Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Соловьев, Николай Алексеевич

• Соловьев, Николай Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соловьев, Николай Алексеевич

ВВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА L ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 1 Этиология и патогенез ПН при ОП 9 12 Проведение детоксикационной терапии

121 Метод форсированного диуреза

1 2 2 Экстракорпоральные методы детоксикации

1 3 Коррекция расстройств гемодинамики и кислородного режима 2S

1 3 1 Сакроспинальная новокаиновая блокада

1 3 2 Профилактика гипоксии печени при ОП

1 3 3 Внутрипортальное введение лекарственных препаратов и оксигенированных растворов

1 4 Иммуинокорригируюшая терапия в комплексном лечении ПН

1 5 Применение ангиоксидантов в комплексной терапии ПН при ОП 32 1 б Применение облученной ультрафиолетом крови и плазмы 34 1 7 Применение озонированного физиологического раствора 38 I 8 Обоснование выбора мексидола в лечении панкреатогенной ПН

ГЛАВА П. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

2 1 Материалы и методы 4S 2 2 Обоснование экспериментального исследования 48 2 3 Лечение ПН при холодовой модели ОП

2 3 I Морфологическое подтверждение развития ОП у контрольной группы животных 51 2 3 2 Морфологическое и биохимическое подтверждение развития панкреатогенной ПН у контрольной группы животных 53 23 3 Лечение панкреатогенной ПН мексидолом 58 2 3 4 Лечение панкреатогенной ПН семаксом

2 4 Лечение токсической ПН, вызванной ССЬ 70 2 4 1 Морфологическое и биохимическое подтверждение развития токсической ПН у контрольной группы животных (без лечения) 70 2 4 2 Лечение токсической ПН мексидолом 74 2 4 3 Лечение токсической ПН семаксом

ГЛАВА Ш. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

3 1 Характеристика групп больных, методы исследования

3 2 Подтверждения диагноза панкреатогенной ПН

3 2 1 Эндоскопическая диагностика ОП

3 2 11 Лечебно-диагностическая лапароскоп* я

3 2 12 Эзофагогастродуоденоскопия

3 2 2 Ультразвуковая диагностика ОП

322 1 Ультразвуковая диагностика мелкоочагового панкреонекроза

3 2 2 2 Ультразвуковая диагностика панкреонекроза

3 2 2 3 Ультразвуковая диагностика постнекротических осложнений

3 3 Лечение больных (базисная терапия) с панкреатогенной ПН 99 3 4 Лечение больных с панкреатогенной ПН с применением антиоксиданта мексидола 107 3 5 Лечение больных с панкреатогенной ПН с применением гепатопротектора эссенциале

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом (экспериментально-клиническое исследование)»

Актуальность проблемы. Последнее десятилетие уходящего XX века запомнилось очередным пиком заболеваемости острым панкреатитом (ОП), который прочно занимает 1-е место в структуре смертности при острой хирургической патологии органов брюшной полости [1, 18, 32, 54, 79, 95, 118, 133, 136, 137, 139, 140, 180, 188]. Отмечающийся рост деструктивных форм панкреатита и его гнойно-некротических осложнений в послеоперационном периоде, высокий процент полиорганной недостаточности и летальности свидетельствуют о неэффективности традиционной терапии. Развитие такого сложного заболевания, как ОП, редко ограничивается изолированным поражением поджелудочной железы (ПЖ) и часто носит полисистемный характер. По данным разных авторов [7, 18,30,35,46,64,77,115, 121, 122, 125, 135, 158, 192,195], частота системного характера заболевания и развития внеорганных осложнений колеблется в пределах 60,8-96,5%. Именно ранние осложнения, сопровождающиеся нарушением функций сердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек, представляют наибольшую опасность и являются причиной высокой летальности. Печеночная недостаточность (ПН), согласно литературным данным, встречается у каждого четвертого больного с панкреонекрозом и в 40% случаев является причиной смерти при ОП [44,48, 56, 72, 77, 81, Ш, 120, 159, 164, 193]. Синдром панкреатогенной гепатаргии и острой токсической дистрофии печени встречается в разной степени выраженности практически у всех больных с ОП, но часто скрыт за плюривисцеральностью.

Ранняя диагностика ПН крайне сложна при отсутствии манифестирующей желтухи и печеночной энцефалопатии в связи с большим разнообразием функций печени. Известно более 1000 тестов для диагностики нарушений последних, однако ни один из них не является строго специфическим [10, 29, 48, 55, 79, 115]. Лабораторная диагностика и прежде всего биохимические исследования позволяют с известной степенью достоверности судить о ранних нарушениях тех или иных функций органа и адекватности их коррекции. Только по суммарным результатам тестов и лабораторных данных можно судить о функциональном состоянии печени, подтвердить ее поражение и сделать заключение о степени его тяжести [10,28,63,135].

