Роль лизосом в механизмах повреждения и защиты печени при панкреатогенном эндотоксикозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Масанский, Юрий Степанович

• Масанский, Юрий Степанович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Масанский, Юрий Степанович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА И ПАНКРЕАТОГЕННОГО

ЭНДОТОКСИКОЗА.

1.1. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПАНКРЕАТОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

1.1.1. РОЛЬ ЛИЗОСОМ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПАНКРЕАТОГЕННОГО ЭНДОТОКСИКОЗА.

1.2. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ПАНКРЕАТОГЕННОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ.

1.3. РОЛЬ ЛИЗОСОМ В ПОВРЕЖДЕНИИ ПЕЧЕНИ ПРИ

ПАНКРЕАТОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

2.2.ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

2.3.ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ.

2.4.МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛИЗОСОМ.

2.4.1 .ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ ГОМОГЕНА ТОВ ПЕЧЕНИ.

2.4.2.ПОЛУЧЕНИЕ СУБФРАКЦИИМАТРИКСА ОРГАНЕЛЛ.

2.4.3. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛИЗОСОЖЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ.

2.4.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ КИСЛОЙ ФОСФА ТАЗЫ (КФ

3.1.3.2.).

2.4.5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ J3- ГАЛАКТОЗИДАЗЫ (КФ

3.2.1.2.3.).

2.4.6. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ /З-ГЛЮКОЗИДАЗЫ (КФ

3.2.1.2.).

2.4.7. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ КАТЕПСИНА D (КФ

3.4.23.5.).

2.5 .СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ.

ГЛАВА 3. РОЛЬ ЛИЗОСОМ В МЕХАНИЗМАХ ПОВРЕЖДЕНИЯ И ЗАЩИТЫ ПЕЧЕНИ ПРИ ОСТРОМ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАНКРЕАТИТЕ.

3.1.МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ.

3.2.РОЛБ ЛИЗОСОМ В ПОВРЕЖДЕНИИ ПЕЧЕНИ ПРИ

ПАНКРЕАТОГЕННОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ЭНДОТОКСИКОЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ

ПАНКРЕАТИТОМ.

ГЛАВА 5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ ЛИЗОСОМ В ФОРМИРОВАНИИ ИНТОКСИКАЦИОННОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ.

5.1 .ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ ПРИ ПАНКРЕАТОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

5.2.РОЛБ ЛИЗОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ В МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ ИНТОКСИКАЦИОННОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ

ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль лизосом в механизмах повреждения и защиты печени при панкреатогенном эндотоксикозе»

Актуальность исследования. С эволюцией человека эволюционируют и его болезни. Меняются факторы внешней среды, появляются новые методы лечения и диагностики, изменяют свое «лицо» и многие заболевания. Это в полной мере можно отнести и к острому панкреатиту. Если в начале XX века острый панкреатит описывался как казуистика, то в настоящее время по частоте заболеваемости органов брюшной полости он уступает только острому аппендициту и острому холециститу. Актуальность проблемы обусловлена не только неуклонным ростом заболеваемости острым панкреатитом, но и устойчиво высоким уровнем послеоперационной летальности. Так, например, по Ставропольскому краю в 1999г. она составляла 26,3 % от общего количества больных панкреанекрозом, в 2000г. - 25,4 %, в 2001г. - 29,4 %. В 97 % случаев летальность была обусловлена развившимися осложнениями болезни, одним из которых является эндотоксикоз.

Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении острого панкреатита, результаты лечения достаточно скромные. Никто с уверенностью не может прогнозировать исход лечения больного с панкреанекрозом. Недостаточно удовлетворительные результаты лечения панкреанекроза обусловлены подчас развившейся эндогенной интоксикацией при которой в патологический процесс вовлечены многие органы и системы. Не всегда ясно, нарушение какой системы детоксикации печени позволяет прорваться в циркуляцию биологически активным веществам, образовавшимся в поджелудочной железе, и вызвавшим развитие эндотоксикоза. Некоторые авторы считают, что причиной развития эндотоксикоза является нарушение энергетического обмена, активация перекисного окисления липидов, и как следствие - деструкция мембран лизосом гепатоцитов с последующим прорывом продуктов панкреолиза в кровяное русло. Продукты панкреолиза, попадающие в кровь и лимфу при деструкции поджелудочной железы, поддерживают нарушенный метаболизм и оказывают дополнительное повреждающее действие на ткани и органы. Постепенно появляются признаки дисфункции различных органов, затем развивается их недостаточность и формируются ряд синдромов: гемодинамический, респираторный, синдром динамической кишечной непроходимости, синдром энцефалопатии, синдром нарушения гомеостаза, синдром метаболических расстройств и синдром эндогенной интоксикации. В панкреатологии все эти синдромы объединяют в единый синдром системной воспалительной реакции, основными клиническими признаками которого являются: тахикардия, тахипноэ, гипертермия, лейкоцитоз. Синдром системной воспалительной реакции является пусковым механизмом развития синдрома полиорганной недостаточности.

По данным B.C. Савельева (2002) поражение внутренних органов при остром панкреатите развивается в 60,8 - 95,5 % случаев (18, 29). Они появляются уже в первые часы развития панкреатита, их клинические признаки маскируются тяжелой катастрофой, развивающейся в брюшной полости. При этом печень оказывается одним из первых органов — мишеней, на который приходится основной удар панкреатогенной токсемии в виде массивного выброса в кровь активных панкреатических и лизосомальных ферментов, токсических продуктов распада тканей поджелудочной железы. Очевидно, в связи с этим должна изменяться функция лизосом печени, осуществляющих защиту гепатоцитов от эндогенной агрессии.

В связи с изложенным, целью нашего исследования было изучение роли лизосом в механизмах повреждения и защиты печени собак с экспериментальным геморрагическим панкреатитом и определение возможного участия лизосомальных ферментов в формировании эндотоксикоза у больных острым панкреатитом.

Основные задачи исследования:

1. На модели острого панкреатита изучить динамику воспалительного процесса в поджелудочной железе и определить ответную реакцию лизосом печени на резорбцию продуктов панкреолиза в циркуляцию;

2. Показать зависимость прироста активности лизосомальных ферментов от их субстратной специфичности и локализации в органеллах;

3. Определить возможное участие лизосом в механизмах повреждения и защиты гепатоцитов при экспериментальном панкреатите;

4. Обнаружить взаимосвязь между увеличением активности ферментов лизосом в сыворотке крови и степенью тяжести больных острым панкреатитом;

5. На основании динамического наблюдения за больными с различными формами острого панкреатита обнаружить участие лизосомальных ферментов в формировании интоксикационного синдрома.

Новизна исследования.

Установлена прямая зависимость между морфологическими проявлениями острого экспериментального панкреатита и степенью активности лизосомальных ферментов печени.

Достоверно доказана роль лизосомально-вакуолярного аппарата в механизмах повреждения и защиты печени при экспериментальном панкреатите.

В результате динамического наблюдения за больными с различными формами острого панкреатита подтверждено участие ферментов лизосом в формировании эндотоксикоза.

Научно - практическая значимость работы. В связи с тем, что в ходе исследований установлено прямое участие лизосомальных ферментов в формировании панкреатогенного эндотоксикоза, полученные результаты имеют существенное значение для науки и практического здравоохранения. Предложенное исследование активности лизосомальных ферментов в динамике развития острого панкреатита позволило более объективно оценивать тяжесть этого заболевания и прогнозировать исход. Результаты клинических исследований, подтвержденные экспериментальными данными, позволяют улучшать результаты лечения деструктивных форм острого панкреатита, снизить летальность среди больных с тяжелыми формами заболевания и сократить расходы на лечение.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- Участие лизосом в механизмах повреждения и защиты печени у животных с острым панкреатитом;

- Прямая зависимость прироста активности ферментов лизосом гепатоцитов от их локализации в органеллах и субстратной специфичности;

- Участие лизосомальных ферментов в формировании панкреатогенного эндотоксикоза у больных с различными формами острого панкреатита;

- Зависимость степени тяжести эндотоксикоза, определяемой по лейкоцитарному индексу интоксикации, индексу интоксикации, степени тяжести острого панкреатита по А.Н.Щербюку, диастазе крови и мочи от активности лизосомальных ферментов в крови больных.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследований внедрены в практику работы хирургического отделения МУЗ "4-я городская клиническая больница" города Ставрополя. Полученные данные используются при чтении лекций, проведении семинаров и практических занятий по внутренним болезням у врачей-интернов и слушателей факультета последипломного образования, в лекционном и практическом курсе у студентов кафедры пропедевтики внутренних болезней, в научных исследованиях кафедры патологической физиологии и кафедры патологической анатомии Ставропольской государственной медицинской академии.

Публикации и апробации работы.

Апробация работы проведена на межкафедральной конференции сотрудников кафедры внутренних и хирургических болезней педиатрического и стоматологического факультетов, терапии № 2, патологической анатомии СтГМА, сотрудников хирургического и нефро-терапевтического отделений МУЗ «4-я городская больница» города Ставрополя.

Основные положения работы доложены и обсуждены на: Третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», г. Москва,2002; научной конференции сотрудников СтГМА «Здоровье как междисциплинарная проблема». — Ставрополь, 2002.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, получены удостоверения на рационализаторские предложения (№1095 от 18.10.2002г., №1096 от 18.10.2002г. и №1097 от 18.10.2002г. и №1098 от 18.10.2002г.).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Масанский, Юрий Степанович

ВЫВОДЫ

1. Лизосомально - вакуолярный аппарат участвует в механизмах повреждения и защиты печени у животных с экспериментальным панкреатитом.

2. Активность лизосом гепатоцитов зависит от стадии развития острого экспериментального панкреатита: в первые часы заболевания отмечается повышенное образование вторичных лизосом аутофагического типа без лабилизации мембран органелл. Через сутки начинается лавинообразная лабилизация мембран лизосом гепатоцитов.

3. В первые часы развития острого панкреатита лизосомы выполняют адаптивную роль, обеспечивая гепатоциты субстратами энергетического обмена, в дальнейшем они осуществляют цитолитический процесс.

4. Смена клеточного пула на третьи сутки развития экспериментального панкреатита и начало замещения очагов некроза в поджелудочной железе рубцовой соединительной тканью сопровождается снижением проницаемости мембран лизосом печени и уменьшением солюбилизации ферментов.

