Роль полиморфизма генов метаболизма половых стероидных гормонов в формировании риска развития рака молочной железы у русских жительниц Алтайского края тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Печковский, Евгений Васильевич

• Печковский, Евгений Васильевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Печковский, Евгений Васильевич

Оглавление

Введение

Основные положения, выносимые на защиту

Обзор литературы

1. Гормоны как регуляторы физиологических функций

2. Молекулярные механизмы действия половых стероидных гормонов

2.1. Эстрогены

2.2. Прогестерон

2.3. Андрогены

3. Метаболизм стероидных гормонов

4. Роль метаболизма стероидных гормонов в раке молочной железы

5. Полиморфизм генов метаболизма половых стероидных гормонов и рак молочной железы

5.1. Полиморфный локус rsl056836 гена CYP1B1

5.2. Полиморфный локус rsl048943 гена CYP1A1

5.3. Полиморфный локус rs762551 гена CYP1А2

5.4. Полиморфный локус rs2470152 гена CYP19A1

5.5. Полиморфный локус rs743572 гена CYP17A1

5.6. Полиморфный локус rsl042838 гена PGR

Материалы и методы

1. Исследуемые группы

2. Определение генотипов

3. Статистическая обработка данных

Результаты

Обсуждение

1. Анализ ассоциации полиморфного локуса rsl056836 гена CYP1B1 с риском РМЖ

2. Анализ ассоциации полиморфного локуса rsl048943 гена CYP1 AI с риском РМЖ

3. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs762551 гена CYP1А2 с риском РМЖ

4. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs2470152 гена CYP19A1 с риском РМЖ

5. Анализ ассоциации полиморфного локуса rsl042838 гена PGR с риском РМЖ

6. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs743572 гена CYP17A1 с риском РМЖ

Выводы

Заключение

Сокращения и обозначения

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов метаболизма половых стероидных гормонов в формировании риска развития рака молочной железы у русских жительниц Алтайского края»

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространённым онкологическим заболеванием среди женщин. Вероятность развития РМЖ на протяжении жизни составляет в среднем 9-10 %, а в случае наличия этого заболевания в семейном анамнезе - как минимум 20% [1,2]. Как заболеваемость, так и смертность от РМЖ в настоящее время имеют тенденцию к неуклонному росту. РМЖ имеет мультифакториальную этиологию, то есть на риск его возникновения оказывают влияние как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Роль генетических факторов более высока при семейной форме РМЖ, которая составляет около 10% от общей заболеваемости этим видом неоплазии. В этом случае к развитию опухоли приводят высокопенетрантные мутации в таких генах, как BRCA1 и BRCA2, СНЕК2, PTEN, ATM [3]. Спорадическая форма РМЖ развивается, как правило, у женщин старше 40-45 лет, не имеющих семейной отягощенности по этому заболеванию. К развитию такой формы РМЖ могут приводить аллельные варианты различных генов в сочетании с воздействием внешних факторов (канцерогенные вещества, курение и употребление алкоголя, ионизирующее излучение, стресс, травма молочных желез и др.) Идентификация генетических вариантов, ассоциированных с увеличением риска развития опухоли, открывает новые возможности для прогнозирования риска РМЖ и ранней диагностики, а следовательно и успешного лечения этого заболевания.

Известно, что половые стероидные гормоны (эстрогены, андрогены, прогестерон) необходимы для правильного развития и функционирования молочных желез [4]. Действие этих гормонов осуществляется через геномные и негеномные механизмы. В первом случае димеризованные комплексы рецептор-гормон связываются с респонсивными элементами ДНК и регулируют экспрессию генов [5]. Во втором случае гормоны через свои рецепторы взаимодействуют с участниками МАРК-киназного пути внутриклеточной передачи сигнала, и таким образом участвуют в регуляции эффектов других сигнальных молекул [6]. Метаболизм стероидных гормонов является важным

регулятором гормонального гомеостаза в молочной железе, поддерживая оптимальную концентрацию гормонов в этом органе. Нарушение метаболизма половых стероидных гормонов может приводить к аккумуляции соединений, обладающих способностью индуцировать пролиферацию клеток и ингибировать апоптоз, а также повреждать генетический материал. Это может лежать в основе злокачественной трансформации.

К настоящему времени в мировой литературе опубликован ряд исследований, в которых изучали влияние аллельных вариантов генов метаболизма половых стероидных гормонов на риск развития РМЖ. Тем не менее, результаты работ, выполненных на популяциях различного этнического происхождения, противоречивы и не позволяют однозначно ответить на вопрос о роли полиморфизма этой группы генов в развитии данной патологии. Таким образом, исследование ассоциации полиморфных вариантов генов метаболизма половых стероидных гормонов с риском РМЖ в русской этнической группе является важной и актуальной задачей.

Цель настоящего исследования - изучение ассоциации полиморфизма генов метаболизма половых стероидных гормонов с риском развития рака молочной железы у русских жительниц Алтайского края.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов rsl056836 в гене CYP1B1, rsl048943 в гене CYP1A1, rs762551 в гене CYP1A2, rs2470152 в гене CYP19A1, rsl042838 в гене PGR и rs743572 в гене CYP17A1 в выборке женщин, больных спорадическим раком молочной железы, и в группе контроля.

2. Выполнить анализ ассоциации аллелей и генотипов вышеуказанных полиморфных локусов с риском развития рака молочной железы.

3. Исследовать влияние аллельных вариантов данных полиморфных локусов на риск рака молочной железы в подгруппах женщин с разным уровнем экспрессии рецепторов прогестерона (PGR), эстрогенов (ER) и HER2/neu в

опухолевых клетках, в подгруппах женщин с разной продолжительностью лактации, а также в пре- и постменопаузе.

Научная новизна работы - впервые изучена ассоциация полиморфных локусов rsl056836 в гене CYP1B1, rsl048943 в гене CYP1A1, rs762551 в гене CYP1A2, rs2470152 в гене CYP19A1, rsl042838 в гене PGR и rs743572 в гене CYP17A1 с риском РМЖ в популяции этнических русских на представительной выборке, состоящей из 670 женщин, больных спорадическим РМЖ, и 480 женщин без онкологических заболеваний. При этом ассоциация локуса rs2470152 в гене CYP19A1 с риском данного заболевания исследована впервые. Ни для одного из локусов не было продемонстрировано ассоциации с риском данного заболевания после введения поправки на множественное сравнение. Кроме этого, впервые проведен анализ влияния вышеописанных полиморфных вариантов на риск РМЖ в подгруппах женщин, имеющих разную продолжительность лактации, разный уровень экспрессии рецепторов PGR, ER и HER2/neu в опухолевой ткани и у женщин в пост- и пременопаузе. Впервые выявлена ассоциация локуса rs1042838 в гене PGR с увеличением риска РМЖ в группе опухолей с низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов и рецептора HER2/neu, а также локуса rs 1048943 в гене CYP1A1 с риском развития РМЖ в подгруппе женщин, не кормивших грудью.

Теоретическое и практическое значение - результаты данной работы вносят вклад в понимание молекулярно-генетических и патофизиологических механизмов развития РМЖ, подтверждая гипотезу о роли нарушения баланса метаболизма половых стероидных гормонов в этиологии данного заболевания. Выявленные биологические маркеры PGR rsl042838 и CYP1A1 rsl048943, ассоциированные с риском РМЖ, могут быть использованы в дальнейшем для прогнозирования риска развития данного заболевания при условии подтверждения обнаруженных ассоциаций на независимых выборках русского этнического происхождения. В перспективе, это будет способствовать внедрению персонализированного подхода к профилактике РМЖ.

Помимо этого, в настоящей работе проанализировано распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов в генах метаболизма половых стероидных гормонов в выборке русских жительниц Алтайского края, что вносит вклад в изучение особенностей генетической структуры жителей данного региона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфный локус rs1042838 в гене PGR ассоциирован с увеличением риска развития рака молочной железы в группе опухолей с низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов (для аллеля Т: OR=1.59, р=0.02 в подгруппе с низким уровнем ER; OR =1.52,/?=0.04 в подгруппе с низким уровнем PGR) и в группе с низким уровнем экспрессии рецептора HER2/neu (для аллеля Т: OR=l .82, /?=0.002).

2. Полиморфный локус rsl048943 в гене CYP1A1 увеличивает риск развития рака молочной железы в подгруппе женщин, не кормивших грудью (р=0.002).

3. Аллельные варианты генов метаболизма половых стероидных гормонов rsl056836 в гене CYP1B1, rs762551 в гене CYP1A2, rs2470152 в гене CYP19A1 и rs743572 в гене CYP17A1 не ассоциированы с риском развития рака молочной железы в исследуемой выборке женщин, либо ассоциация мала для выявления при данном размере анализируемых групп.

Личный вклад автора - автор организовал и лично участвовал в сборе и обработке первичного биоматериала, создании системы холодовой цепи доставки образцов, формировании экспериментальной выборки и контрольной группы на базе филиала ФГБУ «РОНЦ им Н.Н.Блохина» РАМН в г. Барнауле, составлении таблиц клинических признаков и формировании критериев разделения пациентов на группы и подгруппы. Автор проводил технические работы по выделению и амплификации ДНК на базе лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины в г. Новосибирске. На основании полученных результатов автором проведен статистический анализ ассоциации полиморфных локусов с риском РМЖ, в том числе в выделенных подгруппах. К обсуждению вопросов по ходу написания работы автор привлекал

ведущих специалистов по теме проводимых исследований, по результатам исследования написаны и опубликованы статьи, а по материалам обзора литературы опубликована монография «Половые стероидные гормоны и рак молочной железы».

Апробация результатов - по теме диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов, рекомендуемых ВАК. Основные положения и результаты работы представлены и обсуждены на Российской научно-практической конференции с международным участием «Высокие технологии в онкологии» (Барнаул, 2012) и Научно-практической конференции с международным участием «Инновации в лабораторной медицине» (Новосибирск, 2012).

Структура и объем работы: диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 13 рисунками. Список цитируемой литературы содержит 257 библиографических источников.

Обзор литературы 1. Гормоны как регуляторы физиологических функций

Гормоны являются биологически активными веществами, осуществляющими регуляцию многих процессов в организме, включая рост, развитие, обмен веществ, реакцию на изменение условий среды, репродуктивные функции и многое другое. Гормоны могут реализовать свое действие, переносясь с кровью или другими биологическими жидкостями и воздействуя на клетки-мишени, удаленные от места синтеза гормона, то есть осуществлять эндокринную регуляцию функций. Также гормоны способны регулировать деятельность клеток, расположенных рядом с гормон-синтезирующими клетками и даже функционирование самих клеток, вырабатывающих гормон (паракринная и аутокринная регуляция). При интракринной регуляции гормон оказывает воздействие непосредственно на месте синтеза, без необходимости выделять его в межклеточное пространство. Эффекты гормонов реализуются благодаря взаимодействию с рецепторами, которые обладают высоким сродством к гормону и высокой избирательностью связывания. Рецепторы могут быть расположены на мембране клеток, в цитоплазме клеток и в их ядре.

В зависимости от химической структуры, гормоны подразделяются на следующие классы:

1. Класс стероидных гормонов, являющихся производными холестерола;

2. Класс белково-пептидных гормонов;

3. Класс гормонов-производных аминокислот.

В последнее время к гормонам стали относить и такие регуляторные молекулы, как эйкозаноиды - простагландины, лейкотриены, а также липоксины, гидроксипероксины, тромбоксаны, являющиеся производными арахидоновой кислоты, и другие биологически активные вещества, например, окись азота или витамин Д и его производные.

Класс стероидных гормонов включает в себя:

- Прегнановые производные, такие как минералокортикоиды, глюкокортикоиды и прогестины;

- Андростановые производные, к которым относятся андрогены;

- Эстрановые производные, к которым относяится эстрогены;

- Холестановые производные, к которым принадлежит холекальциферол (витамин Эз).

По механизму действия все стероидные гормоны являются гормонами проникающего типа, то есть могут свободно диффундировать через мембрану клетки и взаимодействовать со своими рецепторами, которые являются факторами транскрипции.

Знание молекулярных основ реализации эффектов половых стероидных гормонов позволяет оценить их вклад в основные патофизиологические и молекулярно-генетические механизмы развития рака молочной железы (РМЖ).

2. Молекулярные механизмы действия половых стероидных гормонов

2.1. Эстрогены

Эстрогены относятся к классу стероидных гормонов и играют важную роль в регуляции развития и функционирования женской репродуктивной системы, оказывая пролиферативное действие на клетки эпителия и стромы молочных желез, эндометрия, влагалища и гранулезные клетки фолликулов яичника. Совместно с прогестероном эстрогены регулируют нормальное течение беременности и родов. Помимо влияния на репродуктивную функцию, эстрогены необходимы для поддержания баланса между активностью остеобластов и остеокластов в костной ткани, а также регуляции физиологических процессов в сердечно-сосудистой, иммунной и центральной нервной системе [4]. Эстрогены существуют в трёх основных формах: эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3) (рис. 1). Эстрадиол является активной формой эстрогенов и основным видом эстрогенов у женщин репродуктивного возраста. После менопаузы основной формой эстрогенов в плазме женщины становится эстрон. В период беременности ведущую роль играет эстриол [7].

сн3 А СНз1и

„jOCJ У ^J^ НО'''^^

эстрон эстрадиол сн он

J0C CQ I он

эстриол

Рисунок 1. Три основные формы эстрогенов: эстрон, эстрадиол и

эстриол.