Печень является первым органом-мишенью, на который приходится основной удар панкреатогенной токсемии в виде массивного попадания в оттекающую по воротной вене кровь активированных панкреатических и лизосомальных ферментов, биологически активных веществ, токсических продуктов распада паренхимы ПЖ при некробиозе и активации калликреин-кининовой системы [28, 44, 56, 81, 93, 99, 138, 150, 151, 163, 168,

174, 175} Такая эндотоксиновая агрессия вызывает изменения гистоструюуры гепатоцитов, интенсивности синтеза ДНК в гепатоцитах и их пролиферации, а также содержания в них гликогена и блокаду метаболизма уже на ранних стадиях развития ОП В результате нарастающей эндогенной интоксикации и прямого воздействия токсинов на паренхиму органа возникают микрогемоциркуляторные нарушения в печени с развитием циркуляторной, а затем и смешанной циркуляторно-метаболи ческой гипоксии с активацией процессов перикисного окисления липидов (ПОЛ) Следует отметить, что именно срывом функциональных компенсаторных возможностей антиоксидантной системы (АОС) в результате прегрессирования дистрофии печени и истощения систем противорадикальной защиты в немалой степени обусловлено нарастание некротических процессов, приводящих к развитию массивной деструкции органа и острой ПН (12,23,27, 50,55,76,79,92,172,173]

При ОП происходит некомпенсированное усиление ПОЛ, приводящее к нарушению мембранных структур, как наиболее чувствительных к действию активных форм кислорода, причем нарастание концентрации продуктов липопероксидации находится в прямой зависимости от тяжести воспалительных изменений в ткани ПЖ Эти изменения происходят на фоне депрессии природных антиоксидантов, в том числе ферментов АОС (каталаза, супероксиддисмутаза [СОД], глутатионпероксидаза и др) Накопление продуктов ПОЛ в крайне избыточных концентрациях в значительной мере и определяет развитие синдрома эндогенной интоксикации, утяжеляя течение патологического процесса [17,28,42,79,98, 124, 153,1611

Для лечения ПН в настоящее время предложено множество методов, как и для лечения ОП, однако отсутствует единая концепция при наличии сочетанной патологии печени и ПЖ [1, 10, 18, 22, 24, 28, 32, 46, 63, 89, 95, 107, 120, 121, 134, 177] Основное внимание уделяют терапии ОП, тогда как лечение ПН начинают только при манифестирующих формах последней (например, при развитии печеночной энцефалопатии), не уделяя должного внимания ее профилактике

Наряду с традиционными и широко применяемыми методиками лечения ПН при ОП особое значение имеет использование антиоксидантов, внедрение которых в комплексную терапию патогенетически оправдано Из водорастворимых антиоксидантов наибольший интерес для исследования представляет производное 3-оксипиридина (3-ОП) - отечественный препарат мексидол (оксиметилэтилпиридина сукцинат), который недавно стали применять при лечении ОП [22,23,41,49,132, 153,172]

Большой интерес вызывает также поиск нсвых средств лечения панкреатогениой ПН среди регуляторных пептидов и их аналогов, поскольку в частности, известно, что октреотида ацетат (сандостатин), кальцитонин, глюкагон и др. весьма эффективны при лечении ОП [5,16,40,43,51,62,145]. Из отечественных аналогов регуляторных пептидов мы выбрали для исследования препарат семакс (аналог AKll 4-ю» лишенный гормональной активности), способный давать положительный эффект при лечении ОП [5, 40, 43, 51, 62]. Благоприятное действие семакса при ОП обусловлено в основном его против оотечны ми, спазмолитическими и противовоспалительными свойствами, способностью корригировать нарушения микроциркуляции и ослаблять активацию ПОЛ. Вышеописанные свойства семакса позволили предположить наличие у препарата гепатопротекгорных свойств и обусловили его выбор для лечения панкреатогенной ПН у крыс в эксперименте.

Цель работы. Исследование гепатопротекгорных свойств мексидола и семакса в эксперименте и обоснование их применения в клинике у больных с панкреатогенной ПН.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:

1. Изучить в эксперименте эффективность мексидола и семакса на панкреатогенной и токсической моделях ПН у крыс.

2. Оценить биохимические (в крови) и морфологические (в печени) изменения при развитии ПН в эксперименте и клинике.

3. Оценить эффективность лечения ПН у больных ОП мексидолом и эссенциале (препарат сравнения в клинике).

Научная новизна исследования. В эксперименте впервые показано, что орошение ПЖ хлорэтилом позволяет воспроизвести адекватную модель ПН средней степени тяжести у крыс. Впервые установлено, что мексидол обладает более выраженными гепатопротекторными свойствами, чем семакс. Это продемонстрировано при панкреатогенной ПН и особенно четко при тяжелой острой токсической ПН, вызванной четыреххлористым углеродом. При внутрибрюшинном введении мексидол более выражено, чем семакс, снижает летальность, активность процессов ПОЛ, выраженность гепатодепрессивного синдрома. Эффективность применения мексидола подтверждается данными световой и электронной микроскопии - выявлено ускорение процессов адаптации, репарации и регенерации, активация метаболизма гепатоцитов без тяжелых некротических и дистрофических изменений. По-видимому, основной точкой приложения действия препарата в гепатоците являются митохондрии, увеличение числа и размеров которых от мечено в эксперименте. При использовании семакса активность процессов регенерации заметно ниже, что подтверждается динамикой ряда биохимических показателей, данными микроскопии. Преимущественное влияние в гепатоците препарат оказывает на гранулярный эндоплазматический ретикулум (ЭПР), сохранность и пролиферация структур которого является характерным при применении семакса.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности мексидола и традиционного гепатопротектора эссенциале при ПН у больных ОП. Показано, что гепатопротекторное действие у мексидола выраженнее, чем у эссенциале. Установлено, что эффективность мексидола возрастает, если его начинают применять на ранних стадиях заболевания.