5. Повторная волна активации лизосом гепатоцитов собак с острым панкреатитом на десятые сутки заболевания обусловлена обострением заболевания, увеличением резорбции продуктов панкреолиза в циркуляцию.

6. Вводимые в целостный организм биологически-активные вещества активизируют лизосомально-вакуолярный аппарат печени. По степени активизации лизосом печени они распределяются в следующей последовательности: гистамин > адреналин > ацетилхолин > лилаза> химопсин> трипсин.

7. Активность ферментов лизосом в сыворотке крови больных с панкреанекрозом выше, чем у больных с отеком поджелудочной железы и напрямую зависит от степени повреждения органа. Низкая активность ферментов у умерших больных свидетельствует о тотальном некрозе поджелудочной железы.

8. Сохраняющаяся высокая активность ферментов лизосом у больных с панкреанекрозом перед выпиской из стационара является прогностически неблагоприятным признаком.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования показали, что введение ПЦТС приводит к развитию острого геморрагического панкреатита с четкой стадийностью патологического процесса в поджелудочной железе. Воспалительный процесс, возникающий в ответ на повреждение поджелудочной железы цитотоксинами, вызывает активацию гуморальных систем плазмы крови (свертывающая, фибринолиз, комплемент, каллекреин — кининовая) и клеточных систем, в первую очередь нейтрофилов, тучных клеток, лимфоцитов. Секреция активированными нейтрофилами, аккумулированными в очаге воспаления поджелудочной железы, компонентов гранул, в том числе протеиназ, является принципиальным механизмом генерирования медиаторов воспаления (132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139). В основе развития заболевания лежат выраженные микроциркуляторные нарушения, которые приводят к тканевой гипоксии, ацидозу, активации ПОЛ (132, 134, 137), повреждению лизосомальных мембран с развитием дистрофических, очагово — некробиотических, некротических и воспалительных процессов не только в ткани поджелудочной железы, но и в отдаленных органах (5, 12, 14, 18, 27, 29, 85, 138, 164, 178).

Некроз клеток поджелудочной железы, генерализованные макро- и микроциркулярные нарушения, лежащие в основе развития синдрома полиорганной недостаточности при остром панкреатите, приводят к проникновению в циркуляцию панкреатических и лизосомальных ферментов, молекул средней массы, биогенных аминов, активации каллекреин - кининовой системы — развитию синдрома эндогенной интоксикации. Морфологическим субстратом панкреатогенного эндотоксикоза является нарушение функции отдельных клеточных структур с последующей лабилизации мембран клеточных органелл, в том числе и лизосом, а затем и цитоплазматической мембраны, клетки в целом. На клеточном уровне это проявляется угнетением синтеза АТФ, разобщением процессов дыхания и окислительного фосфорилирования, внутриклеточного накопления продуктов анаэробного гликолиза (молочная и пировиноградная кислота), угнетением синтеза белка (8, 50, 64).

Ответной реакцией организма на введение панкреацитотоксической сыворотки является активация лизосом и развитие воспаления поджелудочной железы (132, 133). Лизосомы определяют динамику воспаления в поджелудочной железе, являясь по образному выражению Фриммера «стартовыми площадками воспалительной реакции». Протеолитические и гидролитические ферменты лизосом не только участвуют в неспецифическом распаде молекул в поджелудочной железе, но и имеют регуляторное значение, являясь одним из механизмов биологического контроля органов и тканей организма (132).

Проведенное нами изучение лизосомально - вакуолярного аппарата печени собак в динамике развития острого панкреатита показало, что вовлечение лизосом в ответную реакцию на воспаление поджелудочной железы сопровождается активацией гидролитических ферментов лизосом печени. Степень активации лизосом во многом зависит от сроков развития острого панкреатита, субстратной специфичности ферментов, в связи с чем, различные гидролитические ферменты активируются в одни и те же сроки развития заболевания неодинаково.

Так, через 60 минут после введения ПЦТС в поджелудочной железе отмечается расширение и полнокровие сосудов, отложение фибрина в просвете капилляров, периваскулярный отек и дипедез полиморфноядерных лейкоцитов. Очевидно, пусковым моментом в этом случае является повреждение сосудистого эндотелия цитотоксинами. Деструкция эндотелия и субэндотелиального матрикса стимулирует выделение эндотелиальными клетками Фактора YIII, в просвете капилляров и артериол появляются отложения нитей фибрина, которые затем трансформируются в плотные тромбы (193,211). В печени в это время наблюдали прирост общей и свободной активности кислой фосфатазы, (3- галактозидазы, катепсин D, резкий прирост свободной активности мембраносвязанного фермента р- глюкозидазы. Сохранялась осмотическая устойчивость лизосом, выявляемая по приросту активности кислой фосфатазы, Р- глюкозидазы после инкубации гомогената в гипотонической среде (0,125 М растворе сахарозы). Одновременно наблюдалось незначительное увеличение неосаждаемой (105 000g) активности кислой фосфатазы, Р- глюкозидазы в надосадочной фракции лизосом. Подобное состояние лизосом гепатоцитов в ответ на развивающийся панкреатогенный эндотоксикоз свидетельствует об универсальном характере вовлечении лизосом в воспалительный процесс. Гепатоциты реагируют увеличением числа более крупных вторичных лизосом (гетеро —, аутофагосом) и начинающейся лабилизацией органелл, что подтверждается приростом свободной активности мембранно-связанного фермента Р- глюкозидазы. Неосаждаемая активность кислой фосфатазы, определяемая в надосадочной фракции (105 ООО g), после 1 часа развития острого панкреатита практически не изменялась, что так же свидетельствует о сохранении целостности частиц. Очевидное, активация лизосомально - вакуолярного аппарата печени в этот период развития острого панкреатита направлена на расщепление структур погибающих органелл с последующим использованием продуктов расщепления для поддержания наиболее ответственных в этой критической ситуации жизненных отправлений клетки. Лизосомы, хотя и дорогой ценой, обеспечивают организм необходимым количеством энергетического и, в меньшей степени, пластического материала.

Через 8 часов развития острого панкреатита у животных, наряду с изменениями сосудов, периваскулярным отеком, начинается процесс повреждения паренхимы поджелудочной железы. Наряду с повреждением эндотелиоцитов, активацией тромбообразования, цитотоксины вызывают дегрануляцию тканевых базофилов через активацию комплемента, высвобождение катионных белков нейтрофильными гранулоцитами (69, 98, 133). Снижение содержания цАМФ в тканевых базофилах служит пусковым механизмом секреторного процесса и предшествует освобождению гистамина (113). Гистамин, в свою очередь, вызываетт активацию внутрисосудистого тромбообразования, усиливает гидролиз цАМФ и вызывает быстрое увеличение содержания цГМФ как в клетках сосудистого эндотелия, так и в фагоцитирующих ПЯЛ (50, 64, 113, 133). Дисбаланс в соотношении циклических нуклеотидов делает клетки - мишени готовыми к высвобождению медиаторов воспаления и лабилизации лизосомальных мембран (91, 137, 192). Нейтрофилы же в местах их скопления активируют макрофаги, фагоцитируют и устраняют поврежденные клетки тканей, цитотоксины, очищают очаги повреждения (132, 133).

При изучении в этот период реакции лизосом гепатоцитов на продукты эндотоксикоза нами отмечен прирост общей и свободной активности кислой фосфатазы, Р- глюкозидазы, катепсина D, снижение осмотической устойчивости лизосом, значительное увеличение неосаждаемой активности кислой фосфатазы, р- глюкозидазы. Очевидно, активация лизосомальной Р- глюкозидазы и Р- галактозидазы приводит к гидролизу гликогена и галактозаминов с образованием D- L- глюкозы и D- галактозы, которые затем могут использоваться как источник энергии и углеводов. Подобная реакция лизосом свидетельствует о лавинообразной лабилизации мембран лизосом и начинающемся их распаде вследствие снижении рН до некоторой критической величины, при которой активизируется гидролазы (91). Поддержание низких значений рН внутри лизосом могут способствовать и продукты гидролазной активности. Так, например, кислая фосфатаза может продуцировать один водородный ион на каждую гидролизированную фосфатную группу (132).

Наши исследования показали, что воспалительный процесс в поджелудочной железе к концу первых суток переходит с рыхлой соединительной ткани на паренхиму органа. Очевидно, при повреждении клеточных мембран секретируемый материал выделяется не в просвет центроацинозного протока, а в интерстициальное пространство с последующим аутолизом высокоактивными ферментами поджелудочной железы. В очагах некроза, кровоизлияний увеличивается количество полиморфноядерных лейкоцитов, эозинофилов, которые выделяют медиаторы воспаления, в то же время инактивируют лейкотриены, протеолитические ферменты (113). В поджелудочной железе наряду с грубыми изменениями сосудов, кровоизлияниями в паренхиму и строму органа, начинается некроз паренхиматозных элементов органа. В печени же в этот период отмечено максимальное значение общей и свободной активности ферментов лизосом, снижение осмотической устойчивости органелл. В этот срок наблюдался первый пик увеличения неседиментируемой активности кислой фосфатазы и в большей степени (3- галактозидаза (табл. № 2). Наряду с дистрофическими изменениями в печени сформировались условия для некроза клеток, как было показано П.С.Филипеко (2000), Е.М.Драпезой (2002). Значительное увеличение общей и свободной активности катепсин D, максимальная активность которого проявляется при рН 3,0 - 3,5, указывает на высокую интенсивность гидролиза белков. Подобное состояние лизосомально-вакуолярного аппарата гепатоцитов в конце первых суток было обусловлено неконтролируемой лавинообразной активацией органелл с разрывом их мембран и истечением содержимого в цитоплазму (схема №4).