Эстрогены осуществляют своё действие благодаря связыванию с рецепторами эстрогена - ERa и ER0. Конечным эффектом взаимодействия эстрогена с рецептором является изменение уровня экспрессии гена-мишени. Известно три механизма реализации этого эффекта:

1. Связывание гормон-рецепторного комплекса с эстроген-респонсивными элементами (EREs; estrogen-responsive elements) в составе промоторов или энхансеров генов-мишеней и регуляция экспрессии этих генов (классический ERE-зависимый механизм действия эстрогенов);

2. Взаимодействие комплекса рецептор-гормон с факторами транскрипции АР-1, Spl, NF-kB, STAT5 и др., приводящее к активации или супрессии транскрипции генов-мишеней этих факторов (ERE-независимый механизм действия эстрогенов);

3. Активация протеинкиназных каскадов комплексом рецептор-гормон и фосфорилирование ключевых белков других сигнальных путей, вовлеченных в регуляцию генной экспрессии («негеномный» механизм действия эстрогенов).

К находящимся под контролем эстрогенов, относятся следующие гены: рецептора прогестерона, трансформирующего фактора роста а (ТОР а), инсулиноподобного фактора роста I (ЮР-1), рецепторов эпидермального фактора роста ЕОБЯ и Нег2/пеи, фактора роста эндотелия сосудов (УЕОБ), факторов транскрипции с-Мус, с-Аоб и с-1ип, циклина Dl, антиапоптотического белка Ьс1-2 и многие другие гены, ответственные за регуляцию транскрипции, контроль клеточного цикла и регуляцию апотоза [5, 8]. В исследовании БгаБог I. е1 а1, посвященном изучению изменения экспрессии генов в раковых ЕЯ-положительных клетках молочной железы линии МСР-7, в ответ на действие эстрадиола, из приблизительно 12 ООО анализируемых генов более 400 оказались эстроген-регулируемыми. Из них около 70% показало снижение уровня транскрипции под действием эстрадиола. К таким генам относились гены репрессоров транскрипции, антипролиферативных и проапоптотических белков. Вторую группу генов, чья экспрессия под действием эстрадиола увеличивалась, составляли в основном гены, индуцирующие клеточную пролиферацию [9]. Таким образом, эффект эстрогенов в ткани молочной железы связан со стимуляцией деления клеток путем увеличения уровня экспрессии генов, участвующих в индукции пролиферации, и снижения уровня экспрессии генов, ингибирующих пролиферацию и апоптоз.

2.1.1. Классический ЕЯЕ-зависимый механизм действия эстрогенов

Эстрогены, являясь липофильными молекулами, проникают через мембрану в цитоплазму клетки, где связываются со своим рецептором (ЕЯ). Связывание вызывает конформационные изменения рецептора, высвобождение его из комплекса с белками теплового шока, транспорт комплекса рецептор-гормон внутрь ядра, с последующей димеризацией рецепторов и специфическим связыванием образовавшегося комплекса с участками ДНК - эстроген-респонсивными элементами (ЕЯЕз). Эти элементы состоят из двух инвертированных повторов, между которыми могут располагаться три любых нуклеотида (консенсус: АООТСАпппГСАССТ). Ранее считалось, что ЕЯЕз находятся только в составе промоторов эстроген-зависимых генов, но позже было

обнаружено, что они могут локализоваться и в регионах, далёких от старта транскрипции, в этом случае они работают как энхансеры [10]. Связывание комплекса эстроген-рецептор (E-ER) с ERE ускоряет белок FoxAl, обладающий также способностью к локальному изменению структуры хроматина (хроматиновому ремоделингу).

Следующие процессы - это присоединение белковых кофакторов и взаимодействие через них с базальными факторами транскрипции, РНК-полимеразой II и другими белками, необходимыми для стабилизации мультибелкового комплекса, а также для модификаций и ремоделинга хроматина (рис. 2). В случае, если ERE располагается далеко от точки инициации транскрипции, то при образовании мультибелкового комплекса происходит изгибание ДНК и образование петли.

Взаимодействие с базальными факторами транскрипции позволяет облегчить (либо усложнить, в зависимости от типа присоединяемых кофакторов) сборку базального транскрипционного комплекса, необходимого для синтеза мРНК. Присоединение белков, изменяющих структуру хроматина, позволяет переводить хроматин в открытую, транскрипционно-активную, либо наоборот, закрытую транскрипционно-неактивную форму. К кофакторам, взаимодействующими с такими белками, относятся, например, белки семейства SRC (steroid receptor coactivator), которые могут привлекать гистонацетилтрансферазы (например, рЗОО) и гистонметилтрансферазы (например, CARM-1 и PRMT1).

Благодаря вышеописанным процессам происходит снижение или увеличение уровня экспрессии гена-мишени. Различия в эффектах, оказываемые эстрогеном на уровень транскрипции, могут быть связаны с дифференциальной экспрессией разных кофакторов (коактиваторов и корепрессоров транскрипции) в клетках разного типа, и, как следствие, с взаимодействием разного набора кофакторов с комплексом E-ER [11].

Рисунок 2. Классический ERE-зависимый механизм действия эстрогена. СВР - CREB-связывающий белок; Е2- эстрадиол; ER - рецептор эстрогена; ERE - эстроген-респонсивный элемент; hsp - белок теплового шока; Pol II - РНК-полимераза II, SRC - коактиватор рецептора стероидных гормонов.

Двумя основными рецепторами эстрогена, кодируемыми разными генами, являются ЕЯс* и ЕЯ{3 (существуют также различные их изоформы). ЕРа экспрессируется в основном в матке, печени, почках и сердце, ЕЯр - в яичниках, предстательной железе, лёгких, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре, кроветворных органах, центральной нервной системе. Коэкспрессия обоих рецепторов наблюдается в молочных железах, придатках яичка, щитовидной железе, надпочечниках, костной ткани и некоторых участках мозга (рис. 3).

Щег""

ЦНС: Е!?«, ЕИР

Легкие: ЕКР

Молочные железы: -ЕРа, ЕГф

ЖКТ: ЕЯР Яичники: ЕИР

Мочевой пузырь: ЕЯф

Костная ткань: ЕРа, ЕРР

Щитовидная железа: ЕЯо, ЕЯР

Сердце: Е(?о

Печень: ЕР?«

- Надпочечники:

Почки: Е1?а Матка: ЕРа

Рисунок 3. Распределение эстрогеновых рецепторов ЕЯа и ЕРф в организме женщины [11].

Оба рецептора принадлежат к классу ядерных рецепторов, координирующих ион цинка с помощью четырех остатков цистеина, и содержат следующие домены:

- ДНК-связывающий (ОВЭ),

- лиганд-связывающий (ЬВО),

- лиганд-независимый АР-1 (1М-концевой) и лиганд-зависимый АР-2 (С-концевой) домены, связывающие различные белки и ответственные за изменение уровня транскрипции,

- сигнальную последовательность для транспорта в ядро клетки,

- два домена, отвечающие за димеризацию рецептора.

ERa и ERP функционируют в форме гомодимеров, но способны взаимодействовать друг с другом и с образованием гетеродимеров.

ERa и ERP имеют 96%-ый уровень гомологии по домену DBD, поэтому связываются с EREs с практически одинаковой аффинностью и специфичностью. Гомология же по LBD составляет всего 53%, что объясняет разную специфичность рецепторов по отношению к ряду лигандов [11, 12]. Например, ERf3 имеет большую аффинность к эстриолу и фитоэстрогенам, в том числе к генистеину, а ERa - к эстрону и ралоксифену. Эстрадиол же связывается с одинаковой аффинностью как с ERa, так и с ERp. Несмотря на это, его эффект при связывании с этими рецепторами может быть разным: например, комплекс E2-ERa индуцирует транскрипцию гена циклина D1, а комплекс E2-ER(3 -репрессирует (в клетках того же типа). Такая разница в эффектах может объясняться различием в структуре доменов AF-1 и AF-2 у рецепторов ERa и ERP, и, как следствие, привлечением ими разных кофакторов. Возможно, эти кофакторы имеют отношение к регуляции структуры хроматина: в экспериментах in vitro было показано, что комплексы E2-ERa и E2-ERp оказывают одинаковый эффект на уровень транскрипции репортерного гена при взаимодействии с ДНК, не связанной с белками, при связывании же с ДНК в составе хроматина E2-ERa активирует транскрипцию гораздо эффективнее, чем E2-ERp. Замена домена AF-1 рецептора ERp на аналогичный домен от ERa позволяла значительно увеличить его способность активировать транскрипцию при взаимодействии с ДНК в составе хроматина, при реципрокной же замене способность E2-ERa активировать транскрипцию заметно снижалась [13].

2.1.2. ERE-независимый механизм действия эстрогенов

Комплексы эстроген-рецептор могут регулировать экспрессию генов без непосредственного взаимодействия с ДНК. Благодаря этому эстроген контролирует транскрипцию многих генов, не содержащих ERE в составе промотора. Регуляция происходит благодаря связыванию гормон-рецепторного комплекса с другими транскрипционными факторами, после чего происходит

посадка этих факторов на их собственные респонсивные элементы ДНК и взаимодействие с другими участниками транскрипции, в том числе коактиваторами и корепрессорами [6]. Как и в случае ERE-зависимого механизма, конечный эффект - активация или супрессия транскрипции - зависит от типа клетки, типа эстрогенового рецептора и типа лиганда, что в конечном счете влияет на то, какие именно кофакторы транскрипции (коактиваторы или корепрессоры) будут привлечены к промотору гена-мишени.

К факторам транскрипции, взаимодействующим с ER, относятся белки:

- семейства АР-1 (c-fos и c-Jun)

- Spl

- NFkB

- С/ЕВРр

- STAT-5

Связывание комплекса E2-ERa с факторами транскрипции АР-1 активирует экспрессию генов таких белков, как IGF-1 [14], коллагеназа [15] и циклин D1 [16], и репрессирует транскрипцию гена холинацетилтрансферазы [17]. Взаимодействие же АР-1 с комплексом E2-ER(3, вероятно, может иметь обратный эффект: в экспериментах Paech К. et al [18] было показано, что E2-ERa активирует транскрипцию репортерного гена, содержащего респонсивный элемент фактора АР-1 в промоторной области, a E2-ER(3, напротив, её ингибирует.

К генам, экспрессия которых регулируется путем связывания E-ER с Spl, относятся гены липопротеина низкой плотности (LDL-R) [19], транскрипционного фактора c-fos [20] и циклина D1 [21]. Взаимодействие E2-ERa с NFkB и С/ЕВРР приводит к ингибированию экспрессии гена IL-6 [22, 23]. Гены, чья экспрессия регулируется путем связывания E-ER с белком STAT-5, в настоящее время ещё не обнаружены. Теоретически, это могут быть гены, чьи промоторы содержат сайт связывания STAT-5, например, ген р-казеина.

Кроме всего перечисленного, некоторые эстроген-зависимые гены, не содержащие ERE, содержат в составе своих промоторов респонсивный элемент для орфанового рецептора SF-1. Эта последовательность - SFRE - является

прямой мишенью для комплекса E-ERa (но не для комплексов E-ER0 и гетеродимеров ERa-ERP) [24, 25]. Вероятно, регуляция экспрессии таких генов осуществляется путем связывания E-ERa с респонсивным элементом SF-1.

2.1.3. «Негеномный» механизм действия эстрогенов

«Негеномный» механизм действия эстрогенов заключается в активации работы других путей внутриклеточной передачи сигнала, таких как Ras-Raf-МАРК, PI3K/Akt и PKA/CREB. Запуск процесса происходит благодаря связыванию эстрогена с рецепторами двух типов: с мембран-ассоциированной формой «классических» эстрогеновых рецепторов (которые связаны с мембраной, скорее всего, благодаря пальмоилированию [26, 27]), а также с рецептором GPR30, ассоциированным с G-белком [6, 28]. Это связывание запускает каскады белок-белковых взаимодействий, участниками которых являются комплексы эстроген-рецептор, G-белки, аденилатциклаза, белки Ras и She, киназы: PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа), Src, Raf, PICA, (протеинкиназа А) и другие белки, относящиеся к вышеуказанным сигнальным путям (рис. 4). Кроме этого, комплексы эстроген-рецептор способны также активировать некоторые мембранные рецепторы (IGF-1R, EGFR и Her2/neu). В конечном счете, все эти взаимодействия приводят к фосфорилированию транскрипционных факторов (АР-1, STAT3 и STAT5, Elk-1, CREB, С/ЕВРр, SRF, NF-kB и самого ER) и повышению их способности активировать транскрипцию генов-мишеней, содержащих респонсивные элементы для связывания этих факторов, (например, гена циклина D1).

Таким образом, «негеномный» механизм действия эстрогенов модулирует работу как ERE-зависимого механизма (путем фосфорилирования ER), так и ERE-независимого механизма (путем фосфорилирования других транскрипционных факторов) и осуществляет связь между этими путями внутриклеточной сигнальной транедукции.

G

» • " CAMP î

Рисунок 4. Взаимодейтсвие ERE-зависимого, ERE-независимого и «негеномного» механизмов действия эстрогена. сАМР - циклоАМФ; G - G-белок; Е2 - эстрадиол; р - фосфат; Ras - белок семейства малых ГТФаз. Akt; МАРК; МЕК; PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа); РКА (протеинкиназа A); Raf, SrcK - протеинкиназы.

ATF-2; CREB; Elkl; ER (рецептор эстрогена); Fos; Jun; NFkB; Sp-1; SRF; STAT - факторы транскрипции.

AP-1 site; CRE; ERE; NFkB site; SRE; STAT site - респонсивные элементы для соответствующих факторов транскрипции (Jun и Fos; CREB, ATF-2 и Jun; ER; NFkB; Elkl и SRF; STAT).

