна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Чудакова Юлия Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цели и задачи исследования

Научная новизна результатов исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аутизм

1.1.1 Расстройства аутистического спектра

1.1.2 История вопроса

1.1.3 Эпидемиология РАС

1.1.4 Классификации РАС

1.2 Причины возникновения РАС

1.3 Генетические гипотезы

1.3.1 Хромосомные локусы, влияющие на РАС

1.3.2 Эпигенетическая дисрегуляция, лежащая в основе РАС

1.3.3 Гены социального взаимодействия, ассоциированные с развитием РАС

1.4 Аутизм и воспаление

1.5 Аутизм и митохондриальная дисфункция

1.6 №-кВ

1.7 ШБ2

1.8 - мишень при лечении психиатрических и неврологических заболеваний

1.9 Взаимодействие NRF2 и ОТ-кВ при окислительном стрессе

1.10 гена ^Е2Ь2

1.11 Внеклеточная ДНК

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Анализируемая когорта пациентов с РАС

2.2 Выделение внеклеточной ДНК из периферической крови

2.3 Измерение концентрации вкДНК

2.4 Измерение нуклеазной активности плазмы крови

2.5 Определение концентрации повторов в ДНК

2.6 Оценка содержания 8-окси-дезоксигуанозина в вкДНК

2.7 Оценка уровня двунитевых разрывов ядерной ДНК лимфоцитов клеток методом иммунофлуоресценции

2.8 Проточная цитофлуориметрия

2.9 Исследование однонитевых разрывов во вкДНК методом ПЦР в реальном времени

2.10 Сбор крови

2.11 Выделение мононуклеаров периферической крови

2.12 Щелочной метод "ДНК-комет"

2.13 Оценка уровня экспрессии генов методом полимеразной цепной реакции в реальном времени

2.14 Исследование концентрации цитокинов

2.15 Исследование скорости образования АФК в лимфоцитах

2.16 Воздействие окисленными и GC-богатыми фрагментами ДНК на культуры лимфоцитов пациентов с РАС

2.17 Определение локализации с помощью системы визуализации клеток СуТе11

2.18 Исследование распределения ЗКР (ге6726395, ге7557529, ге35652124, ^2886162, ^10183914 и ^1806649) гена ^Е2Ь2 (N№2)

2.19 Индукции экспрессии N^2 диметилфумаратом в мононуклеарах

2.20 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Исследование характеристик вкДНК детей с РАС

3.1.1 Исследование концентрации вкДНК и нуклеазной активности в плазме крови детей с РАС

3.1.2 Исследование содержания GC-богатых последовательностей в составе вкДНК плазмы крови детей с РАС

3.1.3 Исследование содержания 8-окси-дезоксигуанозина во вкДНК детей с РАС

3.1.4 Оценка уровня однонитевых разрывов в ДНК детей с разными формами РАС

3.2 Исследование изменения экспрессии генов ключевых сигнальных путей, регулирующих процессы окислительного стресса, апоптоза и воспаления, в мононуклеарах периферической крови детей с РАС

3.2.1 Скорость образования АФК в мононуклеарах периферической крови детей с РАС

3.2.2 Оценка уровня 8-oxodG в мононуклеарах периферической крови детей с РАС

3.2.3 Оценка уровня одно- и двунитевых разрывов ДНК в ядрах мононуклеаров периферической крови детей с РАС

3.2.4 Анализ экспрессии функциональной активности гена NOX4 в клетках крови детей с РАС по сравнению с клетками детей контрольной группы

3.2.5 Исследование функциональной активности генов комплексов дыхательной цепи митохондрий МНК (мононуклеаров периферической крови) детей с РАС

3.2.6 Исследование уровня апоптоза клеток периферической крови детей с РАС и здоровых детей из контрольной группы

3.2.7 Анализ уровня экспрессии генов регуляторных киназ ATM и ATR в мононуклеарах периферической крови детей с РАС

3.2.8 Исследование экспрессии генов про- и антиапоптотических сигнальных путей в лимфоцитах периферической крови детей с РАС и здоровых детей

3.2.9 Анализ экспрессии генов репарации BRCA1 и BRCA2 в мононуклеарах периферической крови детей с РАС

3.2.10 Анализ уровня экспрессии транскрипционного фактора NRF2 - регулятора антиокислительного ответа в мононуклеарах периферической крови детей с РАС

3.2.11 Исследование провоспалительных реакций у детей с РАС

3.2.12 Оценка экспрессии гена TGF-P и генов сигнальных каскадов PI3K/AKT/mTOR-, Ras/Raf/ERK1/2- в лимфоцитах периферической крови пациентов с РАС

3.3 Исследование роли внеклеточной ДНК в развитии окислительного стресса у детей с РАС in vitro

3.3.1 Исследование воздействия окисленных и GC-богатых фрагментов ДНК на образование АФК в мононуклеарах крови детей с РАС in vitro

3.3.2 Оценка уровня 8-oxodG при воздействии окисленных фрагментов и GC-богатых фрагментов ДНК в культурах мононуклеаров, выделенных из периферической крови пациентов с РАС

3.3.3 Оценка уровня двунитевых разрывов при воздействии окисленных фрагментов и GC-богатых фрагментов ДНК на мононуклеары, выделенные из периферической крови пациентов с РАС и условно-здоровых доноров in vitro

3.3.4 Исследование воздействия окисленных и GC-богатых фрагментов ДНК на уровень экспрессии генов NOX4, NRF2 в мононуклеарах крови детей с РАС in vitro

3.3.5 Исследование воздействия окисленных фрагментов ДНК на уровень экспрессии генов NF-kB TNFa, IL1P и IL-8 в мононуклеарах крови детей с РАС in vitro

3.3.6 Исследование воздействия окисленных и GC-богатых фрагментов ДНК на уровень экспрессии генов про- и антиапоптотических сигнальных путей в МНК крови детей с РАС

in vitro

3.4 Исследование связи генетического полиморфизма NEF2L2 и течения РАС

3.4.1 Исследование распределения SNP (rs6726395, rs7557529, rs35652124, rs2886162, rs10183914 и rs1806649) гена NEF2L2 в выборке детей с РАС

3.4.2 Исследование механизма адаптивного ответа на окислительный стресс у пациентов с РАС

3.4.3 Исследование уровня экспрессии белка NRF2 у детей с РАС в зависимости от аллельных вариантов генетического полиморфизма NRF2

3.4.4 Исследование корреляции между выраженностью социально-коммуникативных нарушений, характерных при аутизме, и генетических различий по гену NFE2L2 у детей с РАС

3.4.5 Исследование эффективности индукции экспрессии NRF2 диметилфумаратом в мононуклеарах крови детей с РАС in vitro

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Благодарности

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

РАС - расстройство аутистического спектра; АА - атипичный аутизм;

СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности; МЗ - митохондриальные заболевания;

PANDAS - педиатрическое аутоиммунное нервно-психическое расстройство, связанное со

стрептококковой инфекцией;

ДОЖК - дефект окисления жирных кислот;

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

ЦНС - центральная нервная система;

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

вкДНК - внеклеточная дезоксирибонуклеиновая кислота;

рДНК - рибосомная дезоксирибонуклеиновая кислота;

мтДНК - митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота;

кДНК - комлементарная дезоксирибонуклеиновая кислота;

вкДНКокси - окисленная внеклеточная дезоксирибонуклеиновая кислота;

РНК - рибонуклеиновая кислота;

мРНК - матричная РНК;

микроРНК - микрорибонуклеиновая кислота;

SNP - однонуклеотидные полиморфизмы;

CNV - вариация числа копий генов;

CpG - участки ДНК, в которых за цитозиновым нуклеотидом следует гуаниновый нуклеотид в

линейной последовательности оснований в направлении 5 3';

8-oxodG - 8-окси-дезоксигуанозин;

МНК - мононуклеары периферической крови;

in vitro - вне живого организма;

in vivo - в живом организме;

мутация de novo - впервые возникшее изменение генетической последовательности; DSM-V - The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition; AMSE - Autism Mental Status Examination; CARS - Childhood Autism Rating Scale; SCQ - Social Communication Questionnaire;

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

CDC - Centers for Disease Control and Prevention;

ЭЭГ - электроэнцефалография;

ELISA - The enzyme-linked immunosorbent assay;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

LPS - липополисахарид;

К1 - комплекс I дыхательной цепи митохондрий; К2 - комплекс II дыхательной цепи митохондрий; К3 - комплекс III дыхательной цепи митохондрий; К4 - комплекс IV дыхательной цепи митохондрий; К5 - комплекс V дыхательной цепи митохондрий; ДНКаза - дезоксирибонуклеаза; РНКаза - рибонуклеаза; ЦС - цитрат-синтаза;

SH-группа - тиольная функциональная группа; ВПК - вальпроевая кислота; АТФ - аденозинтрифосфат;

MHC - белки главного комплекса гистосовместимости;

PAMP - pathogen-associated molecular patterns;

DAMP - danger-associated molecular pattern;

ДМФ - диметилфумарат;

TRIS - трис(гидроксиметил)аминометан;

EtBr - бромистый этидий;

SSC буфер - цитратно-солевой раствор;

PBS - фосфатно-солевой буфер;

BSA - бычий сывороточный альбумин;

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;

dNTP - нуклеозидтрифосфат;

АФК - активные формы кислорода;

DCF - 2,7-дихлорфлуоресцеин;

H2DCFH-DA - 2,7-дихлордигидрофлуоресцеин диацетат; yH2AX - фосфорилированная форма гистона H2AX; IL - интерлейкин.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Расстройства аутистического спектра (РАС) - одно из самых загадочных и актуальных заболеваний для мировой детской психиатрии. РАС являются одной из наиболее сложных проблем современной психиатрии XXI века (Н. Симашкова и др., 2018). РАС представляют собой гетерогенную группу состояний, характеризуемых наличием комплексных дезинтегративных нарушений психического развития, с отсутствием способности к коммуникациям, социальному взаимодействию, наличием стереотипности поведения, приводящим к социальной дезадаптации (Miner и др., 2014). РАС - одни из самых распространенных психомоторных расстройств, которые диагностируют в США у 1 ребенка из 68 по данным на 2016 год (D. L. Christensen и др., 2016). Согласно всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) распространенность РАС во всем мире 0,76% (Baxter и др., 2015). Врачи, психологи, педагоги, ученые-биологи прикладывают колоссальные усилия, но проблемы аутизма все еще остаются актуальными как теоретически, так и практически. Патогенез и этиология РАС до сих пор остаются загадкой (Н. Симашкова и др., 2018). Обсуждая множество теорий патогенеза и этиологии РАС, как правило, придерживаются мнения, что ключевую роль в развитии аутизма играет взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды (Ng и др., 2017). Выделяют три физиологические и метаболические причины РАС: иммунную дисфункцию, окислительный стресс и митохондриальную дисфункцию. Более того, существуют данные о связи между воспалением, окислительным стрессом, функциями митохондрий у пациентов с РАС, существует корреляция между степенью нарушений этих путей и серьезностью симптоматики РАС (Hallmayer и др., 2011). Митохондриальные дисфункции, факторы риска окружающей среды, метаболические нарушения могут привести к окислительному стрессу, что вызывает воспалительные процессы, повреждения клеточных мембран, аутоиммунные процессы, гибель клеток. Мозг очень чувствителен к окислительному стрессу, особенно у детей на ранней стадии развития (Chauhan & Chauhan, 2006). Пациенты с РАС подвержены окислительному стрессу (Frustaci и др., 2012).

Окислительный стресс активирует ряд транскрипционных факторов, таких как NF-kB, что приводит к наработке противовоспалительных цитокинов, активации и пролиферации лимфоцитов. Показано наличие иммунных нарушений у детей-аутистов и их родителей (Onore и

др., 2012).

Ранее в лаборатории молекулярной биологии ФГБНУ «МГНЦ» было показано, что GC-обогащенная внеклеточная ДНК (вкДНК) активирует NF-кВ-сигнальный путь в стволовых клетках, что приводит к увеличению синтеза цитокинов: интерлейкина 6, интерлейкина 8, ФНО-альфа (Sergeeva и др., 2016). В данной работе впервые изучалось участие окисленных и GC-обогащенных фрагментов внеклеточной ДНК (вкДНК), являющейся фактором межклеточной стресс-сигнализации, в регуляции транскрипции генов антиокислительного и провоспалительного сигнальных путей в лимфоцитах крови пациентов с изолированным аутизмом.

Одним из регуляторов антиоксидантного ответа является транскрипционный фактор NRF2. Полиморфизмы локуса NRF2 исследовали при мультифакториальных заболеваниях (при сахарном диабете, болезни Альцгеймера, атеросклерозе, ревматоидном артрите, рассеянном склерозе, при онкологических заболеваниях (Gao и др., 2014)), однако, исследований по полиморфизму NRF2 при аутизме не проводилось. В данной работе впервые исследовалась роль SNP (однонуклеотидные полиморфизмы) гена NFE2L2 в патогенезе РАС.

Степень разработанности темы исследования

Согласно данным литературы, пациентам с РАС свойственны митохондриальная дисфункция, окислительный стресс, хроническое воспаление (Pangrazzi и др., 2020). Недавние исследования, проведенные на пациентах с РАС, показали, что РАС ассоциируется с дисфункцией иммунной системы, выраженными воспалительными реакциями (Brígida и др., 2017; Croonenberghs и др., 2002; Siniscalco и др., 2018). Было показано повышение уровня провоспалительных цитокинов - IL-1 (интерлейкин-1), IL-6, IL-8, IL-12p40, IL-17, TNFa в плазме детей с РАС (Ashwood и др., 2011b; Inga Jácome и др., 2016).

Также ранее было показано увеличение содержания воспалительных цитокинов -интерферона-гамма (IFNy), IL-1, IL-6, TNFa в головном мозге и спинномозговой жидкости пациентов с РАС (X. Li и др., 2009; Morgan и др., 2010; Vargas и др., 2005). В литературе описано множество аномалий работы митохондрий, которые наблюдаются у значительного большинства людей с РАС (Rose, Niyazov, и др., 2018). Также существуют данные о значительном снижении уровня экспрессии антиапоптотического гена BCL2 (Eftekharian и др., 2018). Что касается роли вкДНК в патогенезе РАС, единственные имеющиеся в литературе данные - о повышении уровня мтДНК (митохондриальной ДНК) в плазме крови детей с РАС (Theoharides и др., 2013). Анализом SNP гена NFE2L2 до этой работы никто не занимался.

Цели и задачи исследования

Целью данной работы является оценка возможности участия циркулирующих факторов межклеточной стресс-сигнализации - окисленных и GC-обогащенных фрагментов внеклеточной ДНК (вкДНК) в регуляции транскрипции генов антиокислительного и провоспалительного сигнальных путей в мононуклеарах крови детей с расстройствами аутистического спектра (РАС).

Для достижения сформулированной цели исследования предполагается решить следующие конкретные задачи:

1. Определить спектр параметров внеклеточной ДНК (обогащение GC-фрагментами, окисление фрагментов внеклеточной ДНК), а также содержание фермента, способствующего ее фрагментации и удалению - ДНКазы (дезоксирибонуклеазы) - в плазме крови детей с РАС по сравнению со здоровым контролем. Провести корреляционный анализ характеристик вкДНК с тяжестью и характером течения РАС.

2. Исследовать уровни окислительного стресса, окислительных модификаций нуклеотидов в составе ДНК, разрывов ДНК в клетках крови, а также экспрессии мембранной оксидоредуктазы - НАДФ-Н, оксидазы NOX4 и генов комплексов дыхательной цепи митохондрий в мононуклеарах периферической крови детей с РАС.

3. Выявить изменения экспрессии генов NF-KB-сигнального пути и провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, IL-8, IL-1, IL-4, IL-10, IL-17, интерферона-гамма, TGF-бета 1), концентрации цитокинов в плазме крови детей с РАС в зависимости от тяжести течения заболевания по сравнению с контролем.

4. Исследовать активацию антиокислительного ответа, оценить уровень экспрессии генов транскрипционного фактора NRF2, системы репарации в клетках иммунной системы детей с РАС разной степени тяжести по сравнению с клетками условно-здоровых доноров.

5. Оценить воздействие окисленных и GC-обогащенных фрагментов внеклеточной ДНК на активацию антиокислительного ответа, уровень экспрессии генов NF-kB сигнального пути, а также генов, контролирующих анти- и проапоптотические сигнальные пути в мононуклеарных клетках крови детей с РАС по сравнению с клетками здоровых доноров in vitro.

6. Исследовать распределение некоторых полиморфных вариантов гена NRF2 у детей с РАС по сравнению с контрольными группами и определить возможные особенности фармакологической регуляции транскрипции патогенетически значимых для РАС генов в мононуклеарных клетках крови детей с РАС в зависимости от генотипов NRF2.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые получены данные о том, что при РАС разной степени тяжести накопление GC-обогащенной ДНК в плазме происходит благодаря фрагментам рибосомального повтора.

2. Впервые в мононуклеарных клетках детей с РАС разной степени тяжести изучены изменения экспрессии генов ключевых сигнальных путей, регулирующих процессы окислительного стресса, апоптоза и воспаления и определен вклад GC-богатых и окисленных фрагментов вкДНК в эти процессы в зависимости от тяжести РАС.

3. Впервые показана принципиальная возможность фармакологической регуляции содержания фосфорилированного белка NRF2, кодируемого ключевым геном антиоксидантного ответа - NFE2L2 в зависимости от его генетически полиморфного варианта.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. В работе обосновывается гипотеза об участии окисленных и GC-богатых фрагментов вкДНК, накапливающихся в кровотоке, в патогенезе РАС.

2. Окисленные и GC-богатые фрагменты вкДНК при РАС могут служить кандидатными биомаркерами тяжести состояния и обладать предиктивной информативностью для улучшения существующей классификации РАС.

3. Определение патогенетически значимого для РАС содержания окисленных и GC-богатых фрагментов вкДНК в плазме может явиться основой обоснования целесообразности разработки возможных новых персонализированных подходов к лечению РАС: (а) на основе персонифицированного применения метода удаления избыточных молекул вкДНК путем экстракорпоральной гемосорбции как способа лечения и (б) с помощью фармакологических индукторов NRF2 с учетом генотипа NFE2L2.

Методология и методы исследования

В базе методологии лежат статьи отечественных и зарубежных авторов [Chomczynski, Sacchi, 1987; Collins и др., 2008; Ding и др., 2016; Engvall, Perlmann, 1971; Esnafoglu, Ayyildiz, 2017; Gannushkina, Konorova, ; Grodberg и др., 2012; Grodberg и др., 2014; Hammer, Harper, Ryan, 2001; Higuchi и др., 1993; Jacobs и др., 2016; Jones и др., 1998; Kaku и др., 2019; Kostyuk и др., 2013; LeBel, Ischiropoulos, Bondy, ; Mallet и др., 1995; Mello, 2021; Mick, 2005; Moody и др., 2017;

Ning и др., 2019; Ocakoglu и др., 2018; Pavlushina, Orlova, Tabagari, 1984; Qasem и др., 2018; Scholper E, Van Bourgondien ME, Wellman GJ, 2010; Singer и др., 1997; Veîko и др.; Veîko и др.; Voloshina и др., 2020; Wang и др., 2017; Yang и др., 2021; Ye, Humphries, Green, 1992; Zhang и др., 2015; Костюк и др., 2010; Ребрикова, 2009; Симашкова, Клюшник, Якупова, 2018]. Работа была сфокусирована на исследовании роли участия окисленных и GC-обогащенных фрагментов внеклеточной ДНК (вкДНК), являющейся фактором межклеточной стресс-сигнализации, в регуляции транскрипции генов антиокислительного и провоспалительного сигнальных путей в лимфоцитах крови пациентов с аутизмом in vitro и in vivo (вне живого организма и в живом организме).

