РОЛЬ МЕЛАТОНИНА В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ В СПИНЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук КУРГАНОВА, Юлия Михайловна

• КУРГАНОВА, Юлия Михайловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук КУРГАНОВА, Юлия Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Боль в спине

1.1.1 Эпидемиология боли в спине

1.1.2 Биопсихосоциальная модель боли

1.1.3 Этиопатогенез и классификация боли в спине

1.1.4 Лечение боли в спине

1.2 Мелатонин

1.2.1 Мелатонин: общая информация

1.2.2 Биосинтез и катаболизм мелатонина

1.2.3 Рецепторы к мелатонину

1.2.4 Эффекты мелатонина. Мелатонин как антиоксидант

1.2.5 Эффекты мелатонина. Мелатонин как онкостатическое вещество

1.2.6 Эффекты мелатонина. Иммуномодулирующая функция мелатонина

1.2.7 Эффекты мелатонина. Мелатонин как хронобиотическая молекула

1.2.8 Эффекты мелатонина. Мелатонин как регулятор сна

1.2.9 Эффекты мелатонина. Мелатонин и депрессия

1.3 Анальгетические возможности мелатонина

1.3.1 Роль мелатониновых рецепторов в модуляции боли

1.3.2 Влияние мелатонина на ионные каналы

1.3.3 Участие ГАМК-системы в мелатонин-индуцируемой модуляции боли

1.4 Экспериментальная база

1.4.1 Мелатонин в моделях острой боли

1.4.2 Мелатонин в моделях острого и хронического воспаления

1.4.3 Мелатонин в моделях нейропатической боли

1.5 Мелатонин при болевых синдромах. Клинические данные

1.5.1 Мелатонин и мигрень

1.5.2 Мелатонин и кластерная головная боль

1.5.3 Мелатонин и головная боль напряжения

1.5.4 Мелатонин и фибромиалгия

1.5.5 Мелатонин и синдром раздраженного кишечника

1.5.6 Мелатонин и ревматоидный артрит

1.6 Показания и противопоказания к применению мелатонина

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования. Схема проведения эксперимента

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-неврологическое обследование

2.2.2 Оценка болевого синдрома

2.2.3 Экспериментально-психологическое обследование

2.2.4 Оценка сна

2.3 Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Первая пара сравнения. АРТРА+Мелатонин/АРТРА

3.2 Вторая пара сравнения.

АРТРА+Диклофенак+Мелатонин/АРТРА+Диклофенак

3.3 Третья пара сравнения. Диклофенак+Мелатонин/Диклофенак

3.4 Зависимость исходных факторов на результативность терапии. «Респондеры» и «Нон-респондеры»

3.5 Нежелательные явления

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ МЕЛАТОНИНА В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ В СПИНЕ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины в настоящее время являются болевые синдромы различного рода. Болевые синдромы представляют собой гетерогенную группу чрезвычайно распространенных состояний, медицинскую и социальную значимость которых трудно переоценить. Причиной обращения пациентов за медицинской помощью зачастую становится появление или усиление боли. Наиболее распространены в структуре хронических болевых синдромов боли в спине, шее и головные боли.

Боль в спине (БС) по различным источникам может достигать распространенности в течении года 80-90 % [13,14]. Известно также, что пик заболеваемости приходится на трудоспособный возраст. Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют, что БС как причина временной нетрудоспособности занимает одно из лидирующих мест и конкурирует с такой распространенной причиной временной утраты трудоспособности как острые респираторные заболевания. Традиционно считается, что у большинства пациентов эпизод БС полностью регрессирует, однако более чем в половине случаев в течение года развивается рецидив болевого синдрома [14], а более чем 17% у таких пациентов боль приобретает хронический характер. Экономический ущерб, связанный с данным заболеванием, чрезвычайно высок и включает в себя прямые и непрямые потери. К прямым потерям относятся затраты на медицинскую помощь (обследование и лечение пациента) и социальные выплаты (в связи с временной и стойкой утратой трудоспособности). Непрямые потери подразумевают под собой снижение работоспособности, непродуктивную работу из-за БС [1]. По данным ряда аналитических работ затраты на лечение боли в спине превышают в 3 раза затраты на лечение онкологических больных [8].

Вместе с тем, БС может быть обусловлена различными причинами, что существенно осложняет как диагностику, так и выбор тактики лечения этого болевого синдрома. Основные направления в терапии дорсалгии, рекомендованные ВОЗ: применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), адъювантных анальгетиков (антиконвульсантов), миорексантов, антидепрессантов, опиоидных анальгетиков, паравертебральных блокад, физиотерапии. Вместе с тем, несмотря на все усилия, современная терапия БС остается несовершенной. Это ставит вопросы о необходимости поиска новых молекул с анальгетическими возможностями, а также изучения уже имеющихся веществ, которые используются по другим показаниям (адьювантов) [162].

Известно, что при хронической боли (ХБ) происходит нарушение хронобиологических ритмов человека, а также имеются данные о снижении концентрации мелатонина в сыворотке крови и в моче у пациентов с хронической болью по сравнению со здоровыми людьми. Таким образом, при хронической боли нарушены и синтез мелатонина, и хронобиологические ритмы. Известно, что мелатонин применяется как средство коррекции биоритмов и кроме того в ряде исследований показан независимый анальгетический эффект мелатонина [157].

Вышеперечисленные аспекты явились побуждающим мотивом к выполнению данного исследования, предопределив его цель и задачи.

Цель исследования

Определение роли мелатонина в патогенезе хронической боли в спине и его места в терапии данного хронического болевого синдрома.

Задачи исследования

1. Клинический анализ хронической неспецифической БС.

2. Уточнение роли мелатонина в патофизиологических механизмах хронической боли.

3. Оценка и сравнительный анализ эффективности стандартной терапии болевых синдромов и стандартной терапии в сочетании с мелатонином.

4. Выявление возможных предикторов эффективности терапии хронической БС с использованием мелатонина.

5. Оценка безопасности мелатонина в качестве дополнения к стандартной терапии хронических болевых синдромов.

Научная новизна исследования

Впервые не только в России, но и в мире предпринята попытка применения мелатонина при хронической БС. Произведена оценка роли мелатонина в терапии хронической БС. Произведен клинический анализ хронической неспецифической боли в спине, уточнен вклад мелатонина в патофизиологические механизмы хронической боли.

Выполнен сравнительный анализ эффективности стандартной терапии хронической боли в спине и стандартной терапии в сочетании с мелатонином, а также оценка безопасности мелатонина в качестве дополнения к стандартной терапии хронической БС.

Выделен предиктор эффективности терапии хронической БС с использованием мелатонина - исходно более высокий уровень депрессивных проявлений, что позволило обсуждать возможные механизмы реализации анальгетических свойств мелатонина.

Подробно обсужден комплексный механизм анальгетического эффекта мелатонина - собственный и опосредованный через нейротрансмиттерные системы.

Практическая значимость работы

Научно-практическая значимость работы определяется выявленными преимуществами добавления мелатонина к стандартной терапии хронической БС -мелатонин в дозировке 3 мг за 30-40 минут до сна позволяет обеспечить более

быстрое и выраженное снижение боли и уменьшить влияние боли на качество жизни пациентов. Наиболее эффективно добавление мелатонина к стандартной терапии в случае коморбидности БС с депрессией и нарушением сна. Учитывая высокий профиль безопасности мелатонин возможно использовать в тех случаях, когда применение других препаратов, дополнительных к основной терапии хронической боли, затруднительно из-за высокого риска развития нежелательных реакций. Результаты исследования актуальны для всех медицинских учреждений, занимающихся лечением пациентов с хронической неспецифической БС.