Схема № 4

Влияние продуктов панкреолиза на лизосомы гепатоцитов

ПЛАЗМА

ЦИК

ЦИК

AT + AT тканевой АГ

Активация нейтрофилов МПО лизосомальные ферменты HOCI НОВг НО J

ПОЛ

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА гипоксия, рН \ цАМФ, + цГМФ |Са2

2+

Активация лизосом лизосомальные ферменты аутофагоцитоз панкреацитов 1

Некроз клеток

Гистамин, брадикинин, ацетилхолхолин, протеазы, липаза, фактор некроза опухоли а, продукты ПОЛ, LT С4, PG Е2, лизосомальные ферменты, IL-I, II, YI, YIII, Тх А2, гиперкоагуляция. с х х х х х х ~~х :>

ГЕПАТОЦИТ Активация лизосомально — вакуолярного аппарата

Образование вторичных лизосом автофаготического типа лабилизация лизосомальнои мембраны энергоопеспечение клетки дистрофия клетки

Начиная с 3-х суток, в поджелудочной железе отмечалось завершение острого деструктивного процесса. В очагах некроза начиналась смена клеточного пула. На смену полиморфно-ядерных лейкоцитов приходили макрофаги, нейтрофилы. Уменьшалась деструкция эндотелиальных клеток и выделение Фактора YIII из эндотелиоцитов, тромбоцитов. Очевидное, увеличивалось содержание цАМФ в базофилах и, как следствие, угнеталось выделение гистамина (132).

В очагах некроза на смену нейтрофилам пришли макрофаги, которые фагоцитировали и устраняли поврежденные клетки ПЖ, обломки эритроцитов, лейкоцитов, очищали очаги повреждения: возможно, они запускали процессы фибриллогенеза и регенерацию ткани органа (75, 98, 133).

На 3-ие сутки наблюдалась перестройка лизосомального аппарата клеток печени: уменьшался прирост общей, свободной и неосаждаемой активности кислой фосфатазы, возрастала общая и свободная активность Р" глюкозидазы, уменьшалась неседиментируемая активность ферментов. При изучении активности [3- галактозидазы и катепсина D нами отмечено увеличение общей активности (3- галактозидазы, снижение как общей, так и свободной активности катепсина D. Наблюдаемое в этот срок избирательное увеличение активности некоторых гидролаз и снижение эндопептидаз (катепсин D) свидетельствуют о том, что в клетке уменьшились предпосылки для избирательного, ограниченного протеолиза. Сохраняющийся повышенной активность некоторых гидролаз является необходимой предпосылкой для развития регенераторных процессов в печени. Снижение же ответа лизосомального аппарата, в этот период ухудшает потенциальные возможности клеточного восстановления.

На шестые сутки в поджелудочной железе острый процесс полностью разрешался. В периферических участках поджелудочной железы обнаружены разрастания грануляционной ткани, распространяющиеся между дольками и внедряющиеся в дольки со сдавлением паренхиматозных структур. Активация лизосом угасает, однако сохраняется избирательность в активации отдельных ферментов. Такое состояние лизосом на шестые сутки свидетельствует о высокой пластичности органелл, повышенном синтезе лизосом de novo, который стимулируется повышением энергетического обмена, появлением ауто- и гетерофагосом в гепатоцитах. Известно, что аутофагоцитоз — энергозависимый процесс (91) и появляется как ранняя и неспецифическая реакция печени на начавшуюся в поджелудочной железе заместительную регенерацию (склероз).

При морфологическом исследовании поджелудочной железы на 10-е сутки обнаружено, что капсула ее на всем протяжении утолщена с большими скоплениями фибрина, разрастаниями зрелой соединительной ткани, переходящими в плотную соединительную ткань с неправильно расположенными тяжами и пучками коллагеновых волокон. В межуточной ткани, паренхиме обнаружены свежие кровоизлияния и скопления ПМЯ — лейкоцитов. Гиперадгезивные нейтрофилы вступают в тесный контакт с антителами, секретируют содержимое гранул и запускают новый каскад структурных изменений в поджелудочной железе (132). Среди клеточного детрита много зозинофилов, по-видимому, это обстоятельство уменьшает развитие тромбоза, некроза стенок сосудов и ускоряет клеточную трансформацию свежих очагов некроза.

На обострение воспалительного процесса в поджелудочной железе, печень реагирует новым всплеском активности лизосом. Лизосомальный аппарат в этот срок отвечал увеличением удельной и свободной активности кислых гидролаз (табл. № 2). Механизм этого явления, очевидно, обусловлен тем, что на 10-е сутки в крови собак появились аутоантитела, образовавшиеся в ответ на введение гетерологичной ПЦТС (аутологичная фаза повреждения поджелудочной железы цитотоксинами). Следствием чего явилось образование свежих кровоизлияний в поджелудочной железе. Реакция же лизосомально- вакуолярного аппарата гепатоцитов на рецидив в поджелудочной железе цитолитического процесса свидетельствует об увеличении в циркуляции продуктов панкреолиза и медиаторов воспаления. Печень в ответ на итоксикацию, отвечает увеличением потребности в субстратах энергетического обмена и изменением окислительно- восстановительных процессов. Очевидное, это вновь приводит к снижению в лизосомах рН до некоторой критической величины, когда создаются предпосылки к увеличению скорости гидролиза. Повышение гидролитической активности является необходимой предпосылкой обеспечения клеток печени субстратами энергетического обмена для стимуляции регенераторных процессов в гепатоцитах в связи с нарастающей нагрузкой на орган продуктами панкреолиза (139, 142).

В конце наблюдений (20-е сутки) в междольковой и внутридольковой соединительной ткани поджелудочной железы животных опытной группы отмечалось сохранение полнокровия венозных сосудов, лимфогистиоцитарные инфильтраты и разрастание зрелой соединительной ткани. В гепатоцитах прослеживалась четкая тенденция к уменьшению прироста общей, свободной активности ферментов лизосом. Одновременно увеличивалась осмотическая устойчивость лизосом, выявляемая по снижению неосаждаемой активности кислой фосфатазы, (3- глюкозидазы в недосадочной фракции (105000 g) после инкубации гомогенатов в гипоосмотичной среде. Это свидетельствовало о сохранении целостности лизосом гепатоцитов на 20-е сутки развития панкреатита.

Таким образом, в ходе проведенных нами экспериментальных исследований, обнаружены следующие закономерности:

1) Стадийность течения острого геморрагического панкреатита;

2) Морфофункциональные изменения в печени животных с экспериментальным панкреатитом коррелирует с динамикой морфологических изменений в поджелудочной железе;

3) Повышение активности лизосом гепатоцитов идет параллельно с развитием деструктивного процесса в поджелудочной железе;

4) Наивысшая активность лизосомальных ферментов в гепатоцитах собак наблюдается на 1-е (гетерологичная фаза) и на 10-е сутки (аутологичная фаза) развития острого панкреатита.

Временное различие в активации различных ферментов, на наш взгляд, обусловлено различной локализацией ферментов в лизосомах (Р-галактозидаза, фермент, расположенный на наружной поверхности мембраны лизосом; кислая фосфатаза - в матриксе и частично связанная с мембраной лизосом; р- глюкозидаза — в мембране лизосом). Другой причиной временного различия активности исследуемых ферментов является включение лизосом в своего рода каскадный механизм, приводящий в итоге к распаду гликогена (Р~ глюкозидаза) и галактозамина (Р- галактозидаза), очевидное росту активности дыхательных ферментов и увеличению энергетических трат печени при их атаке продуктами панкреолиза. Истощение же резервных возможностей из-за снижения содержания гликогена в гепатоцитах приводит позже к увеличению гидролиза белков клеточных органелл (катепсин D) и использованию продуктов протеолиза митохондрий в качестве субстратов энергетического обмена. Наши наблюдения согласуются с сообщениями о том, что лизосомы играют важную роль в катаболизме митохондриальных белков при низких значениях рН(133). Этот процесс особенно усиливается при гипоксии (101, 132). Авторы высказали предположение о том, что активация лизосом и их взаимодействие с митохондриями в условиях панкреатогенного эндотоксикоза может привести к развитию дистрофии и некрозу клеток.

В клинике при трактовке последствий панкреатогенного эндотоксикоза обычно обсуждаются расстройства системного кровоснабжения на макро- и микроциркуляторном уровне (70). При этом в фазе компенсации отмечается равновесие между системным кровообращением и микроциркуляцией, когда снижение сердечного выброса нивелируется за счет шунтирования кровотока и повышение тонуса регуляторного отдела системы микроциркуляции. Фаза декомпесации характеризуется дискоординацией между системным кровообращением и микроциркуляцией, что проявляется переполнением кровью капиллярного ложа, агрегацией эритроцитов, микротромбозами. Инициирующим фактором панкреатогенного эндотоксикоза является поступление в системный кровоток продуктов панкреолиза, которые помимо прямого гистотоксического эффекта, играют роль триггеров, вызывающих выделение целого комплекса биологически- активных веществ. Возникает порочный круг: гипоксическое нарушение тканевого метаболизма приводит к выбросу вазоактивных веществ, которые усугубляют сосудистые нарушения (70). Для проверки последствий нарушений системного и внутриорганного кровотока, обусловленных панкреатогенным эндотоксикозом, в серии опытов было изучено действие биологически-активных веществ на лизосомы гепатоцитов.

По существу для печени нами были созданы экстремальные условия, в которых энергетический гомеостаз начинает испытывать трудности, связанные с обеспечением его энергетическими субстратами. В этих условиях лизосомальный аппарат должен включаться в процесс обеспечения печени энергетическим материалом (74).

При введении в целостный организм адреналина, ацетилхолина, гистамина, трипсина, химопсина, липазы мы обнаружили, что эти биологически- активные вещества активизируют лизосомально-вакуолярный аппарат печени. Это проявляется в значительном приросте измеряемой общей (удельной) и свободной активности кислой фосфатазы, снижение осмотической устойчивости лизосом (91). По степени активации лизосом биологически активные вещества расположились в следующей последовательности: гистамин > адреналин> ацетилхолин > липаза > химопсин > трипсин (рис. № 2, 3, 4).

В ходе проведенного исследования было отмечено, что наибольший прирост общей активности кислой фосфатазы (обработка лизосом тритоном Х-100) и низкая осмотическая устойчивость лизосом в гепатоцитах наблюдается после введения гистамина, затем адреналина и ацетилхолина. Важным звеном в механизмах регуляции лизосомально-вакуолярного аппарата печени при остром панкреатите являются биологически-активные вещества (ацетилхолин, адреналин, гистамин и др.). Мессенджером, определяющим передачу эффекта биологически-активных веществ в клетку, является цАМФ. Последствием увеличения концентрации цАМФ в клетке будет стабилизация мембран лизосом посредством фосфорилирования их структурных компонентов цАМФ -зависимыми протеиназами (86). Наблюдаемый в наших опытах противоположный эффект, очевидно, обусловлен активацией гуанилатциклазы, относительным уменьшением цАМФ в цитоплазме клеток и лабилизацией лизосом (15). По мнению ряда авторов, внутриклеточный уровень цАМФ, цГМФ зависит от активности фосфодиэстираз, преводящих циклические нуклеотиды в нециклические. Синтез циклических нуклеотидов так же зависит от внутриклеточного соотношения АТФ и ГТФ. Нарушение микроциркуляции в печени при остром панкреатите сопровождается снижением поступления в клетку молекулярного кислорода и глюкозы, концентрация АТФ значительно уменьшается и формируется ацидоз (132).