Выборка пациентов была сформирована из детей с изолированным не синдромальным РАС согласно критериям DSM-V. Дети были протестированы по тестам AMSE (Autism Mental Status Examination), CARS (Childhood Autism Rating Scale), SCQ (Social Communication Questionnaire), пациенты были поделены на три группы по силе тяжести протекания РАС согласно баллам шкалы CARS. Биологическим материалом служила периферическая кровь детей с РАС и здоровых детей. Кровь разделяли на плазму и красный осадок. В плазме оценивали концентрацию внеклеточной ДНК методом окрашивания фрагментов ДНК красителем PicoGreen, эндонуклеазную активность плазмы оценивали методом радиальной диффузии в агарозном геле, концентрацию интерлейкинов в плазме оценивали иммуноферментным анализом (ELISA (The enzyme-linked immunosorbent assay)). В выделенной из плазмы вкДНК оценивали содержание 8-oxodG (8-окси-дезоксигуанозин) методом дот-иммуноблотинга, содержание GC-богатых фрагментов рибосомного, митохондриального, теломерного повторов методом количественной дот-гибридизации. Из красных осадков выделяли ДНК набором Diatom DNA Prep 200, лимфоциты и культуры лимфоцитов выделяли методом центрифугирования в градиенте фиколл-урографина. В ДНК определяли содержание GC-богатых фрагментов рибосомного, митохондриального, теломерного повторов, измеряли распределение шести SNP методом тетрапраймерной полимеразной цепной реакции. В интактных лимфоцитах оценивали уровень двунитевых разрывов методами щелочных ДНК-комет и иммунофлуоресценции, экспрессию генов оценивали на уровне РНК (рибонуклеиновая кислота) методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) в реальном времени, на уровне белков - методом проточной цитофлуориметрии.

В экспериментах in vitro на культуры лимфоцитов воздействовали модельными фрагментами окисленной и GC-богатой ДНК, полученными методами окисления перекисью водорода в присутствии ультрафиолета и встраиванием CpG (участки ДНК, в которых за цитозиновым нуклеотидом следует гуаниновый нуклеотид в линейной последовательности оснований в направлении 5 3') в вектор pBR322 соответственно, и диметилфумаратом. Оценивали уровень экспрессии генов на уровне РНК и белка.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей с РАС происходит накопление фрагментов вкДНК в кровотоке, при этом ДНКазная активность плазмы не изменяется.

2. У детей с тяжелыми проявлениями РАС значимо увеличивается содержание 8-охоdG в составе вкДНК при РАС и двунитевых разрывов ДНК, что соответствует об интенсификации проокислительных реакций при тяжелом течении РАС.

3. При РАС в клетках крови повышается уровень экспрессии гена NF-kB1 на уровне транскрипции и трансляции, запуская NF-кВ-сигнальный путь и приводя к высокой продукции патогенетически значимых для РАС провоспалительных цитокинов.

4. Повышенный уровень окислительных модификаций и двунитевых разрывов ДНК, избыточная активация провоспалительных сигнальных путей у детей с РАС приводит к повышенному уровню апоптоза клеток иммунной системы, в особенности, при тяжелом течении заболевания. У таких детей снижен уровень экспрессии антиапоптотического гена и белка BCL2 и повышены уровни экспрессии проапоптотического гена и белка BAX, а также генов сигнального каскада, активирующегося в ответ на повреждение ДНК: TP53, ING2, HUVEL1, BBC3, NOXA, P53AIP1, ENDOG, BID, BAD.

5. Наличие в плазме крови детей с РАС GC-обогащенных и окисленных фрагментов вкДНК приводит к активации окислительного стресса, повреждению ДНК мононуклеаров и усилению апоптоза клеток, пополняющего пул вкДНК и приводящего к циклической прогрессии РАС. Профили сигнальных путей, активируемых GC-обогащенной и окисленной ДНК в мононуклеарах детей с РАС условно-здоровых доноров отличаются.

6. Регуляция накопления фосфорилированной формы белка NRF2 в мононуклеарах крови детей с РАС с помощью фармакологического индуктора NRF2 значимо зависит от генотипа СС NFE2L2 (rs35652124).

Степень достоверности результатов

Исследование проводилось на большой выборке детей, больных РАС, и здоровой контрольной группы. Достоверность полученных в исследовании результатов, научных положений и выводов подкреплена следующими статистическими методами: U-критерий Манна-Уитни, х2 критерий, ранговая корреляция по Спирмену, поправка Бонферрони. Статистический анализ экспериментальных данных проводился с использованием стандартного

пакета программ Statgraphics Centurion 17 (Statgraphics, США). Сформулированные в работе выводы соответствуют поставленным целям и задачам исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль внеклеточной ДНК в регуляции транскрипции генов антиокислительных и провоспалительных сигнальных путей при аутизме»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Калининградском научном форуме - 2016, Конференции молодых ученых ФГБНУ «МГНЦ» - 2016, 28th European Students' Conference 27th - 30th September 2017, XXIII съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова с международным участием 2017, 21-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА», 6th Biennial Schizophrenia International Research Society Conference (SIRS), Италия 2018, 43rd FEBS Congress, Чехия 2018, I научно-практической конференции аспирантов и ординаторов "Актуальные вопросы анестезиологии-реаниматологии и реабилитологии" 2018, конференции молодых ученых ФГБНУ "МГНЦ", 2018, XV Международном 45 междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», 44th FEBS Congress, II Научно-практической конференции аспирантов, ординаторов и молодых ученых «Актуальные вопросы анестезиологии-реаниматологии и реабилитологии», 11th International Symposium on Circulating Nucleic Acids in Plasma and Serum (CNAPS), Израиль, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медицинская весна-2019», Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию Научного центра психического здоровья, II Объединенном научном форуме, VI съезде физиологов СНГ, VI съезде биохимиков России, IX Российском симпозиуме «Белки и пептиды» 2019, XIV Международной (XXIII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, the European Human Genetics Virtual Conference ESHG 2020, VIII Съезде Российского общества медицинских генетиков, the 45th FEBS Congress, 2021, VII Российском конгрессе лабораторной медицины.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета ФГБНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор принял участие во всех этапах исследования: постановке целей и задач, выборе методов исследования, планировании, подготовке, проведении, анализе, формулировке выводов, кроме составления и описания выборки пациентов с РАС. Материалы исследования

подготовлены автором к публикации в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах. Результаты работы представлены автором лично на 7 международных и 13 российских конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Роль внеклеточной ДНК в регуляции транскрипции генов антиокислительных и провоспалительных сигнальных путей при аутизме» соответствует формуле специальности «Генетика» (1.5.7., старая номенклатура 03.02.07) (биологические науки)», охватывая проблемы реализации генетической информации (транскрипция, трансляция), механизмы регуляции экспрессии генов, взаимодействия.

Публикации

Материалы и результаты данной диссертационной работы представлены в 36 печатных работах, в том числе в 4 статьях (2 в Web of Science и Scopus), опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата биологических наук. В опубликованных научных работах и автореферате полностью отражены основные результаты диссертации, положения и выводы.

Структура и объем диссертации

Данная диссертационная работа имеет следующую структуру: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список цитируемой литературы, благодарности. Работа представлена на 189 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 42 рисунка. Библиографический указатель включает 375 источник, из них 12 отечественных и 263 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Аутизм

1.1.1 Расстройства аутистического спектра

Название: расстройства аутистического спектра

Синонимы: Аутистические расстройства, общие расстройства психического развития, первазивные расстройства развития, ранний детский аутизм, аутизм в детстве.

Определение: РАС представляют собой группу состояний, характеризуемых наличием комплексных дезинтегративных нарушений психического развития, с отсутствием способности к коммуникациям, социальному взаимодействию, наличием стереотипности поведения, приводящим к социальной дезадаптации (код по МКБ-10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра): F84. Общие расстройства психологического (психического) развития) (Miner и др., 2014).

Согласно диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (5-е издание, DSM-5) (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition, 2013), РАС состоят из группы психомоторных заболеваний, для которых характерны ухудшенная социальная коммуникация и повторяющееся поведение (DSM-5). Для пациентов с РАС характерны фобии, возбуждение, пищевое поведение и другие неспецифические симптомы (World Health Organization, 2012). При РАС наблюдается ряд других особенностей, в том числе морфологические (например макроцефалия (Kyrylova и др., 2016; C. A. Williams и др., 2008), физиологические (например, со стороны ЖКТ (желудочно-кишечный тракт), проблемы со сном) и сопутствующие психические нарушения (например, постоянное чувство тревожности) (Doshi-Velez и др., 2014). Умственная отсталость также достаточно распространена среди пациентов с РАС, считается, что с частотой 40-55% (Chakrabarti & Fombonne, 2001; Newschaffer и др., 2007).

В ряде случаев описывают патоморфологические признаки со стороны ЦНС, наблюдаемые у некоторых, но не у всех пациентов с РАС, такие, как уменьшение размера и числа клеток Пуркинье, корковая дисплазия, аномальный рост, ветвление аксонов и изменение их направления (Bailey и др., 1998; Donovan & Basson, 2017). Эти дополнительные особенности могут быть или не быть симптомами синдромального аутизма, при котором РАС ассоциированы либо с мутацией в одном гене, либо определяются хромосомной или цитогенетическими аномалиями (Siu & Weksberg, 2017). Считается, что только у 10-15% пациентов РАС связаны с

синдромальными случаями аутизма, при которых у пациентов помимо РАС имеются генетические или метаболические заболевания (C. A. Williams и др., 2008).

На данный момент до конца не охарактеризованы неспецифические психиатрические симптомы РАС, в том числе кататоническое возбуждение с двигательными стереотипиями, специфическое пищевое поведение и другие поведенческие особенности.

Спектр аутистических заболеваний включает в себя состояния с различными этиологией и патогенезом. Ученые и врачи со всего мира на данный момент еще не пришли к общему мнению о том, является ли аутизм заболеванием, отдельным симптомом, негативным синдромом или нозологической формой (Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016).

Люди с диагнозом "аутизм" имеют схожие характеристики - это триада, состоящая из исключительно тяжелого дефицита социального взаимодействия, трудностей в вербальных и невербальных коммуникациях, ограниченных интересов и форм поведения. Тем не менее, они существенно различаются по характеру нарушений, сопутствующим симптомам, интеллектуальным отклонениям и истокам заболевания (Ребер, 2017). Аутизм как психическое расстройство достаточно часто сопровождается другими психическими и неврологическими нарушениями. Следует помнить, что сопутствующие нарушения (коморбидность) при РАС - скорее правило, чем исключение, коморбидные симптомы могут варьироваться от симптомов СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности), поведенческих расстройств, тиков, тревоги, компульсивного расстройства до депрессии (Banaschewski и др., 2011).

1.1.2 История вопроса

Первым сосредоточил внимание на детском нестандартном девиантном поведении H. Maudsley в 1879. Он относил к "безумию детства" не только пациентов с аутизмом, но и с другими состояниями. В 1891 году E. Bleuler ввел термин "аутизм" для описания социальной жизни пациентов, страдающих шизофренией.

Leo Kanner в 1943 году в США и Ганс Аспергер в 1944 году в Вене независимо употребили термин "аутизм" применительно к детям с РАС. Согласно первым двум версиям DSM 1952 и 1968 годов аутистические черты классифицируются, как "шизофреническая реакция детского типа" и как "реакция ухода в детство" (Kanner, 1943). В конце 1970-х годов Майкл Раттер (1978) подвел черту под скопившимися к тому моменту многочисленными данными, подтверждавшими предложенную Каннером концепцию о том, что аутизм - это правомерный и уникальный диагноз. Раттер сформировал три диагностические группы симптомов при аутизме:

неполноценные социальные отношения, языковые и доязыковые навыки и настойчивое стремление к замкнутости (Rutter & Schopler, 1987). Диагностические критерии Раттера были широко признаны во всем мире, и аутизм стал признанным детским диагнозом.

В третью версию классификации DSM вошли "аутистические расстройства" в США в 1979 году (Harris, 2008).

В 70-80-е годы прошлого столетия L.Wing (Wing, 1975) ввела понятие "аутистический спектр" заболеваний, сопровождающийся нарушением общения, социального взаимодействия, социального понимания и воображения (три последних признака в повседневной диагностической практике постепенно стали фигурой речи).

Согласно десятой версии Международной классификации болезней (ICD-10) (Miner и др., 2014), адаптированной для практики в Российской Федерации в 1995 и 1990 годах (МКБ-10), аутизм входит в рубрику F84 "Общие расстройства психического развития". При выделении "детского" раздела в МКБ-10 (1994) акцент делался исключительно на возрасте начала психических расстройств, с одновременным стремлением к более четкому разграничению отдельных форм патологии.

В 2011 году в ФГБНУ НЦПЗ (Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный Центр Психического Здоровья") было введено понятие "спектр аутистических расстройств" (Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016).

В 2013 году в пятую версию принятой в США номенклатуры психических расстройств DSM-5 аутистические расстройства вошли как "Расстройства аутистического спектра" 299.0(F84.00). Уточняется, что проявления заболевания сильно различаются в зависимости от тяжести аутизма, уровня развития и хронологического периода и поэтому используется термин спектр. Несколько типов РАС, которые по DSM до этого классифицировались, как отдельные заболевания (аутичное расстройство, детское дезинтегративное расстройство, общее расстройство психологического развития без дополнительного уточнения и синдром Аспергера) - были отнесены в классификационный домен 299.0 (Siu & Weksberg, 2017). Разработка диагностических критериев аутизма продолжается, поскольку диагноз и фенотипически, и клинически, и этиологически перекрывается с другими психомоторными расстройствами (например, примерно 30% случаев РАС коморбидны с симптомами СДВГ) (Rao & Landa, 2014; Ronald и др., 2008; S. Singh и др., 2019).

С 2011 г. ФГБНУ НЦПЗ обоснованно ввело понятие «расстройств аутистического спектра», в рамках которого разные формы аутистических расстройств представлены в виде континуума. На одном его полюсе представлен наиболее легкий эволютивно-конституциональный синдром Аспергера, на противоположном атипичный аутизм, центральное положение занимает детский аутизм.

Аутистический спектр (аутистический континуум), включает генетически и клинически разнородные психические расстройства, объединенные признаком нарушенного социального взаимодействия (рис. 1).

Рисунок 1 - Континуум расстройств аутистического спектра. Адаптировано из (Н. В.

Симашкова & Клюшник, 2016)

РАС охватывают такие ранее упомянутые расстройства, как ранний детский аутизм, детский аутизм, аутизм Каннера, высокофункциональный аутизм, атипичный аутизм (АА), детское дезинтегративное расстройство и расстройство Аспергера.

Еще в DSM-V (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition) вводится понятие коморбидности РАС с другими расстройствами.

Аутизм как психическое расстройство достаточно часто сопровождается психическими и неврологическими нарушениями. Следует помнить, что коморбидность при РАС - скорее, правило, чем исключение, и она может варьировать в диапазоне от симптомов СДВГ, поведенческих расстройств, тиков, тревоги, компульсивного расстройства до депрессии (Banaschewski и др., 2011; S. Singh и др., 2019; Unterholzner, 2013).

1.1.3 Эпидемиология РАС

Расстройства аутистического спектра - одни из самых распространенных психомоторных расстройств, которые диагностируют в США у 1 ребенка из 68 по данным на 2016 год (D. L. Christensen и др., 2016). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценивает распространенность РАС во всем мире как 0,76%, однако при подсчете этой величины учитывались только примерно 16% глобальной мировой популяции детей (Baxter и др., 2015). Согласно статистике центров контроля и профилактики заболеваний (CDC - Centers for Disease Control and Prevention), у 1,68% восьмилетних детей в США диагностирован РАС (Baio и др., 2018; Palinkas и др., 2019). Согласно сообщениям родителей о диагнозе детей, в 2016 распространенность РАС в США составляла более 2,5% (Kogan и др., 2018). Согласно данным Сети Мониторинга Аутизма и нарушений развития, распространенность РАС в США более чем удвоилась в течении периодов с 2000 по 2002 гг. и с 2001 по 2012 гг. (Baio и др., 2018). Хотя пока рано делать выводы из тенденции, однако, согласно статистике, в США распространенность РАС, возможно, стабилизировалась, поскольку статистически значимого увеличения распространенности РАС с 2014 по 2016 год не наблюдали (G. Xu и др., 2018). Пока до конца не ясно, с чем связан рост распространенности РАС в некоторых регионах - с увеличением встречаемости пациентов или более частой диагностикой (Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016). Вклад изменений статистических критериев DSM-5 в рост распространенности РАС еще предстоит оценить в будущем (Palinkas и др., 2019). Также вероятно, что увеличение частоты диагностирования легких случаев РАС в США связано с тем, что системы медицинского страхования обязали покрывать расходы на лечение РАС, а также и с тем, что увеличилась осведомленность населения о РАС (Baio и др., 2018; Hansen и др., 2015; Mandell и др., 2016). Возможно, рост распространенности РАС связан и с совершенствованием системы отчетности. Исследования показали, что большая часть увеличения распространенности РАС в 1980-1991 гг. была связана с изменением критериев и включением в статистику не только госпитализированных, но и амбулаторных пациентов (Hansen и др., 2015).

РАС можно встретить среди представителей любой расы, любого этноса, любой социально-экономической группы. Однако распределение среди этих групп не однообразно. Возможно, это связано с разным доступом к психиатрической помощи в разных группах (Baio и

др., 2018).

РАС заметно чаще диагностируют у мальчиков и мужчин, а не у девочек и женщин. По данным разных исследований, соотношение встречаемости РАС у мужчин и женщин оценивается в пределах 2,6:1 - 4:1 (D. L. Christensen и др., 2016; Demily и др., 2017; Tartaglia и

др., 2017; Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016). Предполагается, что значение встречаемости РАС среди женщин все же несколько занижено (Loomes и др., 2017). Женщины, удовлетворяющие диагностическим критериям РАС, имеют больший риск поздней постановки верного диагноза. Предполагается, что женская социализация приводит к маскировке симптомов; возможно, что свой вклад вносит и распространение представлений об аутизме, как чисто мужском заболевании (Bargiela и др., 2016; Volkmar и др., 2014).

В небольшой доле случаев развитие РАС связано с известным генетическим диагнозом. При таких генетических заболеваниях вероятность возникновения синдромальной формы РАС значительно выше, чем в среднем по популяции. Примерами таких заболеваний могут служить синдромы Ретта, Дауна, Мартина-Белл (синдром ломкой X-хромосомы), туберозный склероз (C. P. Johnson и др., 2007; Reddy, 2005; Sztainberg & Zoghbi, 2016; Yoo, 2015). Считается, что мальчики с анеуплоидией половых хромосом более уязвимы к РАС (Bardsley и др., 2013; Demily и др., 2017; Ross и др., 2012; Tartaglia и др., 2017). С помощью хромосомных микрочипов было показано, что несколько сайтов, например, хромосом X, 2, 3, 7, 15, 16, 17, 22, контролируют развитие симптомов РАС (C. P. Johnson и др., 2007). Установленными факторами риска возникновения РАС считают преждевременные роды и возраст родителей (Agrawal и др., 2018; Durkin и др., 2008; Parner и др., 2012; Y. Wang и др., 2017).

Согласно эпидемиологическим данным, как минимум 70% детей диагностировали РАС, несут такую коморбидность, как умственная отсталость (Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016).

1.1.4 Классификации РАС

Заболевания, относящиеся к РАС, гетерогенны и по генетическим факторам, и по фенотипическим признакам, и по клиническим проявлениям (рис. 2). Весь спектр проявлений РАС включает генетически и клинически разнородные психические расстройства (Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016).

Классификация детских аутистических расстройств (ФГБУ НЦПЗ) (Тиганов & Башина,

2005)

1. Детский аутизм эндогенного генеза:

1.1 синдром Каннера - эволютивный (классический вариант детского аутизма);

1.2 синдром Аспергера - конституциональный (аутистическая психопатия);

1.3 Детский аутизм процессуальный - при ранней детской шизофрении и других инфантильных психозах.

2. Детский аутизм экзогенного генеза:

2.1 Аутистические расстройства, развивающиеся при органических поражениях ЦНС (при детском церебральном параличе, после тяжелых травм головного мозга и др.);

2.2 Аутистические психогенные расстройства.

Рисунок 2 - Частота встречаемости аутистических расстройств среди детей. Адаптировано из

(Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016).

3. Аутистические расстройства при генетически обусловленной (хромосомной, обменной и т.п.) и другой патологии:

3.1 Синдроме Ретта;

3.2 Синдроме Дауна;

3.3 Синдроме ломкой Х-хромосомы (Синдром Мартина — Белл);

3.4 Фенилкетонурии;

3.5 Факоматозах (туберозный склероз);

3.6 Других заболеваниях.

4. Аутистические расстройства неустановленного генеза.