Основные положения, выносимые на защиту

Мелатонин играет важную роль в патогенезе хронических болевых синдромов и в случае хронической БС при добавлении мелатонина к стандартной терапии происходит достоверно более быстрое и выраженное снижение боли в покое и при движении, улучшение двигательных функций и достоверное улучшение качества жизни по сравнению с пациентами, принимающими только стандартную терапию без мелатонина.

Предиктором эффективности терапии мелатонином является исходно высокий уровень депрессивных проявлений. Выраженность нарушения сна у пациента не является значительным предопределяющим фактором эффективности терапии боли в спине с добавлением к стандартной схеме мелатонина, что может свидетельствовать об относительной "самостоятельности" антидепрессивного, сомногенного (хронобиологического) и анальгетического эффектов.

Вместе с достаточно высокой эффективностью, мелатонин обладает значительным профилем безопасности и хорошо переносится пациентами. Таким образом он может применяться в тех случаях, когда применение других препаратов невозможно из-за коморбидных заболеваний и высокого риска развития нежелательных явлений.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований используются в учебном процессе и в педагогической практике с клиническими ординаторами и интернами, врачами, обучающимися на кафедре нервных болезней ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет).

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Реабилитация и профилактика 2015», г. Москва, 14-16 октября 2015г. и на восьмом междисциплинарном международном конгрессе «Управляй болью!», г. Москва 16-18 ноября 2016 г.; 24 ноября 2016 года на заседании кафедры нервных болезней ИПО ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных трудов, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 106 машинописных страницах, включает введение, 4 главы, выводы, практические рекомендации, список условных сокращений, список литературы, включающий 164 источника в т. ч. отечественных - 32, иностранных -132, содержит 5 таблиц, 20 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Боль в спине 1.1.1 Эпидемиология боли в спине

БС является чрезвычайно распространенным состоянием и в настоящее время представляется одной из ведущих причин обращаемости за медицинской помощью в мире. Так по данным одного из европейских исследований оказалось, что 85,5% опрошенных хотя бы один раз в жизни 85,5% оиспытывали БС. Распространенность БС 37,1%, а заболеваемость в течение года составляет 76%. Из участвующих в данном исследовании пациентов около 7% испытывали выраженную боль, в том числе некоторые были инвалидизированы из-за нее [138]. В России ситуация выглядит в целом аналогично. По данным анализа 1300 пациентов, обратившихся в городские поликлиники г.Москвы практически у 25% основной причиной обращения к врачу послужила боль в нижней части спины. Около 53% пациентов отмечали, что боль в нижней части спины беспокоила на протяжении последнего года и 38,5% отмечали болевой синдром данной локализации за последний месяц

[31].

Так же следует отметить, что до 20% случаев острой БС у пациентов трудоспособного возраста трансформируется в хроническую боль (ХБ), что само по себе является очень серьезной проблемой. По данным ряда аналитических работ затраты на лечение БС превышают в 3 раза затраты на лечение онкологических больных [8]. Так в частности американские исследователи выяснили, что в среднем пациент, который страдает хронической БС около 7 лет переносит 3 и более оперативных вмешательства на позвоночнике, а стоимость его лечения составляет до 100 тыс. долларов США в год [137].

1.1.2 Биопсихосоциальная модель боли

Боль по определению Международной ассоциации по изучению боли представляет собой неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанные с существующим или возможным повреждением тканей [32]. Боль по сути представляет собой сигнал опасности и неблагополучия в организме, то есть выполняет защитную функцию и мобилизует все системы защиты организма. Вместе с тем «положительная» роль боли исчерпывается достаточно быстро, она достаточно быстро трансформируется в патогенный фактор, приводящий к длительному страданию и серьезным нарушениям гомеостаза организма [17].

Ранее традиционно использовалась биомедицинская модель боли и акцент ставился именно на повреждении. На ее смену в настоящее время пришла комплексная биопсихосоциальная модель, где фокус смещен в сторону взаимодействия биологических, психологических и социальных факторов. На основании этой концепции различия в выраженности расстройства (включающее степень тяжести, длительность и последствия для пациента) объясняются взаимоотношениями между биологическими изменениями, психологическим состоянием больного и влиянием социума. Именно из этих составляющих формируется восприятие боли и реакция пациента на боль [5].

1.1.3 Этиопатогенез и классификация боли в спине

Возникновение боли происходит путем взаимодействия двух систем -ноцицептивной (афферентной) и антиноцицептивной (эфферентной) системы. Ноцицепторы - это периферические сенсорные нейроны, которые воспринимают повреждающий стимул и передают его по А-дельта и С-волокнам на ноцицептивные

нейроны спинного и головного мозга, где происходит формирование болевого ощущения [17]. Таким образом, с позиции анатомии и патофизиологии различают ноцицептивную, нейропатическую и дисфункциональную боль. Основная идея такой идентификации боли заключается в том, что определение патофизиологических процессов, лежащих в основе боли, позволит подобрать лекарственные препараты, способные целенаправленно влиять именно на данные механизмы боли.

Ноцицептивная боль возникает, когда повреждающий раздражитель действует на периферические болевые рецепторы (ноцицепторы). Таким раздражителем могут быть экзогенные факторы (механические, термические, химические) и эндогенные процессы (воспаление, мышечный спазм). При состоявшемся повреждении тканей возникает воспалительная реакция и как следствие воспалительная боль. Выделенные медиаторы воспаления воздействуют на ноцицепторы и при этом даже небольшое раздражение может восприниматься как болевой сигнал. Цель данного процесса - не допустить дополнительной травматизации и как следствие обеспечить оптимальные условия для регресса воспаления и боли. Чаще всего ноцицептивная боль острая, она является адаптивной защитной реакцией организма и быстро регрессирует после прекращения действия повреждающего фактора и после применения болеутоляющих средств. Ноцицептивная боль индуцирует работу антиноцицептивных систем, которые в свою очередь оказывают моделирующее влияние на все этапы проведения болевого сигнала и его восприятие. Однако ноцицептивная боль может быть и хронической, не выполняя защитной функции.

Нейропатическая боль развивается при повреждении или органическом заболевании периферических или центральных звеньев соматосенсорной нервной системы. Причинами нейропатической боли могут быть повреждения афферентной соматосенсорной системы на любом уровне, от периферических чувствительных нервов до коры больших полушарий, а также нарушения в нисходящих антиноцицептивных системах. При поражении периферической нервной системы боль называют периферической, при поражении центральной нервной системы -

центральной. Нейропатическая боль, в отличие от ноцицептивной, не имеет защитной функции и развивается из-за патологических изменениях в самой нервной системе.