G/C - GC богатая последовательность, с которой связывается транскрипционный фактор Sp-1. [6]

2.2. Прогестерон

Прогестерон (рнс. 5), так же как и эстроген, является стероидным гормоном, необходимым для правильного развития и функционирования репродуктивной системы женщины. Прогестерон участвует в регуляции менструального цикла, овуляции (необходим для разрыва стенки фолликула и выхода зрелой яйцеклетки), лютеинизации и имплантации (контролирует развитие децидуальной ткани; стимулирует синтез ферментов, ответственных за лизис zona pellucida) [29]. Прогестерон также называют гормоном беременности, поскольку он подавляет сокращение миометрия и стимулирует рост матки [30]. В тканях молочной железы прогестерон ответствен за контроль пролиферации и дифференцировки альвеолярных элементов и разветвление протоков во время беременности и в пубертатный период, а также препятствует преждевременному синтезу белков молока до наступления родов [30, 31]. В экспериментах на животных, трансгенные мыши, гомозиготные по нуль-мутации рецептора прогестерона, обнаруживали целый ряд репродуктивных нарушений, таких как неспособность к овуляции, гиперплазия матки, недоразвитие молочных желез и нарушение полового поведения [29]. Кроме регуляции репродуктивной функции, прогестерон участвует в поддержании костной массы и функционировании сердечно-сосудистой и других систем [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Печковский, Евгений Васильевич, 2013 год

Список литературы

1. Willems, P. J. Susceptibility genes in breast cancer: more is less? // Clinical Genetics. - 2007. - Vol. 72. - N. 6. - P. 493-496.

2. Jemal, A., Siegel, R., Ward, E., Hao, Y., Xu, J., and Thun, M. J. Cancer statistics, 2009. // CA a cancer journal for clinicians. - 2010. - Vol. 59. -N. 4. - P. 225-249.

3. Dunning, A. M., Healey, C. S., Pharoah, P. D., Teare, M. D., Ponder, B. A., and Easton, D. F. A systematic review of genetic polymorphisms and breast cancer risk. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 1999. - Vol. 8. -N. 10. - P. 843854.

4. Li, Y. Sex steroid metabolism in the placenta and the breast.- Oulu: Oulu University Press, 2004. - 59 p.

5. Hanstein, В., Djahansouzi, S., Dall, P., Beckmann, M. W., and Bender, H. G. Insights into the molecular biology of the estrogen receptor define novel therapeutic targets for breast cancer. // European journal of endocrinology. - 2004. - Vol. 150. -N. 3. - P. 243-255.

6. Bjornstrom, L., and Sjoberg, M. Mechanisms of estrogen receptor signaling: convergence of genomic and nongenomic actions on target genes. // Molecular endocrinology. - 2005. - Vol. 19. - N. 4. - P. 833-842.

7. Chumsri, S., Howes, Т., Bao, Т., Sabnis, G., and Brodie, A. Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology.-2011.-Vol. 125.-N. 1-2.-P. 13-22.

8. Gompel, A., Somai, S., Chaouat, M., Kazem, A., Kloosterboer, H. J., Beusman, I., Forgez, P., Mimoun, M., and Rostene, W. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues. // Steroids. - Vol. 65. -N. 10-11. - P. 593-598.

9. Frasor, J., Danes, J. M., Komm, В., Chang, К. C. N., Lyttle, C. R., and Katzenellenbogen, B. S. Profiling of estrogen up- and down-regulated gene expression in human breast cancer cells: insights into gene networks and pathways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype. // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144.-N. 10.-P. 4562-4574.

10. Carroll, J. S., and Brown, M. Estrogen receptor target gene: an evolving concept. // Molecular endocrinology. - 2006. - Vol. 20. -N. 8. - P. 1707-1714.

11. Matthews, J., and Gustafsson, J.-A. Estrogen signaling: a subtle balance between ER alpha and ER beta. // Molecular interventions. - 2003. - Vol. 3. -N. 5. - P. 281-292.

12. Yager, J. D., and Davidson, N. E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. // The New England journal of medicine. - 2006. - Vol. 354. - N. 3. - P. 270-282.

13. Cheung, E., Schwabish, M. a, and Kraus, W. L. Chromatin exposes intrinsic differences in the transcriptional activities of estrogen receptors alpha and beta. // The EMBO journal. - 2003. - Vol. 22. -N. 3. - P. 600-611.

14. Umayahara, Y., Kawamori, R., Watada, H., Imano, E., Iwama, N., Morishima, T., Yamasaki, Y., Kajimoto, Y., and Kamada, T. Estrogen regulation of the insulin-like growth factor I gene transcription involves an AP-1 enhancer. // The Journal of biological chemistry. - 1994. - Vol. 269. -N. 23. - P. 16433-16442.

15. Webb, P., Lopez, G. N., Uht, R. M., and Kushner, P. J. Tamoxifen activation of the estrogen receptor/AP-1 pathway: potential origin for the cell-specific estrogen-like effects of antiestrogens. // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). - 1995. - Vol. 9. -N. 4.-P. 443-456.

16. Sabbah, M., Courilleau, D., Mester, J., and Redeuilh, G. Estrogen induction of the cyclin D1 promoter: involvement of a cAMP response-like element. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96. -N. 20.-P. 11217-11222.

17. Schmitt, M., Bausero, P., Simoni, P., Queuche, D., Geoffroy, V., Marschal, C., Kempf, J., and Quirin-Stricker, C. Positive and negative effects of nuclear receptors on transcription activation by AP-1 of the human choline acetyltransferase proximal promoter. // Journal of neuroscience research. - 1995. - Vol. 40. - N. 2. - P. 152-164.

18. Paech, K., Webb, P., Kuiper, G. G., Nilsson, S., Gustafsson, J., Kushner, P. J., and Scanlan, T. S. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at API sites. // Science (New York, N.Y.). - 1997. - Vol. 277. -N. 5331. - P. 15081510.

19. Li, C., Briggs, M. R., Ahlborn, T. E., Kraemer, F. B., and Liu, J. Requirement of Spl and estrogen receptor alpha interaction in 17beta-estradiol-mediated transcriptional activation of the low density lipoprotein receptor gene expression. // Endocrinology. -2001.-Vol. 142.-N. 4.-P. 1546-1553.

20. Duan, R., Porter, W., and Safe, S. Estrogen-induced c-fos protooncogene expression in MCF-7 human breast cancer cells: role of estrogen receptor Spl complex formation. //Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. -N. 4. - P. 1981-1990.

21. Castro-Rivera, E., Samudio, I., and Safe, S. Estrogen regulation of cyclin D1 gene expression in ZR-75 breast cancer cells involves multiple enhancer elements. // The Journal of biological chemistry. -2001. - Vol. 276. -N. 33. - P. 30853-30861.

22. Ray, A., Prefontaine, K. E., and Ray, P. Down-modulation of interleukin-6 gene expression by 17 beta-estradiol in the absence of high affinity DNA binding by the estrogen receptor. // The Journal of biological chemistry. - 1994. - Vol. 269. -N. 17. -P. 12940-12946.

23. Stein, B., and Yang, M. X. Repression of the interleukin-6 promoter by estrogen receptor is mediated by NF-kappa B and C/EBP beta. // Molecular and cellular biology. - 1995.-Vol. 15.-N. 9.-P. 4971^1979.

24. O'Lone, R, Frith, M. C., Karlsson, E. K., and Hansen, U. Genomic targets of nuclear estrogen receptors. // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). - 2004. - Vol. 18.-N. 8.-P. 1859-1875.

25. Vanacker, J. M., Pettersson, K., Gustafsson, J. A., and Laudet, V. Transcriptional targets shared by estrogen receptor- related receptors (ERRs) and estrogen receptor (ER) alpha, but not by ERbeta. // The EMBO journal. - 1999. - Vol. 18.-N. 15.-P. 4270-4279.

26. Li, L., Haynes, M. P., and Bender, J. R. Plasma membrane localization and function of the estrogen receptor alpha variant (ER46) in human endothelial cells. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Vol. 100.-N. 8.-P. 4807- 4812.

27. Acconcia, F., Ascenzi, P., Fabozzi, G., Visca, P., and Marino, M. S-palmitoylation modulates human estrogen receptor-alpha functions. // Biochemical and biophysical research communications. - 2004. - Vol. 316. - N. 3. - P. 878-883.

28. Prossnitz, E. R., Arterburn, J. B., Smith, H. O., Oprea, T. I., Sklar, L. a, and Hathaway, H. J. Estrogen signaling through the transmembrane G protein-coupled receptor GPR30. // Annual review of physiology. - 2008. - Vol. 70. - P. 165-190.

29. Lydon, J. P., DeMayo, F. J., Funk, C. R., Mani, S. K., Hughes, a R., Montgomery, C. a, Shyamala, G., Conneely, O. M., and O'Malley, B. W. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities. // Genes & development. -1995. - Vol. 9. -N. 18. - P. 2266-2278.

30. Graham, J. D., and Clarke, C. L. Physiological action of progesterone in target tissues. // Endocrine reviews. - 1997. - Vol. 18. - N. 4. - P. 502-519.

31. Conneely, O. M., and Lydon, J. P. Progesterone receptors in reproduction: functional impact of the A and B isoforms. // Steroids. - 2000. - Vol. 65. - N. 10-11. — P. 571-577.

32. Scarpin, K. M., Graham, J. D., Mote, P. a, and Clarke, C. L. Progesterone action in human tissues: regulation by progesterone receptor (PR) isoform expression, nuclear

positioning and coregulator expression. // Nuclear receptor signaling. - 2009. - Vol. 7. - P. e009.

33. Lange, C. A. Integration of progesterone receptor action with rapid signaling events in breast cancer models. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. -2008.-Vol. 108.-N. 3-5.-P. 203-212.

34. Mulac-Jericevic, B., Lydon, J. P., DeMayo, F. J., and Conneely, O. M. Defective mammary gland morphogenesis in mice lacking the progesterone receptor B isoform. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2003.-Vol. 100.-N. 17.-P. 9744-079.

35. Richer, J. K., Jacobsen, B. M., Manning, N. G., Abel, M. G., Wolf, D. M., and Horwitz, K. B. Differential gene regulation by the two progesterone receptor isoforms in human breast cancer cells. // The Journal of biological chemistry. - 2002. - Vol. 277. -N. 7.-P. 5209-5218.

36. Mehta, A. E. Androgen excess disorders in women. // Trends in endocrinology and metabolism. - 1998.-Vol. 9.-N. 3.-P. 129-130.

37. Heinlein, C. a. The Roles of Androgen Receptors and Androgen-Binding Proteins in Nongenomic Androgen Actions // Molecular Endocrinology. - 2002. - Vol. 16. - N. 10. -P. 2181-2187.

38. Meehan, K. L., and Sadar, M. D. Androgens and androgen receptor in prostate and ovarian malignancies. // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. - 2003. -Vol. 8.-P. 780-800.

39. Gonzalez, L. O., Corte, M. D., Vazquez, J., Junquera, S., Sanchez, R., Alvarez, A. C., Rodriguez, J. C., Lamelas, M. L., and Vizoso, F. J. Androgen receptor expresión in breast cancer: relationship with clinicopathological characteristics of the tumors, prognosis, and expression of metalloproteases and their inhibitors. // BMC cancer. — 2008.-Vol. 8.-P. 149.

40. Staiman, V. R., and Lowe, F. C. Tamoxifen for flutamide/finasteride-induced gynecomastia. // Urology. - 1997. - Vol. 50. - N. 6. - P. 929-933.

41. Tormey, D. C., Lippman, M. E., Edwards, B. K., and Cassidy, J. G. Evaluation of tamoxifen doses with and without fluoxymesterone in advanced breast cancer. // Annals of internal medicine. - 1983. - Vol. 98. -N. 2. - P. 139-144.

42. Ingle, J. N., Twito, D. I., Schaid, D. J., Cullinan, S. A., Krook, J. E., Mailliard, J. A., Tschetter, L. K., Long, H. J., Gerstner, J. G., and Windschitl, H. E. Combination hormonal therapy with tamoxifen plus fluoxymesterone versus tamoxifen alone in postmenopausal women with metastatic breast cancer. An updated analysis. // Cancer. -1991.-Vol. 67.-N. 4.-P. 886-891.

43. Labrie, F., Luu-The, V., Labrie, C., Bélanger, A., Simard, J., Lin, S.-X., and Pelletier, G. Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. // Endocrine reviews. - 2003. - Vol. 24. -N. 2. - P. 152-182.

44. Adair, F. E. Testosterone in the treatment of breast carcinoma. // The Medical clinics of North America. - 1948. - Vol. 32. - P. 18-36.

45. Adair, F. E., and Herrmann, J. B. The Use of Testosterone Propionate in the Treatment of Advanced Carcinoma of the Breast. // Annals of surgery. — 1946. - Vol. 123.-N. 6.-P. 1023-1035.

46. Poulin, R., Baker, D., and Labrie, F. Androgens inhibit basal and estrogen-induced cell proliferation in the ZR-75-1 human breast cancer cell line. // Breast cancer research and treatment. - 1988. - Vol. 12. - N. 2. - P. 213-225.

47. Poulin, R., Baker, D., Poirier, D., and Labrie, F. Androgen and glucocorticoid receptor-mediated inhibition of cell proliferation by medroxyprogesterone acetate in ZR-75-1 human breast cancer cells. // Breast cancer research and treatment. - 1989. -Vol. 13.-N. 2.-P. 161-172.