Классификация аутизма согласно МКБ-10 (1994), адаптированная для практики в Российской Федерации (1995, 1999):

F84 Общие расстройства психологического развития

1. F84.0 Детский аутизм

1. Аутистическое расстройство

2. Детский аутизм

3. Синдром Каннера

2. F84.1 Атипичный аутизм

1. Атипичный детский аутизм

2. Умственная отсталость с чертами аутизма

3. F84.2 Синдром Ретта

4. F84.3 Другое дезинтегративное расстройство детского возраста

1. Детская деменция

2. Синдром Геллера

3. Симбиозный психоз

5. F84.4 Гиперактивное расстройство, сочетающееся с умственной отсталостью и стереотипными движениями

6. F84.5 Синдром Аспергера

1. Аутистическая психопатия

2. Шизоидное расстройство в детском возрасте

7. F84.8 Другие общие расстройства развития

8. F84.9 Общее расстройство развития неуточненное

1.2 Причины возникновения РАС

Расстройства аутистического спектра - это группа нарушений психического развития, на которое влияют различные генетические факторы и факторы окружающей среды. Тем не менее, на данный момент, с точки зрения современной науки, не найдено ни одного фактора возникновения РАС, объединяющего все расстройства из спектра. Исследования этиологии и патогенеза РАС продолжаются (Hodges и др., 2020).

Самая большая трудность в диагностике и подборе лечения при РАС - это клиническая и эпигенетическая гетерогенность заболевания. Следовательно, не удивительно, что существует множество теорий об этиологии и факторах риска РАС (Siu & Weksberg, 2017). С момента первых описаний аутизма Каннером и Аспергером были выдвинуты многие теории возникновения РАС, в том числе биологические, экологические, социальные, психологические. Эти гипотезы не противоречат друг другу, а рассматривают проблему с разных точек зрения. С психиатрической точки зрения считается, что причина возникновения РАС включает в себя комплекс факторов

экзогенной этиологии (токсические, гипоксические, инфекционные, психогенные) и эндогенной этиологии (генетические) (Н. В. Симашкова & Клюшник, 2016). С биологической же точки зрения считается, что этиопатогенез РАС включает в себя комплекс факторов, в том числе генетические, эпигенетические и факторы окружающей среды (рис. 3). РАС гетерогенны и с клинической, и с этиологической точки зрения (Siu & Weksberg, 2017). В этом разделе литературного обзора рассмотрены биологические гипотезы этиопатогенеза аутизма.

Обычно предполагаемые физиологические и метаболические причины РАС включают в себя: иммунную дисфункцию, окислительный стресс и митохондриальную дисфункцию. Более того, существуют данные о связи между воспалением, окислительным стрессом, функциями митохондрий у пациентов с РАС, существует корреляция между степенью нарушений этих путей и серьезностью симптоматики РАС (Hallmayer и др., 2011).

Рисунок 3 - Значение взаимодействия генетических факторов, эпигенетических факторов и

факторов окружающей среды в этиологии РАС Примечание: Эпигенетическая предрасположенность (следствие прегравидарных, внутриутробных условий и случайных изменений) и генетическая предрасположенность (следствие наследственных и de novo мутаций (впервые возникшее изменение генетической последовательности)) взаимодействуют и влияют на психомоторное развитие, иммунную систему, окислительный стресс и функции митохондрий (по данным исследований в области физиологии, генетики, экспрессии генов и метилирования ДНК у пациентов с РАС) (Loke и др., 2015; Siu & Weksberg, 2017).

Невропатологические исследования пациентов с РАС выявили, что у пациентов с РАС и здоровых людей различаются строение мозжечка, имеются аномалии лимбической системы, корковые изменения лобных и височных долей головного мозга и другие малозаметные пороки развития (C. P. Johnson и др., 2007; Skefos и др., 2014; Stoodley и др., 2017). При исследовании неокортикальной архитектуры детей с аутизмом у большинства исследованных маленьких детей обнаружили очаговые нарушения ламинарной архитектуры коры и наличие особенностей формирования коркового слоя и нейрональной дифференцировки (De Rubeis и др., 2014). Интересно, что этиологически один из потенциальных маркеров РАС - увеличение головного мозга - был связан как с увеличением объема коры больших полушарий, так и с повышенным накоплением жидкости вне паренхимы мозга (Hazlett и др., 2017; Shen и др., 2017).

Важным фактором развития РАС является генетическая предрасположенность. Показано, что вероятность постановки диагноза РАС у пациента, сиблинг которого имеет диагноз РАС, выше, чем в среднем по популяции. Существует высокая конкордантность возникновения РАС у монозиготных близнецов (H. Kim и др., 2019; Risch и др., 2014; Sandin и др., 2014). В настоящее время полагают, что РАС является наиболее генетически гетерогенным психоневрологическим заболеванием. При этом в редких случаях РАС возникает de novo, чаще наследуются варианты, связанные с более чем 700 генами (Ginsburg и др., 2017). Полногеномные исследования ассоциаций и методы секвенирования всего экзома расширили массив предполагаемых генов, ассоциированных с аутизмом, и проливают свет на потенциальные биологические механизмы патогенеза РАС (Walsh и др., 2008). Активность ряда кандидатных генов, влияющих на развитие РАС, контролирует развитие мозга, определяет возбудимость нейронов, обеспечивает продукцию нейромедиаторов. Многие мутации, коррелирующие с наличием РАС, имеют отношение к образованию синапсов или контролю нейропластичности (H. Kim и др., 2019; McDougle и др., 2005; Rubenstein & Merzenich, 2003; Zoghbi, 2003). На роль генов-кандидатов рассматриваются и гены, вовлеченные в передачу нервных импульсов или контролирующие процессы нейровоспаления (Voineagu и др., 2011).

Предполагается, что на развитие аутизма влияют следующие эпигенетические механизмы: нарушение регуляции или изменения транскрипции, сплайсинга, метилирование ДНК, модификации гистонов, структура цитоскелета и ионный транспорт (H. Kim и др., 2019; Ruzzo и др., 2019; W. Sun и др., 2016; Voineagu и др., 2011).

Несмотря на то, что генетические факторы явно играют важную роль в предрасположенности к РАС, фенотипические проявления этой генетической предрасположенности чрезвычайно гетерогенны (Veenstra-Vanderweele и др., 2004). Весьма вероятно, что генетическая предрасположенность может уменьшать влияние факторов окружающей среды в некоторых случаях в дородовый, родовый и послеродовый периоды (H.

Wang & Laughton, 2G1G). Прием матерью противосудорожных лекарственных средств - печально известного талидомида и вальпроевой кислоты (ВПК) увеличивал вероятность развития РАС у плода в будущем (Hodges и др., 2020; Rasalam и др., 2005). ВПК (2-пропил-пентановая кислота) широко используется в клинической неврологической и психиатрической практике в качестве противосудорожного и стабилизирующего настроение лекарства (Nicolini & Fahnestock, 2G18). Однако, ВПК является потенциальным тератогеном. Многие исследования связывают употребление ВПК в первом триместре с дефектами нервной трубки и другими врожденными дефектами, такими как дефект межпредсердной перегородки, волчья пасть, гипоспадия, полидактилия и краниосиностозы (Jentink и др., 2010; Nau и др., 1991; Werler и др., 2011). Прием ВПК также связан с риском развития аутизма. В одном масштабном датском популяционном исследовании было показано, что употребление матерью ВПК в течение беременности значительно (4,42%) повышал риск развития аутизма у ребенка (J. Christensen и др., 2013). Другое исследование, проводимое в течение 11 лет, выявило шестикратное увеличение распространенности нарушений психомоторного развития у ребенка при монотерапии ВПК матерей во время беременности, и десятикратное увеличение встречаемости этих заболеваний у таких детей при политерапии матерей ВПК. РАС было самым распространенным расстройством в обеих группах детей к 6 годам (Bromley и др., 2013). Грызуны, подвергшиеся воздействию ВПК in utero, послужили, наряду с трансгенными грызунами, удачной моделью для исследования влияния эпигенетических факторов и факторов окружающей среды на развитие аутизма (Nicolini & Fahnestock, 2G18). Было показано, что прием противоэпилептических лекарственных средств в пренатальный период совместно с препаратами фолиевой кислоты снижал риск развития РАС; при этом в других случаях фолиевая кислота не снижала риски развития РАС (Bj0rk и др., 2018; R E Frye и др., 2018; Rasalam и др., 2005; Surén и др., 2013). Выявлены и эффекты возраста родителей: вероятность возникновения РАС у младенца повышается при значительном увеличении возраста и матери, и отца (Croen и др., 2007). Имеет значение и состояние иммунной системы; так, аутоиммунные заболевания матери, такие как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, псориаз, влияют на риски возникновения РАС (Croen и др., 2005; Xiang и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чудакова Юлия Михайловна, 2023 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Башина В. М. Аутизм в детстве. / Башина В. М. // Москва: Медицина. - 1999. - с.364.

2. Ершова Е. С. Неканонические функции рибосомного повтора человека / Ершова, Е. С., Конькова, М.С. Малиновская, Е. М., Куцев, С. И., Вейко, Н. Н., Костюк, С. В. // Генетика. - 2020.

- Т. 56. - № 1. - С. 35-46.

3. Карпухин А. В. Анализ взаиморасположения гомологичных хромосом в интерфазных ядрах лимфоцитов человека / Карпухин, А. В., Салимов, А. Г., Вейко, Н. Н., Карпухин, С. А., Богуш, А. И. // Генетика. - 1991. - Т. 30. - С. 66.

4. Козлова И. А. Клиническая генетика детской шизофрении:дис. д-ра мед.наук. // 1986.

5. Костюк С. В. Внеклеточная ДНК влияет на функциональную активность клеток эндотелия / Костюк, С. В., Алексеева, А. Ю., Конькова, М. С., Смирнова, Т. Д., Ермаков, А. В., Ефремова, Л. В., Конорова, И. Л., & Вейко, Н. Н.// Медицинская генетика. - 2010. - Т. 1. - С. 38-46.

6. Лащ Н. Ю. Моноклональные антитела в терапии рассеянного склероза: от клинических исследований к практическому применению. / Лащ Н. Ю. // Медицинский Совет. - 2020. - Т. 8.

- С. 88-94.

7. Ребер М. Е. Растройства аутистического спектра. / Ребер М. Е. // Москва: Бином. Лаборатория знаний. - 2017. - 424 с.

8. Ребрикова Д. В. ПЦР в реальном времени. / Ребрикова Д. В. //Москва: Бином. Лаборатория знаний. - 2009. - Вып. 2. - 226 с.

9. Симашкова Н. В. Расстройства аутистического спектра. /Симашкова Н. В., Клюшник Т. П. //Москва: ГЭОТАР-Медиа - 2016 - 292 с.

10. Симашкова Н. Клинико-биологические подходы к диагностике и обоснованию персонализированной терапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра. / Симашкова Н., Клюшник Т., Якупова Л. // Психиатрия. - 2018. - Т. 2. - С. 17-24.

11. Тиганов А. С. Современные подходы к пониманию аутизма в детстве / Тиганов А. С., Башина В. М // Невролог. и психиатр. - 2005. - Т. 195. - № 8. - С. 4-13.

12. Фогель Ф. Генетика человека. / Фогель Ф., Мотульски А.// Москва: МИР. - 1990. - Вып. МИР. - 366 с.

13. A full genome screen for autism with evidence for linkage to a region on chromosome 7q. International Molecular Genetic Study of Autism Consortium. // Hum. Mol. Genet. - 1998. - Т. 7. -№ 3. - С. 571-8.

14. Abdul F. Disruption of circadian rhythm and risk of autism spectrum disorder: role of immune-inflammatory, oxidative stress, metabolic and neurotransmitter pathways. / Abdul, F., Sreenivas, N., Kommu, J. V. S., Banerjee, M., Berk, M., Maes, M., Leboyer, M., Debnath, M. // Rev. Neurosci. - 2021. - T. 33 - №1 - C. 93-109

15. Abrahams B. S. u gp. SFARI Gene 2.0: a community-driven knowledgebase for the autism spectrum disorders (ASDs). / Abrahams, B. S., Arking, D. E., Campbell, D. B., Mefford, H. C., Morrow, E. M., Weiss, L. A., Menashe, I., Wadkins, T., Banerjee-Basu, S., Packer, A. // Mol. Autism. - 2013. -T. 4. - № 1. - C. 36.

16. Adalsteinsson B. T. Epigenetic control of the genome-lessons from genomic imprinting. / Adalsteinsson B. T., Ferguson-Smith A. C. // Genes (Basel). - 2014. -T. 5. - № 3. - C. 635-55.

17. Agrawal S. Prevalence of Autism Spectrum Disorder in Preterm Infants: A Meta-analysis. / Agrawal, S., Rao, S. C., Bulsara, M. K., Patole, S. K. // Pediatrics. - 2018. - T. 142. - № 3.

18. Alekseeva A. Y. Multiple Ways of cfDNA Reception and Following ROS Production in Endothelial Cells. / Alekseeva, A. Y., Kameneva, L. V, Kostyuk, S. V, Veiko, N. N. // Adv. Exp. Med. Biol. -2016. -T. 924. - C. 127-131.

19. American Psychiatric Association. // Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5), Fifth Edition., - 2013. - C. 50-9.

20. Amir R. E. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. / Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., Zoghbi, H. Y. // Nat. Genet. - 1999. - T. 23. - № 2. - C. 185-8.

21. Andari E. Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders. / Andari, E., Duhamel, J.-R., Zalla, T., Herbrecht, E., Leboyer, M., Sirigu, A. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2010. - T. 107. - № 9. - C. 4389-94.

22. Arisawa T. Nrf2 gene promoter polymorphism is associated with ulcerative colitis in a Japanese population. / Arisawa, T., Tahara, T., Shibata, T., Nagasaka, M., Nakamura, M., Kamiya, Y., Fujita, H., Yoshioka, D., Okubo, M., Sakata, M., Wang, F.-Y., Hirata, I., & Nakano, H. // Hepatogastroenterology. - 2008. - T. 55. - № 82-83. - C. 394-7.

23. Arora M. Fetal and postnatal metal dysregulation in autism. / Arora, M., Reichenberg, A., Willfors, C., Austin, C., Gennings, C., Berggren, S., Lichtenstein, P., Anckarsater, H., Tammimies, K., Bolte, S. // Nat. Commun. - 2017. - T. 8. - C. 15493.

24. Ashley-Koch A. Genetic studies of autistic disorder and chromosome 7. / Ashley-Koch, A., Wolpert, C. M., Menold, M. M., Zaeem, L., Basu, S., Donnelly, S. L., Ravan, S. A., Powell, C. M., Qumsiyeh, M. B., Aylsworth, A. S., Vance, J. M., Gilbert, J. R., Wright, H. H., Abramson, R. K., DeLong, G. R., Cuccaro, M. L., Pericak-Vance, M. A. // Genomics. - 1999. - T. 61. - № 3. - C. 22736.

25. Ashwood P. Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome. / Ashwood, P., Krakowiak, P., Hertz-Picciotto, I., Hansen, R., Pessah, I. N., Van de Water, J. // Brain. Behav. Immun. - 2011a. - T. 25. - № 1. - C. 40-5.

26. Ashwood P. Associations of impaired behaviors with elevated plasma chemokines in autism spectrum disorders. / Ashwood, P., Krakowiak, P., Hertz-Picciotto, I., Hansen, R., Pessah, I., Van de Water, J. // J. Neuroimmunol. - 2011b. - T. 232. - № 1-2. - C. 196-9.

27. Atladottir H. O. Association of family history of autoimmune diseases and autism spectrum disorders. / Atladottir, Hjördis O, Pedersen, M. G., Thorsen, P., Mortensen, P. B., Deleuran, B., Eaton, W. W., & Parner, E. T. // Pediatrics. - 2009. - T. 124. - № 2. - C. 687-94.

28. Atladottir H. O. Maternal infection requiring hospitalization during pregnancy and autism spectrum disorders. / Atladottir, Hjördis O, Thorsen, P., 0stergaard, L., Schendel, D. E., Lemcke, S., Abdallah, M., & Parner, E. T. // J. Autism Dev. Disord. - 2010. - T. 40. - № 12. - C. 1423-30.

29. Autism Spectrum Disorders Working Group of The Psychiatric Genomics Consortium. Metaanalysis of GWAS of over 16,000 individuals with autism spectrum disorder highlights a novel locus at 10q24.32 and a significant overlap with schizophrenia. / Autism Spectrum Disorders Working Group of The Psychiatric Genomics Consortium. // Mol. Autism. - 2017. - T. 8. - C. 21.

30. Bailey A. Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. / Bailey,

A., Le Couteur, A., Gottesman, I., Bolton, P., Simonoff, E., Yuzda, E., Rutter, M. // Psychol. Med. -1995. - T. 25. - № 1. - C. 63-77.

31. Bailey A. A clinicopathological study of autism. / Bailey, A., Luthert, P., Dean, A., Harding,

B., Janota, I., Montgomery, M., Rutter, M., Lantos, P. // Brain. - 1998. - T. 121. - C. 889-905.

32. Baio J. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2014. / Baio, J., Wiggins, L., Christensen, D. L., Maenner, M. J., Daniels, J., Warren, Z., Kurzius-Spencer, M., Zahorodny, W., Robinson Rosenberg, C., White, T., Durkin, M. S., Imm, P., Nikolaou, L., Yeargin-Allsopp, M., Lee, L.-C., Harrington, R., Lopez, M., Fitzgerald, R. T., Hewitt, A., Dowling, N. F. // MMWR. Surveill. Summ. - 2018. - T. 67. - № 6. - C. 1-23.

33. Banaschewski T. Autismus und ADHS über die Lebensspanne / Banaschewski T., Poustka L., Holtmann M. / Nervenarzt. - 2011. - T. 82. - № 5. - C. 573-581.

34. Bao W. Toll-like Receptor 9 Can be Activated by Endogenous Mitochondrial DNA to Induce Podocyte Apoptosis. / Bao, W., Xia, H., Liang, Y., Ye, Y., Lu, Y., Xu, X., Duan, A., He, J., Chen, Z., Wu, Y., Wang, X., Zheng, C., Liu, Z., Shi, S. // Sci. Rep. - 2016. - T. 6. - C. 22579.

35. Bardsley M. Z. 47, XYY syndrome: clinical phenotype and timing of ascertainment. / Bardsley, M. Z., Kowal, K., Levy, C., Gosek, A., Ayari, N., Tartaglia, N., Lahlou, N., Winder, B., Grimes, S., Ross, J. L. // J. Pediatr. - 2013. - T. 163. - № 4. - C. 1085-94.

36. Bargiela S. The Experiences of Late-diagnosed Women with Autism Spectrum Conditions: An Investigation of the Female Autism Phenotype. / Bargiela S., Steward R., Mandy W. // J. Autism Dev. Disord. - 2016. - T. 46. - № 10. - C. 3281-94.

37. Baxter A. J. The epidemiology and global burden of autism spectrum disorders. / Baxter, A. J., Brugha, T. S., Erskine, H. E., Scheurer, R. W., Vos, T., Scott, J. G. // Psychol. Med. - 2015. - T. 45.

- № 3. - C. 601-13.

38. Bellezza I. Nrf2-Keap1 signaling in oxidative and reductive stress. / Bellezza, I., Giambanco, I., Minelli, A., & Donato, R. // Biochim. Biophys. acta. Mol. cell Res. - 2018. - T. 1865. - № 5. - C. 721-733.

39. Bennuri S. C. Mitochondrial Dysfunction Is Inducible in Lymphoblastoid Cell Lines From Children With Autism and May Involve the TORC1 Pathway. / Bennuri S. C., Rose S., Frye R. E. // Front. psychiatry. -2019. - T. 10. - C. 269.

40. Bergstrom P. u gp. Association of NFE2L2 and KEAP1 haplotypes with amyotrophic lateral sclerosis. / Bergstrom, P., von Otter, M., Nilsson, S., Nilsson, A.-C., Nilsson, M., Andersen, P. M., Hammarsten, O., Zetterberg, H. // Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener. - 2014. - T. 15.

- № 1-2. - C. 130-7.

41. Bj0rk M. Association of Folic Acid Supplementation During Pregnancy With the Risk of Autistic Traits in Children Exposed to Antiepileptic Drugs In Utero. / Bj0rk, M., Riedel, B., Spigset, O., Veiby, G., Kolstad, E., Daltveit, A. K., Gilhus, N. E. // JAMA Neurol. - 2018. - T. 75. - № 2. - C. 160168.