Основными причинами ацидоза при 02 дефиците является образование ионов Н+ в результате гликолиза: глюкоза -► 2 лактат +

2Н4", снижение утилизации ионов ИГ1" вследствии уменьшения синтеза АТФ (126). Умеренный ацидоз (рН = 7,2 - 6,8) уменьшает активность катехоламин - стимулированной аденилатциклазы и образование цАМФ: угнетается активность фосфолипаз.

При блокировании аэробного процесса энергообразования, расходование внутриклеточного АТФ достигает 86,9% (116). Образующиеся продукты имеют более кислый характер, чем исходные. Резко возрастает активность гуанилатциклазы, уменьшается содержание цАМФ, увеличивается лабилизация лизосомальных мембран и солюбилизации ферментов (28, 136,137,).

Следовательно, отрицательное смешение энергетического баланса гепатоцитов является метаболической основой развития дистрофии печени и последующей печеночной недостаточности при панкреатогенном эндотоксикозе (16).

Необходимо отметить, что наиболее выраженный повреждающий эффект на лизосомы гепатоцитов отмечен у гистамина. Это подтверждает предположение об его участии в повреждении печени -продуктами панкреолиза при панкреатогенном эндотоксикозе. Как известно, высвобождение гистамина одна из первых реакций тканей на. повреждение. Эффекты этого медиатора проявляются уже через несколько секунд после действия повреждающего агента (113), в результате чего (после почти мгновенной вазоконстрикции) быстро развивается вазодилятация и появляется первая волна увеличения проницаемости сосудов, миграция лейкоцитов, увеличение проницаемости мембран лизосом в поджелудочной железе при остром панкреатите (П.С.Филипенко, 1986).

Другими медиаторами, вызывающими увеличение свободной и общей активности кислой фосфатазы и лабилизирующими лизосомы в наших опытах являются ацетилхолин и адреналин.

Считается, что гипоксия или катехоламины, вызывающие энергетический дефицит, нарушают обмен веществ в печени, его функцию и ультраструктуру клеток (142). Повышение симпато -адреналовых влияний на печень увеличивают активность интрацеллюлярных липаз, способствуют накоплению жирных кислот и тем самым увеличивают интенсивность ПОЛ (101). При значительной активации ПОЛ, когда окислительной трансформации подвергается значительная часть липидов и фосфолипидов, физико-химическая и ультраструктурная организация мембран лизосом нарушается, происходит дестабилизация мембран лизосом и выход из них гидролитических ферментов. Все это в итоге приводит к аутолизу субклеточных структур гепатоцитов (101, 142).

Наблюдаемое в наших опытах повышение активности лизосомально-вакуолярного аппарата под действием ацетилхолина осуществляется путем его связывания с рецепторами на мембране гепатоцитов, увеличением активности гуанилатциклазы и повышением внутриклеточного цГМФ. В дальнейшем происходит стимуляция лизосом через систему микротрубочек и увеличение количества вторичных лизосом аутофагического типа и лабилизация мембран лизосом (91).

Изучая последствия взаимодействия ферментов поджелудочной железы с лизосомами гепатоцитов, мы обратили внимание, что по лабилизирующему действию на лизосомы на первом месте стоит трипсин, затем липаза и химотрипсин. Трипсин и химотрипсин осуществляют каталитическое расщепление пептидов избирательным образом. Трипсин гидролизует только те пептидные связи, в образовании которых участвуют карбоксильные группы лизина и аргинина. Химопсин (аморфный химотрипсин), содержащий смесь а- химотрипсина и трипсина, от трипсина отличается тем, что расщепляются преимущественно связи, образованные остатками ароматических аминокислот (тирозин, триптофан, фенилаланин, метионин). Химопсин активируется в щелочной среде кишечника под влиянием трипсина, который гидролизует четыре пептидные связи и удаляет из молекулы химотрипсиногена два дипептида. В результате образуется активный химотрипсин (64). Низкая иротеолитическая активность химопсина, в наших опытах, очевидно, обусловлена отсутствием в этот момент в печени активного трипсина и высоких значений рН.

Существующие в литературе мнения о трипсине как основном «триггере» панкреатогенного эндотоксикоза не подтвердились нашими исследованиями. При его введении в целостный организм обнаружено наименьшее увеличение свободной и общей активности кислой фосфатазы.

Таким образом, при введении в целостный организм адреналина, ацетилхолина, гистамина, трипсина, химопсина, липазы мы обнаружили, что эти биологически-активные вещества активизируют лизосомально-вакуолярный аппарат печени. Это проявляется в значительном приросте измеряемой общей (удельной) и свободной активности кислой фосфатазы, снижение осмотической устойчивости лизосом (91). По степени активизации лизосом биологически активные вещества располагаются в следующей последовательности: гистамин > адреналин> ацетилхолин> липаза.>химопсин > трипсин.

Ответная реакция лизосом гепатоцитов на введение в целостный организм биологически-активных веществ свидетельствует об объемном изменении органелл, связанное с увеличением числа более крупных вторичных лизосом (гетеро - и аутофаголизосом), и переходе лизосомальных гидролаз из латентного состояния в активное. Последнее событие возможно только во вторичных лизосомах (100). При этом отмечается скрытые признаки лабилизации лизосомальных мембран, обнаруженные по приросту свободной активности кислой фосфатазы после кратковременной инкубации гомогенатов печени в гипоосмотической среде сахарозы. По лабилизирующему действию на лизосомы исследуемые биологически-активные вещества распределились в следующей последовательности: трипсин> ацетилхолин> адреналин> гистамин> липаза> химопсин.

Изменения химико-физических свойств мембран лизосом гепатоцитов под влиянием липазы, по-видимому, вызвано прямым токсическим действием фермента на мембраны эритроцитов. Последствием чего по-видимому было увеличение в крови как связанного, так и свободного железа, оказывающего катализирующее действие на процессы перекисного окисления липидов в мембранах лизосом гепатоцитов. Увеличение процессов перекисного окисления липидов привело, в свою очередь, к уменьшению белково-липидных связей и солюбилизации ферментов (П.С.Филипенко, 2002).

В последние годы, наряду с гистамином, серотонином, брадикинином в качестве медиаторов эндотоксикоза в литературе обсуждается роль лизосомальных ферментов (74, 51, 56, 97, 109). Эти биологически-активные вещества, заключенные в лизосомальную мембрану, выполняют разнообразные функции, главная из которых «неконструктивная» (18). В этих условиях активация лизосом направлена на расщепление структур погибающих органелл с последующим использованием продуктов расщепления для поддержания энергетического гомеостаза клетки (91, 100). Однако в патологических условиях лизосомальные ферменты поступают в кровоток в концентрациях значительно превышающих биологическую норму и играют существенную роль в развитии эндотоксикоза (55). Попадая в межклеточное пространство и кровь, лизосомальные ферменты вызывают общее повреждение клеточных структур в жизненно важных органах.

Экстраполируя результаты наших экспериментальных исследований по изучению морфогенеза острого панкреатита, можно предположить, что у больных морфологические изменения в поджелудочной железе в первые часы развития панкреатита начинаются с отложнения фибрина в просвете артериол, артерий, повреждения эндотелия. Стимуляция нейтрофилов продуктами активации комплемента сопровождается усиленным образованием супероксиданионов (70, 102), в присутствии которых резко снижается вазодилятация в ответ на ацетилхолин, эндотелиальный фактор релаксации, простациклин (132). Это, в свою очередь, способствует возрастанию общего коагуляционного потенциала крови у больных острым панкреатитом, стимуляции динамических свойств тромбоцитов, образованию вазоактивных веществ и нарушению реологических свойств крови.

Усиление прокоагулянтного потенциала крови ведет к появлению веществ, активирующих нейтрофилы, например, калликреина. Активированные системой комплимент нейтрофилы, мононуклеарные фагоциты освобождают при экзоцитозе лизосомальные ферменты, высокотоксичные продукты кислорода (132) и лейкотриен С 4. Метаболиты кислорода инактивируют ингибиторы сериновых эндопептидаз вследствие их окисления и протеолиза (136). Резко ворастает мембраноповреждающее действие лизосомальных сериновых. эндопептидаз (91).

Лизосомальные ферменты подавляют стимулированное тромбином освобождение простациклина из эндотелиоцитов (134). Повышается прокоагуляционный потенциал эндотелия, изменяются реологические свойства крови, чрезмерно увеличивается сосудистое сопротивление, блокируется микроциркуляция активированными лейкоцитами.

Высокая активность в сыворотке крови больных острым панкреатитом (3- галактозидазы (фермент, расположенный на наружной поверхности мембраны), кислой фосфатазы (фермент матрикса лизосом), проявляющих наивысшую активность при кислых значениях рН в клетке, свидетельствует о сформировавшемся метаболическом ацидозе и развитии цитолитического процесса в поджелудочной железе.

Как было показано Л.Е.Паниным и Н.Н.Маянской (1986), в патологических условиях перестройка лизосомально-вакуолярного аппарата от адаптивной до повреждения лизосом напрямую зависит от силы и продолжительности воздействия раздражителя, а также от продолжительности гипоксии, вызванной нарушением кровотока в шоковом органе (9, 133). Выход в кровь у больных острым панкреатитом структурных (прошивающих мембрану) белков (кислая фосфатаза) возможно лишь при глубоком нарушении целостности мембраны или ее фрагментации, вследствие чего это расценивают как показатель необратимого повреждения лизосом (51, 86, 138). Повреждение лизосом у больных острым панкреатитом может быть вызвано изменением состава и физико- химических свойств аннулярных липидов детергентноподобным действием на мембраны лизосом продуктов липолиза, фосфолиполиза, ПОЛ, образующихся в аноксичных митохондриях (21, 132, 133).