Дисфункциональная боль возникает без активации ноцицепторов и без видимого повреждения структур нервной системы. Она обусловлена изменением функционального состояния в церебральных системах которые участвуют в контроле боли. Такие нарушения принято называть «нарушением обработки сенсорной информации» или «синдромом центрального усиления боли». Особенность такого типа боли заключается в том, что установить причину боли или выявить органическое заболевание, которое может объяснить происхождение боли, в данном случае невозможно, так как основными предпосылками здесь являются психологические и социальные факторы, а также эмоциональный стресс. В следствии воздействия таких факторов нарушается адекватная работа антиноцицептивных систем и неболевой стимул воспринимается организмом как болевой. Следует отметить, что термин «дисфункциональная боль» до настоящего времени не общепризнан. Сложность в данном вопросе заключается в том, что по мере совершенствования методов диагностики граница между «функциональным» и «органическим» заболеванием становится все менее очевидной. Безусловно, в своей основе дисфункциональная боль имеет биологическую природу (нарушение работы нейротрансмиттерных систем, изменение синаптической передачи и т.д.), однако опираться только на биологические факторы в анализе данного типа боли приведет к неправильному пониманию механизмов и как следствие к неэффективности лечения дисфункциоанльной боли.

Наконец, следует отметить, что существует целый ряд заболеваний, где боль по своим патофизиологическим механизмам является смешанной. К таким заболеваниям относится хроническая абдоминальная боль, хроническая тазовая боль, комплексеый регионарный болевой синдром, хроническая боль после оперативных вмешатеств различного рода и хроническая БС. В таком случае

дисфункциональные нарушения антиноцицептивной системы могут возникать как первично, так и вторично наряду с ноцицептивными и нейропатическими компонентами боли [6].

Традиционно по своей длительности боль принято разделять на острую (менее 6 недель), подострую (от 6 до 12 недель) и хроническую (более 12 недель). Однако не только временной фактор является здесь основополагающим. Дело в том, что если острая боль (ОБ) это симптом, то ХБ становится уже по своей сути самостоятельным заболеванием. ОБ возникает в результате повреждения тканей и уменьшается при заживлении, она обычно непродолжительна и имеет четкую локализацию. ОБ - симптом какого-либо заболевания. Роль ОБ защитная, она мобилизует защитные силы организма, что приводит к устранению повреждения. В случае же если боль сохраняется после прекращения действия повреждающего фактора и после завершения процесса заживления, ее называют хронической. В основе такой трансформации от острой боли к хронической лежат определенные патофизиологические механизмы и при адекватном лечении боли в остром периоде такой трансформации не произойдет [2,7].

Как уже упоминалось выше, одним из самых часто встречаемых болевых синдромов является боль в нижней части спины - в области, ограниченной реберными дугами и ягодичными складками. Такая высокая частота встречаемости данного заболевания обусловлена целым рядом факторов, в первую очередь биомеханическими особенностями позвоночника - максимальная нагрузка приходится именно на поясничный отдел позвоночника, а значительная амплитуда разнонаправленных движений в этом отделе (наклоны вперед-назад, в стороны, ротация) является предрасполагающим к травматизации фактором [14]. Предрасполагающими факторами также являются характер, интенсивность и регулярность физических нагрузок, индивидуальные особенности строения позвоночника (в частности аномалии развития позвонков и дисков), дегенеративные возрастные изменения в костной и хрящевой ткани [9].

Причины БС могут быть различными - изменения самого позвоночного столба (позвонки и межпозвонковые диски, фасеточные суставы, свочный аппарат), патология мышечной системы (повреждение, растяжение, воспаление), поражение центральной и периферической нервной системы (спинной мозг и спиномозговые корешки, нервные сплетения, периферические нервы), патология внутренних органов грудной клетки и брюшной полости, полости малого таза (такая боль называется отраженной) и психические расстройства. Чаще всего причиной боли в спине является скелетно-мышечная патология (травматизация, растяжение, перегрузка мышц позвоночника, связочного аппарата или суставов позвоночного столба) [159]. Долгое время остеохондроз позвоночника считался основной причиной боли в нижней части спины, однако в настоящее время такая концепция существенно пересмотрена [21]. Так, считается, что перестройка костной и хрящевой ткани, возникающая при остеохондрозе, не является непосредственной причиной боли, а по своей сути представляет собой компенсаторные изменения, которые развиваются в организме человека с течением времени [13]. Так же как и грыжа межпозвонкового диска не всегда является причиной возникновения болевого синдрома [16]. Именно в силу своей гетерогенности боль в спине является междисциплинарной проблемой - в настоящее время ее лечением занимаются неврологи, мануальные терапевты, ревматологи, травматологи-ортопеды, терапевты, врачи общей практики [10].

По этиологии выделяют:

- Неспецифическая БС (85%) - боль, причиной которой являются скелетно-мышечные изменения, и возникающая в отсутствии симптомов неврального повреждения или признаков серьезного заболевания. Более чем у 70% пациентов причиной боли является микротраматизация и растяжение мышцы в результате «неподготовленного движения» [27].

- Специфическая БС (до 15%) - боль, ассоциированная с радикулопатией и/ или стенозом позвоночного канала (4%), онкологическим или инфекционным

процессом, компресионными переломами позвоночника в результате остеопороза (4%) а также другими специфическими процессами [24].

Самой частой формой неспецифической БС является миогенная боль, которая связана с формированием в скелетных мышцах триггерных зон. Этиология миогенной боли обсуждается до сих пор, однако несомненно одной из важнейших причин является работа мышц в нефизиологических режимах (например длительные статические нагрузки) [11].

На протяжении длительного времени дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника никак не проявляют себя [4]. Для обозначения таких дегенеративно-дистрофических изменений в позвоночнике, возникающих с возрастом, традиционно много лет используется термин «остеохондроз», который однако уже устарел и нуждается в пересмотре. Все чаще стал использоваться термин «дорсопатии», который подразумевает под собой болевые синдромы в области туловища и конечностей, связанные с дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночного столба [29].

Фасеточный синдром как причина БС (возможно с иррадиацией - не по дерматому или анатомическому типу) встречается нередко и возникает по причине остеоартрита межпозвонковых суставов. Обычно такая боль не слишком интенсивная и может быть как уни-, так и билатеральной [12] .

Причиной неспецифической боли в спине может быть спондилолистез и лигаментоз. Спондилолистез поясничного отдела позвоночника - это приобретенное переднее смещение позвонка относительно нижележащего, не связанное с деструкцией позвоночного кольца. Межостистый бурсит (лигаментоз) подразумевает под собой изменения в остистых отростках и прилежащих тканях, клинически это проявляется болью в спине после работы, которая требует длительной гиперэкстензии позвоночника. Поясничный межостистый лигаментоз носит название «болезнь Бааструпа» и проявляется формированием поясничного

гиперлордоза и сдавлением межостистой связки, что приводит к дегенерации последней и воспалению [12].

Грыжа межпозвонкового диска становится причиной боли в спине тогда, когда компримирует спинальный корешок и развивается радикулопатия с сенсорными и двигательными расстройствами в зоне иннервации поврежденного корешка. По своей сути поясничная радикулопатия является нейропатическим болевым синдромом. В данном случае иррадиация боли, онемение и парестезии будут определяться четко в зоне пораженного корешка или корешков [10].

Дегенеративный стеноз позвоночного канала - состояние, при котором в результате дегенеративно-дистрофических процессов происходит уменьшение пространства для нервных и сосудистых элементов в соответствующем отделе позвоночного канала, что зачастую приводит к миелопатии на соответствующем уровне. БС, связанная со стенозом позвоночного канала, имеет нейропатические характеристики и относится к специфическим болевым синдромам [22].