48. Dauvois, S., Spinola, P. G., and Labrie, F. Additive inhibitory effects of bromocryptine (CB-154) and medroxyprogesterone acetate (MPA) on dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced mammary tumors in the rat. // European journal of cancer & clinical oncology. - 1989. - Vol. 25. -N. 5. - P. 891-897.

49. Lapointe, J., and Labrie, C. Role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27(Kipl) in androgen-induced inhibition of CAMA-1 breast cancer cell proliferation. // Endocrinology.-2001.-Vol. 142.-N. 10.-P. 4331-4338.

50. Greeve, M. A., Allan, R. K., Harvey, J. M., and Bentel, J. M. Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by 5alpha-dihydrotestosterone; a role for p21(Cipl/Wafl). // Journal of molecular endocrinology. - 2004. - Vol. 32. - N. 3. - P. 793-810.

51. Ortmann, J., Prifti, S., Bohlmann, M. K., Rehberger-Schneider, S., Strowitzki, T., and Rabe, T. Testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone inhibit in vitro growth of human breast cancer cell lines. // Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2002. - Vol. 16. -N. 2. -P. 113-20.

52. Yeh, S., Hu, Y.-C., Wang, P.-H., Xie, C., Xu, Q., Tsai, M.-Y., Dong, Z., Wang, R.-S., Lee, T.-H., and Chang, C. Abnormal mammary gland development and growth retardation in female mice and MCF7 breast cancer cells lacking androgen receptor. // The Journal of experimental medicine. - 2003. - Vol. 198. - N. 12. - P. 1899-908.

53. Sonne-Hansen, K., and Lykkesfeldt, A. E. Endogenous aromatization of testosterone results in growth stimulation of the human MCF-7 breast cancer cell line. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 2005. - Vol. 93. -N. 1. - P. 25-34.

54. Kandouz, M., Lombet, A., Perrot, J. Y., Jacob, D., Carvajal, S., Kazem, A., Rostene, W., Therwath, A., and Gompel, A. Proapoptotic effects of antiestrogens, progestins and androgen in breast cancer cells. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - Vol. 69. - N. 1 -6. - P. 463-471.

55. Lapointe, J., Fournier, A., Richard, V., and Labrie, C. Androgens down-regulate bcl-2 protooncogene expression in ZR-75-1 human breast cancer cells. // Endocrinology. - 1999.-Vol. 140.-N. 1.-P. 416-421.

56. Peters, A. a, Buchanan, G., Ricciardelli, C., Bianco-Miotto, T., Centenera, M. M., Harris, J. M., Jindal, S., Segara, D., Jia, L., Moore, N. L., Henshall, S. M., Birrell, S. N., Coetzee, G. a, Sutherland, R. L., Butler, L. M., and Tilley, W. D. Androgen receptor inhibits estrogen receptor-alpha activity and is prognostic in breast cancer. // Cancer research. -2009. - Vol. 69. -N. 15. - P. 6131-6140.

57. Suzuki, T., Miki, Y., Nakamura, Y., Moriya, T., Ito, K., Ohuchi, N., and Sasano, H. Sex steroid-producing enzymes in human breast cancer. // Endocrine-related cancer. -2005. - Vol. 12. - N. 4. - P. 701-720.

58. Cribb, A. E., Knight, M. J., Dryer, D., Guernsey, J., Hender, K., Tesch, M., and Saleh, T. M. Role of polymorphic human cytochrome P450 enzymes in estrone

. oxidation. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2006. - Vol. 15. - N. 3. -P. 551-558.

59. Wu, M., Chen, S., and Wu, X. Differences in cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) expression in adjacent normal and tumor tissues in Chinese cancer patients. // Medical science monitor. - 2006. - Vol. 12.-N. 5.-P. BR174-178.

60. Crandall, C. J., Sehl, M. E., Crawford, S. L., Gold, E. B., Habel, L. A., Butler, L. M., Sowers, M. R., Greendale, G. A., and Sinsheimer, J. S. Sex steroid metabolism polymorphisms and mammographic density in pre- and early perimenopausal women. // Breast cancer research. - 2009. - Vol. 11. - N. 4. - P. R51.

61. Aklillu, E., Oscarson, M., Hidestrand, M., Leidvik, B., Otter, C., and Ingelman-Sundberg, M. Functional analysis of six different polymorphic CYP1B1 enzyme variants found in an Ethiopian population. // Molecular pharmacology. - 2002. - Vol.

61.-N.3.-P. 586-594.

62. Cheng, T.-C., Chen, S.-T., Huang, C.-S., Fu, Y.-P., Yu, J.-C., Cheng, C.-W., Wu, P.-E., and Shen, C.-Y. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the catechol estrogen-metabolizing genes: a multigenic study on cancer susceptibility. // International journal of cancer. - 2005. - Vol. 113. -N. 3. -P. 345-353.

63. Guillemette, C., Bélanger, A., and Lépine, J. Metabolic inactivation of estrogens in breast tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview. // Breast cancer research. - 2004. - Vol. 6. - N. 6. - P. 246-254.

64. Lévesque, E., Turgeon, D., Carrier, J. S., Montminy, V., Beaulieu, M., and Bélanger, A. Isolation and characterization of the UGT2B28 cDNA encoding a novel human steroid conjugating UDP-glucuronosyltransferase. // Biochemistry. - 2001. -Vol. 40.-N. 13.-P. 3869-3881.

65. Falany, J. L., Lawing, L., and Falany, C. N. Identification and characterization of cytosolic sulfotransferase activities in MCF-7 human breast carcinoma cells. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 1993. - Vol. 46. - N. 4. - P. 481^187.

66. Tseng, L., Lee, L. Y., and Mazella, J. Estrogen sulfotransferase in human placenta. //Journal of steroid biochemistry. - 1985. - Vol. 22. -N. 5. - P. 611-615.

67. Fujita, K., Nagata, K., Yamazaki, T., Watanabe, E., Shimada, M., and Yamazoe, Y. Enzymatic characterization of human cytosolic sulfotransferases; identification of ST1B2 as a thyroid hormone sulfotransferase. // Biological & pharmaceutical bulletin. -1999. - Vol. 22. - N. 5. - P. 446^52.

68. Falany, C. N., Wheeler, J., Oh, T. S., and Falany, J. L. Steroid sulfation by expressed human cytosolic sulfotransferases. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 1994. - Vol. 48. -N. 4. - P. 369-375.

69. Perel, E., and Killinger, D. W. The metabolism of androstenedione and testosterone to C19 metabolites in normal breast, breast carcinoma and benign prostatic hypertrophy tissue. // Journal of steroid biochemistry. - 1983. - Vol. 19. -N. 2. - P. 1135-1139.

70. Wiebe, J. P. Progesterone metabolites in breast cancer. // Endocrine-related cancer. -2006.-Vol. 13.-N.3.-P. 717-738.

71. Van Landeghem, A. A., Poortman, J., Nabuurs, M., and Thijssen, J. H. Endogenous concentration and subcellular distribution of androgens in normal and malignant human breast tissue. // Cancer research. - 1985. - Vol. 45. - N. 6. - P. 2907-2912.

72. Pasqualini, J. R., and Chetrite, G. S. Estrone sulfatase versus estrone sulfotransferase in human breast cancer: potential clinical applications. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - Vol. 69. - N. 1-6. - P. 287-292.

73. Chetrite, G. S., Cortes-Prieto, J., Philippe, J. C., Wright, F., and Pasqualini, J. R. Comparison of estrogen concentrations, estrone sulfatase and aromatase activities in normal, and in cancerous, human breast tissues. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - Vol. 72. - N. 1-2. - P. 23-27.

74. Rogan, E. G., Badawi, A. F., Devanesan, P. D., Meza, J. L., Edney, J. A., West, W. W., Higginbotham, S. M., and Cavalieri, E. L. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer. // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24. -N. 4. - P. 697-702.

75. Suzuki, T., Miki, Y., Nakamura, Y., Ito, K., and Sasano, H. Steroid sulfatase and estrogen sulfotransferase in human carcinomas. // Molecular and cellular endocrinology. -2011.-Vol. 340.-N. 2.-P. 148-153.

76. Bonney, R. C., Reed, M. J., Beranek, P. A., Ghilchik, M. W., and James, V. H. Metabolism of [3H]oestradiol in vivo by normal breast and tumour tissue in postmenopausal women. // Journal of steroid biochemistry. - 1986. - Vol. 24. - N. 1. -P. 361-364.

77. Schneider, J., Huh, M. M., Bradlow, H. L., and Fishman, J. Antiestrogen action of 2-hydroxyestrone on MCF-7 human breast cancer cells. // The Journal of biological chemistry. - 1984. - Vol. 259. -N. 8. - P. 4840^1845.

78. Vandewalle, B., and Lefebvre, J. Opposite effects of estrogen and catecholestrogen on hormone-sensitive breast cancer cell growth and differentiation. // Molecular and cellular endocrinology. - 1989. - Vol. 61. -N. 2. - P. 239-46.

79. Sazci, A., Ergul, E., Utkan, N. Z., Canturk, N. Z., and Kaya, G. Catechol-O-methyltransferase Val 108/158 Met polymorphism in premenopausal breast cancer patients. // Toxicology. - 2004. - Vol. 204. - N. 2-3. - P. 197-202.

80. Hamajima, N., Matsuo, K., Tajima, K., Mizutani, M., Iwata, H., Iwase, T., Miura, S., Oya, H., and Obata, Y. Limited association between a catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism and breast cancer risk in Japan. // International journal of clinical oncology. -2001. - Vol. 6. -N. 1. - P. 13-18.

81. Liehr, J. G. Dual role of oestrogens as hormones and pro-carcinogens: tumour initiation by metabolic activation of oestrogens. // European journal of cancer prevention. - 1997. - Vol. 6. -N. 1. - P. 3-10.

82. Cavalieri, E. L., Stack, D. E., Devanesan, P. D., Todorovic, R., Dwivedy, I., Higginbotham, S., Johansson, S. L., Patil, K. D., Gross, M. L., Gooden, J. K., Ramanathan, R., Cerny, R. L., and Rogan, E. G. Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3,4-quinones as endogenous tumor initiators. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Vol. 94. - N. 20. - P. 10937-10942.

83. Castagnetta, L., Granata, O. M., Cocciadiferro, L., Saetta, A., Polito, L., Bronte, G., Rizzo, S., Campisi, I., Agostara, B., and Carruba, G. Sex steroids, carcinogenesis, and

cancer progression. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2004. - Vol. 1028.-P. 233-246.

84. Chang, K. J., Lee, T. T., Linares-Cruz, G., Fournier, S., and De Ligniéres, B. Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo. // Fertility and sterility. - 1995. - Vol. 63. - N. 4. -P. 785-791.

85. Foidart, J. M., Colin, C., Denoo, X., Desreux, J., Béliard, A., Fournier, S., and De Ligniéres, B. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells. // Fertility and sterility. - 1998. - Vol. 69. -N. 5. - P. 963-969.

86. Gompel, A., Malet, C., Spritzer, P., Lalardrie, J. P., Kuttenn, F., and Mauvais-Jarvis, P. Progestin effect on cell proliferation and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in normal human breast cells in culture. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1986. - Vol. 63. - N. 5. - P. 1174-1180.

87. Franke, H. R., and Vermes, I. Differential effects of progestogens on breast cancer cell lines. // Maturitas. - 2003. - Vol. 46 Suppl 1. - P. S55-58.

88. Mauvais-Jarvis, P., Kuttenn, F., and Gompel, a. Antiestrogen action of progesterone in breast tissue. // Hormone research. - 1987. - Vol. 28. -N. 2-4. - P. 212-218.

89. Cappelletti, V., Miodini, P., Fioravanti, L., and Di Fronzo, G. Effect of progestin treatment on estradiol-and growth factor-stimulated breast cancer cell lines. // Anticancer research. - Vol. 15. - N. 6B. - P. 2551-2555.

90. Van Bogaert, L. J. Effect of hormone on human mammary duct in vitro. // Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et métabolisme. - 1978. - Vol. 10. -N. 4. - P. 337-340.

91. Colditz, G. A., and Rosner, B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the Nurses' Health Study. // American journal of epidemiology. - 2000. - Vol. 152. -N. 10. - P. 950-964.

92. Chen, W. Y., Hankinson, S. E., Schnitt, S. J., Rosner, B. A., Holmes, M. D., and Colditz, G. A. Association of hormone replacement therapy to estrogen and progesterone receptor status in invasive breast carcinoma. // Cancer. — 2004. - Vol. 101. -N. 7.-P. 1490-500.

93. Ross, R. K., Paganini-Hill, A., Wan, P. C., and Pike, M. C. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. // Journal of the National Cancer Institute. - 2000. - Vol. 92. - N. 4. - P. 328-332.

94. Beral, V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - N. 9382. - P. 419-427.

95. Fournier, A., Berrino, F., and Clavel-Chapelon, F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. // Breast cancer research and treatment. - 2008. - Vol. 107. -N. 1. - P. 103-111.

96. Ghoussaini, M., Pharoah, P. D. P., and Easton, D. F. Inherited genetic susceptibility to breast cancer: the beginning of the end or the end of the beginning? // The American journal of pathology. - 2013. -Vol. 183.-N. 4.-P. 1038-1051.

97. Han, X., and Liehr, J. G. DNA single-strand breaks in kidneys of Syrian hamsters treated with steroidal estrogens: hormone-induced free radical damage preceding renal malignancy. // Carcinogenesis. - 1994. - Vol. 15. -N. 5. - P. 997-1000.