Практическая ценность работы. Результаты работы позволяют рекомендовать включение мексидола в комплексную терапию панкреатогенной ПН, что значительно повышает эффективность последней. В частности, использование мексидола позволяет уменьшить продолжительность пребывания пациентов в стационаре, снизить процент осложнений и летальность.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции по хирургии (Уфа, 2000), научно-практичес кой конференции, посвященной 90-летию ГКБ им. С.П. Боткина (Москва, 2000), III научно-практической конференции Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем "Научные достижения в практику здравоохранения" (Москва, 2000) и на расширенном заседании Ученого совета Научно-производственного центра «Гидробиос» МЗ РФ (Москва, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Соловьев, Николай Алексеевич

ВЫВОДЫ

1. В эксперименте орошение поджелудочной железы хлорэтилом позволяет воспроизвести адекватную модель печеночной недостаточности средней степени тяжести у крыс; введение четыреххлористого углерода приводит к развитию острой тяжелой токсической печеночной недостаточности.

2. На моделях печеночной недостаточности у крыс мексидол и семакс оказывают гепатопротекторное действие, при этом мексидол эффективнее семакса.

3. Лечебный эффект мексидола обусловлен ограничением степени повреждения гепатоцитов, предотвращением прогрессирования цитолитического и холестатического синдромов, процессов ПОЛ.

4. В клинике мексидол эффективнее препарата сравнения эссенциале и позволяет существенно снизить длительность лечения, число осложнений и летальность у больных с панкреатогенной печеночной недостаточностью.

5. Включение мексидола в схему лечения больных с развившейся на фоне острого панкреатита печеночной недостаточностью повышает эффективность стандартной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для лечения и профилактики печеночной недостаточности у больных острым панкреатитом показано применение мексидола на ранних стадиях основного заболевания

2 При проведении комплексной консервативной терапии больным острым панкреатитом целесообразно вводить мексидол в дозе 200-400 мг 3 раза в день внутривенно капельно в течение 3-6 сут

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соловьев, Николай Алексеевич, 2002 год

1. Алферов В.А. Пути оптимизации диагностики и лечения острого панкреатита: Автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск,1993. - 23с.

2. Арабаджян К.П. Морфогенез экспериментального панкреонекроза: Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва,1983. • 24с.

3. Атанов Ю.П. Клинико-морфологические признаки различных форм деструктивного панкреатита //Хирургия. -1991. N2. - с.62-69.

4. Атясов Н.И., Лазарев В. А., Матчин F И. Внутрипортальные вливания в печени тяжелобольным. // Вестник хирургии, 1996, №1, с. 79-82.

5. Ашмарин И.П., Незавибатъко В Н., Мясоедов Н.Ф. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 семакс (15 - летний опыт разработки и изучения) //Журн. высш. нервн. деят. -1997. - N2 - с.420-430.

6. Барабой В. А. Биологическое воздействие УФ-излучения // Успехи современной биохимии. -1982,- №2 с.269-283.

7. Бебуришвили А.Г., Гольбрайх В.А., Иевлев В.А. и др. Диагностика и лечение острого панкреатита//Анналы хир. гепатологии -2000. -Т.5. -N1. -с.65-69.

8. Бебуришвили А.Г., Пугачева Л.Л., Гольбрайх В.А и др. Иммунные нарушения и их коррекция при остром панкреатите и гнойном перитоните //Хирургия. 1992 -N7-8 -с. 114-118

9. Белокуров Ю.И., Рыбачков В В. Гипербарическая оксигенация при критических состояниях в хирургии // Ярославль, 1981 224 с

10. Белокуров Ю И., Рыбачков В В. Клиника и лечение острой печеночной недостаточности // Ярославль, 1982 95 с.

11. Бенедиктов И И. О квантовой гемотерапии // Тез докл науч конф. "Квантовая гемотерапия".- Свердловск, 1981 с 3-6

12. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я Проблема перикисного окисления липидов в гепатологии.// Сб Успехи гепатологии, -Рига, 1978 с 15-18

13. Блюгер А.Ф., Майори А.Я., Горштейн Э С идр Характеристика нарушений целос тности мембран клеток печени при некоторых видах поражения органа//Сб. Успехи гепатологии. -Рига, 1981,-с 5-24.

14. БогерМ.М. Методы исследования поджелудочной железы //Новосибирск, 1982 -237с.

15. Брехов Е.И., Калинников В.В Этиопатогенез и принципы хирургического лечения острого панкреатита //Кремлевская медицина. Клин, вестник. 1998. - N4. - с.52-55.