42. Bliks0en M. u gp. Extracellular mtDNA activates NF-kB via toll-like receptor 9 and induces cell death in cardiomyocytes. / Bliks0en, M., Mariero, L. H., Torp, M. K., Baysa, A., Ytrehus, K., Haugen, F., Seljeflot, I., Vaage, J., Valen, G., Stensl0kken, K.-O. // Basic Res. Cardiol. - 2016. - T. 111.

- № 4. - C. 42.

43. Brandenburg L.-O. Sulforaphane suppresses LPS-induced inflammation in primary rat microglia. / Brandenburg, L.-O., Kipp, M., Lucius, R., Pufe, T., Wruck, C. J. // Inflamm. Res. - 2010. -T. 59. - № 6. - C. 443-50.

44. Braunschweig D. Behavioral correlates of maternal antibody status among children with autism. / Braunschweig, D., Duncanson, P., Boyce, R., Hansen, R., Ashwood, P., Pessah, I. N., Hertz-Picciotto, I., Van de Water, J. // J. Autism Dev. Disord. - 2012. - T. 42. - № 7. - C. 1435-45.

45. Brigida A. L. Endocannabinod Signal Dysregulation in Autism Spectrum Disorders: A Correlation Link between Inflammatory State and Neuro-Immune Alterations. / Brigida, A. L., Schultz, S., Cascone, M., Antonucci, N., Siniscalco, D. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - T. 18. - № 7.

46. Bromley R. L. u gp. The prevalence of neurodevelopmental disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2013. - T. 84. - № 6. - C. 637-43.

47. Bronkhorst A. J. Towards systematic nomenclature for cell-free DNA / Bronkhorst, Abel J., Ungerer, V., Diehl, F., Anker, P., Dor, Y., Fleischhacker, M., Gahan, P. B., Hui, L., Holdenrieder, S., Thierry, A. R. // Hum. Genet. - 2020. - T. 140. - № 4. - C. 565-578.

48. Bronkhorst A. J. Cell-free DNA: Preanalytical variables. / Bronkhorst A. J., Aucamp J., Pretorius P. J. // Clin. Chim. Acta. - 2015. - T. 450. - C. 243-53.

49. Buendia I. Nrf2-ARE pathway: An emerging target against oxidative stress and neuroinflammation in neurodegenerative diseases. / Buendia, I., Michalska, P., Navarro, E., Gameiro, I., Egea, J., León, R. // Pharmacol. Ther. - 2016. - T. 157. - C. 84-104.

50. Bulicheva N. Effect of cell-free DNA of patients with cardiomyopathy and rDNA on the frequency of contraction of electrically paced neonatal rat ventricular myocytes in culture. / Bulicheva, N., Fidelina, O., Mkrtumova, N., Neverova, M., Bogush, A., Bogush, M., Roginko, O., Veiko, N. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - T. 1137. - C. 273-7.

51. Campbell D. B. A genetic variant that disrupts MET transcription is associated with autism. / Campbell, D. B., Li, C., Sutcliffe, J. S., Persico, A. M., Levitt, P. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2006. - T. 103. - № 45. C. - 16834-9.

52. Campbell D. B. Genetic evidence implicating multiple genes in the MET receptor tyrosine kinase pathway in autism spectrum disorder. / Campbell, D. B., Sutcliffe, J. S., Ebert, P. J., Militerni, R., Bravaccio, C., Trillo, S., Elia, M., Schneider, C., Melmed, R., Sacco, R., Persico, A. M., Levitt, P. // Autism Res. - 2008. - T. 1. - № 3. - C. 159-68.

53. Campbell D. B. Association of MET with social and communication phenotypes in individuals with autism spectrum disorder. / Campbell, D. B., Warren, D., Sutcliffe, J. S., Lee, E. B., Levitt, P. // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2010. - T. 153B. - № 2. - C. 438-446.

54. Canova C. PM10-induced hospital admissions for asthma and chronic obstructive pulmonary disease: the modifying effect of individual characteristics. / Canova, C., Dunster, C., Kelly, F. J., Minelli, C., Shah, P. L., Caneja, C., Tumilty, M. K., Burney, P. // Epidemiology. - 2012. - T. 23. № 4. - C. 60715.

55. Carayol N. A dominant function of IKK/NF-kappaB signaling in global lipopolysaccharide-induced gene expression. / Carayol, N., Chen, J., Yang, F., Jin, T., Jin, L., States, D., Wang, C.-Y. // J. Biol. Chem. - 2006. - T. 281. - № 41. - C. 31142-51.

56. Careaga M., Water J. Van de, Ashwood P. Immune dysfunction in autism: a pathway to treatment. / Careaga, M., Van de Water, J., Ashwood, P // Neurotherapeutics. - 2010. - T. 7. - № 3. -

C. 283-92.

57. Chakrabarti S. Pervasive developmental disorders in preschool children. / Chakrabarti S., Fombonne E. // JAMA. - 2001. - T. 285. - № 24. - C. 3093-9.

58. Chang C. Pharmacogenomic Variants May Influence the Urinary Excretion of Novel Kidney Injury Biomarkers in Patients Receiving Cisplatin. / Chang, C., Hu, Y., Hogan, S. L., Mercke, N., Gomez, M., O'Bryant, C., Bowles, D. W., George, B., Wen, X., Aleksunes, L. M., Joy, M. S. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - T. 18. - № 7. - C. 1-17.

59. Chauhan A. Oxidative stress in autism / Chauhan A., Chauhan V. // Pathophysiology. - 2006.

- T. 13. - № 3. - C. 171-181.

60. Chen Q. M. Nrf2 at the heart of oxidative stress and cardiac protection. / Chen Q. M., Maltagliati A. J. // Physiol. Genomics. - 2018. - T. 50. - № 2. - C. 77-97.

61. Chen Y.-C. Genetic analysis of NFE2L2 promoter variation in Taiwanese Parkinson's disease. / Chen, Y.-C., Wu, Y.-R., Wu, Y.-C., Lee-Chen, G.-J., Chen, C.-M. // Parkinsonism Relat. Disord. -2013. - T. 19. - № 2. - C. 247-50.

62. Chess S. Follow-up report on autism in congenital rubella. / Chess S. // J. Autism Child. Schizophr. - 1977. - T. 7. - № 1. - C. 69-81.

63. Chiu Y.-H. RNA polymerase III detects cytosolic DNA and induces type I interferons through the RIG-I pathway. / Chiu Y.-H., Macmillan J. B., Chen Z. J // Cell. - 2009. - T. 138. - № 3. - C. 57691.

64. Cho H.-Y. Genomic structure and variation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2. / Cho H.-Y. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2013. - T. 2013. - C. 286524.

65. Choi G. B. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. / Choi, G. B., Yim, Y. S., Wong, H., Kim, S., Kim, H., Kim, S. V, Hoeffer, C. A., Littman,

D. R., Huh, J. R. // Science. - 2016. - T. 351. - № 6276. - C. 933-9.

66. Chomczynski P. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. / Chomczynski P., Sacchi N. // Anal. Biochem. - 1987. - T. 162. - № 1.

- C. 156-9.

67. Christensen D. L. Prevalence and Characteristics of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years--Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2012. / Christensen, D. L., Baio, J., Van Naarden Braun, K., Bilder, D., Charles, J., Constantino, J. N., Daniels, J., Durkin, M. S., Fitzgerald, R. T., Kurzius-Spencer, M., Lee, L.-C., Pettygrove, S., Robinson, C., Schulz, E., Wells, C., Wingate, M. S., Zahorodny, W., Yeargin-Allsopp, M., Centers for Disease Control and Prevention (CDC). // MMWR. Surveill. Summ. - 2016. - T. 65. - № 3. - C. 1-23.

68. Christensen J. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. / Christensen, J., Granborg, T. K., S0rensen, M. J., Schendel, D., Parner, E. T., Pedersen, L. H., Vestergaard, M. (2013). // JAMA. - 2013. - T. 309. - № 16. - C. 1696-703.

69. Collins A. R. The comet assay: topical issues. / Collins, A. R., Oscoz, A. A., Brunborg, G., Gaivao, I., Giovannelli, L., Kruszewski, M., Smith, C. C., Stetina, R. // Mutagenesis. - 2008. - T. 23. -№ 3. - C. 143-51.

70. Comi A. M. Familial clustering of autoimmune disorders and evaluation of medical risk factors in autism. / Comi, A. M., Zimmerman, A. W., Frye, V. H., Law, P. A., Peeden, J. N. // J. Child Neurol. - 1999. - T. 14. - № 6. - C. 388-94.

71. Cordova E. J. The NRF2 gene variant, -653G/A, is associated with nephritis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. / Cordova, E. J., Velazquez-Cruz, R., Centeno, F., Baca, V., Orozco, L. // Lupus. - 2010. - T. 19. - № 10. - C. 1237-42.

72. Correa F. Activated microglia decrease histone acetylation and Nrf2-inducible anti-oxidant defence in astrocytes: restoring effects of inhibitors of HDACs, p38 MAPK and GSK3p. / Correa, F., Mallard, C., Nilsson, M., Sandberg, M. // Neurobiol. Dis. - 2011. - T. 44. - № 1. - C. 142-51.

73. Couteur A. Le. Autism diagnostic interview: a standardized investigator-based instrument. // Croen, L. A., Grether, J. K., Yoshida, C. K., Odouli, R., Van de Water, J. / J. Autism Dev. Disord. -1989. - T. 19. - № 3. - C. 363-87.

74. Croen L. A. Maternal autoimmune diseases, asthma and allergies, and childhood autism spectrum disorders: a case-control study. / Croen, L. A., Grether, J. K., Yoshida, C. K., Odouli, R., Van de Water, J. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2005. - T. 159. - № 2. - C. 151-7.

75. Croen L. A. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. / Croen, L. A., Najjar, D. V, Fireman, B., Grether, J. K. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2007. - T. 161. - № 4. - C. 334-40.

76. Croen L. A. Infection and Fever in Pregnancy and Autism Spectrum Disorders: Findings from the Study to Explore Early Development. / Croen, L. A., Qian, Y., Ashwood, P., Zerbo, O., Schendel, D., Pinto-Martin, J., Daniele Fallin, M., Levy, S., Schieve, L. A., Yeargin-Allsopp, M., Sabourin, K. R., Ames, J. L. // Autism Res. - 2019. - T. 12. - № 10. - C. 1551-1561.

77. Croonenberghs J. Activation of the inflammatory response system in autism. / Croonenberghs, J., Bosmans, E., Deboutte, D., Kenis, G., Maes, M. // Neuropsychobiology. - 2002. - T. 45. - № 1. - C. 1-6.

78. Cummings C. Melatonin for the management of sleep disorders in children and adolescents. / Cummings C., Canadian Paediatric Society C. P. C. // Paediatr. Child Health. - 2012. - T. 17. - № 6. -C. 331-6.

79. Delhey L. Bioenergetic variation is related to autism symptomatology. / Delhey, L., Kilinc, E. N., Yin, L., Slattery, J., Tippett, M., Wynne, R., Rose, S., Kahler, S., Damle, S., Legido, A., Goldenthal, M. J., Frye, R. E. // Metab. Brain Dis. - 2017. - T. 32. - № 6. - C. 2021-2031.

80. Demily C. Autism spectrum disorder associated with 49,XYYYY: case report and review of the literature. / Demily, C., Poisson, A., Peyroux, E., Gatellier, V., Nicolas, A., Rigard, C., Schluth-Bolard, C., Sanlaville, D., Rossi, M. // BMC Med. Genet. - 2017. - T. 18. - № 1. - C. 9.

81. Deykin E. Y., MacMahon B. Viral exposure and autism. / Deykin, E. Y., MacMahon, B. // Am. J. Epidemiol. - 1979. - T. 109. - № 6. - C. 628-38.

82. Diav-Citrin O. In-utero exposure to metformin for type 2 diabetes or polycystic ovary syndrome: A prospective comparative observational study. / Diav-Citrin, O., Steinmetz-Shoob, S., Shechtman, S., Ornoy, A. // Reprod. Toxicol. - 2018.M T. 80. - C. 85-91.

83. Ding W. In Vivo Alkaline Comet Assay and Enzyme-modified Alkaline Comet Assay for Measuring DNA Strand Breaks and Oxidative DNA Damage in Rat Liver. / Ding, W., Bishop, M. E., Lyn-Cook, L. E., Davis, K. J., Manjanatha, M. G. // J. Vis. Exp. - 2016. - № 111. - C. 1-11.

84. Dinkova-Kostova A. T. Chemical structures of inducers of nicotinamide quinone oxidoreductase 1 (NQO1). / Dinkova-Kostova, A. T., Fahey, J. W., Talalay, P. // Methods Enzymol. -2004. - T. 382. - C. 423-48.

85. Dinkova-Kostova. The role of Nrf2 signaling in counteracting neurodegenerative diseases. / Dinkova-Kostova, A. T., Kostov, R. V, Kazantsev, A. G. // FEBS J. - 2018. T. - 285. - № 19. - C. 3576-3590.

86. Donaldson Z. R. Oxytocin, vasopressin, and the neurogenetics of sociality. / Donaldson Z. R., Young L. J. // Science. - 2008. - T. 322. - № 5903. - C. 900-4.

87. Donovan A. P. A. The neuroanatomy of autism - a developmental perspective. / Donovan, A. P. A., Basson, M. A. // J. Anat. - 2017. - T. 230. - № 1. - C. 4-15.

88. Dorrington M. G. NF-kB signaling in macrophages: Dynamics, crosstalk, and signal integration / Dorrington M. G., Fraser I. D. C. // Front. Immunol. - 2019. - T. 10. - № 705. - C. 1-15.

89. Doshi-Velez F. Comorbidity clusters in autism spectrum disorders: an electronic health record time-series analysis. / Doshi-Velez F., Ge Y., Kohane I. // Pediatrics. - 2014. - T. 133. - № 1. - C. 5463.

90. Duffney L. J. Epigenetics and autism spectrum disorder: A report of an autism case with mutation in H1 linker histone HIST1H1E and literature review. / Duffney, L. J., Valdez, P., Tremblay, M. W., Cao, X., Montgomery, S., McConkie-Rosell, A., Jiang, Y.-H. // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2018. - T. 177. - № 4. - C. 426-433.

91. Durkin M. S. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. / Durkin, M. S., Maenner, M. J., Newschaffer, C. J., Lee, L.-C., Cunniff, C. M., Daniels, J. L., Kirby, R. S., Leavitt, L., Miller, L., Zahorodny, W., Schieve, L. A. // Am. J. Epidemiol. - 2008. - T. 168. - № 11. - C. 1268-76.

92. Eftekharian M. M. Cytokine profile in autistic patients. / Eftekharian, M. M., Ghafouri-Fard, S., Noroozi, R., Omrani, M. D., Arsang-Jang, S., Ganji, M., Gharzi, V., Noroozi, H., Komaki, A., Mazdeh, M., Taheri, M. (2018). // Cytokine. - 2018. - T. 108. - C. 120-126.

93. El-Ansary A. The neurotoxic effect of clindamycin - induced gut bacterial imbalance and orally administered propionic acid on DNA damage assessed by the comet assay: protective potency of carnosine and carnitine. / El-Ansary, A., Shaker, G. H., El-Gezeery, A. R., Al-Ayadhi, L. // Gut Pathog.

- 2013. - T. 5. - № 1. - C. 9.

94. Elshimali Y. The Clinical Utilization of Circulating Cell Free DNA (CCFDNA) in Blood of Cancer Patients / Elshimali, Y., Khaddour, H., Sarkissyan, M., Wu, Y., Vadgama, J. // Int. J. Mol. Sci.

- 2013. - T. 14. - № 9. - C. 18925-18958.

95. Engvall E. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G. / Engvall, E., Perlmann, P. // Immunochemistry. - 1971. - T. 8. - № 9. - C. 871-4.

96. Ermakov A. V. Oxidized Extracellular DNA as a Stress Signal in Human Cells / Ermakov, A. V., Konkova, M. S., Kostyuk, S. V., Izevskaya, V. L., Baranova, A., Veiko, N. N. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2013. - T. 2013. - C. 1-12.

97. Ershova E. S. Quantification of cell-free DNA in blood plasma and DNA damage degree in lymphocytes to evaluate dysregulation of apoptosis in schizophrenia patients. / Ershova, E. S., Jestkova, E. M., Chestkov, I. V, Porokhovnik, L. N., Izevskaya, V. L., Kutsev, S. I., Veiko, N. N., Shmarina, G., Dolgikh, O., Kostyuk, S. V. // J. Psychiatr. Res. - 2017. - T. 87. - C. 15-22.

98. Escamilla C. O. Kctd13 deletion reduces synaptic transmission via increased RhoA. / Escamilla, C. O., Filonova, I., Walker, A. K., Xuan, Z. X., Holehonnur, R., Espinosa, F., Liu, S., Thyme, S. B., Lopez-Garcia, I. A., Mendoza, D. B., Usui, N., Ellegood, J., Eisch, A. J., Konopka, G., Lerch, J. P., Schier, A. F., Speed, H. E., Powell, C. M. // Nature. - 2017. - T. 551. - № 7679. - C. 227-231.

99. Esnafoglu E. Decreased levels of serum fibroblast growth factor-2 in children with autism spectrum disorder. / Esnafoglu E., Ayyildiz S. N. // Psychiatry Res. - 2017. T. 257. - C. 79-83.

100. Figarska S. M., Vonk J. M., Boezen H. M. NFE2L2 polymorphisms, mortality, and metabolism in the general population. / Figarska S. M., Vonk J. M., Boezen H. M. // Physiol. Genomics.

- 2014. - T. 46. - № 12. - C. 411-7.

101. Filiano A. J., Gadani S. P., Kipnis J. How and why do T cells and their derived cytokines affect the injured and healthy brain? / Filiano A. J., Gadani S. P., Kipnis J // Nat. Rev. Neurosci. - 2017.

- T. 18. -№ 6. - C. 375-384.

102. Filiano A. J. Unexpected role of interferon-y in regulating neuronal connectivity and social behaviour. / Filiano, A. J., Xu, Y., Tustison, N. J., Marsh, R. L., Baker, W., Smirnov, I., Overall, C. C., Gadani, S. P., Turner, S. D., Weng, Z., Peerzade, S. N., Chen, H., Lee, K. S., Scott, M. M., Beenhakker, M. P., Litvak, V., Kipnis, J. // Nature. - 2016. - T. 535. - № 7612. - C. 425-9.

103. Forte V. A. The potential for liquid biopsies in the precision medical treatment of breast cancer. / Forte, V. A., Barrak, D. K., Elhodaky, M., Tung, L., Snow, A., Lang, J. E. // Cancer Biol. Med.

- 2016. - T. 13. - № 1. - C. 19-40.

104. Freeman S. M. Effect of age and autism spectrum disorder on oxytocin receptor density in the human basal forebrain and midbrain. / Freeman, S. M., Palumbo, M. C., Lawrence, R. H., Smith, A. L., Goodman, M. M., Bales, K. L. // Transl. Psychiatry. - 2018. - T. 8. - № 1. - C. 257.

105. Freitag C. M. The genetics of autistic disorders and its clinical relevance: a review of the literature. / Freitag C. M. // Mol. Psychiatry. - 2007. - T. 12. - № 1. - C. 2-22.

106. Frustaci A. Oxidative stress-related biomarkers in autism: Systematic review and metaanalyses / Frustaci, A., Neri, M., Cesario, A., Adams, J. B., Domenici, E., Dalla Bernardina, B., Bonassi, S. // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - T. 52. - № 10. - C. 2128-2141.

107. Frye R. E. Oxidative Stress Challenge Uncovers Trichloroacetaldehyde Hydrate-Induced Mitoplasticity in Autistic and Control Lymphoblastoid Cell Lines. / Frye R. E. // Sci. Rep. - 2017. - T. 7. - № 1. - C. 4478.

108. Frye R. E. Folinic acid improves verbal communication in children with autism and language impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. / Frye, R E, Slattery, J., Delhey, L., Furgerson, B., Strickland, T., Tippett, M., Sailey, A., Wynne, R., Rose, S., Melnyk, S., Jill James, S., Sequeira, J. M., Quadros, E. V. // Mol. Psychiatry. - 2018. - T. 23. - № 2. - C. 247-256.

109. Frye R. E. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorder / Frye, Richard Eugene, Rose, S., Wynne, R., Bennuri, S. C., Blossom, S., Gilbert, K. M., Heilbrun, L., Palmer, R. F. // Atlas Sci. - 2019.