Сохраняющиеся при выписке из стационара в сыворотке крови больных с отеком поджелудочной железы повышенной активности Р~ галактозидазы (поверхностный фермент лизосомальной мембраны), реагирующей одной из первых на патологический процесс, при снижении активности кислой фосфатазы (фермент матрикса лизосом), свидетельствует о сохранности мембран лизосом, незавершенности воспалительного процесса в поджелудочной железе и продолжающемся процессе замещения очагов некроза рубцовой соединительной тканью.

При деструктивном же панкреатите, в отличии от отека поджелудочной железы, изменения активности исследуемых ферментов не было однонаправленным. Так, активность кислой фосфатазы при поступлении больных с панкреанекрозом в стационар была ниже, чем при отечной форме острого панкреатита и достоверно не отличалась от таковой у доноров. Низкая активность кислой фосфатазы у больных с панкреанекрозом, на наш взгляд, была обусловлена тотальной гибелью паренхимы поджелудочной железы. Активность других ферментов лизосом при поступлении больных в стационар была высокой, особенно энергообеспечивающих клетку лизосомальных гидролаз ((3- глюкозидаза и (3- галактозидазы). Это отмечено и в наших экспериментальных исследованиях, где обнаружено участие лизосом не только в активации катаболических процессов и усилении энергообеспечения клеток, но и участие их в пластических процессах. Возникшее при остром панкреатите функциональное напряжение клеток, оказалось мощным стимулятором биосинтетических процессов и, следовательно, нуждалось в пластическом обеспечении (64, 133, 134, 137).

При переходе заболевания в фазу клинической ремиссии у больных с отеком поджелудочной железы снижалась активность исследованных ферментов незначительно. Это можно расценивать как незавершенность воспалительного процесса в поджелудочной железе и требует-дальнейшего наблюдения за такими больными, несмотря на нормализацию других биохимических показателей, в том числе и амилазы.

У больных деструктивной формой острого панкреатита активность кислой фосфатазы и катепсина D изменялась однонаправленно, независимо от исхода заболевания. Так, прирост активности кислой фосфатазы у больных, выписавшихся из стационара и в случаях, закончившихся летальным исходом, был значительно выше, чем при поступлении в стационар. Активность катепсина D больных с летальным исходом практически не отличалась от активности ферментов больных, выписавшихся из стационара, и была больше, чем в период поступления больных в стационар.

Активность (3- галактозидазы при выписке больных с панкреанекрозом из стационара снижалась. В случае летального исхода заболевания активность фермента снижалась в меньшей степени.

Иная закономерность наблюдалась в изменении мембраносвязанного фермента лизосом р- глюкозидазы. Так, при летальном исходе заболевания этого фермента была достаточно высокой по сравнению с поступлением. Его активность превышала почти в 2 раза значения активности фермента больных, выписавшихся из стационара. Это свидетельствовало о лавинообразной активации лизосом с разрывом их мембран и истечением содержимого в цитоплазму и развитием цепного цитолитического процесса.

Подобная закономерность изменения активности исследуемых ферментов у больных с деструктивным панкреатитом, закончившимся благоприятно, по нашему мнению, связана с тем, что в органе, наряду с начавшимися репаративными процессами, еще сохраняется цитолитический процесс. Показатели исследуемых ферментов еще далеки от нормальных величин. В тех случаях, когда больные умерли от. панкреанекроза, отражением выраженной деструкции клеток и истощения лизосомально-вакуолярного аппарата была высокая активность Р-глюкозидазы.

По мере прогрессирования деструктивного процесса в поджелудочной железе происходила более значимая активация лизосомально-вакуолярного аппарата, чем при отечной форме. Резорбция в циркуляцию высокоактивных ферментов может привести к тяжелому повреждению мембранных структур клеток печени как наиболее чувствительных к действию гидролитических ферментов лизосом.

Таким образом, примененный нами методический подход по изучению причин формирования интоксикационного синдрома у больных с острым панкреатитом позволил прийти к заключению, что среди механизмов запуска и прогрессирования эндогенной интоксикации существенное значение имеет активация лизосомально-вакуолярного аппарата поджелудочной железы. Это приводит к лабилизации лизосомальных мембран и глубокому повреждению клеточных структур, резорбции продуктов панкреолиза в кровоток и формированию тяжелого интоксикационного синдрома и развитию полиорганной недостаточности, которая является объективным показателем степени выраженности деструктивных процессов в отдаленных от поджелудочной железы органах.

Как показали наши исследования, нарушения функции печени были уже на ранних стадиях развития панкреатита и сопровождали все периоды заболевания, печеночной недостаточностью. Опираясь на результаты нашего экспериментального и клинического исследования, литературные данные, мы пришли к заключению, что при остром панкреатите развивается токсическая дистрофия печени, клинически-проявляющаяся желтухой, лабораторно — гипербилирубинемией. Длительно сохраняющийся тяжелый эндотоксикоз, несмотря на проводимое лечение, приводит к критическим нарушениям в функционировании печени, когда наступает печеночная несостоятельность, которая создает непосредственную угрозу жизни больного.

При сопоставлении степени тяжести клинических проявлений эндотоксикоза у больных с различными формами острого панкреатита, активности лизосомальных ферментов в крови с клиническими и биохимическими изменениями, реакцией лизосомально-вакуолярного аппарата гепатоцитов животных с острым панкреатитом, мы пришли к заключению, что лизосомы принимают активное участие в формировании панкреатогенного эндотоксикоза. Обладая высокой степенью реактивности, лизосомы служат одновременно мощным инструментом как адаптивной перестройки метаболизма и ультраструктур клеток печени, так и их повреждения. С этой точки зрения лизосомальную гиперферментемию следует рассматривать как прогностический признак, характеризующий тяжесть панкреатогенного эндотоксикоза, а параллельное определение активности кислой фосфатазы и (3- галактозидазы повышает точность морфологического диагноза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Масанский, Юрий Степанович, 2004 год

1. Аверкина Р.Ф. Приготовление антигенов клеток и тканей. В кн.: Руководство по иммунологии -1973. -165 С.

2. Акжитов Г.Н. Острый панкреатит. МЛ "Медицина". 1974. - 168 С.

3. Алиллилуев И.Г., Маколкин В,И., Аббакумои С.А. Боли в области сердца: (Дифференцир. диагноз). М.: Медицина. - 1985. - 192 С.

4. Альпсрович Б.И., Казанцев Н.И., Мерзилкин Н.В. Причины легальности при остром панкреатите и пути её снижения. //Сов. медицина. -1991. -№ 8,-С. 61-63.

5. Артемьева Н.Н., Подгорняк МЛО. Причины летальности, при остром панкреатите. //Вестник хирургии. -1986. т. 137. - № 12. - C.34-3o.

6. Атанов Ю.П. Клиническая оценка некоторых синдромов панкреонекроза. //Хирургия. -1993. -№ 10.-С.64-70.

7. Бакуев М.М., Зурхаева Р.З. К вопросу о реактивности циркулирующих нейтрофилов периферической крови человека. //Бюлл, эксперим. биологии и медицины. -1992.-№11.- С.542-544.

8. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. Изд-во М.: "Наука"-182 С.

9. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М."Медицина". -1989. 320 С.

10. Бойко Ю.Г. Актуальные вопросы острого деструктивного панкреатита. //Архив патологии. -1998. т.60, №1. - С.64-67.

11. Бойко Ю.Г., Прокопчик Н.И., Силяева Н.Ф. и др. Висцеральная патология при остром деструктивном панкреатите. //Клиническая медицина. 1993. -т.711.-С.28-29.

12. Бондарев В.И., Тараненко Л.Д., Головки П.Ф., Свиридов Н.В. Определение активности лизосомальных ферментов в крови и морфометрических показателейв брюшине при остром разлитом перитоните. //Врачебное дело.-1990. № 2. -С.48-50.

13. Брискин Б.С., Яровая Г.А., Савченко З.И. и др. Иммунные и ферментныенарушения у больных острым панкреатитом. //Хирургия. 2001. - № 7. -С21-25.

14. Буянов В.М., Огиев Ю.В., Кубышкин В.А. К патогенезу острого панкреатита. //Сов.мед. 1979. - № 2. - С.27-32.

15. Вальтер У. Совещание по медицинской биологии //Вопросы мед. химии. -1989.-№5. -С. 138-143.

16. Василенко В.Х., Фельдман СБ., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия. М.:"Медицина". -1989. 272 С.

17. Васильева И.Т. Механизмы развития эндотоксикоза при острых гнойных заболеваниях органов брюшной полости. //Хирургия. -1995. № 2. -С.54-58.

18. Вашетко Р.В. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы. 2000. -С.212.

19. Винник Ю.С. и др. Острый панкреатит. Вопросы патогенеза, клиники, лечения. Красноярск-Зеленогорск. 1997. - 208 С,

20. Вискунов В.Г., Поздняков А.В., Фещенко A.M. Ферментная агрессия как основной фактор патогенеза острого панкреатита. //Материалы международного конгресса хирургов. Петрозаводск. - Т.1. - 2002. - С.60-61.

21. Владимиров В.Г., Сергиенко В.И. Острый панкреатит (экспериментально-клиническое исследование). М.: "Медицина". - 1986. -240 С.

22. Владыка А.С., Левицкий Э.Р. и др. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии. //Анестезиология и реанимация. 1987. - № 2. - С.37-42.

23. Волков В.Е. Острый панкреонекроз и его роль в развитии парапанкреатита. //Мед. журнал Чувашии. 1997. -№ 1-2. - С. 118-123.

24. Вязицкий П.О., Селезнев Ю.К., Зеркалов В.П., Никитин В.Г. Клинико-инструментальные методы в диагностике и лечении острого панкреатита. // Вестник хирургии. 1988. - т. 140, № 1.- с.46-49.

25. Геворкян Г.А., Галоян А.А., Кананян А.С. и др. Панкреатит и миокард. Эффект нейрогормона "С". //Нейрохирургия. -1996.- № 2. С.83-89.

26. Геллер П.И. Патология миокарда при хроническом панкреатите. //Кардиология. Т. 11. - №10. - С.96-99.

27. Георгиади МФ., Таганов М.Ф. Буракова Т.В. Сердце при остром панкреатите. //Актуальные вопросы мед ицины. Сборник научных статей. Ставрополь. -1985.

28. Герасимов А.И., Баканов М.И. Балаболкин И.И. и др. Корреляционные взаимоотношения лизосомальных ферментов и циклических нуклотидов при аллергических заболеваниях у детей. //Вопросы мед. химии. 1988. - № 5. -С.104-107.