16. Бубнова В И, Черногубова Е А Перспективы использования экзогенных антиоксидантов в лечении острого панкреатита//Сб науч ст "Фундаментальные науки в хирургии" -Ростов-на-Дону, 1993 -с 146-152

17. Бураковский В И, Бокерия Л А Гипербарическая оксигенация в сердечнососудистой хирургии//Москва, 1974 -356с

18. Бурневич С 3, Гельфанд Б Р, Орлов Б Б, Цыденжапов Е Ц Деструктивный панкреатит современное состояние проблемы //Вестн хирургии 2000 - N2 -с 116-121

19. Бурова В А, Тронин Р Ю, Козакова Е Г Роль дуоденоскопии в лечении больных ущемленным конкрементом в устье большого дуоденального сосочка //Анналы хир гепатологии 1998 -ТЗ -N3 - с41

20. Буянов В М, Кузнецов И А, Александрова Н П и др Механизмы гемодинамических нарушений при панкреонекрозе // Вестн хирургии -1980Т 124-№3-с 13-19

21. Буянов В М, Алексеев А А идр Ограничение суточной лимфопотери у больных дренажем грудного лимфатического протока // Хирургия, 1981 -№2 с 56-59

22. Вагнер Е А, Хлебников В В и др Антиоксиданты в лечении больных холелитиазом//Вестн хирургии, 1997-Т 156-№1 -с 36-39

23. Вахрунин А А Экспериментально клиническое обоснование профилактики и лечения печеночной недостаточности при остром панкреатите Дис канд мед наук -Красноярск, 1998 - 160 с

24. Владимиров Г В , Сергеенко В И Острый панкреатит (экспериментально-клинические исследования) // Москва, 1986 240с

25. Владимиров Ю А , Арчанов А И Перекисное окисление липидов биологических мембранах//Москва, 1972 156с

26. Выренков Ю Е, Панченков Р Т, Уртаев Б М Катетеризация грудного лимфатичекого протока // Актуальные вопросы современной хирургии -Петрозаводск, 1974 с 232-234

27. Гавриленко Г А, Кубышкин В А, Тарасенко В С, Белоклоков С В Перекисное окисление липидов при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости//Хирургия -1999 -N9 с 16-21

28. Гальперин Э И Недостаточность печени//Москва, 1978 328 с

29. Гальперин Э И, Стецюк А Г, Волкова Н В и др Дренирование грудного лимфатического протока в комплексном лечении печеночной недостаточности // Хирургия, 1972 № 1 - с 90-95

30. Гельфанд Б Р, Бурневич С 3, Цыденжапов Е Ц, Брюхов А Н Антибиотикопрофилактика и терапия при панкреоиекрозе //Инфекция и антимикробная терапия 2000 - N2 - с 36-40

31. Гирин JIВ, Лигоненко А В Пероксидация липидов при остром панкреатите билиарного генеза у больных пожилого и старческого возраста //Анналы хир гепатологии 1998 -ТЗ -N3 -с291-292

32. Гостищев В К, Глушко В А Активная тактика лечения деструктивного панкреатита в современных условиях //Анналы хир гепатологии Приложение -1996 Т1 -с 134-135

33. Гудкова Н И Иммунокоррекция эндолимфатическим введением тимогена в комплексном лечении острого панкреатита Автореф дис канд мед наук -Москва,1993 -25с

34. Гульман М И, Винник Ю С, Попов К А , Кудрявцев В А Ультразвуковое исследование поджелудочной железы желчных путей и селезенки при хирургических заболеваниях поджелудочной железы//Клин медицина -1981 -N6 с 64-68

35. Гульман М И , Винник Ю С и др Острый панкреатит вопросы патогенеза, клиники, лечения // Красноярск, Зеленогорск ,1997 -164с

36. Гульман М И, Винник Ю С и др Исследование органного кровотока поджелудочной железы при экспериментальном панкреоиекрозе //Материалы I -го Всероссийского симпозиума -"Применение лазерной-доплеровской флоуметрии в медицинской практике Москва, 1996 с 27

37. Данилов М В, Глабай В П, Буриев И М, Темирсултанов Р Я Современные проблемы хирургии панкреатита //Анналы хир гепатологии -1996 Т 1 -с 67-71

38. Данилов М В , Федоров В Д Хирургия поджелудочной железы//Москва, 1995 -с 16-20

39. Деденко И К, Захараш М П, Софиенко Г И и др Влияние гемосорбции на активность естественных антиоксидантных ферментов при остром панкреатите //Хирур! ия -1990 N7 - с 85-88

40. Демидов В М , Климентьев И Н, Циповяз С В , Кадочников С В Корригирующее влияние аналогов нейропептидов при остром панкреатите// Тезисы докладов V Российского национального конгресса "Человек и лекарство" Москва,1998 - с 58

41. Дубинский Н В Клинико-патогенетическое обоснование применения антиоксиданта эмоксипина при остром панкреатите Автореф дис канд мед наук Харьков,1991 - 24с

42. Дюмаев К М, Воронина Т А, Смирнов JIД Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС// Москва, 1995 -272с