110. Frye R. E. Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorder: Unique Abnormalities and Targeted Treatments. / Frye R. E. // Semin. Pediatr. Neurol. - 2020. - T. 35. - C. 100829.

111. Fu M. Cyclin D1 represses p300 transactivation through a cyclin-dependent kinase-independent mechanism / Fu, M., Wang, C., Rao, M., Wu, X., Bouras, T., Zhang, X., Li, Z., Jiao, X., Yang, J., Li, A., Perkins, N. D., Thimmapaya, B., Kung, A. L., Munoz, A., Giordano, A., Lisanti, M. P., Pestell, R. G. // J. Biol. Chem. - 2005. - T. 280. - № 33. - C. 29728-29742.

112. Gannushkina I. V. Cell-free plasmic DNA as a blood factor determining hemodynamics in health and in vascular pathology. / Gannushkina I. V, Konorova I. L. // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. - 2008.

- № 3. - C. 2-10.

113. Gao B. The clinical potential of influencing Nrf2 signaling in degenerative and immunological disorders. / Gao B., Doan A., Hybertson B. M. // Clin. Pharmacol. - 2014. - T. 6. - C. 19-34.

114. Ghosh S. Study of pathway cross-talk interactions with NF-kB leading to its activation via ubiquitination or phosphorylation: A brief review. / Ghosh S., Dass J. F. P. // Gene. - 2016. - T. 584. -№ 1. - C. 97-109.

115. Gillberg C. The Biology of the Autistic Syndromes. / Gillberg C. // Ment. Retard. - 2001. -T. 39. - № 6. - C. 482-483.

116. Ginsburg G. S. Autism spectrum disorder. / Ginsburg G. S., Willard H. F., David S. P. // Genomic and precision medicine: primary care, 3rd Edition. - Cambridge, Massachusetts: Academic Press - 2017. - C. 301-316.

117. Gladysz D. Immune Abnormalities in Autism Spectrum Disorder-Could They Hold Promise for Causative Treatment? / Gladysz D., Krzywdzinska A., Hozyasz K. K. // Mol. Neurobiol. - 2018. -T. 55. - № 8. - C. 6387-6435.

118. Glebova K. Oxidized extracellular DNA as a stress signal that may modify response to anticancer therapy / Glebova, K., Veiko, N., Kostyuk, S., Izhevskaya, V., Baranova, A. // Cancer Lett. - 2015. - T. 356. - № 1. - C. 22-33.

119. Gottfried C. The Impact of Neuroimmune Alterations in Autism Spectrum Disorder. / Gottfried, C., Bambini-Junior, V., Francis, F., Riesgo, R., Savino, W. // Front. psychiatry. - 2015. - T. 6. - C. 121.

120. Goulopoulou S. Toll-like receptor 9 activation: a novel mechanism linking placenta-derived mitochondrial DNA and vascular dysfunction in pre-eclampsia. / Goulopoulou, S., Matsumoto, T., Bomfim, G. F., Webb, R. C. // Clin. Sci. (Lond). - 2012. - T. 123. - № 7. - C. 429-35.

121. Gravina S. The dark side of circulating nucleic acids. / Gravina S., Sedivy J. M., Vijg J. // Aging Cell. - 2016. - T. 15. - № 3. - C. 398-9.

122. Grodberg D. Brief report: the Autism Mental Status Examination: development of a brief autism-focused exam. / Grodberg, D., Weinger, P. M., Kolevzon, A., Soorya, L., Buxbaum, J. D. // J. Autism Dev. Disord. - 2012. - T. 42. - № 3. C. - 455-9.

123. Grodberg D. The autism mental status exam: sensitivity and specificity using DSM-5 criteria for autism spectrum disorder in verbally fluent adults. / Grodberg, D., Weinger, P. M., Halpern, D., Parides, M., Kolevzon, A., Buxbaum, J. D. // J. Autism Dev. Disord. - 2014. - T. 44. - № 3. - C. 60914.

124. Guloksuz S. A. Elevated plasma concentrations of S100 calcium-binding protein B and tumor necrosis factor alpha in children with autism spectrum disorders. / Guloksuz, S. A., Abali, O., Aktas

Cetin, E., Bilgic Gazioglu, S., Deniz, G., Yildirim, A., Kawikova, I., Guloksuz, S., Leckman, J. F. // Rev. Bras. Psiquiatr. - 1999. - T. 39. - № 3. - C. 195-200.

125. Guo H. Genome-wide copy number variation analysis in a Chinese autism spectrum disorder cohort. / Guo, H., Peng, Y., Hu, Z., Li, Y., Xun, G., Ou, J., Sun, L., Xiong, Z., Liu, Y., Wang, T., Chen, J., Xia, L., Bai, T., Shen, Y., Tian, Q., Hu, Y., Shen, L., Zhao, R., Zhang, X., Xia, K. // Sci. Rep. - 2017. - T. 7. - C. 44155.

126. Hallmayer J. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. / Hallmayer, J., Cleveland, S., Torres, A., Phillips, J., Cohen, B., Torigoe, T., Miller, J., Fedele, A., Collins, J., Smith, K., Lotspeich, L., Croen, L. A., Ozonoff, S., Lajonchere, C., Grether, J. K., Risch, N. // Arch. Gen. Psychiatry. - 2011. - T. 68. - № 11. - C. 1095-102.

127. Hammer 0., Harper D. A. ., Ryan P. D. No past: paleontological statistics software package for education and data analysis title / Hammer 0., Harper D. A. ., Ryan P. D. // Palaeontol. Electron. -2001. - T. 4 - № 1. - C. 9.

128. Hansen S. N. Explaining the increase in the prevalence of autism spectrum disorders: the proportion attributable to changes in reporting practices. / Hansen S. N., Schendel D. E., Parner E. T. // JAMA Pediatr. - 2015. - T. 169. - № 1. - C. 56-62.

129. Harberts E. TLR Signaling and DNA Repair: Are They Associated? / Harberts E., Gaspari A. A. // J. Invest. Dermatol. - 2013. - T. 133. - № 2. - C. 296-302.

130. Harris S. L. DSM-III / Harris S. L. // Child Behav. Ther. - 2008. - T. 1. - № 1. - C. 37-46.

131. Hartikainen J. M. KEAP1 Genetic Polymorphisms Associate with Breast Cancer Risk and Survival Outcomes. / Hartikainen, J. M., Tengstrom, M., Winqvist, R., Jukkola-Vuorinen, A., Pylkas, K., Kosma, V.-M., Soini, Y., Mannermaa, A. // Clin. Cancer Res. - 2015. - T. 21. - № 7. - C. 1591601.

132. Hassan H. Alterations in mitocohndrial respiratiory capacity and membrane potential: a link between mitochondrial dysregulation and autism / Hassan, H., Gnaiger, E., Zakaria, F., Makpol, S., Karim, N. A. // Curr. issues Mol. Biol. - 2021. - T. 43. - C. 2238-2252.

133. Hayden M. S. Signaling to NF-kappaB. / Hayden M. S., Ghosh S. // Genes Dev. - 2004. - T. 18. - № 18. - C. 2195-224.

134. Hayden M. S. NF-kappaB and the immune response. / Hayden M. S., West A. P., Ghosh S. // Oncogene. - 2006. - T. 25. - № 51. - C. 6758-80.

135. Hazlett H. C. Early brain development in infants at high risk for autism spectrum disorder. / Hazlett, H. C., Gu, H., Munsell, B. C., Kim, S. H., Styner, M., Wolff, J. J., Elison, J. T., Swanson, M. R., Zhu, H., Botteron, K. N., Collins, D. L., Constantino, J. N., Dager, S. R., Estes, A. M., Evans, A. C., Fonov, V. S., Gerig, G., Kostopoulos, P., McKinstry, R. C. // Nature. - 2017. - T. 542. - № 7641. - C. 348-351.

136. Heuer L. Reduced levels of immunoglobulin in children with autism correlates with behavioral symptoms. / Heuer, L., Ashwood, P., Schauer, J., Goines, P., Krakowiak, P., Hertz-Picciotto, I., Hansen, R., Croen, L. A., Pessah, I. N., Van de Water, J. // Autism Res. - 2008. - T. 1. - № 5. - C. 275-83.

137. Higuchi R. Kinetic PCR analysis: real-time monitoring of DNA amplification reactions. / Higuchi, R., Fockler, C., Dollinger, G., Watson, R. // Biotechnology. (N. Y). - 1993. - T. 11. - № 9. -C. 1026-30.

138. Hillert J. A comparative study of teriflunomide and dimethyl fumarate within the Swedish MS Registry. / Hillert, J., Tsai, J. A., Nouhi, M., Glaser, A., Spelman, T. // Mult. Scler. - 2022. - T. 28. - № 2. - C. 237-246.

139. Hodges H. Autism spectrum disorder: definition, epidemiology, causes, and clinical evaluation / Hodges H., Fealko C., Soares N. // Transl. Pediatr. - 2020. - T. 9. - № S1. - C. S55-S65.

140. Hollander E. B lymphocyte antigen D8/17 and repetitive behaviors in autism. / Hollander, E., DelGiudice-Asch, G., Simon, L., Schmeidler, J., Cartwright, C., DeCaria, C. M., Kwon, J., Cunningham-Rundles, C., Chapman, F., Zabriskie, J. B. // Am. J. Psychiatry. - 1999. - T. 156. - № 2. - C. 317-20.

141. Howes O. D. Inflammation and the neural diathesis-stress hypothesis of schizophrenia: a reconceptualization. / Howes O. D., McCutcheon R. // Transl. Psychiatry. - 2017. - T. 7. - № e1024. -C. 1-11.

142. Hsiao E. Y. Activation of the maternal immune system induces endocrine changes in the placenta via IL-6. / Hsiao, E. Y., Patterson, P. H. // Brain. Behav. Immun. - 2011. - T. 25. - № 4. - C. 604-15.

143. Hu C.-C. Alterations in plasma cytokine levels in chinese children with autism spectrum disorder. / Hu, C.-C., Xu, X., Xiong, G.-L., Xu, Q., Zhou, B.-R., Li, C.-Y., Qin, Q., Liu, C.-X., Li, HP., Sun, Y.-J., Yu, X. // Autism Res. - 2018. - T. 11. - № 7. - C. 989-999.

144. Huppke P. Activating de novo mutations in NFE2L2 encoding NRF2 cause a multisystem disorder. / Huppke, P., Weissbach, S., Church, J. A., Schnur, R., Krusen, M., Dreha-Kulaczewski, S., Kühn-Velten, W. N., Wolf, A., Huppke, B., Millan, F., Begtrup, A., Almusafri, F., Thiele, H., Altmüller, J., Nürnberg, P., Müller, M., Gärtner, J. // Nat. Commun. - 2017. - T. 8. - № 1. - C. 818.

145. Hur W. Small molecule modulators of antioxidant response pathway. / Hur W., Gray N. S. // Curr. Opin. Chem. Biol. - 2011. - T. 15. - № 1. - C. 162-73.

146. Hviid A. Measles, Mumps, Rubella Vaccination and Autism: A Nationwide Cohort Study. / Hviid, A., Hansen, J. V., Frisch, M., Melbye, M. // Ann. Intern. Med. - 2019. - T. 170. - № 8. - C. 513520.

147. II W. A. R. TLR9 is important for protection against intestinal damage and for intestinal repair / II W. A. R., Sakamoto K., Leifer C. A./ Sci. Rep. - 2012. - T. 2. - № 1. - C. 574.

148. Inga Jácome M. C. Peripheral Inflammatory Markers Contributing to Comorbidities in Autism. / Inga Jácome, M. C., Morales Chacón, L. M., Vera Cuesta, H., Maragoto Rizo, C., Whilby Santiesteban, M., Ramos Hernandez, L., Noris García, E., González Fragüela, M. E., Fernandez Verdecia, C. I., Vegas Hurtado, Y., Siniscalco, D., Gonçalves, C. A., Robinson-Agramonte, M. de L. A. // Behav. Sci. (Basel, Switzerland). - 2016. - T. 6. - № 4. - C. 1-14.

149. Innamorato N. G. The transcription factor Nrf2 is a therapeutic target against brain inflammation. / Innamorato, N. G., Rojo, A. I., García-Yagüe, A. J., Yamamoto, M., de Ceballos, M. L., Cuadrado, A. // J. Immunol. - 2008. - T. 181. - № 1. - C. 680-9.

150. Innamorato N. G. Role of microglial redox balance in modulation of neuroinflammation. / Innamorato N. G., Lastres-Becker I., Cuadrado A. / Innamorato, N. G., Lastres-Becker, I., Cuadrado, A. // Curr. Opin. Neurol. - 2009. - T. 22. - № 3. - C. 308-14.

151. Israël A. The IKK complex, a central regulator of NF-kappaB activation. / Israël A. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2010. - T. 2. - № a000158. - C. 1-14.

152. Jacobs K. M. Unique epigenetic influence of H2AX phosphorylation and H3K56 acetylation on normal stem cell radioresponses. / Jacobs, K. M., Misri, S., Meyer, B., Raj, S., Zobel, C. L., Sleckman, B. P., Hallahan, D. E., Sharma, G. G. // Mol. Biol. Cell. - 2016. - T. 27. - № 8. - C. 1332-45.

153. Jentink J. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. / Jentink, J., Loane, M. A., Dolk, H., Barisic, I., Garne, E., Morris, J. K., de Jong-van den Berg, L. T. W., EUROCAT // N. Engl. J. Med. - 2010. - T. 362. - № 23. - C. 2185-93.

154. Jeon S. W. Inflammation-induced depression: Its pathophysiology and therapeutic implications. / Jeon S. W., Kim Y.-K. // J. Neuroimmunol. - 2017. - T. 313. - C. 92-98.

155. Johnson C. P. Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders. / Johnson C. P., Myers S. M., American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities. // Pediatrics. -2007. - T. 120. - № 5. - C. 1183-215.

156. Johnson Z. V. Oxytocin and vasopressin neural networks: Implications for social behavioral diversity and translational neuroscience. / Johnson Z. V, Young L. J. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2017. - T. 76. - C. 87-98.

157. Jones L. J. RNA quantitation by fluorescence-based solution assay: RiboGreen reagent characterization. / Jones, L. J., Yue, S. T., Cheung, C. Y., Singer, V. L. // Anal. Biochem. - 1998. - T. 265. - № 2. - C. 368-74.

158. Kaku S. M. Early childhood network alterations in severe autism. / Kaku, S. M., Jayashankar, A., Girimaji, S. C., Bansal, S., Gohel, S., Bharath, R. D., Srinath, S. // Asian J. Psychiatr. - 2019. - T. 39. - C. 114-119.

159. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact / Kanner L. // Nerv. Child. - 1943. - T. 2-v C. 217-250.

160. Kato H. RIG-I-like receptors: cytoplasmic sensors for non-self RNA. / Kato H., Takahasi K., Fujita T. // Immunol. Rev. - 2011. - T. 243. - № 1. - C. 91-8.

161. Kawai T. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. / Kawai T., Akira S. // Immunity. - 2011. - T. 34. - № 5. - C. 637-50.

162. Kawatani M. Detection of cytomegalovirus in preserved umbilical cord from a boy with autistic disorder. / Kawatani, M., Nakai, A., Okuno, T., Kobata, R., Moriuchi, M., Moriuchi, H., Tsukahara, H., Mayumi, M. // Pediatr. Int. - 2010. - T. 52. - № 2. - C. 304-7.

163. Keating S. E. Cytosolic DNA sensors regulating type I interferon induction. / Keating S. E., Baran M., Bowie A. G. // Trends Immunol. - 2011. - T. 32. - № 12. - C. 574-81.

164. Keil A. Parental autoimmune diseases associated with autism spectrum disorders in offspring. / Keil, A., Daniels, J. L., Forssen, U., Hultman, C., Cnattingius, S., Söderberg, K. C., Feychting, M., Sparen, P. // Epidemiology. - 2010. - T. 21. - № 6. - C. 805-8.

165. Keum Y.-S. Regulation of the Keap1/Nrf2 system by chemopreventive sulforaphane: implications of posttranslational modifications. / Keum Y.-S. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2011. - T. 1229. - C. 184-9.

166. Khunluck T. Association of NRF2 polymorphism with cholangiocarcinoma prognosis in Thai patients. / Khunluck, T., Kukongviriyapan, V., Puapairoj, A., Khuntikeo, N., Senggunprai, L., Zeekpudsa, P., Prawan, A. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - T. 15. - № 1. - C. 299-304.

167. Kim H. Quantifying the Optimal Structure of the Autism Phenotype: A Comprehensive Comparison of Dimensional, Categorical, and Hybrid Models. / Kim, H., Keifer, C., Rodriguez-Seijas, C., Eaton, N., Lerner, M., Gadow, K. // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 2019a. - T. 58. - № 9. - C. 876- 886.e2.

168. Kim S. S. Effect of Fibroblast Growth Factor-2 and its Receptor Gene Polymorphisms on the Survival of Patients With Hepatitis B Virus-associated Hepatocellular Carcinoma. / Kim, S. S., Eun, J. W., Cho, H. J., Lee, H.-Y., Seo, C. W., Noh, C. K., Shin, S. J., Lee, K. M., Cho, S. W., Cheong, J. Y. // Anticancer Res. - 2019b. - T. 39. - № 4. - C. 2217-2226.

169. Kobayashi E. H. Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. / Kobayashi, E. H., Suzuki, T., Funayama, R., Nagashima, T., Hayashi, M., Sekine, H., Tanaka, N., Moriguchi, T., Motohashi, H., Nakayama, K., Yamamoto, M. // Nat. Commun. - 2016. - T. 7. - C. 11624.

170. Kogan M. D. The Prevalence of Parent-Reported Autism Spectrum Disorder Among US Children. / Kogan, M. D., Vladutiu, C. J., Schieve, L. A., Ghandour, R. M., Blumberg, S. J., Zablotsky, B., Perrin, J. M., Shattuck, P., Kuhlthau, K. A., Harwood, R. L., Lu, M. C. // PEDIATRICS - 2018. -T. 142. - № 6. - 1-11.

171. Korin B. High-dimensional, single-cell characterization of the brain's immune compartment. / Korin, B., Ben-Shaanan, T. L., Schiller, M., Dubovik, T., Azulay-Debby, H., Boshnak, N. T., Koren, T., Rolls, A. // Nat. Neurosci. - 2017. - T. 20. - № 9. - C. 1300-1309.

172. Korzeneva I. B. Human circulating plasma DNA significantly decreases while lymphocyte DNA damage increases under chronic occupational exposure to low-dose gamma-neutron and tritium ß-radiation. / Korzeneva, I. B., Kostuyk, S. V, Ershova, L. S., Osipov, A. N., Zhuravleva, V. F., Pankratova, G. V, Porokhovnik, L. N., Veiko, N. N. // Mutat. Res. 2015. T. 779. C. 1-15.

173. Kostjuk S. Extracellular GC-rich DNA activates TLR9- and NF-kB-dependent signaling pathways in human adipose-derived mesenchymal stem cells (haMSCs). / Kostjuk, S., Loseva, P., Chvartatskaya, O., Ershova, E., Smirnova, T., Malinovskaya, E., Roginko, O., Kuzmin, V., Izhevskaia, V., Baranova, A., Ginter, E., Veiko, N. // Expert Opin. Biol. Ther. - 2012. - T. 12 - Suppl 1. - C. S99-111.

174. Kostyuk S. GC-Rich Extracellular DNA Induces Oxidative Stress, Double-Strand DNA Breaks, and DNA Damage Response in Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells. / Kostyuk, S., Smirnova, T., Kameneva, L., Porokhovnik, L., Speranskij, A., Ershova, E., Stukalov, S., Izevskaya, V., Veiko, N. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - T. 2015. - C. 782123.

175. Kostyuk S. V. Oxidized DNA induces an adaptive response in human fibroblasts / Kostyuk, S. V., Tabakov, V. J., Chestkov, V. V., Konkova, M. S., Glebova, K. V., Baydakova, G. V., Ershova, E. S., Izhevskaya, V. L., Baranova, A., & Veiko, N. N. // Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. - 2013. - T. 747-748. - C. 6-18.

176. Kostyuk S. V. Changes of KEAP1/NRF2 and IKB/NF-kB expression levels induced by cellfree DNA in different cell types / Kostyuk, S. V., Porokhovnik, L. N., Ershova, E. S., Malinovskaya, E. M., Konkova, M. S., Kameneva, L. V., Dolgikh, O. A., Veiko, V. P., Pisarev, V. M., Martynov, A. V., Sergeeva, V. A., Kaliyanov, A. A., Filev, A. D., Chudakova, J. M., Abramova, M. S., Kutsev, S. I., Izhevskaya, V. L., Veiko, N. N. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2018. - T. 2018. - № 1052413. - C. 117.