98. Larsen, M. C., Angus, W. G., Brake, P. B., Eltom, S. E., Sukow, K. A., and Jefcoate, C. R. Characterization of CYP1B1 and CYP1A1 expression in human mammary epithelial cells: role of the aryl hydrocarbon receptor in polycyclic aromatic hydrocarbon metabolism. // Cancer research. - 1998. - Vol. 58. - N. 11. - P. 23662374.

99. Shimada, T., Hayes, C. L., Yamazaki, H., Amin, S., Hecht, S. S., Guengerich, F. P., and Sutter, T. R. Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P-450 1B1. // Cancer research. - 1996. - Vol. 56. -N. 13. - P. 2979-2984.

100. Wen, X., and Walle, T. Cytochrome P450 1B1, a novel chemopreventive target for benzo[a]pyrene-initiated human esophageal cancer. // Cancer letters. - 2007. - Vol. 246. -N. 1-2.-P. 109-114.

101. Shimada, T., Watanabe, J., Kawajiri, K., Sutter, T. R., Guengerich, F. P., Gillam, E. M., and Inoue, K. Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants. // Carcinogenesis. - 1999. - Vol. 20. - N. 8. - P. 1607-1613.

102. Hanna, I. H., Dawling, S., Roodi, N., Guengerich, F. P., and Pari, F. F. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1 ) Pharmacogenetics: Association of Polymorphisms with Functional Differences in Estrogen Hydroxylation Activity // Cancer Research. -2000. - Vol. 60. - N. 13. - P. 3440-3444.

103. Paracchini, V., Raimondi, S., Gram, I. T., Kang, D., Kocabas, N. a, Kristensen, V. N., Li, D., Pari, F. F., Rylander-Rudqvist, T., Soucek, P., Zheng, W., Wedren, S., and Taioli, E. Meta- and pooled analyses of the cytochrome P-450 1B1 Val432Leu polymorphism and breast cancer: a HuGE-GSEC review. // American journal of epidemiology. - 2007. - Vol. 165. - N. 2. - P. 115-125.

104. Yao, L., Fang, F., Wu, Q., Zhong, Y., and Yu, L. No association between CYP1B1 Val432Leu polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis involving 40,303 subjects. // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 122. - N. 1. - P. 237242.

105. Economopoulos, К. P., and Sergentanis, T. N. Does race modify the association between CYP1B1 Val432Leu polymorphism and breast cancer risk? A critical appraisal of a recent meta-analysis. // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 124. -N. l.-P. 293-294.

106. Van Emburgh, В. O., Hu, J. J., Levine, E. A., Mosley, L. J., Perrier, N. D., Freimanis, R. I., Allen, G. O., Rubin, P., Sherrill, G. В., Shaw, C. S., Carey, L. A., Sawyer, L. R, and Miller, M. S. Polymorphisms in CYP1B1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1, and susceptibility to breast cancer. // Oncology reports. - 2008. - Vol. 19. - N. 5.-P. 1311-1321.

107. Thyagarajan, В., Brott, M., Mink, P., Folsom, A. R., Anderson, К. E., Oetting, W. S., and Gross, M. CYP1B1 and CYP19 gene polymorphisms and breast cancer incidence: no association in the ARIC study. // Cancer letters. - 2004. - Vol. 207. - N. 2.-P. 183-189.

108. Reding, K. W., Weiss, N. S., Chen, C., Li, С. I., Carlson, C. S., Wilkerson, H.-W., Farin, F. M., Thummel, К. E., Daling, J. R., and Malone, К. E. Genetic polymorphisms in the catechol estrogen metabolism pathway and breast cancer risk. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. — 2009.-Vol. 18.-N. 5.-P. 1461-1467.

109. Justenhoven, C., Hamann, U., Schubert, F., Zapatka, M., Pierl, С. В., Rabstein, S., Selinski, S., Mueller, Т., Ickstadt, K., Gilbert, M., Ко, Y.-D., Baisch, C., Pesch, В., Harth, V., Bolt, H. M., Vollmert, C., Illig, Т., Eils, R., Dippon, J., and Brauch, H. Breast cancer: a candidate gene approach across the estrogen metabolic pathway. // Breast cancer research and treatment. - 2008. - Vol. 108. - N. 1. - P. 137-149.

110. Rylander-Rudqvist, Т., Wedren, S., Granath, F., Humphreys, K., Ahlberg, S., Weiderpass, E., Oscarson, M., Ingelman-Sundberg, M., and Persson, I. Cytochrome P450 1B1 gene polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk. // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24. - N. 9. - P. 1533-1539.

111. Matyjasik, J., Cybulski, C., Masojc, В., Jakubowska, A., Serrano-Fernandez, P., Gorski, В., Debniak, Т., Huzarski, Т., Byrski, Т., Gronwald, J., Zlowocka, E., Narod, S. A., Scott, R., and Lubinski, J. CYP1B1 and predisposition to breast cancer in Poland. // Breast cancer research and treatment. - 2007. - Vol. 106. - N. 3. - P. 383-388.

112. Listgarten, J. Predictive Models for Breast Cancer Susceptibility from Multiple Single Nucleotide Polymorphisms // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol. 10. - N. 8.-P. 2725-2737.

113. Зимарина, Т. С., Кристенсен, В. Н., Имянитов, Е. Н., Берштейн, JI. М. Анализ полиморфизма генов CYP1B1 и СОМТ у больных раком молочной железы и тела матки // Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38. - №. 3. - С. 386-393.

114. Shimada, N., Iwasaki, M., Kasuga, Y., Yokoyama, S., Onuma, H., Nishimura, H., Kusama, R., Hamada, G. S., Nishimoto, I. N., Iyeyasu, H., Motola, J., Laginha, F. M., Kurahashi, N., and Tsugane, S. Genetic polymorphisms in estrogen metabolism and breast cancer risk in case-control studies in Japanese, Japanese Brazilians and non-Japanese Brazilians. // Journal of human genetics. - 2009. - Vol. 54. - N. 4. — P. 209215.

115. Sigurdson, A. J., Bhatti, P., Chang, S.-C., Rajaraman, P., Doody, M. M., Bowen, L., Simon, S. L., Weinstock, R. M., Linet, M. S., Rosenstein, M., Stovall, M., Alexander, B. H., Preston, D. L., and Struewing, J. P. Polymorphisms in estrogen biosynthesis and metabolism-related genes, ionizing radiation exposure, and risk of breast cancer among US radiologic technologists. // Breast cancer research and treatment. - 2009. - Vol. 118.-N. 1.-P. 177-184.

116. De Vivo, I., Hankinson, S. E., Li, L., Colditz, G. A., and Hunter, D. J. Association of CYP1B1 polymorphisms and breast cancer risk. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2002. - Vol. 11. - N. 5. - P. 489-492.

117. Gaudet, M. M., Chanock, S., Lissowska, J., Berndt, S. I., Yang, X. R., Peplonska, B., Brinton, L. A., Welch, R., Yeager, M., Bardin-Mikolajczak, A., Sherman, M. E., Sutter, T. R., and Garcia-Closas, M. Genetic variation of Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) and risk of breast cancer among Polish women. // Pharmacogenetics and genomics. - 2006. - Vol. 16. - N. 8. - P. 547-553.

118. Sillanpàâ, P., Heikinheimo, L., Kataja, V., Eskelinen, M., Kosma, V.-M., Uusitupa, M., Vainio, H., Metsola, K., and Hirvonen, A. CYP1A1 and CYP1B1 genetic polymorphisms, smoking and breast cancer risk in a Finnish Caucasian population. // Breast cancer research and treatment. - 2007. - Vol. 104. - N. 3. - P. 287-297.

119. Yadav, S., Singhal, N. K., Singh, V., Rastogi, N., Srivastava, P. K., and Singh, M. P. Association of single nucleotide polymorphisms in CYP1B1 and COMT genes with breast cancer susceptibility in Indian women. // Disease markers. - 2009. - Vol. 27. -N. 5.-P. 203-210.

120. Kocabaç, N. A., Sardaç, S., Cholerton, S., Daly, A. K., and Karakaya, A. E. Cytochrome P450 CYP1B1 and catechol O-methyltransferase (COMT) genetic polymorphisms and breast cancer susceptibility in a Turkish population. // Archives of toxicology. - 2002. - Vol. 76. - N. 11. - P. 643-649.

121. Jiao, H., Liu, C., Guo, W., Peng, L., Chen, Y., and Martin, F. L. Association of CYP1B1 Polymorphisms with Breast Cancer: A Case-Control Study in the Han Population in Ningxia Hui Autonomous Region, P. R. China. // Biomarker insights. -2010.-Vol. 5.-P. 21-27.

122. Wang, Q., Li, H., Tao, P., Wang, Y.-P., Yuan, P., Yang, C.-X., Li, J.-Y., Yang, F., Lee, H., and Huang, Y. Soy isoflavones, CYP1A1, CYP1B1, and COMT

polymorphisms, and breast cancer: a case-control study in southwestern China. // DNA and cell biology. - 2011. - Vol. 30.-N. 8.-P. 585-595.

123. Zheng, W., Xie, D. W., Jin, F., Cheng, J. R., Dai, Q., Wen, W. Q., Shu, X. O., and Gao, Y. T. Genetic polymorphism of cytochrome P450-1B1 and risk of breast cancer. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. - 2000. - Vol. 9. - N. 2. - P. 147-150.

124. Watanabe, J., Shimada, T., Gillam, E. M., Ikuta, T., Suemasu, K., Higashi, Y., Gotoh, O., and Kawajiri, K. Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer. // Pharmacogenetics. - 2000. - Vol. 10. - N. 1. - P. 25-33.

125. Lee, K.-M., Abel, J., Ko, Y., Harth, V., Park, W.-Y., Seo, J.-S., Yoo, K.-Y., Choi, J.-Y., Shin, a, Ahn, S.-H., Noh, D.-Y., Hirvonen, a, and Kang, D. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 19 and 1B1, alcohol use, and breast cancer risk in Korean women. // British journal of cancer. - 2003. - Vol. 88. -N. 5. - P. 675-678.

126. Sangrajrang, S., Sato, Y., Sakamoto, H., Ohnami, S., Laird, N. M., Khuhaprema, T., Brennan, P., Boffetta, P., and Yoshida, T. Genetic polymorphisms of estrogen metabolizing enzyme and breast cancer risk in Thai women. // International journal of cancer. Journal international du cancer. - 2009. - Vol. 125. - N. 4. - P. 837-843.

127. Okobia, M. N., Bunker, C. H., Garte, S. J., Zmuda, J. M., Ezeome, E. R., Anyanwu, S. N., Uche, E. E., Osime, U., Ojukwu, J., Kuller, L. H., Ferrell, R. E., and Taioli, E. Cytochrome P450 1B1 Val432Leu polymorphism and breast cancer risk in Nigerian women: a case control study. // Infectious agents and cancer. - 2009. - Vol. 4 Suppl l.-P. S12.

128. Kato, I., Cichon, M., Yee, C. L., Land, S., and Korczak, J. F. African American-preponderant single nucleotide polymorphisms (SNPs) and risk of breast cancer. // Cancer epidemiology. - 2009. - Vol. 33. - N. 1. - P. 24-30.

129. Le Marchand, L., Donlon, T., Kolonel, L. N., Henderson, B. E., and Wilkens, L. R. Estrogen metabolism-related genes and breast cancer risk: the multiethnic cohort study. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. - 2005. - Vol. 14. - N. 8. - P. 1998-2003.

130. MacNicoll, A. D., Easty, G. C., Neville, A. M., Grover, P. L., and Sims, P. Metabolism and activation of carcinogenic polycyclic hydrocarbons by human mammary cells. // Biochemical and biophysical research communications. - 1980. — Vol. 95.-N. 4.-P. 1599-1606.

131. Stampfer, M. R., Bartholomew, J. C., Smith, H. S., and Bartley, J. C. Metabolism of benzo[a]pyrene by human mammary epithelial cells: toxicity and DNA adduct formation. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1981. - Vol. 78. -N. 10. - P. 6251-6255.

132. Calaf, G., and Russo, J. Transformation of human breast epithelial cells by chemical carcinogens. // Carcinogenesis. - 1993. - Vol. 14. -N. 3. - P. 483-92.

133. Cavalieri, E., Rogan, E., and Sinha, D. Carcinogenicity of aromatic hydrocarbons directly applied to rat mammary gland. // Journal of cancer research and clinical oncology. - 1988.-Vol. 114.-N. 1.-P. 3-9.

134. Chatterjee, M., and Banerjee, M. R. Selenium mediated dose-inhibition of 7,12-dimethylbenz[a] anthracene-induced transformation of mammary cells in organ culture. // Cancer letters. - Vol. 17. - N. 2. - P. 187-195.

135. Kiyohara, C., Hirohata, T., and Inutsuka, S. The relationship between aryl hydrocarbon hydroxylase and polymorphisms of the CYP1A1 gene. // Japanese journal of cancer research : Gann. - 1996. - Vol. 87. - N. 1. - P. 18-24.

136. Crofts, F., Taioli, E., Trachman, J., Cosma, G. N., Currie, D., Toniolo, P., and Garte, S. J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. // Carcinogenesis. - 1994. - Vol. 15. -N. 12. - P. 2961-2963.

137. Landi, M. T., Bertazzi, P. A., Shields, P. G., Clark, G., Lucier, G. W., Garte, S. J., Cosma, G., and Caporaso, N. E. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans. // Pharmacogenetics. - 1994. - Vol. 4. -N. 5.-P. 242-246.

138. Taioli, E., Bradlow, H. L., Garbers, S. V, Sepkovic, D. W., Osborne, M. P., Trachman, J., Ganguly, S., and Garte, S. J. Role of estradiol metabolism and CYP1A1 polymorphisms in breast cancer risk. // Cancer detection and prevention. - 1999. - Vol. 23.-N. 3.-P. 232-237.