43. Емельянов С И Нейропептиды и селективная сорбция п роте аз в комплексном лечении острого панкреатита (экспериментально-клиническое исследование) Автореф дис д-ра мед наук Москва,1991 >51с

44. Ерюхин И А, Насоскин О С и др Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии // Вестник хирургии, 1989 №6 -с 3-7

45. Зайцев В Т, Криворучко И А, Тищенко А М, Мариаи И В Холангиолитиаз как причина острого панкреатита Диагностика и лечебная тактика //Анналы хир гепатологии • 1998 Т 3 - N3 - с 63

46. Затевахин И И, Дубицкий А Е, Скиба В В и др Комплексное лечение тяжелых форм острого панкреатита//Вестн хирургии, 1984-Т 128 №4 - С 48-52

47. Затевахин И И, Крылов J1Б, Шуркалин Б К и др Экстракорпоральная сорбционная детоксикация в комплексном лечении панкреонекроза Ч Хирургия, 1984-№7-с 3-7

48. Ибатуллин И А Обоснование дренирования ГЛП при заболеваниях печени и желчевыводяших путей // Хирургия, 1994 №9 - с 29-31

49. Иванов Ю В поиск новых средств лечения острого панкреатита Автореф дис докт мед наук Купавна, 2001 -39с

50. Калмыкова Ю А, Бубнева В И, Свечникова J1В и др Мембраны эритроцитов и антиоксидантная обеспеченность при экспериментальном остром панкреатите //Пат физиология 1992 -N3 -с27-29

51. Каплан А Я , Кошелев В Б , Незавибатько В К , Ашмарин И П Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата семакс //Физиол человека 1992 -Т 18 -N5 -с 104

52. Карякин А М, Кучер В В , Сусла П А Гемосорбция и УФ-облучение крови в лечении острого сепсиса//Вестн хирургии, 1983-Т 130-№4-с 109-112

53. Карякин А М, Сусла П А Влияние экстракорпоральной гемосорбции и УФ -облучения аугокрови на иммунное состояние больных с разлитым гнойным перитонитом // Материалы науч конф по проблеме "Острый перитонит" -Ленинград, 1984-с 55-56

54. Климентьев И Н, Циповяз С В, Сыновей Н Л, Демидов В М Современные тенденции в лечении острого панкреатита //Анналы хир гепатологии 1998 - Т 3 - N3 - с 320

55. Ковальчук В И Печень при остром панкреатите // Челябинск, 1993 217 с

56. Ковальчук В.И. Патогенез функциональной недостаточности печени при остром панкреатите // Вестник хирургии, 1982,.- №6.- с. 26-29.

57. Колесников И.С., Баллюзек В В., Шанин Д.Н. Опыт применения гемоглобин содержащего препарата эритема в качестве кровезаменителя // Вестн. хирургии, 1972,-№5,-т. 108,-с. 95-98.

58. Колесова О.Е. и др. Лечебный эффект трансфузии облученной УФ-лучами донорской плазмы при механической желтухе // Бюл. эксперим. биол. и медицины, 1986,-№3,-с. 282-284.

59. Комаров Б.Д., Шиманко И И. Современные активные методы детоксикации организма и коррекции гомеостаза // Тез. докладов 2-о Всероссийского съезда анестезиол. и реаниматол.-Красноярск, 1981.- Т. 3 с. 52-54.

60. Комаров Б.Д., Шиманко И.И., Милованов Ю С. Дренирование грудного лимфатического протока и реинфузия лимфы у больных с деструктивным панкреатитом и разлитым перитонитом // Хирургия, 1983,- №4.- с. 52-58.

61. Комаров Б.Д., Шиманко И.И., Мусселиус С.Г. Сорбционная детоксикация в клинике неотложной хирургии //Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в хирургии// Ташкент, 1984,- с. 7-9.

62. Королева М.В., Мейзеров Е Е., Незавибатько В.Н. и др Изучение анальгетического действия препарата семакс //Бюл. эксперим. биол. и медицины. -1996 -N11.с.527-529.

63. Краковский А.И., Магариян Ю.А., Пискунов В.П. Лечение печеночной недостаточности и механической желтухи//Хирургия, 1983 С. 31-36.

64. Кубышкин В.А., Скоропад В.Ю Причины летальности и пути ее снижения при остром панкреатите (обзор литературы)//Хирургия, 1989,-№7,-с. 138-142

65. Лаптев В.В., Дадаев В.А. Сравнительная оценка внутриартериального и внутривенного форсированного диуреза при остром панкреатите// Хирургия, 1984,-№7.-с. 15-20.

66. Лаптев В.В., Багаутдинов Г.М., Газиев P.M. Гемосорбция в комплексном лечении больных с деструктивным панкреатитом //Хирургия. 1985. - N8. - с 30-33.

67. Лаптев В.В., Газиев P.M., Багаутдинов Г.М. Внутриаортальные инфузии при деструктивном панкреатите //Хирургия. -1986. N2. - с.77-82.

68. Лопухин Ю.М., Молоденков М.И., Шуркалин Б.К. Гемосорбция метод детоксикации организма//Хирургия, 1977.-№1-с. 18-22.