177. Kostyuk S. V h gp. Increased Transfection of the Easily Oxidizable GC-Rich DNA Fragments into the MCF7 Breast Cancer Cell. / Kostyuk, S. V, Mordkovich, N. N., Okorokova, N. A., Veiko, V. P., Malinovskaya, E. M., Ershova, E. S., Konkova, M. S., Savinova, E. A., Borzikova, M. A., Muzaffarova, T. A., Porokhovnik, L. N., Veiko, N. N., Kutsev, S. I. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2019. - T. 2019. - № 2348165. - C. 1-15.

178. Kume T. Therapeutic Potential of the Activators of the Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2-Antioxidant Response Element Pathway in Brain Disorders. / Kume T. // Biol. Pharm. Bull. -2017a. - T. 40. - № 5. - C. 553-556.

179. Kume T. Brain Damage and Potential Therapeutic Interventions Therapeutic Potential of the Activators of the Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 - Antioxidant Response Element Pathway in Brain Disorders / Kume T. // 2017b. - T. 40. - № 5. - C. 553-556.

180. Kyrylova L. Differential Diagnosis of Macrocephaly (Megalencephaly) in Children / Kyrylova, L., Tkachuk, L., Miroshnykov, O., Yuzva, O. // Int. Nevrol. J. - 2016. - T. 4. - № 82. - C. 88-96.

181. Lastres-Becker I. a-Synuclein expression and Nrf2 deficiency cooperate to aggravate protein aggregation, neuronal death and inflammation in early-stage Parkinson's disease. / Lastres-Becker, I., Ulusoy, A., Innamorato, N. G., Sahin, G., Rábano, A., Kirik, D., Cuadrado, A. // Hum. Mol. Genet. -2012. - T. 21. - № 14. - C. 3173-92.

182. Laurent C. Hippocampal T cell infiltration promotes neuroinflammation and cognitive decline in a mouse model of tauopathy. / Laurent, C., Dorothée, G., Hunot, S., Martin, E., Monnet, Y., Duchamp, M., Dong, Y., Légeron, F.-P., Leboucher, A., Burnouf, S., Faivre, E., Carvalho, K., Caillierez, R., Zommer, N., Demeyer, D., Jouy, N., Sazdovitch, V., Schraen-Maschke, S., Delarasse, C., Blum, D. // Brain. 2017. - T. 140. - № 1. - C. 184-200.

183. Lawson L. J. Turnover of resident microglia in the normal adult mouse brain. / Lawson L. J., Perry V. H., Gordon S. // Neuroscience. - 1992. - T. 48. - № 2. - C. 405-15.

184. LeBel C. P. Evaluation of the probe 2',7'-dichlorofluorescin as an indicator of reactive oxygen species formation and oxidative stress. / LeBel C. P., Ischiropoulos H., Bondy S. C. // Chem. Res. Toxicol. - 1992. - T. 5. - № 2. - C. 227-31.

185. Leblond C. S. Both rare and common genetic variants contribute to autism in the Faroe Islands. / Leblond, C. S., Cliquet, F., Carton, C., Huguet, G., Mathieu, A., Kergrohen, T., Buratti, J., Lemière, N., Cuisset, L., Bienvenu, T., Boland, A., Deleuze, J.-F., Stora, T., Biskupstoe, R., Halling, J., Andorsdóttir, G., Billstedt, E., Gillberg, C., Bourgeron, T. // NPJ genomic Med. - 2019. - T. 4. - № 1. - C. 1 -10.

186. Li H. Structural mechanism of DNA recognition by the p202 HINa domain: insights into the inhibition of Aim2-mediated inflammatory signalling. / Li, He, Wang, J., Wang, J., Cao, L.-S., Wang, Z.-X., Wu, J.-W. // Acta Crystallogr. Sect. F, Struct. Biol. Commun. - 2014. - T. 70. - № Pt 1. C. 219.

187. Li H. Xanthine oxidoreductase promotes the progression of colitis-associated colorectal cancer by causing DNA damage and mediating macrophage M1 polarization. / Li, Hongling, Zhang, C., Zhang, H., Li, H. // Eur. J. Pharmacol. - 2021. - C. 174270.

188. Li J. Targeting the Nrf2 pathway against cardiovascular disease. / Li, J., Ichikawa, T., Janicki, J. S., Cui, T. // Expert Opin. Ther. Targets. - 2009a. - T. 13. - № 7. - C. 785-94.

189. Li X. Elevated immune response in the brain of autistic patients. / Li, X., Chauhan, A., Sheikh, A. M., Patil, S., Chauhan, V., Li, X.-M., Ji, L., Brown, T., Malik, M. // J. Neuroimmunol. - 2009b. - T. 207. - № 1-2. - C. 111-6.

190. Liang C. beta-TrCP binding and processing of NF-kappaB2/p100 involve its phosphorylation at serines 866 and 870. / Liang C., Zhang M., Sun S.-C. // Cell. Signal. - 2006. - T. 18. - № 8. - C. 1309-17.

191. Libbey J. E. Autistic disorder and viral infections. / Libbey, J. E., Sweeten, T. L., McMahon, W. M. // J. Neurovirol. - 2005. - T. 11. - № 1. - C. 1-10.

192. Lichtenstein P. The genetics of autism spectrum disorders and related neuropsychiatric disorders in childhood. / Lichtenstein, P., Carlström, E., Râstam, M., Gillberg, C., & Anckarsäter, H. // Am. J. Psychiatry. - 2010. - T. 167. - № 11. - C. 1357-63.

193. Liu T. Regulation of Nrf2 by phosphorylation: Consequences for biological function and therapeutic implications. / Liu, T., Lv, Y.-F., Zhao, J.-L., You, Q.-D., Jiang, Z.-Y. // Free Radic. Biol. Med. - 2021. - T. 168. - C. 129-141.

194. Liu Z. Association of KEAP1 and NFE2L2 polymorphisms with temporal lobe epilepsy and drug resistant epilepsy. / Liu, Z., Yin, X., Liu, L., Tao, H., Zhou, H., Ma, G., Cui, L., Li, Y., Zhang, S., Xu, Z., Yao, L., Cai, Z., Zhao, B., Li, K. // Gene. 2015. - T. 571. - № 2. - C. 231-6.

195. Loke Y. J. The Role of Epigenetic Change in Autism Spectrum Disorders. / Loke Y. J., Hannan A. J., Craig J. M. // Front. Neurol. - 2015. - T. 6. - C. 107.

196. Loomes R. What Is the Male-to-Female Ratio in Autism Spectrum Disorder? A Systematic Review and Meta-Analysis. / Loomes R., Hull L., Mandy W. P. L. // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 2017. - T. 56. - № 6. - C. 466-474.

197. Loseva P. Extracellular DNA oxidation stimulates activation of NRF2 and reduces the production of ROS in human mesenchymal stem cells. / Loseva, P., Kostyuk, S., Malinovskaya, E., Clement, N., Dechesne, C. A., Dani, C., Smirnova, T., Glebova, K., Baidakova, G., Baranova, A., Izhevskaia, V., Ginter, E., Veiko, N. // Expert Opin. Biol. Ther. - 2012. - T. 12. - № sup1. - C. 85-97.

198. Madsen K. M. A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. / Madsen, K. M., Hviid, A., Vestergaard, M., Schendel, D., Wohlfahrt, J., Thorsen, P., Olsen, J., Melbye, M. // N. Engl. J. Med. - 2002. - T. 347. - № 19. - C. 1477-82.

199. Mahic M. Maternal Immunoreactivity to Herpes Simplex Virus 2 and Risk of Autism Spectrum Disorder in Male Offspring. / Mahic, M., Mjaaland, S., B0velstad, H. M., Günnes, N., Süsser, E., Bresnahan, M., 0yen, A.-S., Levin, B., Che, X., Hirtz, D., Reichborn-Kjennerud, T., Schj0lberg, S., Roth, C., Magnus, P., Stoltenberg, C., Surén, P., Hornig, M., Lipkin, W. I. // mSphere. - 2017. - T. 2. -№ 1. - C. 1-10.

200. Malara G. Dimethyl fumarate titration for the systemic treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. / Malara, G., Fabbrocini, G., Trifiro, C., Burlando, M. // Drugs Context. - 2021. - T. 10. - № 2020-12-4. - C. 1-8.

201. Malkova N. V. Maternal immune activation yields offspring displaying mouse versions of the three core symptoms of autism. / Malkova, N. V, Yu, C. Z., Hsiao, E. Y., Moore, M. J., Patterson, P. H. // Brain. Behav. Immun. - 2012. - T. 26. - № 4. - C. 607-16.

202. Mallet F. Continuous RT-PCR using AMV-RT and Taq DNA polymerase: characterization and comparison to uncoupled procedures. / Mallet, F., Oriol, G., Mary, C., Verrier, B., Mandrand, B. // Biotechniques. - 1995. - T. 18. - № 4. - C. 678-87.

203. Malm G. Congenital cytomegalovirus infections. / Malm G., Engman M.-L. // Semin. Fetal Neonatal Med. - 2007. - T. 12. - № 3. - C. 154-9.

204. Mandell D. S. Effects of Autism Spectrum Disorder Insurance Mandates on the Treated Prevalence of Autism Spectrum Disorder. / Mandell, D. S., Barry, C. L., Marcus, S. C., Xie, M., Shea, K., Mullan, K., Epstein, A. J. // JAMA Pediatr. - 2016. - T. 170. - № 9. - C. 887-93.

205. Marczak E. D. Polymorphisms in the transcription factor NRF2 and forearm vasodilator responses in humans. / Marczak, E. D., Marzec, J., Zeldin, D. C., Kleeberger, S. R., Brown, N. J., Pretorius, M., Lee, C. R. // Pharmacogenet. Genomics. - 2012. - T. 22. - № 8. - C. 620-8.

206. Marshall C. R. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. / Marshall, C. R., Noor, A., Vincent, J. B., Lionel, A. C., Feuk, L., Skaug, J., Shago, M., Moessner, R., Pinto, D., Ren, Y., Thiruvahindrapduram, B., Fiebig, A., Schreiber, S., Friedman, J., Ketelaars, C. E. J., Vos, Y. J., Ficicioglu, C., Kirkpatrick, S., Nicolson, R., Scherer, S. W. // Am. J. Hum. Genet. - 2008. - T. 82. -№ 2. - C. 477-88.

207. Masi A. Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. / Masi, A., Quintana, D. S., Glozier, N., Lloyd, A. R., Hickie, I. B., Guastella, A. J. // Mol. Psychiatry. - 2015. - T. 20. - № 4. - C. 440-6.

208. Masuko H. Lower FEV1 in non-COPD, nonasthmatic subjects: association with smoking, annual decline in FEV1, total IgE levels, and TSLP genotypes. / Masuko, H., Sakamoto, T., Kaneko, Y., Iijima, H., Naito, T., Noguchi, E., Hirota, T., Tamari, M., Hizawa, N. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2011a. - T. 6. - C. 181-9.

209. Masuko H. An interaction between Nrf2 polymorphisms and smoking status affects annual decline in FEV1: a longitudinal retrospective cohort study. / Masuko, H., Sakamoto, T., Kaneko, Y., Iijima, H., Naito, T., Noguchi, E., Hirota, T., Tamari, M., Hizawa, N. // BMC Med. Genet. - 2011b. -T. 12. - C. 97.

210. Matana A. Rare and common genetic variations in the Keap1/Nrf2 antioxidant response pathway impact thyroglobulin gene expression and circulating levels, respectively / Matana, A., Ziros,

P. G., Chartoumpekis, D. V., Renaud, C. O., Polasek, O., Hayward, C., Zemunik, T., Sykiotis, G. P. // Biochem. Pharmacol. - 2020. - T. 173. - № 113605. - C. 1-9.

211. McDougle C. J. Neurochemistry in the pathophysiology of autism. / McDougle, C. J., Erickson, C. A., Stigler, K. A., Posey, D. J. // J. Clin. Psychiatry. - 2005. - T. 66 - Suppl 1. - C. 9-18.

212. Mello L. D. Potential contribution of ELISA and LFI assays to assessment of the oxidative stress condition based on 8-oxodG biomarker / Mello L. D. // Anal. Biochem. - 2021. - C. 114215.

213. Meltzer A. The Role of the Immune System in Autism Spectrum Disorder. / Meltzer A., Water J. Van de. // Neuropsychopharmacology. - 2017. - T. 42. - № 1. - C. 284-298.

214. Micali N. The broad autism phenotype: findings from an epidemiological survey. / Micali N., Chakrabarti S., Fombonne E. // Autism. - 2004. - T. 8. - № 1. - C. 21-37.

215. Mick K. Diagnosing autism: comparison of the childhood autism rating scale (CARS) and the autism diagnostic observation schedule (ADOS) / Mick K. // 2005.

216. Miner G. D. Practical Predictive Analytics and Decisioning Systems for Medicine: Informatics Accuracy and Cost-Effectiveness for Healthcare Administration and Delivery Including Medical Research. / Miner, G. D., Miner, L. A., Goldstein, M., Nisbet, R., Walton, N., Bolding, P., Hilbe, J., Hill, T. // Cambridge, Massachusetts: Academic Press - 2014. - 1110 c.

217. Mirzaa G. M. De novo and inherited variants in ZNF292 underlie a neurodevelopmental disorder with features of autism spectrum disorder. / Mirzaa, G. M., Chong, J. X., Piton, A., Popp, B., Foss, K., Guo, H., Harripaul, R., Xia, K., Scheck, J., Aldinger, K. A., Sajan, S. A., Tang, S., Bonneau, D., Beck, A., White, J., Mahida, S., Harris, J., Smith-Hicks, C., Hoyer, J., Bamshad, M. J. // Genet. Med. - 2020. - T. 22. - № 3. - C. 538-546.

218. Mitchell S. Signaling via the NFkB system. / Mitchell S., Vargas J., Hoffmann A. // Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. - 2016. - T. 8. - № 3. - C. 227-41.

219. Molloy C. A. Familial autoimmune thyroid disease as a risk factor for regression in children with Autism Spectrum Disorder: a CPEA Study. / Molloy, C. A., Morrow, A. L., Meinzen-Derr, J., Dawson, G., Bernier, R., Dunn, M., Hyman, S. L., McMahon, W. M., Goudie-Nice, J., Hepburn, S., Minshew, N., Rogers, S., Sigman, M., Spence, M. A., Tager-Flusberg, H., Volkmar, F. R., Lord, C. // J. Autism Dev. Disord. - 2006. - T. 36. - № 3. - C. 317-24.

220. Money J. Autism and autoimmune disease: a family study. / Money J., Bobrow N. A., Clarke F. C. // J. Autism Child. Schizophr. - 1971. - T. 1. - № 2. - C. 146-60.

221. Moody E. J. Screening for Autism with the SRS and SCQ: Variations across Demographic, Developmental and Behavioral Factors in Preschool Children. / Moody, E. J., Reyes, N., Ledbetter, C., Wiggins, L., DiGuiseppi, C., Alexander, A., Jackson, S., Lee, L.-C., Levy, S. E., Rosenberg, S. A. // J. Autism Dev. Disord. - 2017. - T. 47. - № 11. - C. 3550-3561.

222. Morgan J. T. Microglial activation and increased microglial density observed in the dorsolateral prefrontal cortex in autism. / Morgan, J. T., Chana, G., Pardo, C. A., Achim, C., Semendeferi, K., Buckwalter, J., Courchesne, E., Everall, I. P. / Biol. Psychiatry. - 2010. - T. 68. - № 4. - C. 368-76.

223. Mostafa G. A. Increased serum levels of anti-ganglioside M1 auto-antibodies in autistic children: relation to the disease severity. / Mostafa G. A., Al-Ayadhi L. Y. // J. Neuroinflammation. -2011. - T. 8. - C. 39.

224. Mostafa G. A. The relationship between the increased frequency of serum antineuronal antibodies and the severity of autism in children. / Mostafa G. A., Al-Ayadhi L. Y. // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2012. - T. 16. - № 5. - C. 464-8.

225. Muhle R. The genetics of autism. / Muhle R., Trentacoste S. V, Rapin I. // Pediatrics. - 2004. - T. 113. - № 5. - C. 472-86.

226. Mulero M. C. NF-kB, IkB, and IKK: Integral Components of Immune System Signaling. / Mulero M. C., Huxford T., Ghosh G. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2019. - T. 1172. - C. 207-226.

227. Nau H. Valproic acid-induced neural tube defects in mouse and human: aspects of chirality, alternative drug development, pharmacokinetics and possible mechanisms. / Nau H., Hauck R. S., Ehlers K. // Pharmacol. Toxicol. - 1991. - T. 69. - № 5. C. - 310-21.

228. Newschaffer C. J. The epidemiology of autism spectrum disorders. / Newschaffer, C. J., Croen, L. A., Daniels, J., Giarelli, E., Grether, J. K., Levy, S. E., Mandell, D. S., Miller, L. A., Pinto-Martin, J., Reaven, J., Reynolds, A. M., Rice, C. E., Schendel, D., Windham, G. C. // Annu. Rev. Public Health. - 2007. - T. 28. - C. 235-58.

229. Ng M. Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003-2013. / Ng, M., de Montigny, J. G., Ofner, M., Do, M. T. // Heal. Promot. chronic Dis. Prev. Canada Res. policy Pract. - 2017. - T. 37. - № 1. - C. 1-23.

230. Nicolini C. The valproic acid-induced rodent model of autism. / Nicolini C., Fahnestock M. // Exp. Neurol. - 2018. - T. 299. - C. 217-227.

231. Ning J. Increased serum levels of macrophage migration inhibitory factor in autism spectrum disorders. / Ning, J., Xu, L., Shen, C.-Q., Zhang, Y.-Y., Zhao, Q. // Neurotoxicology. - 2019. - T. 71. -C. 1-5.

232. Ocakoglu F. T. The oxytocin receptor gene polymorphism -rs237902- is associated with the severity of autism spectrum disorder: A pilot study. / Ocakoglu, F. T., Kose, S., Ozbaran, B., Onay, H. // Asian J. Psychiatr. - 2018. - T. 31. - C. 142-149.

233. Okunishi K. A novel role of hepatocyte growth factor as an immune regulator through suppressing dendritic cell function. / Okunishi, K., Dohi, M., Nakagome, K., Tanaka, R., Mizuno, S.,

Matsumoto, K., Miyazaki, J.-I., Nakamura, T., Yamamoto, K. // J. Immunol. - 2005. - T. 175. - № 7. -C. 4745-53.

234. Omari Shekaftik S. 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) as a biomarker of oxidative DNA damage induced by occupational exposure to nanomaterials: a systematic review. / Omari Shekaftik S., Nasirzadeh N. // Nanotoxicology. - 2021. - C. 1-15.

235. Onore C. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism / Onore C., Careaga M., Ashwood P // Brain. Behav. Immun. - 2012. - T. 26. - № 3. - C. 383-392.

236. Otter M. von. Nrf2-encoding NFE2L2 haplotypes influence disease progression but not risk in Alzheimer's disease and age-related cataract. / Otter M. von, Landgren, S., Nilsson, S., Zetterberg, M., Celojevic, D., Bergström, P., Minthon, L., Bogdanovic, N., Andreasen, N., Gustafson, D. R., Skoog, I., Wallin, A., Tasa, G., Blennow, K., Nilsson, M., Hammarsten, O., Zetterberg, H. // Mech. Ageing Dev.

- 2010a. - T. 131. - № 2. C. - 105-10.

237. Otter M. von. Association of Nrf2-encoding NFE2L2 haplotypes with Parkinson's disease. / Otter M. von, Landgren, S., Nilsson, S., Celojevic, D., Bergström, P., Hakansson, A., Nissbrandt, H., Drozdzik, M., Bialecka, M., Kurzawski, M., Blennow, K., Nilsson, M., Hammarsten, O., Zetterberg, H. // BMC Med. Genet. - 2010b. - T. 11. - C. 36.

238. Otter M. von. Genetic associations of Nrf2-encoding NFE2L2 variants with Parkinson's disease - a multicenter study. / Otter M. von, Bergström, P., Quattrone, A., De Marco, E. V., Annesi, G., Söderkvist, P., Wettinger, S. B., Drozdzik, M., Bialecka, M., Nissbrandt, H., Klein, C., Nilsson, M., Hammarsten, O., Nilsson, S., Zetterberg, H. // BMC Med. Genet. - 2014. - T. 15. - C. 131.