139. Bailey, L. R., Roodi, N., Verrier, C. S., Yee, C. J., Dupont, W. D., and Pari, F. F. Breast cancer and CYPIA1, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms: evidence of a lack of association in Caucasians and African Americans. // Cancer research. - 1998. - Vol. 58. -N. l.-P. 65-70.

140. Okobia, M., Bunker, C., Zmuda, J., Kammerer, C., Vogel, V., Uche, E., Anyanwu, S., Ezeome, E., Ferrell, R., and Kuller, L. Cytochrome P4501A1 genetic polymorphisms and breast cancer risk in Nigerian women. // Breast cancer research and treatment. -2005. - Vol. 94. -N. 3. - P. 285-293.

141. Basham, V. M., Pharoah, P. D., Healey, C. S., Luben, R. N., Day, N. E., Easton, D. F., Ponder, B. a, and Dunning, a M. Polymorphisms in CYP1A1 and smoking: no

association with breast cancer risk. // Carcinogenesis. - 2001. - Vol. 22. - N. 11. - P. 1797-1800.

142. Chen, C., Huang, Y., Li, Y., Mao, Y., and Xie, Y. Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) T3801C and A2455G polymorphisms in breast cancer risk: a meta-analysis. // Journal of human genetics. - 2007. - Vol. 52. - N. 5. - P. 423-435.

143. Sergentanis, T. N., and Economopoulos, K. P. Four polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) gene and breast cancer risk: a meta-analysis. // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 122. -N. 2. - P. 459-469.

144. Singh, V., Rastogi, N., Sinha, A., Kumar, A., Mathur, N., and Singh, M. P. A study on the association of cytochrome-P450 1A1 polymorphism and breast cancer risk in north Indian women. // Breast cancer research and treatment. - 2007. - Vol. 101. -N. 1. -P. 73-81.

145. Laden, F., Ishibe, N., Hankinson, S. E., Wolff, M. S., Gertig, D. M., Hunter, D. J., and Kelsey, K. T. Polychlorinated biphenyls, cytochrome P450 1A1, and breast cancer risk in the Nurses' Health Study. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. -2002.-Vol. 11.-N. 12.-P. 1560-1565.

146. Ambrosone, C. B., Freudenheim, J. L., Graham, S., Marshall, J. R., Vena, J. E., Brasure, J. R., Laughlin, R., Nemoto, T., Michalek, A. M., and Harrington, A. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk. // Cancer research. - 1995. - Vol. 55. - N. 16. - P. 3483-3485.

147. Ociepa-Zawal, M., Rubis, B., Filas, V., Breborowicz, J., and Trzeciak, W. H. Studies on CYP1A1, CYP1B1 and CYP3A4 gene polymorphisms in breast cancer patients. // Ginekologia polska. -2009. - Vol. 80. -N. 11. - P. 819-823.

148. Krajinovic, M., Ghadirian, P., Richer, C., Sinnett, H., Gandini, S., Perret, C., Lacroix, a, Labuda, D., and Sinnett, D. Genetic susceptibility to breast cancer in French-Canadians: role of carcinogen-metabolizing enzymes and gene-environment interactions. // International journal of cancer. Journal international du cancer. - 2001. -Vol. 92. - N. 2. - P. 220-225.

149. Hefler, L. a, Tempfer, C. B., Grimm, C., Lebrecht, A., Ulbrich, E., Heinze, G., Leodolter, S., Schneeberger, C., Mueller, M. W., Muendlein, A., and Koelbl, H. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of breast carcinoma risk and fibroadenoma risk in Caucasian women. // Cancer. - 2004. - Vol. 101. - N. 2. - P. 264-269.

150. MARIE-GENICA Consortium on Genetic Susceptibility for Menopausal Hormone Therapy Related Breast Cancer Risk. Genetic polymorphisms in phase I and phase II enzymes and breast cancer risk associated with menopausal hormone therapy in

postmenopausal women. // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 119.— N.2.-P. 463-474.

151. Surekha, D., Sailaja, K., Rao, D. N., Padma, T., Raghunadharao, D., and Vishnupriya, S. Association of CYP1A1*2 polymorphisms with breast cancer risk: a case control study. // Indian journal of medical sciences. - 2009. - Vol. 63. -N. 1. - P. 13-20.

152. Chacko, P., Joseph, T., Mathew, B. S., Rajan, B., and Pillai, M. R. Role of xenobiotic metabolizing gene polymorphisms in breast cancer susceptibility and treatment outcome. // Mutation research. - 2005. - Vol. 581. - N. 1-2. - P. 153-163.

153. Moreno-Galván, M., Herrera-González, N. E., Robles-Pérez, V., Velasco-Rodríguez, J. C., Tapia-Conyer, R., and Sarti, E. Impact of CYP1A1 and COMT genotypes on breast cancer risk in Mexican women: a pilot study. // The International journal of biological markers. -2010. - Vol. 25. -N. 3. - P. 157-163.

154. Shin, A., Kang, D., Choi, J.-Y., Lee, K.-M., Park, S. K., Noh, D.-Y., Ahn, S.-H., and Yoo, K.-Y. Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) polymorphisms and breast cancer risk in Korean women. // Experimental & molecular medicine. - 2007. - Vol. 39. - N. 3.-P. 361-366.

155. Huang, C. S., Shen, C. Y., Chang, K. J., Hsu, S. M., and Chern, H. D. Cytochrome P4501A1 polymorphism as a susceptibility factor for breast cancer in postmenopausal Chinese women in Taiwan. // British journal of cancer. - 1999. - Vol. 80. -N. 11. - P. 1838-1843.

156. Miyoshi, Y., Takahashi, Y., Egawa, C., and Noguchi, S. Breast cancer risk associated with CYP1A1 genetic polymorphisms in Japanese women. // The breast journal. - 2002. - Vol. 8.-N. 4.-P. 209-215.

157. Boyapati, S. M., Shu, X. O., Gao, Y.-T., Cai, Q., Jin, F., and Zheng, W. Polymorphisms in CYP1A1 and breast carcinoma risk in a population-based case-control study of Chinese women. // Cancer. - 2005. - Vol. 103. - N. 11. - P. 22282235.

158. Jernstrom, H., Henningson, M., Johansson, U., and Olsson, H. Coffee intake and CYP1A2* IF genotype predict breast volume in young women: implications for breast cancer. // British journal of cancer. - 2008. - Vol. 99. - N. 9. - P. 1534-1538.

159. Schweikl, H., Taylor, J. A., Kitareewan, S., Linko, P., Nagorney, D., and Goldstein, J. A. Expression of CYP1A1 and CYP1A2 genes in human liver. // Pharmacogenetics. - 1993. - Vol. 3. -N. 5. - P. 239-249.

160. Sachse, C., Brockmoller, J., Bauer, S., and Roots, I. Functional significance of a C-->A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with

caffeine. // British journal of clinical pharmacology. - 1999. - Vol. 47. - N. 4. - P. 445449.

161. Han, X. M., Ou-Yang, D. S., Lu, P. X., Jiang, C. H., Shu, Y., Chen, X. P., Tan, Z. R., and Zhou, H. H. Plasma caffeine metabolite ratio (17X/137X) in vivo associated with G-2964A and C734A polymorphisms of human CYP1A2. // Pharmacogenetics. -2001.-Vol. 11.-N. 5.-P. 429—435.

162. Dobrinas, M., Cornuz, J., Oneda, B., Kohler Serra, M., Puhl, M., and Eap, C. B. Impact of smoking, smoking cessation, and genetic polymorphisms on CYP1A2 activity and inducibility. // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2011. - Vol. 90. - N. 1. — P. 117-125.

163. Castorena-Torres, F., Mendoza-Cantú, A., De León, M. B., Cisneros, B., Zapata-Pérez, O., López-Carrillo, L., Salinas, J. E., and Albores, A. CYP1A2 phenotype and genotype in a population from the Carboniferous Region of Coahuila, Mexico. // Toxicology letters.-2005.-Vol. 156.-N. 3.-P. 331-339.

164. Nordmark, A., Lundgren, S., Ask, B., Granath, F., and Rane, A. The effect of the CYP1A2 * IF mutation on CYP1A2 inducibility in pregnant women. // British journal of clinical pharmacology. - 2002. - Vol. 54.-N. 5.-P. 504-510.

165. Lurie, G., Maskarinec, G., Kaaks, R., Stanczyk, F. Z., and Le Marchand, L. Association of genetic polymorphisms with serum estrogens measured multiple times during a 2-year period in premenopausal women. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention.-2005.-Vol. 14.-N. 6.-P. 1521-1527.

166. Kabat, G. C., Chang, C. J., Sparano, J. A., Sepkovie, D. W., Hu, X. P., Khalil, A., Rosenblatt, R., and Bradlow, H. L. Urinary estrogen metabolites and breast cancer: a case-control study. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. - 1997. - Vol. 6. - N. 7. - P. 505-509.

167. Ho, G. H., Luo, X. W, Ji, C. Y., Foo, S. C., and Ng, E. H. Urinary 2/16 alpha-hydroxyestrone ratio: correlation with serum insulin-like growth factor binding protein-3 and a potential biomarker of breast cancer risk. // Annals of the Academy of Medicine, Singapore. - 1998. - Vol. 27. -N. 2. - P. 294-299.

168. Meilahn, E. N., De Stavola, B., Allen, D. S., Fentiman, I., Bradlow, H. L., Sepkovie, D. W., and Kuller, L. H. Do urinary oestrogen metabolites predict breast cancer? Guernsey III cohort follow-up. // British journal of cancer. - 1998. - Vol. 78. -N. 9.-P. 1250-1255.

169. Qiu, L.-X., Yao, L., Mao, C., Yu, K.-D., Zhan, P., Chen, B., Yuan, H., Zhang, J., Xue, K., and Hu, X.-C. Lack of association of CYP1A2-164 A/C polymorphism with

breast cancer susceptibility: a meta-analysis involving 17,600 subjects. I I Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 122. -N. 2. - P. 521-525.

170. Long, J.-R., Egan, K. M., Dunning, L., Shu, X.-O., Cai, Q., Cai, H., Dai, Q., Holtzman, J., Gao, Y.-T., and Zheng, W. Population-based case-control study of AhR (aryl hydrocarbon receptor) and CYP1A2 polymorphisms and breast cancer risk. // Pharmacogenetics and genomics. - 2006. - Vol. 16. -N. 4. - P. 237-243.

171. Vatten, L. J., Solvoll, K., and Loken, E. B. Coffee consumption and the risk of breast cancer. A prospective study of 14,593 Norwegian women. // British journal of cancer. - 1990. - Vol. 62. - N. 2. - P. 267-270.

172. Baker, J. A., Beehler, G. P., Sawant, A. C., Jayaprakash, V., McCann, S. E., and Moysich, K. B. Consumption of coffee, but not black tea, is associated with decreased risk of premenopausal breast cancer. // The Journal of nutrition. - 2006. - Vol. 136. -N. l.-P. 166-171.

173. Nkondjock, A., Ghadirian, P., Kotsopoulos, J., Lubinski, J., Lynch, H., Kim-Sing, C., Horsman, D., Rosen, B., Isaacs, C., Weber, B., Foulkes, W., Ainsworth, P., Tung, N., Eisen, A., Friedman, E., Eng, C., Sun, P., and Narod, S. A. Coffee consumption and breast cancer risk among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. // International journal of cancer. Journal international du cancer. - 2006. - Vol. 118. -N. l.-P. 103-107.

174. Ganmaa, D., Willett, W. C., Li, T. Y., Feskanich, D., Van Dam, R. M., LopezGarcia, E., Hunter, D. J., and Holmes, M. D. Coffee, tea, caffeine and risk of breast cancer: a 22-year follow-up. // International journal of cancer. Journal international du cancer. - 2008. - Vol. 122. -N. 9. - P. 2071-2076.

175. Rosenberg, L., Miller, D. R., Helmrich, S. P., Kaufman, D. W., Schottenfeld, D., Stolley, P. D., and Shapiro, S. Breast cancer and the consumption of coffee. // American journal of epidemiology. - 1985. - Vol. 122. -N. 3. - P. 391-399.

176. McLaughlin, C. C., Mahoney, M. C., Nasca, P. C., Metzger, B. B., Baptiste, M. S., and Field, N. A. Breast cancer and methylxanthine consumption. // Cancer causes & control : CCC. - 1992. - Vol. 3. -N. 2. - P. 175-178.

177. Michels, K. B., Holmberg, L., Bergkvist, L., and Wolk, A. Coffee, tea, and caffeine consumption and breast cancer incidence in a cohort of Swedish women. // Annals of epidemiology. - 2002. - Vol. 12. -N. 1. - P. 21-26.

178. Stensvold, I., and Jacobsen, B. K. Coffee and cancer: a prospective study of 43,000 Norwegian men and women. // Cancer causes & control : CCC. - 1994. - Vol. 5. - N. 5.-P. 401-408.

179. Magee, P. J., and Rowland, I. R. Phyto-oestrogens, their mechanism of action: current evidence for a role in breast and prostate cancer. // The British journal of nutrition. - 2004. - Vol. 91. - N. 4. - P. 513-531.

180. Kotsopoulos, J., Ghadirian, P., El-Sohemy, A., Lynch, H. T., Snyder, C., Daly, M., Domchek, S., Randall, S., Karlan, B., Zhang, P., Zhang, S., Sun, P., and Narod, S. A. The CYP1A2 genotype modifies the association between coffee consumption and breast cancer risk among BRCA1 mutation carriers. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2007. - Vol. 16. - N. 5. - P. 912-916.