69. Лопухин Ю.М., Молоденков М.И. Гемосорбция// Москва, 1982,- 368 с.

70. Лужников Е.А. Клиническая токсикология // Москва, 1982.-, 368с.

71. Малхасян В А, Таткало И В Пиковский Д Л Дренирование грудного лимфатического протока в хирургической практике// Москва, 1979 248 с

72. Мамакеев М М, Сопуев А А, Иманов Б М Хирургическое лечение обширного панкреонекроза //Хирургия, 1998 -N7 -с31-33

73. Мамакеев М М, Сопуев А А, Иманов Б М Хирургическое лечение острого деструктивного панкреатита//Хирургия 1999 -N12 -с 28-32

74. Марков И Н, Чудных С М, Колесова О Е Применение облученной УФ лучами донорской плазмы в терапии деструктивного панкреатита //Хирургия • 1994 - N3 • с 28-29

75. Марков И Н, Чудных С М, Колесова О Е и др Применение рибонуклеазы в комплексном лечении острого панкреатита//Хирургия -1991 -N2 с 69-72

76. Маят В С, Нестеренко Ю А Комплексное лечение панкреонекроза // Вестн хирургии, 1980-Т 125-№10-с 13-18

77. Мовчун А А Реконструктивные и восстановительные операции при доброкачественных поражениях холедоха Автореф дис д-ра мед наук -Москва, 1984

78. Мумладзе Р Б, Чудных С М, Васильев И Т, Тувина Е П Антиоксидантная терапия острого панкреатита //Анналы хирургии -1997 N1 - с 67-70

79. Мумладзе Р Б, Чудных С М, Колесова О Е и др Лечение печеночной недостаточности при остром панкреатите // Анналы хирургии, 2000 №4 - с 12-19

80. Назаренко П М, Никулин В В, Пономаренко А А Хирургическое лечение острого билиарного панкреатита//Хирургия 1997 -N9 - с 23-25

81. Нестеренко Ю А , Шаповальянц С Г, Лаптев В В Панкреонекроз (Клиника, диагностика, лечение)// Москва, 1994 -264с

82. Нестеренко Ю А, Шаповальянц С Г , Лаптев В В , Михайлусов С В Основные принципы лечения больных острым панкреатитом //Хирургия -1994 N1 - с 3-6

83. Новомлинский В В Некоторые показатели перикисного окисления липидов и антиоксидантной системы при нормотермической перфузии печени озонированным раствором в эксперименте // Сб науч работ молодых ученых, "Актуальные вопр совр мед "-Воронеж, 1993 с 17

84. Панченков Р Т, Выренков Ю Е, Ярема И В Лимфосорбция // Москва, 1982 239 с

85. Петровский Б В, Ефуни С Н, Эйгелес А М Парапульмональная оксигенация микроэмульсией кислорода // Применение кислорода под повышенным давлением в медицине -Москва, 1971 -с 134-140i

86. Петровский Б В, Цацаниди К Н, Пугаев А В Применение гипербарической оксигенации в комплексном лечении больных с острым панкреатитом// Хирургия, 1983 №7, с 3-11

87. Поташев Л В, Чеминава Р В Реинфузия облученной собственной крови хирургических больных // Вести хирургии, 1980 Т 125-№10-с 144-146

88. Прокопов В А, Охотников О И, Истомин С Р и др Инструментально дополненные мероприятия в лечебно-диагностическом алгоритме при панкреонекрозе// Тезисы докладов IV Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии -МоскваДООО -с 239-241

89. Прудков М И, Галимзянов Ф В, Белова А Д Лечебно-диагностический алгоритм при остром панкреатите//Анналы хир гепатологии 1998 -ТЗ -N3 - с 282

90. Рыбаков Г С, Демидов Д А Видеолапароскопия в комплексном лечении больных с деструктивным панкреатитом //Эндоскопическая хирургия 1997 - Ч(1 -с 92

91. Рыбаков Г С Панкреонекроз диагностика и лечение Дисс докт мед наук-Москва, 1994-316с

92. Рябова С С , Александрова В П и др Микроциркуляция печени при экспериментальномвнепеченочномхолестазе//Хирургия -1981-№10-с 78-80

93. Савельев В С, Буянов В М, Огнев Ю В Острый панкреатит // Москва, 1983 240с

94. Савельев В С, Гельфанд Б Р, Филимонов М И, Бурневич С 3 Комплексное лечение больных панкреонекрозом //Анналы хирургии 1999 - N1 - с 18-22

95. Савельев В С , Гельфанд Б Р, Филимонов М И и др Оптимизация лечения панкреонекроза роль активной хирургической тактики и рациональной антибактериальной терапии //Анналы хирургии 2000 - N2 - с 12-16

96. Савельев В С, Маслсп^иков М Ф, Кубышкин В А Отдаленные результаты консервативного и опера гивного лечения панкреонекроза// Хирургия, 1983 №7- с 11-17

97. Савельев В С, Прокубгвский В И Нарушения центральной и регионарной гемодинамики при панкреонекрозе // Хирургия, 1984 №2 - с 54-58

98. Симаварян П С Некоторые аспекты патофизиологии панкреатитов Дисс докт мед наук Ереван, 1973

99. Смирнов ДА Лечение острого панкреатита//Хирургия -1991 -N4 с 156-164

100. Смирнов ДА Острый панкреатит и биоантиоксиданты //Хирургия 1994 - N3 -с 30-32

101. Смирнов ДА, Ходосевич ЛС, Плашевский AT Диагностика мембранных нарушений при остром панкреатите//Хирургия 1990 -N1 -с 40-52i

102. Трещинский А.И., Васильев Г.А., Шейман Б.С. Гемосорбция и УФ-облучение крови в лечении гнойно-септических хирургических заболеваний //Тез. докладов XV съезда хирургов УССР.- Симферополь, 1984 с.220-221.