239. Palinkas L. A. Innovations in Mixed Methods Evaluations. / Palinkas L. A., Mendon S. J., Hamilton A. B. // Annu. Rev. Public Health. - 2019. - T. 40. - C. 423-442.

240. Pangrazzi L. Oxidative Stress and Immune System Dysfunction in Autism Spectrum Disorders. / Pangrazzi L., Balasco L., Bozzi Y. // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - T. 21. - № 9. - C. 1-14.

241. Parker W. The role of oxidative stress, inflammation and acetaminophen exposure from birth to early childhood in the induction of autism. / Parker, W., Hornik, C. D., Bilbo, S., Holzknecht, Z. E., Gentry, L., Rao, R., Lin, S. S., Herbert, M. R., Nevison, C. D. // J. Int. Med. Res. - 2017. - T. 45. - № 2. - C. 407-438.

242. Parner E. T. Parental age and autism spectrum disorders. / Parner, E. T., Baron-Cohen, S., Lauritsen, M. B., J0rgensen, M., Schieve, L. A., Yeargin-Allsopp, M., Obel, C.// Ann. Epidemiol. -2012. - T. 22. - № 3. - C. 143-50.

243. Patterson P. H. Modeling autistic features in animals. / Patterson P. H. // Pediatr. Res. - 2011.

- T. 69. - № 5 Pt 2. - C. 1-14.

244. Pavlushina S. V. Isolation of mononuclear cells from the bone marrow of patients with hemoblastoses using one-step ficoll-verographin density gradient separation. / Pavlushina S. V, Orlova T. G., Tabagari D. Z. // Eksp. Onkol. - 1984. - T. 6. - № 2. - C. 68-70.

245. Pflieger F. J. The role of neutrophil granulocytes in immune-to-brain communication. / Pflieger, F. J., Hernandez, J., Schweighofer, H., Herden, C., Rosengarten, B., Rummel, C. // Temp. (Austin, Tex.). - 2018. - T. 5. - № 4. - C. 296-307.

246. Piras I. S. Anti-brain antibodies are associated with more severe cognitive and behavioral profiles in Italian children with Autism Spectrum Disorder. / Piras, I. S., Haapanen, L., Napolioni, V., Sacco, R., Van de Water, J., & Persico, A. M. // Brain. Behav. Immun. - 2014. - T. 38. - C. 91-9.

247. Pisetsky D. S. The origin and properties of extracellular DNA: from PAMP to DAMP. / Pisetsky D. S. // Clin. Immunol. - 2012. - T. 144. - № 1. - C. 32-40.

248. Piven J. h gp. Broader autism phenotype: evidence from a family history study of multiple-incidence autism families. / Piven, J., Palmer, P., Jacobi, D., Childress, D., Arndt, S. // Am. J. Psychiatry.

- 1997. - T. 154. - № 2. - C. 185-90.

249. Ponson L. Author Correction: 22q13 deletion syndrome: communication disorder or autism? Evidence from a specific clinical and neurophysiological phenotype. / Ponson, L., Gomot, M., Blanc, R., Barthelemy, C., Roux, S., Munnich, A., Romana, S., Aguillon-Hernandez, N., Malan, V., Bonnet-Brilhault, F. // Transl. Psychiatry. - 2019. - T. 9. - № 1. - C. 101.

250. Porokhovnik L. N. Association of Polymorphisms in NFE2L2 Gene Encoding Transcription Factor Nrf2 with Multifactorial Diseases / Porokhovnik L. N., Pisarev V. M. // Russ. J. Genet. - 2017.

- T. 53. - C. 851-864.

251. Powell E. M. Genetic Disruption of Cortical Interneuron Development Causes Region- and GABA Cell Type-Specific Deficits, Epilepsy, and Behavioral Dysfunction / Powell, E. M., Campbell, D. B., Stanwood, G. D., Davis, C., Noebels, J. L., Levitt, P. // J. Neurosci. - 2003. - T. 23. - № 2. - C. 622-631.

252. Procyshyn T. L. Association testing of vasopressin receptor 1a microsatellite polymorphisms in non-clinical autism spectrum phenotypes. / Procyshyn, T. L., Hurd, P. L., Crespi, B. J. (2017). // Autism Res. 2017. - T. 10. - № 5. - C. 750-756.

253. Qasem H. Impaired lipid metabolism markers to assess the risk of neuroinflammation in autism spectrum disorder. / Qasem, H., Al-Ayadhi, L., Bj0rklund, G., Chirumbolo, S., El-Ansary, A. // Metab. Brain Dis. - 2018. - T. 33. - № 4. - C. 1141-1153.

254. Qin L. Social deficits in Shank3-deficient mouse models of autism are rescued by histone deacetylase (HDAC) inhibition. / Qin, L., Ma, K., Wang, Z.-J., Hu, Z., Matas, E., Wei, J., Yan, Z. // Nat. Neurosci. - 2018. - T. 21. - № 4. C.v 564-575.

255. Qiu Q. Effects of NF-E2-related factor-2 promoter polymorphism on lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in macrophages. / Qiu, Q., Zheng, J., Nan, C., Zhao, Y., Zhao, G., Hong, G., Liang, H., Li, M.-F., Lu, Z.-Q. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2013. - T. 93. - № 14. - C. 1114-7.

256. Qu Z. Transcription factor NRF2 as a promising therapeutic target for Alzheimer's disease / Qu, Z., Sun, J., Zhang, W., Yu, J., Zhuang, C. // Free Radic. Biol. Med. - 2020. - T. 159 -. № July. - C. 87-102.

257. Ran C. Genetic Variations and mRNA Expression of NRF2 in Parkinson's Disease. / Ran, C., Wirdefeldt, K., Brodin, L., Ramezani, M., Westerlund, M., Xiang, F., Anvret, A., Willows, T., Sydow, O., Johansson, A., Galter, D., Svenningsson, P., Belin, A. C. // Parkinsons. Dis. - 2017. - T. 2017. - C. 4020198.

258. Rao P. A. Association between severity of behavioral phenotype and comorbid attention deficit hyperactivity disorder symptoms in children with autism spectrum disorders. / Rao P. A., Landa R. J. // Autism. - 2014. - T. 18. - № 3. - C. 272-80.

259. Rasalam A. D. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder. / Rasalam, A. D., Hailey, H., Williams, J. H. G., Moore, S. J., Turnpenny, P. D., Lloyd, D. J., Dean, J. C. S. // Dev. Med. Child Neurol. - 2005. - T. 47. - № 8. - C. 551-5.

260. Reddy K. S. Cytogenetic abnormalities and fragile-X syndrome in Autism Spectrum Disorder. / Reddy K. S. // BMC Med. Genet. - 2005. - T. 6. - C. 3.

261. Risch N. Familial recurrence of autism spectrum disorder: evaluating genetic and environmental contributions. / Risch, N., Hoffmann, T. J., Anderson, M., Croen, L. A., Grether, J. K., Windham, G. C. // Am. J. Psychiatry. - 2014. - T. 171. - № 11. - C. 1206-13.

262. Rojo A. I. Nrf2 regulates microglial dynamics and neuroinflammation in experimental Parkinson's disease. / Rojo, A. I., Innamorato, N. G., Martin-Moreno, A. M., De Ceballos, M. L., Yamamoto, M., Cuadrado, A. // Glia. - 2010. - T. 58. - № 5. - C. 588-98.

263. Ronald A. Evidence for overlapping genetic influences on autistic and ADHD behaviours in a community twin sample. / Ronald, A., Simonoff, E., Kuntsi, J., Asherson, P., & Plomin, R. // J. Child Psychol. Psychiatry. - 2008. - T. 49. - № 5. - C. 535-42.

264. Ronemus M. The role of de novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders. / Ronemus, M., Iossifov, I., Levy, D., Wigler, M. // Nat. Rev. Genet. - 2014. - T. 15. - № 2. - C. 13341.

265. Rose S. Mitochondrial and redox abnormalities in autism lymphoblastoid cells: a sibling control study. / Rose, S., Bennuri, S. C., Wynne, R., Melnyk, S., James, S. J., & Frye, R. E.// FASEB J. -2017. - T. 31. - № 3. - C. 904-909.

266. Rose S. Clinical and Molecular Characteristics of Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorder. / Rose, S., Niyazov, D. M., Rossignol, D. A., Goldenthal, M., Kahler, S. G., Frye, R. E. // Mol. Diagn. Ther. - 2018a. - T. 22. - № 5. - C. 571-593.

267. Rose S. u gp. Butyrate enhances mitochondrial function during oxidative stress in cell lines from boys with autism. / Rose, S., Bennuri, S. C., Davis, J. E., Wynne, R., Slattery, J. C., Tippett, M., Delhey, L., Melnyk, S., Kahler, S. G., MacFabe, D. F., Frye, R. E. / Transl. Psychiatry. - 2018b. - T. 8. - № 1. - C. 42.

268. Ross J. L. Behavioral and social phenotypes in boys with 47,XYY syndrome or 47,XXY Klinefelter syndrome. / Ross, J. L., Roeltgen, D. P., Kushner, H., Zinn, A. R., Reiss, A., Bardsley, M. Z., McCauley, E., Tartaglia, N. // Pediatrics. - 2012. - T. 129. - № 4. - C. 769-78.

269. Rossignol D. A. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. / Rossignol D. A., Frye R. E. // Mol. Psychiatry. - 2012. - T. 17. - № 3. - C. 290314.

270. Rubeis S. De. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. / Rubeis, S. De, He, X., Goldberg, A. P., Poultney, C. S., Samocha, K., Cicek, A. E., Kou, Y., Liu, L., Fromer, M., Walker, S., Singh, T., Klei, L., Kosmicki, J., Shih-Chen, F., Aleksic, B., Biscaldi, M., Bolton, P. F., Brownfeld, J. M., Cai, J., Buxbaum, J. D. / Nature. - 2014. - T. 515. - № 7526. - C. 209-15.

271. Rubeis S. De. Genetics and genomics of autism spectrum disorder: embracing complexity. / Rubeis S. De, Buxbaum J. D. // Hum. Mol. Genet. - 2015. - T. 24. - № R1. - C. R24-31.

272. Rubenstein J. L. R. Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems. / Rubenstein J. L. R., Merzenich M. M. // Genes. Brain. Behav. - 2003. - T. 2. - № 5. - C. 255-67.

273. Rushworth S. A. Lipopolysaccharide-induced expression of NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 and heme oxygenase-1 protects against excessive inflammatory responses in human monocytes. / Rushworth S. A., MacEwan D. J., O'Connell M. A. // J. Immunol. - 2008. - T. 181. - № 10. - C. 6730-7.

274. Rushworth S. A. TNF mediates the sustained activation of Nrf2 in human monocytes. / Rushworth S. A., Shah S., MacEwan D. J. // J. Immunol. - 2011. - T. 187. - № 2. - C. 702-7.

275. Rutter M. Autism and pervasive developmental disorders: Concepts and diagnostic issues / Rutter M., Schopler E. // J. Autism Dev. Disord. - 1987. - T. 17. - № 2. - C. 159-86.

276. Rutter Michael B. (SCQ) Social Communication Questionnaire. / Rutter Michael B., Anthony // Los Ange-les: CA: Wester. - 2003. - 18 c.

277. Ruzzo E. K. Inherited and De Novo Genetic Risk for Autism Impacts Shared Networks. / Ruzzo, E. K., Pérez-Cano, L., Jung, J.-Y., Wang, L.-K., Kashef-Haghighi, D., Hartl, C., Singh, C., Xu, J., Hoekstra, J. N., Leventhal, O., Leppa, V. M., Gandal, M. J., Paskov, K., Stockham, N., Polioudakis,

D., Lowe, J. K., Prober, D. A., Geschwind, D. H., Wall, D. P. // Cell. - 2019. - T. 178. - № 4. - C. 850866.

278. Sandin S. The familial risk of autism. / Sandin, S., Lichtenstein, P., Kuja-Halkola, R., Larsson, H., Hultman, C. M., & Reichenberg, A. // JAMA. - 2014. - T. 311. - № 17. - C. 1770-7.

279. Santos K. N. Dos h gp. Polymorphism in the promoter region of NFE2L2 gene is a genetic marker of susceptibility to cirrhosis associated with alcohol abuse / Santos, K. N. Dos, Florentino, R. M., Fran9a, A., Filho, A. C. M. L., Dos Santos, M. L., Missiaggia, D., Fonseca, M. de C., Costa, I. B., Vidigal, P. V. T., Nathanson, M. H., Lemos, F. de O., Fatima Leite, M. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - T. 20. - № 14. - C. 1 -14.

280. Schiele M. A. Epigenetics at the crossroads between genes, environment and resilience in anxiety disorders. / Schiele M. A., Domschke K. // Genes. Brain. Behav. - 2018. - T. 17. - № 3. - C. e12423.

281. Schieve L. A. Autism spectrum disorder and birth spacing: Findings from the study to explore early development (SEED). / Schieve, L. A., Tian, L. H., Drews-Botsch, C., Windham, G. C., Newschaffer, C., Daniels, J. L., Lee, L.-C., Croen, L. A., Danielle Fallin, M. // Autism Res. - 2018. - T. 11. - № 1. - C. 81-94.

282. Scholper E. (CARS-2) Childhood Autism Rating Scale. / Scholper E, Van Bourgondien ME, Wellman GJ L. S. // Los Angeles: CA: Wester. - 2010.

283. Sen R. Inducibility of kappa immunoglobulin enhancer-binding protein Nf-kappa B by a posttranslational mechanism. / Sen R., Baltimore D. // Cell. - 1986. - T. 47. - № 6. - C. 921-8.

284. Sen R. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell 1986. 46: 705-716. / Sen R., Baltimore D. // J. Immunol. - 2006. - T. 177. - № 11. - C. 7485-96.

285. Sergeeva V. A. GC-Rich DNA Fragments and Oxidized Cell-Free DNA Have Different Effects on NF-kB and NRF2 Signaling in MSC. / Sergeeva, V. A., Kostyuk, S. V, Ershova, E. S., Malinovskaya, E. M., Smirnova, T. D., Kameneva, L. V, Veiko, N. N. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. - T.924.- C. 109-112.

286. Seyed Ahadi M. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in a patient with multiple sclerosis on dimethyl fumarate: a case report. / Seyed Ahadi, M., Ghadiri, F., Sahraian, M. A., Naser Moghadasi, A. // Neurol. Sci. 2021. - T. 42. - № 9. - C. 3929-3931.

287. Shen M. D. Increased Extra-axial Cerebrospinal Fluid in High-Risk Infants Who Later Develop Autism. / Shen, M. D., Kim, S. H., McKinstry, R. C., Gu, H., Hazlett, H. C., Nordahl, C. W., Emerson, R. W., Shaw, D., Elison, J. T., Swanson, M. R., Fonov, V. S., Gerig, G., Dager, S. R., Botteron, K. N., Paterson, S., Schultz, R. T., Evans, A. C., Estes, A. M., Zwaigenbaum, L., Infant Brain Imaging Study Network. // Biol. Psychiatry. - 2017. - T. 82. - № 3. - C. 186-193.

288. Shiina A. An Open Study of Sulforaphane-rich Broccoli Sprout Extract in Patients with Schizophrenia. / Shiina, A., Kanahara, N., Sasaki, T., Oda, Y., Hashimoto, T., Hasegawa, T., Yoshida, T., Iyo, M., Hashimoto, K. // Clin. Psychopharmacol. Neurosci. - 2015. - T. 13. - № 1. - C. 62-7.

289. Shimoyama Y. Polymorphism of Nrf2, an antioxidative gene, is associated with blood pressure and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. / Shimoyama, Y., Mitsuda, Y., Tsuruta, Y., Hamajima, N., Niwa, T. // Int. J. Med. Sci. - 2014. - T. 11. - № 7. - C. 726-31.

290. Shmarina G. V. Oxidized cell-free DNA as a stress-signaling factor activating the chronic inflammatory process in patients with autism spectrum disorders. / Shmarina, G. V, Ershova, E. S., Simashkova, N. V, Nikitina, S. G., Chudakova, J. M., Veiko, N. N., Porokhovnik, L. N., Basova, A. Y., Shaposhnikova, A. F., Pukhalskaya, D. A., Pisarev, V. M., Korovina, N. J., Gorbachevskaya, N. L., Dolgikh, O. A., Bogush, M., Kutsev, S. I., Kostyuk, S. V. // J. Neuroinflammation. - 2020. - T. 17. - № 1. - C. 212.

291. Siedlinski M. Level and course of FEV1 in relation to polymorphisms in NFE2L2 and KEAP1 in the general population. / Siedlinski, M., Postma, D. S., Boer, J. M. A., van der Steege, G., Schouten, J. P., Smit, H. A., Boezen, H. M. // Respir. Res. - 2009. - T. 10. - C. 73.

292. Silva-Islas C. A. Canonical and non-canonical mechanisms of Nrf2 activation. / Silva-Islas C. A., Maldonado P. D. // Pharmacol. - Res. - 2018. - T. 134. - C. 92-99.

293. Singer V. L. Characterization of PicoGreen reagent and development of a fluorescence-based solution assay for double-stranded DNA quantitation. / Singer, V. L., Jones, L. J., Yue, S. T., Haugland, R. P. // Anal. Biochem. - 1997. - T. 249. - № 2. - C. 228-38.

294. Singh K. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). / Singh, K., Connors, S. L., Macklin, E. A., Smith, K. D., Fahey, J. W., Talalay, P., Zimmerman, A. W. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2014. - T. 111. - № 43. - C. 15550-5.

295. Singh K. Developmental regression and mitochondrial function in children with autism. / Singh, K., Singh, I. N., Diggins, E., Connors, S. L., Karim, M. A., Lee, D., Zimmerman, A. W., Frye, R. E. // Ann. Clin. Transl. Neurol. - 2020. - T. 7. - № 5. - C. 683-694.

296. Singh S. Do comorbidities among patients with mental retardation differ across various age groups? / Singh, S., Singh, L. K., Sahu, M., Tikka, S. K. // Asian J. Psychiatr. - 2019. - T. 39. - C. 1214.

297. Siniscalco D. Inflammation and Neuro-Immune Dysregulations in Autism Spectrum Disorders. / Siniscalco, D., Schultz, S., Brigida, A. L., Antonucci, N. // Pharmaceuticals (Basel). - 2018. - T. 11. - № 2. - C. 1-14.

298. Siu M. T. Epigenetics of Autism Spectrum Disorder. / Siu M. T., Weksberg R. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. - T. 978. - C. 63-90.

299. Sivandzade F. NRF2 and NF-;B interplay in cerebrovascular and neurodegenerative disorders: Molecular mechanisms and possible therapeutic approaches / Sivandzade, F., Prasad, S., Bhalerao, A., Cucullo, L. // Redox Biol. - 2019. - T. 21. - № October 2018. - C. 101059.

300. Skefos J. Regional alterations in purkinje cell density in patients with autism. / Skefos, J., Cummings, C., Enzer, K., Holiday, J., Weed, K., Levy, E., Yuce, T., Kemper, T., Bauman, M. // PLoS One. - 2014. - T. 9. - № 2. - C. e81255.

301. Skibinski G. Nrf2 mitigates LRRK2- and a-synuclein-induced neurodegeneration by modulating proteostasis. / Skibinski, G., Hwang, V., Ando, D. M., Daub, A., Lee, A. K., Ravisankar, A., Modan, S., Finucane, M. M., Shaby, B. A., & Finkbeiner, S.// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2017. -T. 114. - № 5. - C. 1165-1170.

302. Smith S. E. P. Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. / Smith, S. E. P., Li, J., Garbett, K., Mirnics, K., & Patterson, P. H. // J. Neurosci. - 2007. - T. 27. -№ 40. - C. 10695-702.

303. Song P. Genetic polymorphism of the Nrf2 promoter region is associated with vitiligo risk in Han Chinese populations. / Song, P., Li, K., Liu, L., Wang, X., Jian, Z., Zhang, W., Wang, G., Li, C., & Gao, T. // J. Cell. Mol. Med. - 2016. - T. 20. - № 10. - C. 1840-50.