29. Гидирим Г.П. Острый панкреатит. //Здравоохранение, Кишинев. 1990. - №2.-С.48-52.

30. Гостшцев В.К., Федоровский Н.М., Глушко В.А. Деструктивный панкреатит (основные принципы комплексной терапии). //Анналы хирургии. 1997. - №4.~ С.60-65.

31. Депутатов В Л., Грабкин О.Р. Два случая развития острого геморрагического панкреонекроза у больных с опухолями головного мозга. //Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. 19995. - С.128-136.

32. Диагностика дестуктивных форм острого панкреатита. Маят B.C., Буромская Г.А., Гольдберг А.П. и др. //В книге: Тез. Докладов V всероссийского съезда хирургов. Свердловск: Б.И. -1978.- С.69-72.

33. Дингл. Дж. Лизосомы. Методы исследования. М.: "Мир". 1980. - 338 С.

34. Долмашенко О.И. Исследование катионных белков лейкоцитов у больных острым панкреатитом. //Лабораторное дело. 1988. - № 9. -С.25-27.

35. Западнюк Н.К., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные, их разведение, содержание и использование в эксперименте. Киев. -1962 124 С.

36. Запорожченко Б.С., Шишлов В .И. Патогенетические механизмы панкреатита и синдрома полиорганной недостаточности. //Вестник морской медицины . -№4.-1999.-34-45.

37. Затевахин И.И., Цициашвили M.LLL, Будурова М.Д. и др. Комплексное ультразвуковое исследование при остром панкреатите. //Анналы хирургии. -1994. -№3.-С.36-42.

38. Иванов П.А., Гришин А.В., Щербюк А.Н. и др. Выбор рациональной тактики лечения острого панкреатита. //Хирургия. 1998. - № 9. - С.50-53.

39. Иванов Ю.В. Лечение деструктивного панкреатита сандостатином. //Клиническая медицина. -1999. № 9.

40. Иванова В.И. Оценка эффективности и прогнозирования течения синдрома эндогенной интоксикации у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями. Дисс. канд. мед. наук. Ставрополь. - 2001.

41. Казначеева Л.Ф., Рычкова Н.А., Маянская Н.Н., Вохминцева Л.В. Активность лизосомальных ферментов в динамике атонического дерматита у детей. //Международная конференция "Атонический дерматит 2000". -2000. -С.56-57.

42. Канаян А.С., Пермяков Н.К., Ханданян Р.К. и др. Сочетанная патология поджелудочной железы и сердечной мышцы при инфаркте миокарда и остром деструктивном панкреатите. //Архив патологии. -1996. -№5. -С. 56-61.

43. Каспарова Т.Ю. Статисткчские методы в эпидемиологическом анализе. М.:"Медикас".-1994.-36 С.

44. Клебанов Г.И., Максина А.Г., Крейнина М.В. и др. Изменение физического состояния мембран в процессе стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов крови. // Биологические мембраны. -1990. т.7, № 3.- С.28.

45. Климентьева Т.К., Маянская Н.Н. Роль лизосом в развитии гипертрофии миокарда. //Тезисы докладов Ш Всесоюзной конференции по патологии клетки -М 198? -С 84-86

46. Ковальчук В.И. Патогенез функциональной недостаточности печени при остром панкреатите. //Вестник хирургии. 1982. - № 7. -С.26-229.

47. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. Изд-во: "Триада-Х", М. -1997. 480 С.

48. Козлов Г.И., Френкель Е.Н., Акжитов Г.Н. Коронарный синдром при остром панкреатите. //Тер. Архив. 1969. - № 8. - С.

49. Козлов И.З. и соавт. Коронарный синдром при остром панкреатите. //Хирургия. -1990.-№1.-С.49-52.

50. Конев С.В. Структурная лабильность биологических мембран и регуляторные процессы. Мн.: наука и техника. -1987. 240 С.

51. Коровкин Б.Ф. Циклооксигеназная система и активность лизосомальных ферментов в норме и при патологии. //Вестник АМН СССР.-1982. -№ 9.-С.69 -74.

52. Короленко Т,А. Катаболизм бежа в лизосомах. Новосибирск: Наука. Сиб. отд.-1990.-189С.

53. Короленко Т. А. Лизосомотропные препараты. //Успехи современной биологии. 1984. -вып. 1. -т.97. - С. 101-113.

54. Криворучко В.А., Хижиян А.А. //Клиническая хирургия. 1994. - № 11. -С.15-17.

55. Криворучко И.А. Интоксикационный синдром при остром панкреатите. //Клиническая хирургия. -1997. № 2. - С. 14-16.

56. Крылов А.А., Филин В.И., Яновская С.И. Изменение сердечно-сосудистой системы при остром панкреатите. //Тер. архив. 1986.- № 4. - С. 140-143.

57. Кузин Н.М. Диагностика острого панкреатита. //Российский журнал гастроэнтерологии, гематологии и колопроктологии. 1999. - т.9. - № 5. - С.6-9.

58. Кулажников С.А., Анисимов М.А., Федоров В.Н., Кузнецов Е.В. Острый послеоперационный панкреатит. //Хирургия. 1994. - № 3. - 32-34.

59. Кутяков М.Г., Ермолаев В.А., Баскаков В.А. Дифференциальная диагностика острого панкреатита и сердечно-сосудистых заболеваний. //Хирургия. -1998.-№9.-С. 108-111.

60. Лаврин М.Н. Неотложные состояния острого панкреатита. //Лечащий врач. -1998.-№1.-С.45-47.

61. Лащевкер В.М. Надциафрагмальные осложнения острого панкреатита. //Сов. мед. 1979. - № 2. - С.21-27.

62. Лащевкер В.М. Острый панкреатит (клиника, диагностика, лечение). Киев, "Здоровье", 1982.-168 С.

63. Лащевкер В.М., Мичурин В.Ф., Марилова СБ., Неткачев О.А. Диагностические ошибки у больных, умерших от острого панкреатита. //Клиническая хирургия. 1988. -№11.- С.55-56.

64. Ленинджер А. Основы биохимии. М.: "Мир". 1985. - т.З, - 1056 С. 65. Лизешсо Е.И. Липидный состав и липолитические ферменты лизосом. //Успехи современной биологии. - 1982. - вып.1. -С.94-112.

65. Локтев Н.А. Основы количественной биохимии. Ставрополь. - 1999. -С.128.

66. Луневой В.И., Кравченко Л.П. Механизмы лабилизации лизосом при замораживании оттаивании. //Криобиология и криомедицина. - 1983. -вып.П.-С.З-Ю.

67. Лупальцев В.И. Острый послеоперационный панкреатит. Киев: "Здоровья". -1988. -133 С.

68. Мазгин Ю.А. Функциональная морфология катионных белков лизосом нейтрофильных гранулоцитов. // Вопросы мед. химии. -1990. № 6.- С.8-10.

69. Мартов Ю.Б., Кирковский В.В., Мартов В.Ю. Острый деструктивный панкреатит. М.:Мед. лит. -2001. -80 С.

70. Марчук П.Д. Цитотоксические сыворотки в эксперименте. //Республиканский межведомственный сборник. Том V. - "Здоровья", Киев.-" 969.-24 С.

71. Махов В.М. Алкогольный панкреатит. //Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. -№ 3. С.41-45.

72. Маянская Н.Н., Панин Л.Е. Лизосомы в условиях стресса. //Успехи современной биологии. 1981. - ч.92. - № 1(4). - С.64-80.

73. Маянская Н.Н., Панин Л.Е., Николаев Ю.А., Маянская С.Д. Некоторые механизмы вовлечения лизосом в процессы тканевого повреждения. //Бюллетень экспериментальной медицины. 1990. - № 3 . - С.5-8.

74. Маяиский А.Н., Маянский Д.П. Очерки о пейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: наука. Сибирское отделение, 1989.- 344 С.

75. Маят B.C., Нестеренко Ю.А. Диагностика и лечение деструктивных форм острого панкреатита. //Советская медицина. 1979. - № 2. - С.10-15.

76. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца М., "Медицина" ,-1984.- 272 С.

77. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.Медицина. -1987. 368 С.

78. Меньшиков В.В. Ферменты в диагностике: проблемы и методы (заметки с международного симпозиума). //Клиническая лабораторная диагностика. -1996.-№ 6.-51-52.

79. Моисеев В. Кардиомиопатии. М.: Медицина.- 1993. -181 С.

80. Моисеев B.C. Болезни миокарда. М.: Медицина. 1978. - 275 С.

81. Молитвословов А.Б., Кадогцук ЮТ., Face М.В. Современные принципы консервативного лечения острого панкреатита. //Хирургия. 1997 -№1.-С.67-70.

82. Молигословов А.Б., Филин А. В. Этиология, патогенез. Клиника, диагностика и лечение острого посттравматического панкреатита. //Хирургия.-1994. № 6,-С.38-41.

83. Мумладзе Р.Б. Чудных С.М. и др. Лечение печеночной недостаточности при остром панкреатите. //Анналы хирургии, 2000. -№ 4. - С. 14-19.

84. Мустафин Т.П., Галиева А.К. Патоморфолошческие изменения внутренних органов при панкреатите. //Материалы международного конгресса хирургов,--Петрозаводск.-^ 1.-2002.-С. 153-154.

85. Обедин A.II. Оптимизация методов детоксикации у больных с гнойно-хирургической патологией. Дисс.канд. мед. наук. Ставрополь. -2002. -155 С.

86. Оглобина Г .А., Литинская Л.М., Векслср А.М. Пространственная и временная неоднородность лизосом различных типов культивируемых клеток т упго по величине рН // Вопросы мед. химии. 1987. - № 5. - С.56-59.

87. Осипов А.Ы., Азизов О.А., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме. //Успехи биологической химии. 1990. - т.31. - № 2.-С. 180-208.

88. Папин Л.А. Лизосомы и обмен липопротеидов в печени. //Вопросы мед. химии.- 1990. -№6. -С.2-4.

89. Панин Л.Е. Маянская Н.Н. Лизосомы: роль в адаптации и восстановлении. -Новосибирск: Наука, 1987. 196 С.

90. Панцирев Ю.М., Малышев В.Д., Рябов В.И., Ноздрачев В.И. Югинические формы деструктивного панкреатита и принципы его интенсивной терапии. //Сов. мед.- 1979.-№ 2. -С. 15-21.