103. Трухан Д.И. Иммуногенетические аспекты патогенеза острого панкреатита //Хирургия. 2000. - N6. - с.9-11.

104. Уртаев Б.М. Переливание лимфы и ее компонентов в хирургической клинике (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. . докт. мед. наук.- Москва, 1993.- 241с.

105. Филин В.И., Ковальчук В.И., Кравец В Н. Ультрафиолетовое облучение крови у больных острым панкреатитом // Клин, хирургия, 1984.-№ 11.- с. 28-29.

106. Филин В.И., Костюченко A.JI. Неотложная панкреатология // Спб.: Питер, 1994,416 с.

107. Филипенко П.С. Лечение острого панкреатита ( обзор литературы ). // Хирургия, 1984,-№2.-с. 135-139.

108. Чаплинский В.В., Гнатышек А.И. Острый панкреатит// Москва, 1972 86с.

109. Чилингиров Р.Х. Лечебный эффект инфузии донорской плазмы, облученной УФ-лучами, при неинфекционных заболеваниях печени, осложненных желтухой (клинико экспериментальное исследование) - Дисс .канд. мед. наук.-Москва, 1986.-186С.

110. Чудных С.М. Применение рибонуклеазы в комплексной терапии острого панкреатита (экспериментально-клиническое исследование). Автореф дис канд мед. наук Москва,1990 -26с

111. Чудных С.М. Комплексная терапия острого панкреатита (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис д-ра мед наук Москва, 1999.-38с.

112. Чудных С М., Мумладзе Р Б, Колесова О.Е. и др. Антиоксиданты в профилактике гнойно-септических осложнений при деструктивном панкреатите// Тез. докладов VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" Москва, 1999с.344.

113. Чумаченко Г.М., Машистов В.А. Гипербарическая оксигенация в комплексном лечении печеночной недостаточности. // Применение кислорода под повышенным давлением в медицине. -Москва, 1971.- с. 89-91.

114. Шалимов С.А., Радзиховский А.П. и др. Острый панкреатит и его осложнения // Киев, 1990.- 272 с.

115. Шиманко ИМ, Мусселиус С Г Острая печеночно-почечная недостаточность // Москва, 1993 288 с

116. Шуркалин Б К Сорбционные методы детоксикации при лечении печеночной недостаточности Автореф дис докт мед наук -Москва, 1980 24 с

117. Ярема ИВ Экстракорпоральная детоксикационная лимфосорбция в хирургической клинике Автореф дис докт мед наук Москва, 1980 - 28 с

118. Ярема ИВ, Сильманович НН, Шевченко ВП и др Видеолапаропанкреатоскопия и бурсооментопараперитонеальная терапия с иммунореабилитацией В кн Тезисы докл IV Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии - МоскваДООО - с 365-367

119. Ярема И В, Уртаев Б М Трансфузия лимфы и ее компонентов // Москва, 1995 -235с

120. Яснецов В В, Правдивцев В А, Крылова И Н Применение антиоксидантов при экстремальных воздействиях и некоторой экспериментальной патологии VI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" - Тезисы докладов -Москва,1999 - с 491

121. Banks PA Practice guidelines in acute pancreatitis //Amer J Gactroent 1997 -Vol 92 -N3 -p 377-386

122. Barthel JS, Chowdhury T, Miedema BW Endoscopic sphincterotomy for the treatment of gallstone pancreatitis during pregnancy //Surg Endosc 1998 - Vol 12 -N5 -p 394-399

123. Bassi С, Falconi M, Talamim G et al Controlled clinical trial of ptrfloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis //Gastroenterology 1998 - Vol 115 - p 15131517

124. BegerHG Oxygen free radicals in acute pancreatitis of the rat//Gut 1990 - Vol 31 -p 1138-1144

125. Beger HG Operative management of necrotizing pancreatis-necrosectomy and continuous closed postoperative lavage of the lesser sac //Hepatogastroenterology -1991 Vol 38 -p 129-133

126. Beger HJ, Rau В A Necrosectomy and postoperative local lavage in necrotizing pancreatitis//Ann Ital Chir 1995 - Vol 66 -p 209-215

127. Benhold H La fonction de transport des proteines du serum h /\nn Bio! Chem -1967 Vol 25 - №2 - p 311-314

128. BollmanJI etal Techniques for the collection of lymph from liver, small intestine, or thoracic duct of the rat//J Lab Shn Med- 1948-Vol 33-№10-p 1349-1352