С точки зрения патофизиологии и понимания участия ноцицептивных и антиноцицептивных механизмов хроническая БС может формироваться (и чаще всего так и происходит) с участием всех трех патофизиологических компонентов: ноцицептивного, нейропатического и дисфункционального. Определение механизмов боли у конкретного больного позволяет вырабатывать патофизиологически обоснованную стратегию лечения.

1.1.4 Лечение боли в спине

В терапии БС в настоящее время принят мультимодальный подход, включающий в себя кроме рациональной фармакотерапии, комплекс лечебной гимнастики, при необходимости коррекцию рабочего пространства, снижение веса при избыточной массе тела, когнитивно-поведенческую психотерапию и целый ряд других мероприятий. В целом терапия хронической боли в спине направлена на

уменьшение интенсивности болевого синдрома и улучшение качества жизни пациентов, которое неизбежно нарушается в следствии боли, снижения двигательной активности, снижения фона настроения и работоспособности, а так же неправильных стереотипов поведения [23,25]. Анализ отечественной и международной литературы позволяет выделить основные направления в терапии дорсалгии, рекомендованные ВОЗ: применение НПВП, антиконвульсантов, миорексантов, антидепрессантов, опиоидных анальгетиков, а также паравертебральных блокад как в качестве монотерапии, так и в комбинации с физиотерапевтическими методами. Традиционно считается, что большинство пациентов с острой болью в спине полностью выздоравливают. В целом эти данные справедливы, однако следует отметить, что в большинстве своем они недостаточно подкреплены последующим динамическим наблюдением за пациентом. Ряд исследований указывает на то, что до 40% пациентов после острого эпизода продолжают испытывать боль в поясничной области в течение 6 месяцев, а 62% отмечают повторные обострения в течение ближайшего года. Отсутствие достаточно эффективной помощи больным с заболеваниями позвоночника, протекающими, как правило, хронически, с чередованием ремиссий и обострений, приводит к утрате доверия к врачу. Таким образом, несмотря на все усилия, современная терапия БС остается несовершенной. Среди причин - патологическая нейропластичность и сложные патофизиологические механизмы, влияние психо-социальных факторов, коморбидность (депрессия и тревога) и ряд других причин. Именно поэтому в терапии ХБ сегодня признан эффективным био-психо-социальный подход. Тем не менее, количество пациентов с ХБ растет с каждым годом. Актуальной остается проблема выбора препарата с высокой эффективностью и безопасностью. Это ставит вопросы о необходимости поиска новых молекул с анальгетическими возможностями, а также изучения уже имеющихся веществ, используемых по другим показаниям (адьювантов) [162].

Известно, что при ХБ происходит нарушение хронобиологических ритмов человека, а также имеются данные о снижении концентрации мелатонина в сыворотке крови и в моче у пациентов с ХБ по сравнению со здоровыми людьми. Таким образом, при хронической боли нарушены и синтез мелатонина, и хронобиологические ритмы. Известно, что мелатонин применяется как средство коррекции биоритмов и кроме того в ряде исследований показан независимый анальгетический эффект мелатонина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук КУРГАНОВА, Юлия Михайловна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.В., Подчуфарова Е.В. Мовалис в лечении люмбоишалгического синдрома. Лечение нервных болезней. №1 (15), 2005г, стр 17-20.

2. Алексеев В.В. Терапия острых болевых синдромов. Журнал Consilium medicum неврология и ревматология. №2 том 13, 2011. Стр 27-30.

3. Анисимов В.Н. Мелатонин роль в организме, применение в клинике. - СПБ.: Издательство «Система», 2007. - 40с.

4. Вейн А.М. Болевые синдромы в неврологической практике. М: Медпресс-информ,2001.

5. Данилов Ал.Б. Инновационные технологии: возможности повышения эффективности лечения боли. Журнал Manage pain. №1/2015. Стр 11- 14.

6. Данилов А.Б. Типы и патофизиологические механизмы боли - значение для клинической практики. Журнал Manage pain №1/2014. Стр 4- 8.

7. Данилов А.Б. Кетонал ДУО в лечении болевого синдрома. Журнал «Эффективная фармакотерапия неврология и психиатрия», №1, 2013. Стр 8-10.

8. Данилов А.Б. и др. Управление болью: биопсихосоциальный подход. 2012 г. Москва, стр 247.

9. Есин Р.Г., Есин О.Р. Ахмадеева Г.Д. Салихова Г.В. Боль в спине. Казань: Казанский полиграфкомбинат, 2010, 272с.

10. Есин Р.Г., Лотфуллина Н.З., Есин О.Р. Боль в спине: остеохондроз или остеоартрит? Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Том 115. №10, 2015. Выпуск 2. С. 78-82.

11. Есин Р.Г., Шабалов В.А., Исагулян Э.Д. Шагиахметова Л.Я., Фасхутдинова А.Т., Эрперт Д.А., Есин О.Р. Боль: принципы терапии, боль в мануальной медицине. Издательство 2-е доп. Казань: Офсетная компания. 2008. 176 с.

12. Есин Р.Г., Лотфуллина Н.З., Есин О.Р. Цервикалгия, дорзалгия, люмбалгия: дифференциальная диагностика, дифференцированная терапия. Казань: Изд-во Казанского университета. 2015.280 с.

13. Камчатнов П.Р., Трубецкая Е.А., Умарова Х.Я. Поясничная боль- проблемы диагностики и повышения эффективности терапии., Эффективная фармакотерапия неврология и психиатрия. №1, 2013, стр 18-21.

14. Камчатнов П.Р., Сальникова Г.С., Рациональные подходы к ведению пациента с хронической болью в спине, Consilium medicum неврология, ревматология, №2, том 13, 2011г, стр 31-34.

15. Ковальзон В.М. Мелатонин - без чудес. Природа, №2, 2004.

16. Крылов В.В., Гринь А.А. О грыжах межпозвонковых дисков и результатах лечения больных с этой патологией. Журнал «Consilium Medicum». 2009 Т.11 №9. С. 5-10.

17. Кукушкин М.Л. Обоснование использования местных анестетиков в комплексной терапии болевых синдромов. Журнал Боль. №4 (21) 2008. Стр 37-42.

18. Левин Я.И. Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомнии. РМЖ. Человек и лекарство. 2005; 13 (7): 498-501.

19. Левин Я.И. Мелатонин (Мелаксен) в неврологической практике. Consilium medicum. 2012;2:111-115.

20. Левин Я.И., Елигулашвили Т.С., Посохов С.И. и др. Фар- макотерапия инсомний: роль Имована // Расстройства сна / под ред. Ю.А. Александровского, А.М. Вейна. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. C. 56-61.

21. Никифоров А.С., Авакян Г.Н., Мендель О.И. Неврологические осложнения остеохондроза позвоночника. М.: Медпрактика, 2011. 256 с.

22. Никитин А.С., Асратян С.А., Камчатнов П.Р. Стеноз поясничного отдела позвоночного канала. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.2015. 115:7:130-140.

23. Парфенов В.А. Причины, диагностика и лечение боли в нижней части спины. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009; 1: 19-22 с.

24. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боли в спине и конечностях. Т.2. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно. М., 2005. С 306-331.

25. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013; 368 с.

26. Полуэктов М. Г. , Левин Я. И. , Бойко А. Н., . Скоромец А. А, и соавт. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012; 9: 26-31.

27. Соловьева Э.А., Карнеев А.Н. Практика лечения дорсопатий. Журнал Consilium medicum неврология, ревматология, №2, том 13, 2011г, стр 85-90.

28. Табеева Г.Р., Сергеев А.В., Громова С.А. Возможности профилактической терапии мигрени агонистом МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2с-рецепторов -агомелатином (вальдоксан). Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2011;111( 9): 32- 36.

29. Федин А.И. Дорсопатии (классификация и диагностика). Атмосфера. Нервные болезни. 2002. 2. 2-8.

30. Цфасман А.З. Клиническая биоритмология. М.: Издательство «Репроцентр М», 2016 - 224 с.

31. Эрдес Ш.Ф., Дубинина Т.В., Галушко Е.А. Частота и характер болей в нижней части спины среди амбулаторных больных в г. Москве. Сообщение I. Научно-практ. ревматол. 2006; (2):12-20.

32. Яхно Н.Н. Боль: руководство для врачей и студентов. М.: Медпресс, 2009. 304с.

33. Acun a-Castroviejo D, Escames G, Leon J, Carazo A & Khaldy H (2003) Mitochondrial regulation by melatonin and its metabolites. Adv Exp Med Biol 527, 549-557.

34. Afkhamizadeh M, Sahebari M, Seyyed-Hoseini SR. Morning melatonin serum values do not correlate with disease activity in rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Rheumatology International. 2014.

35. Ambriz-Tututi M, Rocha-González H, Cruz S, Granados-Soto V. Melato- nin: a hormone that modulates pain. Life Sciences. 2009;84:489-498.

36. Ambriz-Tututi, Granados-Soto V.Oral and spinalmelatonin reduces tactile allodynia in rats via activation of MT2 and opioid receptors. Pain 132 (3), 273-280, 2007.

37. Anisimov VN, Popovich IG, Shtylik AV, Zabezhinski MA, Ben Huh H, Gurevich P, Berman V, Tendler Y & Zusman I (2000) Melatonin and colon carcinogenesis. III. Effect of melatonin on proliferative activity and apoptosis in colon mucosa and colon tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Exp Toxicol Pathol 52, 71-76.

38. Arendt J, Bojkowski C, Folkard S, Franey C, Marks V, Minors D, Waterhouse J, Wever RA, Wildgruber C & Wright J (1985) Some effects of melatonin and the control of its secretion in humans. Ciba Found Symp 117, 266-283.

39. Arendt J & Skene DJ (2005) Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev 9, 25-39.

40. Arendt J (2005) Melatonin in humans: it's about time. J Neuroendocrinol 17, 537-538.

41. Axelrod J (1974) The pineal gland: a neurochemical transducer. Science 184, 1341-1348.

42. Ayar A, Duncan JM, Ozcan M, kelestimur H. Melatonin inhibits high voltage activated calcium currents in cultured rat dorsal root ganglion neurons. Neuroscience Letters 313 (12), 73-77, 2001.

43. Beck AT, Ward C, Mendelson M (1961). "Beck Depression Inventory (BDI)". Arch Gen Psychiatry 4(6): 561-571.

44. Beck-Friis J, Kjellman BF, Aperia B, Unden F, von Rosen D, Ljunggren JG & Wetterberg L (1985) Serum melatonin in relation to clinical variables in patients with major depressive disorder and a hypothesis of a low melatonin syndrome. Acta Psychiatr Scand 71, 319330.

45. Bilici D, Akpinar E, Kiziltunf A. Protective effect of melatonin in carrageenan-induced acute local inflammation. Pharmacological Research 46 (2), 133-139, 2002.

46. Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, Norrie G, Zhdanova I, Ben Shushan A & Ford I (2005) Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 9, 41-50.

47. Brun J, Claustrat B, Saddier P, Chazot G. Nocturnal melatonin excretion is decreased in patients with migraine without aura attacks associated with menses. Cephalalgia 1995; 15:136-139.

48. Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res. 1989 May;28(2):193-213.

49. Burch JB, Yost MG, Johnson W & Allen E (2005) Melatonin, sleep, and shift work adaptation. J Occup Environ Med 47, 893-901.

50. Cardinali DP & Pevet P (1998) Basic aspects of melatonin action. Sleep Med Rev 2, 175190.

51. Carrillo-Vico A, Garcia-Perganeda A, Naji L, Calvo JR, Romero MP & Guerrero JM (2003) Expression of membrane and nuclear melatonin receptor mRNA and protein in the mouse immune system. Cell Mol Life Sci 60, 2272-2278.

52. Carrillo-Vico A, Calvo JR, Abreu P, Lardone PJ, Garcia-Maurino S, Reiter RJ & Guerrero JM (2004) Evidence of melatonin synthesis by human lymphocytes and its physiological significance: possible role as intracrine, autocrine, and /or paracrine substance. FASEB J 18, 537-539.

53. Charles M. Morin, Geneviève Belleville, Lynda Bélanger, Hans Ivers. The Insomnia Severity Index: Psychometric Indicators to Detect Insomnia Cases and Evaluate Treatment Respons, Sleep. 2011 May 1; 34(5): 601-608.

54. Chojnacki C, Walecka-Kapica E, Lokiec K, Pawlowicz M, Winczyk K, Chojnacki J, Klupinska G. Influence of melatonin on symptoms of irritable bowel syndrome in postmenopausal women. Endokrynol Pol. 2013;64:114- 120.

55. Citera G, Arias MA, Maldonado-Cocco JA et al. The effect of melatonin in patients with fibromyalgia: a pilot study. Clin Rheumatol. 2000;19:9-11.

56. Claustrat B, Brun J & Chazot G (2005) The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 9, 11-24.

57. Coloma FM, Niles LP. Melatonin enhancement of [3H]- c-aminobutyric acid and [3H]muscimol binding in rat brain. Biochem Pharmacol 1988; 37:1271-1274.

58. Crasson M, Kjiri S, Colin A, Kjiri K, L'Hermite-Baleriaux M, Ansseau M & Legros JJ (2004) Serum melatonin and urinary 6-sulfatoxymelatonin in major depression. Psychoneuroendocrinology 29, 1-12.

59. Cutolo M, Maestroni GJM, Otsa K et al. Circadian melatonin and cortisol levels in rheumatoid arthritis patients in winter time: a north and south Eu- rope comparison. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005;64:2:212-216.

60. Cuzzocrea S, Costantino G, Mazzon E, Caputi AP. Regulation of prostaglandin production in carrageenan-induced pleurisy by melatonin. Journal of Pineal Research 27 (12), 9-14, 1999.

61. Dawson D & Armstrong SM (1996) Chronobiotics - drugs that shift rhythms. Pharmacol Ther 69, 15-36.

62. Den Boer JA, Bosker FJ & Meesters Y (2006) Clinical efficacy of agomelatine in depression: the evidence. Int Clin Psychopharmacol 21 (Suppl. 1), S21-S24.

63. Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ & Deng MH (1994) Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance. Proc Natl Acad Sci USA 91, 1824-1828.