181. Bâgeman, E., Ingvar, C., Rose, C., and Jernstrôm, H. Coffee consumption and CYP1A2* IF genotype modify age at breast cancer diagnosis and estrogen receptor status. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2008. - Vol. 17. - N. 4. - P. 895-901.

182. Czajka-Oraniec, I., and Simpson, E. R. Aromatase research and its clinical significance. // Endokrynologia Polska. - Vol. 61. -N. 1. - P. 126-134.

183. Ito, K. Hormone replacement therapy and cancers: the biological roles of estrogen and progestin in tumorigenesis are different between the endometrium and breast. // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2007. - Vol. 212. -N. 1. - P. 1-12.

184. Ma, X., Qi, X., Chen, C., Lin, H., Xiong, H., Li, Y., and Jiang, J. Association between CYP19 polymorphisms and breast cancer risk: results from 10,592 cases and

11,720 controls. // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 122. — N. 2. - P. 495-501.

185. Eriksson, A. L., Lorentzon, M., Vandenput, L., Labrie, F., Lindersson, M., Syvànen, A.-C., Orwoll, E. S., Cummings, S. R., Zmuda, J. M., Ljunggren, O., Karlsson, M. K., Mellstróm, D., and Ohlsson, C. Genetic variations in sex steroid-related genes as predictors of serum estrogen levels in men. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2009. - Vol. 94. -N. 3. - P. 1033-1041.

186. Jiang, J., Tang, N. L. S., Ohlsson, C., Eriksson, A. L., Vandenput, L., Chan, F. W. K., Ching, J. K. L., Kwok, A., Orwoll, E., Kwok, T. C. Y., Woo, J., and Leung, P. C. Association of genetic variations in aromatase gene with serum estrogen and estrogen/testosterone ratio in Chinese elderly men. // Clinica chimica acta. - 2010. -Vol. 411.-N. 1-2.-P. 53-58.

187. Costa-Santos, M., Kater, C. E., and Auchus, R. J. Two prevalent CYP17 mutations and genotype-phenotype correlations in 24 Brazilian patients with 17-hydroxylase deficiency. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2004. - Vol. 89. -N. l.-P. 49-60.

188. Kadonaga, J. T., Jones, K. A., and Tjian, R. Promoter-specific activation of RNA polymerase II transcription by Spl // Trends in biochemical sciencesBiochem. - 1986. -Vol. 11. —N. 1. - P. 20-23.

189. Nedelcheva Kristensen, V., Haraldsen, E. K., Anderson, K. B., Lonning, P. E., Erikstein, B., Karesen, R., Gabrielsen, O. S., and Borresen-Dale, A. L. CYP17 and breast cancer risk: the polymorphism in the 5' flanking area of the gene does not influence binding to Sp-1. // Cancer research. - 1999. - Vol. 59. - N. 12. - P. 28252828.

190. Haiman, C. A., Hankinson, S. E., Spiegelman, D., Colditz, G. A., Willett, W. C., Speizer, F. E., Kelsey, K. T., and Hunter, D. J. The relationship between a polymorphism in CYP17 with plasma hormone levels and breast cancer. // Cancer research. - 1999.-Vol. 59.-N. 5.-P. 1015-1020.

191. Feigelson, H. S., Shames, L. S., Pike, M. C., Coetzee, G. A., Stanczyk, F. Z., and Henderson, B. E. Cytochrome P450cl7alpha gene (CYP17) polymorphism is associated with serum estrogen and progesterone concentrations. // Cancer research. - 1998. — Vol. 58.-N. 4.-P. 585-587.

192. Travis, R. C., Churchman, M., Edwards, S. A., Smith, G., Verkasalo, P. K., Wolf, C. R., Wolf, H., and Key, T. J. No association of polymorphisms in CYP17, CYP19, and HSD17-B1 with plasma estradiol concentrations in 1,090 British women. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. -2004. - Vol. 13. - N. 12. - P. 2282-2284.

193. Feigelson, H. S., McKean-Cowdin, R., and Henderson, B. E. Concerning the CYP17 MspAl polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis. // Mutagenesis. -2002. - Vol. 17. - N. 5. - P. 445-446.

194. Ye, Z., and Parry, J. M. The CYP17 MspAl polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis. // Mutagenesis. - 2002. - Vol. 17. -N. 2. - P. 119-216.

195. Mao, C., Wang, X.-W., He, B.-F., Qiu, L.-X., Liao, R.-Y., Luo, R.-C., and Chen, Q. Lack of association between CYP17 MspAl polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis of 22,090 cases and 28,498 controls. // Breast cancer research and treatment. -2010. - Vol. 122. -N. 1. - P. 259-265.

196. Yao, L., Fang, F., Wu, Q., Yang, Z., Zhong, Y., and Yu, L. No association between CYP17 T-34C polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis involving 58,814 subjects. // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 122. - N. 1. — P. 221— 227.

197. Sobczuk, A., Romanowicz, H., Fiks, Т., Polac, I., and Smolarz, B. The CYP17 and CYP19 gene single nucleotide polymorphism in women with sporadic breast cancer. // Polish journal of pathology. - 2009. - Vol. 60. -N. 4. - P. 163-167.

198. Артамонов, В. В., Любченко, JI. Н., Шабанов, М. А., Бабенко, О. В., Немцова, М. В., Залетаев, Д. В. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CYP 19 и CYP 17 со спорадическим раком молочной железы // Молекулярная биология. -2003. - Т. 38. - №. 3. - С. 386-393.

199. Kuligina, Е. S., Togo, А. V, Suspitsin, Е. N., Grigoriev, М. Y., Pozharisskiy, К. М., Chagunava, О. L., Berstein, L. М., Theillet, С., Hanson, К. P., and Imyanitov, Е. N. CYP 17 polymorphism in the groups of distinct breast cancer susceptibility: comparison of patients with the bilateral disease vs. monolateral breast cancer patients vs. middle-aged female controls vs. elderly tumor-free women. // Cancer letters. - 2000. - Vol. 156.-N. 1.-P. 45-50.

200. MARIE-GENICA Consortium on Genetic Susceptibility for Menopausal Hormone Therapy Related Breast Cancer Risk. Postmenopausal estrogen monotherapy-associated breast cancer risk is modified by CYP17A1_-34_T>C polymorphism. // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 120. - N. 3. - P. 737-744.

201. Helzlsouer, K. J., Huang, H. Y., Strickland, P. Т., Hoffman, S., Alberg, a J., Comstock, G. W., and Bell, D. a. Association between CYP17 polymorphisms and the development of breast cancer. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. -1998. - Vol. 7. - N. 10. - P. 945-949.

202. Verla-Tebit, E., Wang-Gohrke, S., and Chang-Claude, J. CYP17 5'-UTRMspAl polymorphism and the risk of premenopausal breast cancer in a German population-based case-control study. // Breast cancer research : BCR. - 2005. - Vol. 7. - N. 4. -P. R455-644.

203. Einarsdottir, K., Rylander-Rudqvist, Т., Humphreys, K., Ahlberg, S., Jonasdottir, G., Weiderpass, E., Chia, K. S., Ingelman-Sundberg, M., Persson, I., Liu, J., Hall, P., and Wedren, S. CYP 17 gene polymorphism in relation to breast cancer risk: a case-control study. // Breast cancer research : BCR. - 2005. - Vol. 7. - N. 6. - P. R890-896.

204. Setiawan, V. W., Schumacher, F. R., Haiman, C. a, Stram, D. O., Albanes, D., Altshuler, D., Berglund, G., Buring, J., Calle, E. E., Clavel-Chapelon, F., Cox, D. G., Gaziano, J. M., Hankinson, S. E., Hayes, R. В., Henderson, В. E., Hirschhorn, J., Hoover, R., Hunter, D. J., Kaaks, R., Kolonel, L. N., Kraft, P., Ma, J., Le Marchand, L., Linseisen, J., Lund, E., Navarro, C., Overvad, K., Palli, D., Peeters, P. H. M., Pike, M. C., Riboli, E., Stampfer, M. J., Thun, M. J., Travis, R., Trichopoulos, D., Yeager, M., Ziegler, R. G., Spencer Feigelson, H., and Chanock, S. J. CYP 17 genetic variation and risk of breast and prostate cancer from the National Cancer Institute Breast and Prostate

Cancer Cohort Consortium (BPC3). // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2007. - Vol. 16. - N. 11. - P. 2237-2246.

205. Chang, J.-H., Gertig, D. M., Chen, X., Dite, G. S., Jenkins, M. a, Milne, R. L., Southey, M. C., McCredie, M. R. E., Giles, G. G., Chenevix-Trench, G., Hopper, J. L., and Spurdle, A. B. CYP17 genetic polymorphism, breast cancer, and breast cancer risk factors: Australian Breast Cancer Family Study. // Breast cancer research. - 2005. -Vol. 7.-N. 4.-P. R513-521.

206. Dunning, a M., Healey, C. S., Pharoah, P. D., Foster, N. a, Lipscombe, J. M., Redman, K. L., Easton, D. F., Day, N. E., and Ponder, B. a. No association between a polymorphism in the steroid metabolism gene CYP17 and risk of breast cancer. // British journal of cancer. - 1998. - Vol. 77. - N. 11. - P. 2045-2047.

207. Mitrunen, K., Jourenkova, N., Kataja, V., Eskelinen, M., Kosma, V. M., Benhamou, S., Vainio, H., Uusitupa, M., and Hirvonen, A. Steroid metabolism gene CYP17 polymorphism and the development of breast cancer. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. - 2000. - Vol. 9.-N. 12.-P. 1343-1348.

208. Spurdle, A. B., Hopper, J. L., Dite, G. S., Chen, X., Cui, J., McCredie, M. R., Giles, G. G., Southey, M. C., Venter, D. J., Easton, D. F., and Chenevix-Trench, G. CYP17 promoter polymorphism and breast cancer in Australian women under age forty years. // Journal of the National Cancer Institute. - 2000. - Vol. 92. - N. 20. - P. 16741681.

209. Cribb, A. E., Joy Knight, M., Guernsey, J., Dryer, D., Hender, K., Shawwa, A., Tesch, M., and Saleh, T. M. CYP 17, catechol-o-methyltransferase, and glutathione transferase Ml genetic polymorphisms, lifestyle factors, and breast cancer risk in women on Prince Edward Island. // The breast journal. - Vol. 17. - N. 1. - P. 24-31.

210. Antognelli, C., Del Buono, C., Ludovini, V., Gori, S., Talesa, V. N., Crino, L., Barberini, F., and Rulli, A. CYP 17, GSTP1, PON1 and GLOl gene polymorphisms as risk factors for breast cancer: an Italian case-control study. // BMC cancer. - 2009. -Vol. 9.-P. 115.

211. Onland-Moret, N. C., Van Gils, C. H., Roest, M., Grobbee, D. E., and Peeters, P. H. M. Cypl7, urinary sex steroid levels and breast cancer risk in postmenopausal women. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. - 2005. - Vol. 14. - N. 4. - P. 815-820.

212. Tuziiner, B. M., Ozturk, T., Kisakesen, H. I., Ilvan, S., Zerrin, C., Oztiirk, O., and Isbir, T. CYP17 (T-34C) and CYP19 (Trp39Arg) polymorphisms and their cooperative effects on breast cancer susceptibility. // In vivo. - Vol. 24. - N. 1. - P. 71-74.

213. Weston, A., Pan, C. F., Bleiweiss, I. J., Ksieski, H. B., Roy, N., Maloney, N., and Wolff, M. S. CYP17 genotype and breast cancer risk. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 1998. - Vol. 7. - N. 10. - P. 941-944.

214. Sakoda, L. C., Blackston, C., Doherty, J. A., Ray, R. M., Lin, M. G., Stalsberg, H., Gao, D. L., Feng, Z., Thomas, D. B., and Chen, C. Polymorphisms in steroid hormone biosynthesis genes and risk of breast cancer and fibrocystic breast conditions in Chinese women. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2008. - Vol. 17. -N. 5. -P. 1066-1073.

215. Wu, A. H., Seow, A., Arakawa, K., Van Den Berg, D., Lee, H.-P., and Yu, M. C. HSD17B1 and CYP17 polymorphisms and breast cancer risk among Chinese women in Singapore. // International journal of cancer. - 2003. - Vol. 104. - N. 4. - P. 450^157.

216. Tan, W., Qi, J., Xing, D.-Y., Miao, X.-P., Pan, K.-F., Zhang, L., and Lin, D.-X. [Relation between single nucleotide polymorphism in estrogen-metabolizing genes COMT, CYP17 and breast cancer risk among Chinese women]. // Zhonghua zhong liu zazhi [Chinese journal of oncology]. - 2003. - Vol. 25. -N. 5. - P. 453^156.

217. Zhang, L., Gu, L., Qian, B., Hao, X., Zhang, W., Wei, Q., and Chen, K. Association of genetic polymorphisms of ER-alpha and the estradiol-synthesizing enzyme genes CYP17 and CYP19 with breast cancer risk in Chinese women. // Breast cancer research and treatment. - 2009. - Vol. 114. - N. 2. - P. 327-338.

218. Huang, C. S., Chern, H. D., Chang, K. J., Cheng, C. W., Hsu, S. M., and Shen, C. Y. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the estrogen-metabolizing genes CYP17, CYP1A1, and COMT: a multigenic study on cancer susceptibility. // Cancer research. - 1999. - Vol. 59. - N. 19. - P. 4870-4875.