304. Sorour N. E. Nuclear Factor Erythroid-2-related Factor 2 Gene Polymorphisms in Vitiligo. / Sorour, N. E., Abd El-Kareem, H. M., Ibrahim, A. E., & Salem, R. M. // J. Clin. Aesthet. Dermatol. -2021. - T. 14. - № 6. - C. 14-17.

305. Speranskii A. I. Enrichment of extracellular DNA from the cultivation medium of human peripheral blood mononuclears with genomic CpG rich fragments results in increased cell production of IL-6 and TNF-a via activation of the NF-kB signaling pathway. / Speranskii, A. I., Kostyuk, S. V, Kalashnikova, E. A., & Veiko, N. N. // Biomed. Khim. - 2016. - T. 62. - № 3. - C. 331-40.

306. Stoddard S. The Detection of 8-Oxo-7,8-Dihydro-2'-Deoxyguanosine in Circulating CellFree DNA: A Step Towards Longitudinal Monitoring of Health. / Stoddard, S., Riggleman, A., Carpenter, A., & Baranova, A. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2020. - T. 1241. - C. 125-138.

307. Stoodley C. J. Altered cerebellar connectivity in autism and cerebellar-mediated rescue of autism-related behaviors in mice. / Stoodley, C. J., D'Mello, A. M., Ellegood, J., Jakkamsetti, V., Liu, P., Nebel, M. B., Gibson, J. M., Kelly, E., Meng, F., Cano, C. A., Pascual, J. M., Mostofsky, S. H., Lerch, J. P., & Tsai, P. T. // Nat. Neurosci. - 2017. - T. 20. - № 12. - C. 1744-1751.

308. Stubbs E. G. Depressed lymphocyte responsiveness in autistic children. / Stubbs E. G., Crawford M. L. // J. Autism Child. Schizophr. - 1977. - T. 7. - № 1. - C. 49-55.

309. Sun L. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. / Sun, L., Wu, J., Du, F., Chen, X., & Chen, Z. J. // Science. - 2013. - T. 339. - № 6121. - C. 786-91.

310. Sun S.-C. The non-canonical NF-kB pathway in immunity and inflammation. / Sun S.-C. // Nat. Rev. Immunol. - 2017. - T. 17. - № 9. - C. 545-558.

311. Sun W. Histone Acetylome-wide Association Study of Autism Spectrum Disorder. / Sun, W., Poschmann, J., Cruz-Herrera Del Rosario, R., Parikshak, N. N., Hajan, H. S., Kumar, V., Ramasamy, R., Belgard, T. G., Elanggovan, B., Wong, C. C. Y., Mill, J., Geschwind, D. H., & Prabhakar, S. // Cell. - 2016. - T. 167. - № 5. - C. 1385- 1397.e11.

312. Surén P. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. / Surén, P., Roth, C., Bresnahan, M., Haugen, M., Hornig, M., Hirtz, D., Lie, K. K., Lipkin, W. I., Magnus, P., Reichborn-Kjennerud, T., Schj0lberg, S., Davey Smith, G., 0yen, A.-S., Susser, E., & Stoltenberg, C. // JAMA. - 2013. - T. 309. - № 6. - C. 570-7.

313. Suzuki T. Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels. / Suzuki, T., Shibata, T., Takaya, K., Shiraishi, K., Kohno, T., Kunitoh, H., Tsuta, K., Furuta, K., Goto, K., Hosoda, F., Sakamoto, H., Motohashi, H., & Yamamoto, M.// Mol. Cell. Biol. - 2013. - T. 33. - № 12. - C. 2402-12.

314. Sweeten T. L. Increased prevalence of familial autoimmunity in probands with pervasive developmental disorders. / Sweeten, T. L., Bowyer, S. L., Posey, D. J., Halberstadt, G. M., & McDougle, C. J.// Pediatrics. - 2003. - T. 112. - № 5. - C. e420.

315. Sweeten T. L. Brief report: autistic disorder in three children with cytomegalovirus infection. / Sweeten T. L., Posey D. J., McDougle C. J. // J. Autism Dev. Disord. - 2004. - T. 34. - № 5. - C. 5836.

316. Synowiec E. Association between polymorphism of the NQO1, NOS3 and NFE2L2 genes and AMD. / Synowiec, E., Sliwinski, T., Danisz, K., Blasiak, J., Sklodowska, A., Romaniuk, D., Watala, C., Szaflik, J., & Szaflik, J. P. // Front. Biosci. (Landmark Ed.) - 2013. - T. 18. - C. 80-90.

317. Sztainberg Y. Lessons learned from studying syndromic autism spectrum disorders. / Sztainberg Y., Zoghbi H. Y. // Nat. Neurosci. - 2016. - T. 19. - № 11. - C. 1408-1417.

318. Tamminga S. Maternal Plasma DNA and RNA Sequencing for Prenatal Testing. / Tamminga, S., van Maarle, M., Henneman, L., Oudejans, C. B. M., Cornel, M. C., & Sistermans, E. A. // Advances in Clinical Chemistry. - 2016. - T. 74. - C. 63-102.

319. Tartaglia N. R. Autism Spectrum Disorder in Males with Sex Chromosome Aneuploidy: XXY/Klinefelter syndrome, XYY, and XXYY HHS Public Access / Tartaglia, N. R., Wilson, R., Miller, J. S., Rafalko, J., Cordeiro, L., Davis, S., Hessl, D., Ross, J., & Tartaglia, N. // J Dev Behav Pediatr. -2017. - T. 38. - № 3. - C. 197-207.

320. Taylor L. E., Swerdfeger A. L., Eslick G. D. Vaccines are not associated with autism: an evidence-based meta-analysis of case-control and cohort studies. / Taylor L. E., Swerdfeger A. L., Eslick G. D. // Vaccine. 2014. - T. 32. - № 29. - C. 3623-9.

321. Theoharides T. C. The "missing link" in autoimmunity and autism: Extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells / Theoharides, T. C., Asadi, S., Panagiotidou, S., & Weng, Z. // Autoimmun. Rev. - 2013. - T. 12. - № 12. - C. 1136-1142.

322. Thom R. P. Beyond the brain: A multi-system inflammatory subtype of autism spectrum disorder / Thom, R. P., Keary, C. J., Palumbo, M. L., Ravichandran, C. T., Mullett, J. E., Hazen, E. P., Neumeyer, A. M., & McDougle, C. J. // Psychopharmacology (Berl). - 2019. - T. 236. - № 10. - C. 3045-3061.

323. Todorovic M. Comprehensive assessment of genetic sequence variants in the antioxidant «master regulator» NRF2 in idiopathic Parkinson's disease. / Todorovic, M., Newman, J. R. B., Shan, J., Bentley, S., Wood, S. A., Silburn, P. A., & Mellick, G. D. // PLoS One. - 2015. - T. 10. - № 5. -v C.e0128030.

324. Triantafilou K. Herpes simplex virus 2-induced activation in vaginal cells involves Toll-like receptors 2 and 9 and DNA sensors DAI and IFI16. / Triantafilou K., Eryilmazlar D., Triantafilou M. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014. - T. 210. - № 2. - C. 122.e1-122.e10.

325. Tuboly E. Clinical implications and pathological associations of circulating mitochondrial DNA. / Tuboly, E., Mcllroy, D., Briggs, G., Lott, N., & Balogh, Z. J. // Front. Biosci. (Landmark Ed. 2017). - T. 22. - C. 1011-1022.

326. Turan B. Resveratrol and diabetic cardiac function: focus on recent in vitro and in vivo studies. / Turan B., Tuncay E., Vassort G. // J. Bioenerg. Biomembr. - 2012. - T. 44. - № 2. - C. 28196.

327. Umbricht D. A Single Dose, Randomized, Controlled Proof-Of-Mechanism Study of a Novel Vasopressin 1a Receptor Antagonist (RG7713) in High-Functioning Adults with Autism Spectrum Disorder. / Umbricht, D., Del Valle Rubido, M., Hollander, E., McCracken, J. T., Shic, F., Scahill, L., Noeldeke, J., Boak, L., Khwaja, O., Squassante, L., Grundschober, C., Kletzl, H., & Fontoura, P.// Neuropsychopharmacology. - 2017. - T. 42. - № 9. - C. 1914-1923.

328. Uno Y. Early exposure to the combined measles-mumps-rubella vaccine and thimerosal-containing vaccines and risk of autism spectrum disorder. / Uno, Y., Uchiyama, T., Kurosawa, M., Aleksic, B., & Ozaki, N. // Vaccine. - 2015. - T. 33. - № 21. - C. 2511-6.

329. Unterholzner L. The interferon response to intracellular DNA: Why so many receptors? / Unterholzner L // Immunobiology. - 2013. - T. 218. - № 11. - C. 1312-1321.

330. Vargas D. L. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. / Vargas, D. L., Nascimbene, C., Krishnan, C., Zimmerman, A. W., & Pardo, C. A. // Ann. Neurol. - 2005. - T. 57. - № 1. - C. 67-81.

331. Veenstra-Vanderweele J. Autism as a paradigmatic complex genetic disorder. / Veenstra-Vanderweele J., Christian S. L., Cook E. H. // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2004. - T. 5. - C. 379-405.

332. Veiko N. N. Quantitative analysis of repetitive sequences in human genomic DNA and detection of an elevated ribosomal repeat copy number in patients with schizophrenia (the results of molecular and cytogenetic analysis). / Veiko, N. N., Egolina, N. A., Radzivil, G. G., Nurbaev, S. D., Kosiakova, N. V, Shubaeva, N. O., & Liapunova, N. A. // Mol. Biol. (Mosk). - 2003. - T. 37. - № 3. -C. 409-19.

333. Veiko N. N. Ribosomal repeat in the cell free DNA as a marker for cell death. / Veiko, N. N., Bulycheva, N. V, Roginko, O. A., Veiko, R. V, Ershova, E. S., Kozdoba, O. A., Kuz'min, V. A., Vinogradov, A. M., Iudin, A. A., & Speranskii, A. I. // Biomed. Khim. 2008. - T. 54. - № 1. - C. 7893.

334. Verkhratsky A. Neuroglia in ageing and disease. / Verkhratsky A., Rodriguez J. J., Parpura V. // Cell Tissue Res. - 2014. - T. 357. - № 2. - C. 493-503.

335. Vincent J. B. Identification of a novel gene on chromosome 7q31 that is interrupted by a translocation breakpoint in an autistic individual. / Vincent, J. B., Herbrick, J. A., Gurling, H. M., Bolton, P. F., Roberts, W., & Scherer, S. W. // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - T. 67. - № 2. - C. 510-4.

336. Vogelaar C. F. Fast direct neuronal signaling via the IL-4 receptor as therapeutic target in neuroinflammation. / Vogelaar, C. F., Mandal, S., Lerch, S., Birkner, K., Birkenstock, J., Buhler, U., Schnatz, A., Raine, C. S., Bittner, S., Vogt, J., Kipnis, J., Nitsch, R., & Zipp, F. // Sci. Transl. Med. -2018. - T. 10. - № 430. - C. 1-13.

337. Voineagu I. Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology. / Voineagu, I., Wang, X., Johnston, P., Lowe, J. K., Tian, Y., Horvath, S., Mill, J., Cantor, R. M., Blencowe, B. J., & Geschwind, D. H. // Nature. - 2011. - T. 474. - № 7351. - C. 380-4.

338. Volkmar F. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with autism spectrum disorder. / Volkmar, F., Siegel, M., Woodbury-Smith, M., King, B., McCracken, J., State, M., & American Academy of Child and Adolescent Psychiatry // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 2014. - T. 53. - № 2. - C. 237-57.

339. Voloshina A. D. The structure - Activity correlation in the family of dicationic imidazolium surfactants: Antimicrobial properties and cytotoxic effect. / Voloshina, A. D., Gumerova, S. K., Sapunova, A. S., Kulik, N. V, Mirgorodskaya, A. B., Kotenko, A. A., Prokopyeva, T. M., Mikhailov, V. A., Zakharova, L. Y., & Sinyashin, O. G. // Biochim. Biophys. acta. Gen. Subj. - 2020. - T. 1864. - № 12. - C. 129728.

340. Walsh C. A. Autism and brain development. / Walsh C. A., Morrow E. M., Rubenstein J. L. R. // Cell. - 2008. - T. 135. - № 3. - C. 396-400.

341. Wang B. Histone deacetylase inhibition activates transcription factor Nrf2 and protects against cerebral ischemic damage. / Wang, B., Zhu, X., Kim, Y., Li, J., Huang, S., Saleem, S., Li, R., Xu, Y., Dore, S., & Cao, W. // Free Radic. Biol. Med. - 2012a. - T. 52. - № 5. - C. 928-36.

342. Wang H. Molecular Modelling Methods to Quantitate Drug-DNA Interactions / Wang H., Laughton C. A. // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2010. - C. 119-131.

343. Wang Y. Binding mechanism of PicoGreen to DNA characterized by magnetic tweezers and fluorescence spectroscopy. / Wang, Y., Schellenberg, H., Walhorn, V., Toensing, K., & Anselmetti, D. // Eur. Biophys. J. - 2017. - T. 46. - № 6. - C. 561-566.

344. Wang Z. Melatonin activates the Nrf2-ARE pathway when it protects against early brain injury in a subarachnoid hemorrhage model. / Wang, Z., Ma, C., Meng, C.-J., Zhu, G.-Q., Sun, X.-B., Huo, L., Zhang, J., Liu, H.-X., He, W.-C., Shen, X.-M., Shu, Z., & Chen, G. // J. Pineal Res. - 2012b. -T. 53. - № 2. - C. 129-37.

345. Warburton P. Support for linkage of autism and specific language impairment to 7q3 from two chromosome rearrangements involving band 7q31. / Warburton, P., Baird, G., Chen, W., Morris, K., Jacobs, B. W., Hodgson, S., & Docherty, Z. // Am. J. Med. Genet. - 2000. - T. 96. - № 2. - C. 22834.

346. Wardyn J. D. Dissecting molecular cross-talk between Nrf2 and NF-kB response pathways. / Wardyn J. D., Ponsford A. H., Sanderson C. M. // Biochem. Soc. Trans. - 2015. - T. 43. - № 4. - C. 621-6.

347. Warren R. P. Strong association of the third hypervariable region of HLA-DR beta 1 with autism. / Warren, R. P., Odell, J. D., Warren, W. L., Burger, R. A., Maciulis, A., Daniels, W. W., & Torres, A. R. // J. Neuroimmunol. - 1996. - T. 67. - № 2. - C. 97-102.

348. Werler M. M. Use of antiepileptic medications in pregnancy in relation to risks of birth defects. / Werler, M. M., Ahrens, K. A., Bosco, J. L. F., Mitchell, A. A., Anderka, M. T., Gilboa, S. M., Holmes, L. B., & National Birth Defects Prevention Study. // Ann. Epidemiol. - 2011. - T. 21. - № 11. - C. 842-50.

349. Williams C. A., Dagli A., Battaglia A. Genetic disorders associated with macrocephaly / Williams C. A., Dagli A., Battaglia A. // Am. J. Med. Genet. Part A. - 2008. - T. 146A. - № 15. - C. 2023-2037.

350. Williams K. A. Post-infectious autoimmune disorders: Sydenham's chorea, PANDAS and beyond. / Williams K. A., Swedo S. E.// Brain Res. - 2015. - T. 1617. - C. 144-54.

351. Wing L. The syndrome of early childhood autism. / Wing L. // Br. J. Psychiatry. - 1975. - T. Spec - No 9. - C. 349-60.

352. World Health Organization. World Health Statistics 2012. / World Health Organization. // Geneva: World Health Organization. - 2012. - 176 c.

353. Wu S. Family history of autoimmune diseases is associated with an increased risk of autism in children: A systematic review and meta-analysis / Wu, S., Ding, Y., Wu, F., Li, R., Xie, G., Hou, J., & Mao, P. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2015. - T. 55. - C. 322-332.

354. Xiang A. H. Maternal Type 1 Diabetes and Risk of Autism in Offspring. / Xiang, A. H., Wang, X., Martinez, M. P., Page, K., Buchanan, T. A., & Feldman, R. K. // JAMA. - 2018. - T. 320. -№ 1. - C. 89-91.

355. Xiao H. Induction of phase II enzyme activity by various selenium compounds. / Xiao H., Parkin K. L.// Nutr. Cancer. - 2006. - T. 55. - № 2. - C. 210-23.

356. Xie J. Immunological cytokine profiling identifies TNF-a as a key molecule dysregulated in autistic children. / Xie, J., Huang, L., Li, X., Li, H., Zhou, Y., Zhu, H., Pan, T., Kendrick, K. M., & Xu, W. // Oncotarget. - 2017. - T. 8. - № 47. - C. 82390-82398.

357. Xu G. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among US Children and Adolescents, 20142016. / Xu, G., Strathearn, L., Liu, B., & Bao, W. // JAMA. - 2018. - T. 319. - № 1. - C. 81-82.

358. Xu X. Genetic variants of nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 associated with the complications in Han descents with type 2 diabetes mellitus of Northeast China / Xu, X., Sun, J., Chang, X., Wang, J., Luo, M., Wintergerst, K. A., Miao, L., & Cai, L. // J. Cell. Mol. Med. - 2016. - T. 20. -№ 11. - C. 2078-2088.

359. Yagishita Y. Current landscape of NRF2 biomarkers in clinical trials / Yagishita, Y., Gatbonton-schwager, T. N., McCallum, M. L., & Kensler, T. W. // Antioxidants. - 2020. - T. 9. - № 8.

- C. 1-36.

360. Yamashita Y. Possible association between congenital cytomegalovirus infection and autistic disorder. / Yamashita, Y., Fujimoto, C., Nakajima, E., Isagai, T., & Matsuishi, T.// J. Autism Dev. Disord. - 2003. - T. 33. - № 4. - C. 455-9.

361. Yang Y. miR-122 Inhibits the Cervical Cancer Development by Targeting the Oncogene RAD21 / Yang, Y., Liu, Y., Liu, W., Li, C., Liu, Y., Hu, W., & Song, H. // Biochem. Genet. - 2022. -T. 60. - № 1. - C. 303-314.

362. Ye S. Allele specific amplification by tetra-primer PCR. / Ye S., Humphries S., Green F. // Nucleic Acids Res. - 1992. - T. 20. - № 5. - C. 1152.

363. Yirmiya N. Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills. / Yirmiya, N., Rosenberg, C., Levi, S., Salomon, S., Shulman, C., Nemanov, L., Dina, C., & Ebstein, R. P. // Mol. Psychiatry. - 2006. - T. 11.

- № 5. - C. 488-94.

364. Yoo H. Genetics of Autism Spectrum Disorder: Current Status and Possible Clinical Applications. / Yoo H. // Exp. Neurobiol. - 2015. - T. 24. - № 4. - C. 257-72.

365. Yoon S. H. Genetic and Epigenetic Etiology Underlying Autism Spectrum Disorder / Yoon, S. H., Choi, J., Lee, W. J., & Do, J. T. // J. Clin. Med. - 2020. - T. 9. - № 4. - C. 966.

366. Yu B. Genetic variation in the Nrf2 promoter associates with defective spermatogenesis in humans. / Yu, B., Lin, H., Yang, L., Chen, K., Luo, H., Liu, J., Gao, X., Xia, X., & Huang, Z. // J. Mol. Med. (Berl). - 2012. - T. 90. - № 11. - C. 1333-42.

367. Zaher E. R. Cell-free DNA concentration and integrity as a screening tool for cancer. / Zaher, E. R., Anwar, M. M., Kohail, H. M. A., El-Zoghby, S. M., & Abo-El-Eneen, M. S // Indian J. Cancer. -2013. - T. 50. - № 3. - C. 175-83.

368. Zang H. The Dark Side of Nrf2 in the Heart / Zang H., Mathew R. O., Cui T.// Front. Physiol.

- 2020. - T. 11. - № July. - C. 1-8.

369. Zerbo O. Maternal Infection During Pregnancy and Autism Spectrum Disorders. / Zerbo, O., Qian, Y., Yoshida, C., Grether, J. K., Van de Water, J., & Croen, L. A. // J. Autism Dev. Disord. - 2015.

- T. 45. - № 12. - C. 4015-25.

370. Zhang W. Deciphering the underlying mechanisms of oxidation-state dependent cytotoxicity of graphene oxide on mammalian cells. / Zhang, W., Yan, L., Li, M., Zhao, R., Yang, X., Ji, T., Gu, Z., Yin, J.-J., Gao, X., & Nie, G. // Toxicol. Lett. - 2015. - T. 237. - № 2. - C. 61-71.