64. Dubocovich ML, Cardinali DP, Delagrange P, Krause DN, Strosberg D, Sugden D & Yocca FD (2000) Melatonin receptors. In The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification, 2nd edn. (IUPHAR, ed.), pp. 271-277. IUPHAR Media, London.

65. Dubocovich ML & Markowska M (2005) Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals. Endocrine 27, 101-110.

66. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS, Studies on the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of melatonin in the rat. Pharmacol Res. 2002;46(3):235-243.

67. Esposito E, Paterniti I, Mazzon E, Bramanti P, Cuzzocrea S. Melatonin reduces hyperalgesia associated with inflammation. J Pineal Res. 2010;49(4):321-331.

68. Fahn S & Cohen G (1992) The oxidant stress hypothesis in Parkinson's disease: evidence supporting it. Ann Neurol 32, 804-812.

69. Fairbank JCT & Pynsent, Oswestry Low Back Pain Disability Questionnaire Sources:, The Oswestry Disability Index. Spine, 2000, 25(22):2940-2953.

70. Feng Z, Chang Y, Cheng Y, Zhang BL, Qu ZW, Qin C & Zhang JT (2004) Melatonin alleviates behavioral deficits associated with apoptosis and cholinergic system dysfunction in the APP 695 transgenic mouse model of Alzheimer's disease. J Pineal Res 37, 129-136.

71. Ferry G, Ubeaud C, Lambert PH, Bertin S, Coge F, Chomarat P, Delagrange P, Serkiz B, Bouchet JP, Truscott RJ et al. (2005) Molecular evidence that melatonin is enzymatically oxidized in a different manner than tryptophan. Investigation on both indoleamine-2,3-dioxygenase and myeloperoxidase. Biochem J 388, 205-215.

72. Freynhagen R1, Baron R, Gockel U, Tolle TR. PainDETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin. 2006 0ct;22(10):1911-20.

73. Garcia-Maurino S, Pozo D, Carrillo-Vico A, Calvo JR & Guerrero JM (1999) Melatonin activates Th1 lymphocytes by increasing IL-12 production. Life Sci 65, 2143-2150.

74. Gerdin MJ, Masana MI, Rivera-Bermudez MA, Hudson RL, Earnest DJ, Gillette MU & Dubocovich ML (2004) Melatonin desensitizes endogenous MT2 melatonin receptors in the rat suprachiasmatic nucleus: relevance for defining the periods of sensitivity of the mammalian circadian clock to melatonin. FASEB J 18, 1646-1656.

75. Gilad E, Laufer M, Matzkin H & Zisapel N (1999) Melatonin receptors in PC3 human prostate tumor cells. J Pineal Res 26, 211-220.

76. Golombek DA, Escolar E, Burin LJ, Bristo-Sanchez MG, Cardinali DP. Time dependent melatonin analgesia in mice: inhibition by opiate or benzo- diazepine antagonism. Eur J Pharmacol. 1991;194:25-30.

77. Govitrapong P, Sawlom S, Ebadi M. The presence of delta and mu-, but not kappa or ORL1 receptors in bovine pinealocytes. Brain Research 951 (1), 23-30, 2002.

78. Grant S, Aitchison T, Henderson E, Christie J, Zare S, McMurray J, Dargie H. A comparison of the reproducibility and the sensitivity to change of visual analogue scales, Borg scales, and Likert scales in normal subjects during submaximal exercise. Chest. 1999 Nov;116(5): 1208-17.

79. Hardeland R & Pandi-Perumal SR (2005) Melatonin, a potent agent in antioxidative defense: Actions as a natural food constituent, gastrointestinal factor, drug and prodrug. Nutr Metab (Lond) 2, 22.

80. Hardeland R, Poeggeler B, Behrmann G & Fuhrberg B (1996) Enzymatic and non-enzymatic metabolism of methoxyindoles. In Metabolism and Cellular Dynamics of Indoles (Hardeland R, ed.), pp. 6-22. University of Goettingen, Goettingen.

81. Hardeland R, Poeggeler B, Niebergall R & Zelosko V (2003) Oxidation of melatonin by carbonate radicals and chemiluminescence emitted during pyrrole ring cleavage. J Pineal Res 34, 17-25.

82. Herxheimer A & Petrie KJ (2002) Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev CD001520.

83. Hu DN, McCormick SA & Roberts JE (1998) Effects of melatonin, its precursors and derivatives on the growth of cultured human uveal melanoma cells. Melanoma Res 8, 205210.

84. Hussain SA, Al-Khalifa II, Jasim NA, Gorial FI. Adjuvant use of melatonin for treatment of fibromyalgia. J Pineal Res. 2011;50:267-271.

85. Kanishi Y, Kobayashi Y, Noda S, Ishizuka B & Saito K (2000) Differential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell lines. J Pineal Res 28, 227233.

86. Karbownik M, Lewinski A & Reiter RJ (2001) Anticarcinogenic actions of melatonin which involve antioxidative processes: comparison with other antioxidants. Int J Biochem Cell Biol 33, 735-753.

87. Karolczak M, Korf HW & Stehle JH (2005) The rhythm and blues of gene expression in the rodent pineal gland. Endocrine 27, 89-100.

88. Kayumov L, Brown G, Jindal R, Buttoo K & Shapiro CM (2001) A randomized, doubleblind, placebo-controlled crossover study of the effect of exogenous melatonin on delayed sleep phase syndrome. Psychosom Med 63, 40-48.

89.Klerman EB, Goldenberg DL, Brown EN, Maliszewski AM, Adler GK. Circadian rhythms of women with fibromyalgia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1034-1039.

90. Lacoste B, Angeloni D, Dominguez-Lopez S, Calderoni S, Mauro A, Fraschini F, Descarries L, Gobbi G. Anatomical and cellular localization of melatonin MT1 and MT2 receptors in the adult rat brain. J Pineal Res. 2015 May;58(4):397-417.

91.Lakin ML, Miller CH, Stott ML, Winters WD. Involvement of the pineal gland and melatonin in murine analgesia. Life Sciences 29 (24), 2543-2551, 1981.

92.Leone M, D'Amico D, Moschiano F et al. Melatonin versus placebo in the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia. 1996;16:494-496.

93.Lewy AJ, Ahmed S, Jackson JM & Sack RL (1992) Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiol Int 9, 380-392.

94.Liu C, Weaver DR, Jin X, Shearman LP, Pieschl RL, Gribkoff VK & Reppert SM (1997) Molecular dissection of two distinct actions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock. Neuron 19, 91-102.

95.Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ, Adamah-Biassi EB, Popovska-Gorevski M, Dubocovich ML.MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016 Jan 6;56:361-83.

96.Loo H, Dalery J, Macher JP & Payen A (2002) [Pilot study comparing in blind the therapeutic effect of two doses of agomelatine, melatoninergic agonist and selective 5HT2C receptors antagonist, in the treatment of major depressive disorders]. Encephale 28, 356-362.

97. Lopez-Canul M, Palazzo E, Dominguez-Lopez S, Luongo L, Lacoste B, Comai S, Angeloni D, Fraschini F, Boccella S, Spadoni G, Bedini A, Tarzia G, Maione S, Granados-Soto V, Gobbi G. Selective melatonin MT2 receptor ligands relieve neuropathic pain through modulation of brainstem descending antinociceptive pathways. Pain. 2015 Feb;156(2):305-17.