219. Shin, M.-H., Lee, K.-M., Yang, J.-H., Nam, S. J., Kim, J.-W., Yoo, K.-Y., Park, S. K., Noh, D.-Y., Ahn, S.-H., Kim, B., and Kang, D. Genetic polymorphism of CYP17 and breast cancer risk in Korean women. // Experimental & molecular medicine. -2005. - Vol. 37. - N. 1. - P. 11-17.

220. Han, D.-F., Zhou, X., Hu, M.-B., Xie, W., Mao, Z., Chen, D., Liu, F., and Zheng, F. Polymorphisms of estrogen-metabolizing genes and breast cancer risk: a multigenic study. //Chinese medical journal. - 2005. -Vol. 118.-N. 18.-P. 1507-1516.

221. Hamajima, N., Iwata, H., Obata, Y., Matsuo, K., Mizutani, M., Iwase, T., Miura, S., Okuma, K., Ohashi, K., and Tajima, K. No association of the 5' promoter region polymorphism of CYP17 with breast cancer risk in Japan. // Japanese journal of cancer research : Gann. - 2000. - Vol. 91. -N. 9. - P. 880-885.

222. Xie, W., Feng, M. H., Wang, F. B., Cheng, T. T., Hu, M. B., and Gong, L. L. Correlation of polymorphism in estrogen metabolizing genes CYP17 and estrogen

exposure and its relation with breast cancer susceptibility // Medical Journal of Wuhan University. - 2007. - Vol. 28. - P. 446-449.

223. Samson, M., Rama, R., Swaminathan, R., Sridevi, V., Nancy, K. N., and Rajkumar, T. CYP17 (T34C), CYP19 (Trp39Arg), and FGFR2 (C906T) polymorphisms and the risk of breast cancer in south Indian women. // Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP.-Vol. 10.-N. 1.-P. 111-114.

224. Chakraborty, A., Murthy, N. S., Chintamani, C., Bhatnagar, D., Mohil, R. S., Sharma, P. C., and Saxena, S. CYP17 gene polymorphism and its association with high-risk north Indian breast cancer patients. // Journal of human genetics. - 2007. - Vol. 52. -N. 2.-P. 159-165.

225. Syamala, V. S., Syamala, V., Sheeja, V. R., Kuttan, R., Balakrishnan, R., and Ankathil, R. Possible risk modification by polymorphisms of estrogen metabolizing genes in familial breast cancer susceptibility in an Indian population. // Cancer investigation.-2010.-Vol. 28.-N. 3.-P. 304-311.

226. Surekha, D., Sailaja, K., Rao, D. N., Padma, T., Raghunadharao, D., and Vishnupriya, S. Association of a CYP17 gene polymorphism with development of breast cancer in India. // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. - 2010. -Vol. 11.-N. 6.-P. 1653-1657.

227. Chacko, P., Rajan, B., Mathew, B. S., Joseph, T., and Pillai, M. R. CYP17 and SULT1 Al gene polymorphisms in Indian breast cancer. // Breast cancer (Tokyo, Japan). - 2004. - Vol. 11. - N. 4. - P. 380-388.

228. Hosseini, M., Houshmand, M., and Ebrahimi, A. Breast cancer risk not only was not associated with CYP17 A2 allele but also was related to Al allele // Arch Med. -2009.-Vol. 5.-P. 103-106.

229. Romano, A., Delvoux, B., Fischer, D.-C., and Groothuis, P. The PROGINS polymorphism of the human progesterone receptor diminishes the response to progesterone. // Journal of molecular endocrinology. - 2007. - Vol. 38. - N. 1-2. - P. 331-350.

230. Romano, A., Lindsey, P. J., Fischer, D.-C., Delvoux, B., Paulussen, A. D. C., Janssen, R. G., and Kieback, D. G. Two functionally relevant polymorphisms in the human progesterone receptor gene (+331 G/A and progins) and the predisposition for breast and/or ovarian cancer. // Gynecologic oncology. - 2006. - Vol. 101. — N. 2. — P. 287-295.

231. Agoulnik, I. U., Tong, X.-W., Fischer, D.-C., Körner, K., Atkinson, N. E., Edwards, D. P., Headon, D. R., Weigel, N. L., and Kieback, D. G. A germline variation in the progesterone receptor gene increases transcriptional activity and may modify

ovarian cancer risk. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2004. -Vol. 89. -N. 12. - P. 6340-6347.

232. Johnatty, S. E., Spurdle, A. B., Beesley, J., Chen, X., Hopper, J. L., Duffy, D. L., and Chenevix-Trench, G. Progesterone receptor polymorphisms and risk of breast cancer: results from two Australian breast cancer studies. // Breast cancer research and treatment. - 2008. - Vol. 109. - N. 1. - P. 91-99.

233. Gaudet, M. M., Milne, R. L., Cox, A., Camp, N. J., Goode, E. L., Humphreys, M. K., Dunning, A. M., Morrison, J., Giles, G. G., Severi, G., Baglietto, L., English, D. R., Couch, F. J., Olson, J. E., Wang, X., Chang-Claude, J., Flesch-Janys, D., Abbas, S., Salazar, R., Mannermaa, A., Kataja, V., Kosma, V.-M., Lindblom, A., Margolin, S., Heikkinen, T., Kampjarvi, K., Aaltonen, K., Nevanlinna, H., Bogdanova, N., Coinac, I., Schürmann, P., Dork, T., Bartram, C. R., Schmutzler, R. K., Tchatchou, S., Burwinkel, B., Brauch, H., Torres, D., Hamann, U., Justenhoven, C., Ribas, G., Arias, J. I., Benitez, J., Bojesen, S. E., Nordestgaard, B. G., Flyger, H. L., Peto, J., Fletcher, O., Johnson, N., Dos Santos Silva, I., Fasching, P. A., Beckmann, M. W., Strick, R., Ekici, A. B., Broeks, A., Schmidt, M. K., Van Leeuwen, F. E., Van't Veer, L. J., Southey, M. C., Hopper, J. L., Apicella, C., Haiman, C. A., Henderson, B. E., Le Marchand, L., Kolonel, L. N., Kristensen, V., Grenaker Alnaes, G., Hunter, D. J., Kraft, P., Cox, D. G., Hankinson, S. E., Seynaeve, C., Vreeswijk, M. P. G., Tollenaar, R. A. E. M., Devilee, P., Chanock, S., Lissowska, J., Brinton, L., Peplonska, B., Czene, K., Hall, P., Li, Y., Liu, J., Balasubramanian, S., Rafii, S., Reed, M. W. R., Pooley, K. A., Conroy, D., Baynes, C., Kang, D., Yoo, K.-Y., Noh, D.-Y., Ahn, S.-H., Shen, C.-Y., Wang, H.-C., Yu, J.-C., Wu, P.-E., Anton-Culver, H., Ziogoas, A., Egan, K., Newcomb, P., TitusErnstoff, L., Trentham Dietz, A., Sigurdson, A. J., Alexander, B. H., Bhatti, P., Allen-Brady, K., Cannon-Albright, L. A., Wong, J., Chenevix-Trench, G., Spurdle, A. B., Beesley, J., Pharoah, P. D. P., Easton, D. F., and Garcia-Closas, M. Five polymorphisms and breast cancer risk: results from the Breast Cancer Association Consortium. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2009. - Vol. 18. - N. 5. - P. 1610— 1616.

234. Fernández, L. P., Milne, R. L., Barroso, E., Cuadros, M., Arias, J. I., Ruibal, A., Benitez, J., and Ribas, G. Estrogen and progesterone receptor gene polymorphisms and sporadic breast cancer risk: a Spanish case-control study. // International journal of cancer. - 2006. - Vol. 119. - N. 2. - P. 467^471.

235. Pearce, C. L., Hirschhorn, J. N., Wu, A. H., Burtt, N. P., Stram, D. O., Young, S., Kolonel, L. N., Henderson, B. E., Altshuler, D., and Pike, M. C. Clarifying the PROGINS allele association in ovarian and breast cancer risk: a haplotype-based analysis. // Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - Vol. 97. - N. 1. - P. 5159.

236. Pooley, K. a, Healey, C. S., Smith, P. L., Pharoah, P. D. P., Thompson, D., Tee, L., West, J., Jordan, C., Easton, D. F., Ponder, B. a J., and Dunning, A. M. Association of

the progesterone receptor gene with breast cancer risk: a single-nucleotide polymorphism tagging approach. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. -2006. - Vol. 15. - N. 4. - P. 675-682.

237. Ralph, D. a, Zhao, L. P., Aston, С. E., Manjeshwar, S., Pugh, T. W., DeFreese, D.

C., Gramling, B. a, Shimasaki, C. D., and Jupe, E. R. Age-specific association of steroid hormone pathway gene polymorphisms with breast cancer risk. // Cancer. - 2007. -Vol. 109.-N. 10.-P. 1940-1948.

238. Wang-Gohrke, S., Chang-Claude, J., Becher, H., Kieback, D. G., and Runnebaum, I. B. Progesterone receptor gene polymorphism is associated with decreased risk for breast cancer by age 50. // Cancer research. - 2000. - Vol. 60. - N. 9. - P. 2348-2350.

239. De Vivo, I., Hankinson, S. E., Colditz, G. a, and Hunter, D. J. The progesterone receptor Val660~>Leu polymorphism and breast cancer risk. // Breast cancer research. - 2004. - Vol. 6. - N. 6. - P. R636-639.

240. Spurdle, А. В., Hopper, J. L., Chen, X., McCredie, M. R. E., Giles, G. G., Venter,

D. J., Southey, M. C., and Chenevix-Trench, G. The progesterone receptor exon 4 Val660Leu G/T polymorphism and risk of breast cancer in Australian women. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2002. - Vol. 11. - N. 5. - P. 439-443.

241. Fabjani, G., Tong, D., Czerwenka, K., Schuster, E., Speiser, P., Leodolter, S., and Zeillinger, R. Human progesterone receptor gene polymorphism PROGINS and risk for breast cancer in Austrian women. // Breast cancer research and treatment. - 2002. - Vol. 72.-N. 2.-P. 131-137.

242. McClelland, R. A., Wilson, D., Leake, R., Finlay, P., and Nicholson, R. I. A multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocytochemical assay quantification. British Quality Control Group. // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 1991.-Vol. 27.-N. 6.-P. 711-715.

243. Liu, X., and Harada, S. DNA isolation from mammalian samples. // Current protocols in molecular biology. - 2013. - Chapter 2.

244. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - Москва: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

245. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - Москва: Практика, 1998. - 459 с.

246. Fisher, R. A. Statistical methods for research workers by R.A. Fisher . -Edinburgh: Oliver and Boyd, 1938. - 356 p.

247. Bland, J. M., and Altman, D. G. Statistics notes. The odds ratio. // BMJ. - 2000. -Vol. 320. - N. 7247. - P. 1468.

248. Helewa, M., Levesque, P., Provencher, D., Lea, R. H., Rosolowich, V., and Shapiro, H. M. Breast cancer, pregnancy, and breastfeeding. // Journal of obstetrics and gynaecology Canada. - 2002. - Vol. 24. -N. 2. - P. 164-180.

249. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - N. 9328. - P. 187-195.

250. Ing, R., Petrakis, N. L., and Ho, J. H. Unilateral breast-feeding and breast cancer. // Lancet. - 1977. - Vol. 2. - N. 8029. - P. 124-127.

251. Kennedy, K. I. Effects of breastfeeding on women's health. // International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. - 1994. - Vol. 47 Suppl. - P. SI 1-20.

252. Petrakis, N. L., Mason, L., Lee, R., Sugimoto, B., Pawson, S., and Catchpool, F. Association of race, age, menopausal status, and cerumen type with breast fluid secretion in nonlactating women, as determined by nepple aspiration. // Journal of the National Cancer Institute. - 1975. - Vol. 54. - N. 4. - P. 829-834.

253. Dereure, O., Aguilar-Martinez, P., Bessis, D., Blanc, F., Larrey, D., Guillot, B., Schved, J.-F., and Guilhou, J.-J. No significant association between CYP1A2 polymorphism and porphyria cutanea tarda. // Acta dermato-venereologica. — 2004. — Vol. 84.-N. 3.-P. 254-255.

254. Peterson, S., Schwarz, Y., Li, S. S., Li, L., King, I. B., Chen, C., Eaton, D. L., Potter, J. D., and Lampe, J. W. CYP1A2, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms and diet effects on CYP1A2 activity in a crossover feeding trial. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2009. - Vol. 18. - N. 11. - P. 3118-3125.

255. Ghotbi, R., Christensen, M., Roh, H.-K., Ingelman-Sundberg, M., Aklillu, E., and Bertilsson, L. Comparisons of CYP1A2 genetic polymorphisms, enzyme activity and the genotype-phenotype relationship in Swedes and Koreans. // European journal of clinical pharmacology. - 2007. - Vol. 63. - N. 6. - P. 537-546.

256. Sachse, C., Bhambra, U., Smith, G., Lightfoot, T. J., Barrett, J. H., Scollay, J., Garner, R. C., Boobis, A. R., Wolf, C. R., and Gooderham, N. J. Polymorphisms in the cytochrome P450 CYP1A2 gene (CYP1A2) in colorectal cancer patients and controls: allele frequencies, linkage disequilibrium and influence on caffeine metabolism. // British journal of clinical pharmacology. - 2003. - Vol. 55. - N. 1. - P. 68-76.

257. Pavanello, S., Mastrangelo, G., Placidi, D., Campagna, M., Pulliero, A., Carta, A., Arici, C., and Porru, S. CYP1A2 polymorphisms, occupational and environmental exposures and risk of bladder cancer. // European journal of epidemiology. — 2010. — Vol. 25.-N. 7.-P. 491-500.