91. Пауков B.C., Проценко Д.Р. Метмитохондриальные контакты кардиомиоцитов при адаптации сердца в условиях патологии. //Архив патологии. 1996. - т.58. - № 6. - С.43-50.

92. Пепин В.А., Писаревский Г.Н. Проблемы диагностики осфого панкреатита. //Хирургия. 1993- № 12.- С.62-68.

93. Первушин Ю.В., Бондарь Т.П. Лабораторные методы диагностики синдрома эндогенной интоксикации. Ставрополь. 1995. - 50 С.

94. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Сердце при эндотоксиновом шоке. //Патолог. Физиология и экспериментальная терапия. 1990. -№ 2. — С.45-48.

95. Петрова Г.В., Ищенко В.Е., Воробьёва Л.Р., Моисей В.И. Морфофункциональная характеристика метаболических повреждениймиокарда при остром панкреатите и панкреонекрозе. //Врач. дело. 1987. -№4. -С.36-39.

96. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. М.: Медицина.-1978.-126 С.

97. Пигаревский В.Е. О молекулярном уровне некоторых патологических процессов. //Архив патологии. 1990. - т.52. - № 1. - С.5-11.

98. Покровский А.А., Тутельян В.А. Лизосомы. М. -1976. - 382 С.

99. Попов А.П. Роль перекисного окисления липидов в механизмах зашиты и повреждения миокарда при остром панкреатите. Дисс. канд. мед. наук. -Ставрополь, 2001.

100. Попов А.П., Филипенко П.С., Филипенко И.П. Роль процессов перекисного окисления липидов в формировании интоксикационного синдрома у больных острым панкреатитом. //Материалы научной конференции. -Ставрополь, 1998 .-С.111-113.

101. Решетников Е.А., Башилов В.П., Малиновский Н.Н., Агафонов Н.П. Клиника и лечение деструктивного панкреатита. //Хирургия. -1998. -№б. -С.81-84.

102. Рыжов Л.А. Якушев B.C. Активность ферментов внутренней мембраны митохондрий сердца и спектр жирных кислот крови при некрозе миокарда, воспроизведенного после стресса. //Укр. биохим. журнал. 1990. - т.62. -№1.-С.50-54.

103. Савельев B.C. Острый панкреатит. М.: Медицина. 2000. -С.78.

104. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.Н. и др. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе. //Анналы хирургии.1999.-№5.-С.26-29.

105. Савельев B.C., Кубышкин В А. Панкреопекроз. Состояние и перспектива.

106. Хирургия. 995. -№ 6. - С.22-28.

107. Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Сергеева Н.А. и др. Дислипопротеидемия при паикреонекрозе: причинно-следственная взаимосвязь. //Хирургия. 1995.-№3.-С.23-26.

108. Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты патогенеза эндотоксиновош шока. //Успехи современной биологии-1998. -т.118. -ВЫП.1.-С.ЗЗ-47.

109. Саркисов Д.С. Структурные основы гомеостаза. //Гомеостаз. М.э 1981. -С.256-311.

110. Сафронова В.М. Практическое пособие по цитоэнзимохимическим методам исследования. Москва. 1994. - С. 123.

111. Сергеев ПВ. Биологические мембраны. М.:"Медицина". -1973 С. 156.

112. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. Руководство для врачей. -М-.Медицина, 1995.-640 С.

113. Сигал З.М., Вальтер Э.О. Нарушения гемодинамики при остром панкреатите. //Хирургия. -1983. № 1. -С.81-83.

114. Скуя НА. Заболевания поджелудочной железы. М. "Медицина". - 1986.-238 С.

115. Слепнева JI.B., Ремизова М.И., Кочетыгов Н.И. Состояние митохондрий и лизосомального аппарата клеток печени кроликов при ожоговом шоке //Патолог, физиолог, и эксперим. терапия. -1985. № 2. - С.32-36.

116. Смирнов ДА. Лечение острого панкреатита. //Хирургия. 1992. - № 5. -С.156-164.

117. Смирнов ДА. Острый панкреатит и биооксиданты. //Хирургия. 1994. -№3.-С.30-32.

118. Смирнов Д.А., Ходосевич Л.С., Плащевский А.Т. Диагностика мембранных нарушений при остром панкреатите. //Хирургия. 1990. - № 1.- С. 49-52.

119. Сотников В.А. Послеоперационный панкреатит. Владивосток: Изд-во Дальневосточного университета, 1995. -144 С.

120. Стоцик Н.А. Острый панкреатит в клинике внутренних болезней. М.? Медгиз. -1960.-140С.

121. Тарасенко B.C., Никитснко В.И., Куйбышев B.JI. Острый панкреатит и транслокация бактерий. //Вестник хирургии. 200. - № 6. - 86-89.

122. Титова Г,П., Пермяков Н.К. и др. Морфогенез панкреонекроза. //Архив патологии. 1990. - вып. 10. - С.36.

123. Толстой А.Д., Сопия Р.Н., Андреев Н.А. Закономерности развития гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита и пути га-профилактики. //Вестник хирургии. 1999. - т. 158. - № 2. - С 43-45.

124. Толстой А.Д., Ульянов Ю.Н., Брусь A.M. Этиологические особенности острого панкреатита. //Вестник хирургии. -1996,- № 4. С. 11-17.

125. Тощаков В.Ю., Морозов Г.И., Онищенко Н.А. Энергетический метаболизм изолированных клеток печени при различных уровнях разобщения окислительного фосфорилироваиия //Биохимия. 1991. - Т.56. -№12.-С. 2131-2139.

126. Тутельян В. А., Васильев А.В. Лизосомы в деятельности клетки. Физиология и патология. //Вестник АМН. 1990. - № 2. - 14-21.

127. Филин В.И., Гидирим Т.П. Острый панкреатит и его осложнения. Кишинёв, "ПТтиинца". -1982.-148 С.

128. Филин В.П., Гидирим Г.П., Вашетко Р.В. Осложнения и летальность при остром панкреатите. //Хирургия. 1982. - № 6. - С.92-95.

129. Филин В .И., Костюченко А Л. Неотложная панкреотология. СПб.: "Питер".-1994.^16 С.

130. Филин В.Н. Острые заболевания и повреждения поджелудочной железы. Л: Медицина. 1982.-230 С.

131. Филипенко П.С. Дисс. доктора мед. наук. Роль кислородозависимых процессов в механизмах повреждения и защиты поджелудочной железы при остром панкреатите. Ставрополь. -1996. - С.335.

132. Филипенко П.С. Материалы к патогенезу и экспериментальной терапии острых цитотоксических панкреатитов. Дисс.Канд. Мед. Наук. Ставрополь. -1986.-320 С.

133. Филипенко П.С., Филипенко Н.П. Влияние процессов ПОЛ митохондрий собак с острым панкреатитом на лизосомально-вакуолярный аппарат клеток поджелудочной железы. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологаи.-1995.-№1.-С.52.

134. Филипенко П.С., Филипенко Н.П., Гречишников В.И. Роль процессов перекисного окисления липидов в механизмах формирования интоксикационного синдрома при остром панкреатите. //Материалы научной конференции. -Ставрополь, 1998.-С98-99.

135. Филипенко ГТ.С,, Драпеза Е.М. Активность Р галакгозидазы больных панкреонекрозом. /ЛХ российский национальный конгресс "Человек и лекарство".-Москва, 2002. - С. 475-476.

136. Филипенко П.С., Драпеза Е.М, Рогачевский и др. Изменение активности кислой фосфатазы сыворотки крови больных панкреонекрозом. //Материалымеждународного конгресса хирургов Петрозаводск, 2002. - С.230-231.

137. Филипенко Г1.С7 Дрш 1еза Е.М, Молекулярные и клеточные механизмыповреждения и защиты поджелудочной железы при остром панкреатите. //Материалы третьей международной научно-практической конкуренции "Здоровье и образование в XXI веке"-Москваэ2001-С405.

138. Фоменко Л.И. Применение панкреоцитотоксической сывороттси для воспроизведения хронического панкреатита. //Республиканский межведомственный сборник. -Том V. "Здоровья", Киев. -1969. -15-21С.

139. Фримель Г, Иммунологические методы. М. Мед. -1987. 472 С.

140. Фролов В.А. Лизосомы миокарда. //Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Львовский мед. институт. - 1984. - № 6. - С.88-89.

141. Фролов В.А., Капустин В.А., Дрогова Г.М. Механизмы саморегуляции степени солюбилизации лизосомальных ферментов. //Патол. Физиология и эксперим. терапия. 1986.- № 4. - С,39-41.

142. Череповский B.C. Огоновский В.Л. Диагностика и комплексное лечение острого панкреатита. //Практическая медицина. 1997. - № 3-4. - С.14-16.

143. Шалимов А.А. Болезни поджелудочной железы и их хирургическое лечение. М.: Москва. - 1970. - 280 С.

144. Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Нечитайло М.Е. Острый панкреатит и его осложнения. //Киев: Наук, думка.-1990. -272 С.

145. Шенкман Б.З. Бактериальные эндотоксины и медиаторные системы макроорганизма. // Успехи современной биологии. 1991. - вып. 3. - т.111. -С.400-415.

146. Шопен И.В. Цитоэнзимохимическая активность нейтрофилов периферической крови при хронических заболеваниях печени. Дисс.канд. мед. наук. Ставрополь. 1999. -185 С.

147. Шот А.В., Бойко Ю.Г., Кухта В.К. Острый панкреатит: патогенез, диагностика и лечение. Мн.: Беларусь, 1981. - 207 С.

148. Шугаев А.И., Зиневич В.П. Эндогенная интоксикация при остром панкреатите: обзор. //Вестник хирургии им. Грекова. 1989. - т. 142. - № 3 .-С.126-130.

149. Шуркалин Б.К., Горский В.А. Синдром эндогенной интоксикации при панкреонекрозе. // Клиническая медицина. -1986. № 8. - С. 15-18.

150. Щевчук М.Г., Остапенко Е.А., Герич Р.П., Кахно С.А. Тактика лечения острого панкреатита. //Клиническая медицина. 1994. -№ И.-С. 15-17.

151. Щсдренко Л.Е. Моделирование острого панкреатита. Моделирование и изучение патологических процессов. Ставрополь. -1966.- С.26-27.