98. Lopez-Canul M, Comai S, Dominguez-Lopez S, Granados-Soto V, Gobbi G. Antinociceptive properties of selective MT2 melatonin receptor partial agonists. Eur J Pharmacol. 2015 Oct 5;764:424-32.

99. Lu WZ, Gwee KA, Moochhalla S, Ho KY, Melatonin improves bowel symptoms in female patients with irritable bowel syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(10):927-934.

100. Lutsch EF, Morris RW. Light reversal of a morphine-induced analgesia susceptibility rhythm in mice. Experientia 27 (6), 420-421, 1971.

101. Macchi MM & Bruce JN (2004) Human pineal physiology and functional significance of melatonin. Front Neuroendocrinol 25, 177-195.

102. Mahlberg R, Kunz D, Sutej I, Kuhl KP & Hellweg R (2004) Melatonin treatment of day-night rhythm disturbances and sundowning in Alzheimer disease: an open-label pilot study using actigraphy. J Clin Psychopharmacol 24, 456-459.

103. Maestroni GJ, Conti A & Pierpaoli W (1986) Role of the pineal gland in immunity. Circadian synthesis and release of melatonin modulates the antibody response and antagonizes the immunosuppressive effect of corticosterone. J Neuroimmunol 13, 19-30.

104. Maestroni GJM, Cardinali DP, Esquifino AI & Pandi- Perumal SR (2004) Does melatonin play a disease-promoting role in rheumatoid arthritis? J Neuroimmunol 158, 106-111.

105. Manev H, Uz T & Qu T (1998) Early upregulation of hippocampal 5-lipoxygenase following systemic administration of kainate to rats. Rest Neurol Neurosci 12,81-85.

106. Mantovani M1, Pertile R, Calixto JB, Santos AR, Rodrigues AL. Melatonin exerts an antidepressant-like effect in the tail suspension test in mice: evi- dence for involvement

of N-methyl-D-aspartate receptors and the L-argi- nine-nitric oxide pathway. Neurosci Lett. 2003;343(1):1-4.

107. Mantovani M, Kaster MP, Pertile R, Calixto JB, Rodriguez AL, Santos AR. Mechanisms involved in the antinociception caused by melatonin in the mice. J Pineal Res. 2006;41: 382- 9.

108. Martin JB (1999) Molecular basis of the neurodegenerative disorders. N Engl J Med 340, 1970-1980.

109. Martin Roland and Jeremy Fairbank. The Roland-Morris Disability Questionnaire and the Oswestry Disability Questionnaire, SPINE Volume 25, Number 24, pp 3115-3124 , 2000.

110. Masruha MR, de Sousa Vieira DS, Minett TS et al. Low urinary 6-sulphatoxymelatonin concentrations in acute migraine. J Headache Pain 2008; 9:221-224.

111. Mayo, J.C., Sainz, R.M., Tan, D.X., et al. (2005) Anti-Inflammatory Actions of Melatonin and Its Metabolites, N1-Acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK) and N1-Acetyl-5-methoxykynuramine (AMK), in Macrophages. Journal of Neuroimmunology, 165, 139-149.

112. Miano S, Parisi P, Pellicci A, Luchetti A, Paolino MCh, Villa MP. Melato- nin to prevent migraine or tension-type headache in children. Neurological Sciences. 2008;29(4):285-287.

113. Moore RY (1997) Circadian rhythms: basic neurobiology and clinical applications. Annu Rev Med 48, 253-266.

114. Morris RW, Lutsch EF. Daily susceptibility rhythm to morphine analgesia. Journal of Pharmaceutical Sciences 58 (3), 374-376, 1969.

115. Mozaffari S, Rahimi R, Abdollahi M. Implications of melatonin therapy in irritable bowel syndrome: a systematic review. Curr Pharm Des. 2010;16(33):3646-3655.

116. Naguib M, Hammond DL, Schmid PG et al. Pharmacological effects of intravenous melatonin: comparative studies with thiopental and propofol. Br J Anaesth 2003; 90:504507.

117. Noseda R, Hernandez A, Valladares L, Mondaca M, Laurido C, Soto-Moyano R. Melatonin-induced inhibition of spinal cord synaptic potentiation in rats is MT2 receptordependent. Neurosci Lett 2004; 360:41-44.

118. Olde Rikkert MG & Rigaud AS (2001) Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review. Z Gerontol Geriatr 34, 491-497.

119. Olie P & Emsley R (2005) Confirmed clinical efficacy of agomelatine (25-50 mg) in major depression; two randomized, double-blind controlled studies. Eur Neuropsychopharmacol 15 (Suppl. 3), S416.

120. Padhy BM, Kumar VL. Inhibition of Calotropis procera latex-induced inflammatory hyperalgesia by oxytocin and melatonin. Mediators Inflamm 2005; 2005:360-365.

121. Pandi-Perumal SR, Esquifino AI, Cardinali DP, Miller SC & Maestroni GJM (2006) The role of melatonin in immunoenhancement: Potential application in cancer. Int J Exp Pathol 87, 81-87.

122. Pandi-Perumal SR, Zisapel N, Srinivasan V & Cardinali DP (2005) Melatonin and sleep in aging population. Exp Gerontol 40, 911-925.

123. Pandi-Perumal SR, Srinivasan V, Maestroni GJM, Cardinali DP, Poeggeler B, Hardeland R: Melatonin: Nature's most versatile biological signal? FEBS J 2006, 273:2813-2838.

124. Peres MF, Zukerman E, da Cunha Tanuri F, Moreira FR, Cipolla-Neto J. Melatonin, 3 mg, is effective for migraine prevention. Neurology 2004; 63:757.

125. Peres MFP, Masruha MR, Zukerman E et al. Potential therapeutic use of melatonin in migraine and other headache disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(4):367-375.

126. Peres MFP, Rozen TD. Melatonin in the preventive treatment of chronic cluster headache. Cephalalgia. 2001;21: 993- 5.

127. Peres MFP. Melatonin, the pineal gland and their implications for headache. Cephalalgia. 2005;25: 403- 11.

128. Petranka J, Baldwin W, Biermann J, Jayadev S, Barrett JC & Murphy E (1999) The oncostatic action of melatonin in an ovarian carcinoma cell line. J Pineal Res 26, 129-136.

129. Pevet P, Bothorel B, Slotten H & Saboureau M (2002) The chronobiotic properties of melatonin. Cell Tissue Res 309, 183-191.

130. Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF et al. Melatonin as adjunctive ther- apy in the prophylaxis of cluster headache: a pilot study. Headache. 2002;42:787-792.

131. Ray M, Mediratta PK, Mahajan P, Sharma KK. Evaluation of the role of melatonin in formalin-induced pain response in mice. Indian J Med Sci 2004; 58:122-130.

132. Regodon S, Martin-Palomino P, Fernandez-Montesinos R, Herrera JL, Carrascosa-Salmoral MP, Piriz S, Vadillo S, Guerrero JM & Pozo D (2005) The use of melatonin as a vaccine agent. Vaccine 23, 5321-5327.

133. Reiter RJ (1998) Oxidative damage in the central nervous system: protection by melatonin. Prog Neurobiol 56, 359-384.