152. Щербюк А.Н., Иванов П.А., Елынанский И.В. Режим питания при остром панкреатите. //Хирургия. 1999. - № 8. - С.15-17.

153. Якушев B.C., Крисанова Н.В. Кинетические свойства катепсина Д сердца крыс в норме, при эмоционально-болевом стрессе и в постстрессовый период. //Украинский биохим. журнал. -1991. -т.63. -№ 5. -С.57-61.

154. Ярещенко ВТ., Зеликман А.М., Кузаков С.В. ЭКГ изменения у больных с деструктивным панкреатитом, осложненным перитонитом. //Труды крымского мед. института. -1984. -т. 103. С.53-54.

155. Яхонтова О.И., Помазовская В.А. Острый алкогольный панкреатит. //Сов. медицина. -1990. № 8. - С,82-85.

156. Alkohol and Erkrankungen von Magen and Pankreas // Verdauungs-Krankheiten. -1995. 13, № 3. - P.95-98.

157. Amnori B.J., Leeder P.O., King R,F. // Early of intestmalbarier function endotoxineraia in severe acute pancretitis // Gastroenterology. 1998. -Vol.114. -№4.-P.S.0010.

158. Bhatia M., Brady M. Inflammatoiy mediators in acute pancreatitis. //Pathol. -2000.-№2.-P.l 17-125.

159. Brgstrom R., Boche M. Severe acute pancreatitisnd normal serum amylase activity duet pancreatic isoamylase deficiency //Didest. Dis. Sci. 1989, -Vol.34, №4.-P.644-646.

160. Cataldi F., Rabilti P.O., De Pasgaale M. Considcrazioni su di ana casistica ospedalier di pancreatitis acute in eta geriatrica. //G.gerntol. 1993. - №11. -P.651.

161. Celifaco A., Warschauer C., BuracofF R. Metronidazoleinduced pancreatitis //Amer. J. Gastroenterology. -1989. Vol.84. - № 8. - Р.958-960/

162. Chifan M. Et all. Acute pancreatitis of biliary etiology. //Rev. Chir. 1986, -№6. -p.43-439.

163. Cugat E., Bardaji M., Almenara R Proteina С reactiva, elastasa у antitrombina Ш maradores analiticos en el pronostico de ia pancreatitis aguda. //Rev. Esp. Enferai. Digest.-194.-№ 4.-P.298.

164. De Sanctis J., Ltt M., Gazell G. Prognostic indicators in acute pancreatitis. //Clin. Radiol. 1997. -№11.- P.842-848.

165. Delcensrie R. Pancratite aigue. //Gastro graph. -1997. P.17-19,

166. Dettenkofer M., Daschner F. Entsorgung von Zytostatika-restcn // DMW. Dtsch. Med Wochenschr. -1995. -120, № 25-26. P.938.

167. Domingez-Muhoz I.E., Effert B. Analysis of the ERCP-induced elevation of serum, pancreatic enzymes: dynamics and related factors. // Endoscopy. 1995. -27, №7.-P.54.

168. Fearon K.C. Circulating endotoxin, tumor necrosis factor-alpha, and pathophysiology f acute pancreatitis. // Gastroenterol. 1996. - n.219. - P.16-19.

169. Gabryelewcz Antoni. Etiologi and pathognesis of acute pancreatitis. Akad. Med. Bialymstoku. 1995. - №2. -P.28-221.

170. Gonzales C.P., Ribes F., Garcia M. Pancreatitis aguda у eritromicina. // esp. enfera. diges. -1993. №10. - P.757-758.

171. Gronroos J., Hietaranta A., et all. Phospolipases A 2- what are they in Acute pancreatitis 9 // Ann. Chir. Et gynaecol. -1998. №3. - P. 196-199.

172. Hu Weiming, Zhang Zhaoda. Zhongguo puwai jichu linchuang zazhiV/ClinJ.Bases and Clm in Ger.Surg. 199. - №6. - P.350-352.

173. Jakobsen H.L., Henriksen F. Nekrotiserende pancreatitis. // Ugesks Laeger. -1995 .-№40.-P.5534-5537.

174. Jalkko S., et all. / A novel endothelial cell antigen involved in lympholcyte br to high endotelial vevules // J. Cell Biochem. 1992. - Suppl. 16.- C.I07.

175. Kalra J., Chomdhary A.K., Massey L.L. et all. Effect of oxygenradicals, hipoxia pH on the release of liver lysosomal enzymes // Molecular and cellular Biochemistry. -1990. Vol. 94. - №1. - P. 1-8.

176. Kaneda K., Ohyanagi H., Saiton Y. Pathophysiology and treatment of acute pancreatitis. //Actamed. 1995. - №1. -P.I -12.

177. Kaufmann P., Tilz C., Smoll K. Increased plasma concentration of circuiting intercellular adhesion moleule-1 in patients with necrotizing pancreatitis. // Immunobiology. -1996. №2. - P.209-219.

178. Kazmeirczak Stevn C., Catrou Paul G. Enzymatic markers of gallstone-induced pancreatitis identified by ROC curve analysis, discriminant analysis, regression and infonnation theoiy // Clin. Chem. 1995. - 41, № 4. - P.523-531.

179. Lambert C., Malfertheiner P. Pathophysiologic der akute pankreatitisV/Verdauungskanklieiten. -1995. №2. -P.38-46.

180. Lambert N., Kroom P., et all. Purification of cytosolic p-glucosids fro pig liver pig land its reactivity towards flaonoid glycosides. //Biochim. Et biophys. Acta Protein Stuct. And Vol. Enzymol. 1999. -№1-2. -P.I 10-116.

181. Lasry F., Merini M., Harouchi A. Pancreatite aigue mtaboligue chez lenfant. // Ann. Pediat. 1999. - №6. - P.426-429.

182. Liras G., Carballo F., Dominguez-Muioz E. Clinical value of an automated granulocyte elastsase assay in predicting severity of acute pancreatitis //Rev. Esp.enfenn. digest. 1995. - 87,№9. P.647-652.

183. Liu X-H., Kimura Т., Eshikawa H. Scand J. Gastroenterol. 1995. - №3. -P.276-282.

184. Luthen R., Niederau C. Pathophysiologic der akuten pancreatitis //Gastroenterol. -1990. Bd.28. - № 4. - P.211-211.

185. Marotta F., Chui D., Liu J. Failure of blood-brain barrier competence in the course of experimental acute pancreatitis. //Eur. J. Clin. Invest. 1997. -№1, -P.9.

186. Mekay C., Imrie C., Baxter J. Mononuclear phagocyte activation and acute pancreatitis. // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - 219. - P.32-36.

187. Metaye Т., Goujon J. Exression, localization, and thyrotropin regulation of cathepsin D in human thyroid tissues. // J. Clin. Endocinol and Metab. 1997. -№10.-P.3383-388.

188. Miroslaw Gezary, Draus Jerly. Dehydrogenaza mleczanowa jako wskaznik martwicy trzustki jejostrym dosiadezalnyn zapaleniu. //Pol. Prz. Chir. 1996. -№4.-P.321-333.

189. Molinucvo J., moitinho E., Font M. Derrame pleural raasiro secundario a una fistula pancreatopleural como primera manifestacion dc lira pancreatitis cronica.//Med. Clm. -1997. -№6.-P222-224.

190. L Mullane K,M., Salmon J.A., Kraemer R. Leukocyte-derived metabolites of arachidonic acid in schemia-induced myocardial injury // Fed. Proc. 1987. -Vol. 46, №7.-P2422-2433.

191. Mullane K,M. Salmon J.A., Kraemer R. The role of cytokines in production of prostacyclin and thromboxane A2 in human mononuclears cells // Biochem. -1989. -Vol.22, №6. P.2441-2452. (636)

192. Niederau C. Nicderau M.- Luthen R., et all. Pancreatits exocrine secretion in9 * 7acueexperimental pancreatitis // Gastroenterology. 1990. - vol.99, № 4. -R1120-1127.

193. Nonaka A., Manabe Т., Asano N. et all. Effect of endotoxin digestive enzyme and superoxide dismutase in mous pancreas // Digestion. 1989. - Vol.44. - № 3. -P.148-154.

194. OzawaU //Biochemi. -1969. V.66. - №3. - P.361.

195. Parce J.W. //Biochemi. -1980. V.188. -№3. -P.817.

196. Ranson J. Acute pancreatitis. //Gurr. Probl. Surg. -199. -№11.- P.81 -84.

197. Rattner D. Experimental models of acute pancreatitis and their releveance to human disisae. //Gastroenterol. 1996. - n.219. - P.6-9.

198. Rnbzi M., Layer P. Atiologi, pathogenese und pathophysiologic der akuen pancreatitis. //Schizmed. Wochnsclir. —1997. №20. - P.849-853.

199. Saez-Royela Federico et all. Plguetopenia у pancreatitis aguda: Relacioncon la aparicion de compliciones. //Med. Clin. -1996. №10. - P.398.

200. Scholmerich J. Interleukins in acute pancreatitis: mediators acute pancreatitis. // Scand J. Gastroenterol.-! 996. -P.37-42.

201. Selberg O., Henkel T. Klinisch-chemisch diagnostik der akutc pankreatitis. //MTA. 1995. -10, № 3. -P. 176-179.

202. Sendur R., Pawlik W. Czynnik naezynoiwy mechanizmie ostego zapalenia trsustki. //Prz. Lek. -1996. № I. - P.41 -43.

203. Talens A., Montoya E., Cubell M. Pancreatitis aguda у sindrome de inmunodeiciencia adquirida. //Revesp. enfem. digest. -1996. -№?. -P.I55-159,

204. Thakore D., Harikumar P. Total proteolyticprofiles in buffalo kidney cortex lysosoines. //Proc. IndainNat Sci. Acad. 1995. - №5. -P.371-376.

205. Williams D. Diagnosis and manadement of pancreatitis. //J.Small Pract. -1994.-№9.-P.455-454.

206. Zimmerman B.J., Guillory D.J., grisham M.B., el all. Role of leukotriene Bu in granulocyte infiltration into the postischemic feline intestine // Gastroenterology -1990. -Vol.99. -№ 5.- P.1358-1363.

207. Zimmerman G.R., Prescoff S.M., Endothelial cell interactions with granulocytes : tethering and signaling molecules // Immunol. Today. 1992, -Vol. 13, №3. - P.93-100.(843).