134. Rudra DS, Pal U, Maiti NC, Reiter RJ, Swarnakar S. Melatonin inhibits matrix metalloproteinase-9 activity by binding to its active site. Journal of Pineal Research. 2013;54:4:398-405.

135. Sack RL, Hughes RJ, Edgar DM & Lewy AJ (1997) Sleep-promoting effects of melatonin: at what dose, in whom, under what conditions, and by what mechanisms? Sleep 20, 908-915.

136. Saha L, Malhotra S, Rana S, Bhasin D, Pandhi P. A preliminary study of melatonin in irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol. 2007;41(1):29- 32.

137. Schim JD, Stang P. Overview of pain management. Pain Pract. 2004 Mar;4 Suppl 1:S4-18.

138. Schmidt C., Raspe H., Pfingsten M. et al. Back pain in the German adult population. Spine 2007; 37(18):2005-11.

139. Siegrist C, Benedetti C, Orlando A, Beltran JM, Tuchscherr L, Noseda CM, Brusco LI & Cardinali DP (2001) Lack of changes in serum prolactin, FSH, TSH, and estradiol

after melatonin treatment in doses that improve sleep and reduce benzodiazepine consumption in sleep-disturbed, middle-aged, and elderly patients. J Pineal Res 30, 34-42.

140. Spielberger, C. D., Gorsuch, R. L., Lushene, R., Vagg, P. R., & Jacobs, G. A. (1983). Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

141. Song GH, Leng PH, Gwee KA, Moochhala SM, Ho KY. Melatonin im- proves abdominal pain in irritable bowel syndrome patients who have sleep disturbances: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut. 2005;54:1402-1407.

142. Srinivasan V (2002) Melatonin oxidative stress and neurodegenerative diseases. Indian J Exp Biol 40, 668-679.

143. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Maestroni GJ, Esquifino AI, Hardeland R & Cardinali DP (2005) Role of melatonin in neurodegenerative diseases. Neurotox Res 7, 293-318.

144. Srinivasan V, Smits G, Kayumov L, Pandi-Perumal SR, Cardinali DP & Thorpy MJ (2006) Melatonin in circadian rhythm sleep disorders. In Neuroendocrine Correlates of Sleep Wakefulness (Cardinali DP & Pandi-Perumal SR, eds), pp. 269-294. Springer, New York.

145. Srinivasan V., Lauterbach E. , Yu Ho K. Acuna-Castroviejo D. , Zakaria R., Brzezinski A. Melatonin in Antinociception: Its Therapeutic Applications Current Neuropharmacology. 2012;10:167-178.

146. Steinhilber D, BrungsM,Werz O,Wiesenberg I, Danielsson C, Kahlen JP, Nayeri S, Schrader M, Carlberg C. The nuclear receptor for melatonin represses 5-lipoxygenase gene expression in human B lymphocytes. The Journal of Biological Chemistry 270 (13) 70377040, 1995.

147. Storr M, Koppitz P, Sibaev A, Saur D, Kurjak M, Franck H, Schusdziarra V & Allescher HD (2002) Melatonin reduces non-adrenergic, non-cholinergic relaxant neurotransmission by inhibition of nitric oxide synthase activity in the gastrointestinal tract of rodents in vitro. J Pineal Res 33, 101-108.

148. Takahashi T, Sasaki M, Itoh H, Ozone M, Yamadera W, Hayshida K, Ushijima S, Matsunaga N, Obuchi K & Sano H (2000) Effect of 3 mg melatonin on jet lag syndrome in an 8-h eastward flight. Psychiatry Clin Neurosci 54, 377-378.

149. Tan DX, Hardeland R, Manchester LC, Poeggeler B, Lopez-Burillo S, Mayo JC, Sainz RM & Reiter RJ (2003) Mechanistic and comparative studies of melatonin and classic antioxidants in terms of their interactions with the ABTS cation radical. J Pineal Res 34, 249-259.

150. Tricoire H, Moller M, Chemineau P & Malpaux B (2003) Origin of cerebrospinal fluid melatonin and possible function in the integration of photoperiod. Reprod Suppl 61, 311-321.

151. Tu Y, Sun RQ, Willis WD. Effects of intrathecal injections of melatonin analogs on capsaicin-induced secondary mechanical allodynia and hyperalgesia in rats. Pain 109 (3), 340-350, 2004.

152. Ulugol A, Dokmeci D, Guray G, Sapolyo N, Ozyigit F, Tamer M. Antihyperalgesic, but not antiallodynic, effect of melatonin in nerve-injured neuropathic mice: possible involvements of the L-arginine-NO pathway and opioid system. Life Sciences 78 (14), 1592-1597, 2006.

153. Venkoba rao A, Parvathi Devi S & Srinivasan V (1983) Urinary melatonin in depression. Indian J Psychiatry 25, 167-172.

154. Vijayalaxmi Thomas CR Jr, Reiter RJ & Herman TS (2002) Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics. J Clin Oncol 20, 2575-2601.

155. Wang, S., Zhang, L., Lim, G., Sung, B., Tian, Y., Chou, C.W., Hernstadt, H., Rusanescu, G., Ma, Y. and Mao, J.A. (2009) Combined Effect of Dextromethorphan and Melatonin on Neuropathic Pain Behavior in Rats. Brain Research, 1288, 42-49.

156. Wang LM, Suthana NA, Chaudhury D, Weaver DR, Colwell CS. Melatonin inhibits hippocampal long-term potentiation. European Journal of Neurosciences 22 (9), 22312237, 2005.

157. Wilhelmsen M., Amirian I., Reiter R. J., Rosenberg J., and Gögenur I., "Analgesic effects of melatonin: review of current evidence from experimental and clinical studies". Journal of Pineal Research, vol. 51, no. 3, pp. 270-277, 2011.

158. Wikner J, Hirsch U, Wetterberg L, Rojdmark S. Fibromyalgia — a syn- drome associated with decreased nocturnal melatonin secretion. Clin Endo- crinol (Oxf). 1998;49:179-183.

159. Wong D., Transfeldt E. Macnab's Backache, 4th Edition - 2007 - Lippincott Williams & Wilkins. 304 p.

160. Xu F, Li JC, Ma KC et al. Effects of melatonin on hypothalamic gamma-aminobutyric acid, aspartic acid, glutamic acid, beta-endorphin and serotonin levels in male mice. Biol Signals 1995; 4:225-231.

161. Yu CX, Zhu B, Xu SF, Cao XD, Wu GC. The analgesic effects of periph- eral and central administration of melatonin in rats. Eur J Pharmacol. 2000;403:49-53.

162. Yongliang Liu, Hongwen He, Fang Huang. Melatonin in Pain Modulation: Analgesic or Proalgesic? 2014.

163. Zahn, P.K., Lansmann, T., Berger, E., Speckmann, E.J. and Musshoff, U.(2003) Gene Expression and Functional Characterization of Melatonin Receptors in the Spinal Cord of the Rat: Implications for Pain Modulation. Journal of Pineal Research, 35, 24-31.

164. Zanette S, Vercelino R, Laste G, Rozisky J, Schwertner A, Machado C, Xavier F, de Souza I Cr, Deitos A, Torres I L S, Caumo W. Melatonin anal- gesia is associated with improvement of the descending endogenous pain- modulating system in fibromyalgia: a phase II, randomized, double-dum- my, controlled trial. BMC Pharmacology and Toxicology. 2014.