129. Bradley EL A fifteen year experience with open drainage for infected pancreatic necrosis//Surg Gynecol Obstet 1993 -Voll7 -p 215-222

130. Bradley E L, Allen К A prospective longitudinal study of observation versus surgical intervention in the management of necrotizing pancreatitis //Am J Surg 1991 -Vol 161 -p 19-24

131. Bradley E L, Steinhaus E P Surgery in acute pancreatitis The Umted States expenence //Int J Pancreatol -1991 Vol 9 - p 67-73

132. Braganza JM Antioxidant therapy for pancreatitis clinical experience//Manchester Manchester University Press, 1991 p 178-197

133. Borzellino G, Ricci F, Veraldi D, Cordiano С Role of endolaparoscopic surgery in acute biliary pancreatitis// In Thoracolaparoscopic and minimally invasive surgery /Lezoche E, Pagamm A M, Bergi G (eds) • Milano, Italy,1995 p 145-148

134. Buchler M, Uhl W, Beger H G Acute pancreatitis when and how to operate //Dig Dis 1992 - Vol 10 -p 354-362

135. Buchler M, Uhl W, Beger HG Surgical strategies in acute pancreatitis //Hepatogastroenterology 1993 - Vol 40 -p 563-568

136. Canal DF, Broadie ТА Results of laparocholecystectomy for the treatment of gallstone pancreatitis//Amer Surg -1994 Vol 60 -p 495-499

137. Carr-Locke DL Role of endoscopy in gallstone pancreatitis//Amer J Surg 1993 -Vol 165 -N4 -p 519-521

138. Chao W, Olson MS Platelet-activating factor receptors and signal transduction //Biochem J 1993 - Vol 292 -p 617-629

139. Cooperman A M, Siegel J, Neff R etal Gallstone pancreatitis combined endoscopic and laparoscopic approaches//J Laparoendosc Surg -1991 -Voll -p 115-117

140. Cuschieri A Laparoscopic surgery of the pancreas //J Royal Coll Surg of Edinburgh 1994 - Vol 39 - N3 - p 178-184

141. Cuschieri S A, Jakimowicz J J, Stultiens G Laparoscopic infracolic approach for complications of acute pancreatitis//Semin Laparosc Surg 1998 - Vol 5 -p 189-194

142. Dabrowski A, Gabryelewicz A, Chwiecko M Products of lipid peroxidation and changes in sulfhydryl compounds in pancreatic tissue of rats with caerulein-induced acute pancreatitis//Biochem Med Metab Biol -1991 -N1 p 10-16

143. Dabrowski A, Gabryelewicz A, Chyczewski L The effect of platelet activating factor antagonist (BN 52021) on cemlein-induced acute pancreatitis with reference to oxygen radicals/'Int J Pancreatol -1991 -Nl -pl-11

144. Dabrowski A, Andrzejewska A Role of oxygen radicals in hepatocellular impairment in cerulein-induced acute pancreatitis//Mater Med Pol 1992 -N3 -p 147-150

145. D'Amigo D, Favia G, Biasiato R et al The use of somatostatin in acute pancreatitis -results of a multicente trial //Hepatogastroenterology 1990 - Vol 37 -p 92-98

146. D'Egidio A, Schein M Surgical strategies in the treatment of pancreatic necrosis and infection//Br J Surg -1991 Vol 78 -p 133-137

147. De lono A V , Vitale G С, Reynolds M, Larson G M Acute Biliary pancreatitis //Surg Endosc 1995 - Vol 9 -p 392-396

148. Dommguez-Munoz J E, Junemann F, Malfertheiner P Hyperlipemia in acute pancreatitis Cause or epiphenomenon?//Int J Pancreatol 1995 -N2 -p 101-116

149. Fisch J Supplement report on thoracic duct dreinage for immunosupression // Transplant Proc 1972 - Vol 4 - №4 - p 467-468

150. Formela LJ, Galloway SW, Kingsnorth AN Inflammatoiy mediators in acute pancreatitis //Br J Surg 1995 - Vol 82 -p 6-13

151. Forston MR, Freedman SN, Webster PD Clinical ascessment of hyperlipidemic pancreatitis//Am J Gastroenterol 1995 -N12 -p 2134-2139

152. Freeny PC Incremental dynamic bolus computer tomography of acute pancreatitis /Ant J Pancreatol 1993 - Vol 13 -p 147-158

153. Frei В, Stocker R, Ames В N Antioxidant defences and lipid peroxidation in human plasma//Proc Natl Acad Sci USA 1988 - Vol 85 - p 9748-9752

154. Fugger R, Gotzinger P, Sautner T , Mittbock M Necrosectomy and laparostomy a combined concept in acute necrotizing pancreatitis //Eur J Surg - 1995 - Vol 161 -N2 -p 103-107

155. Fugger R, Schulz F, Fntsch A Necrosectomy and laparostoma as a surgical therapy concept of acute necrotizing pancreatitis//Helv Chir Acta 1992 - Vol 58 -p 627-632

156. Fugger R, Schulz F, Rogy M et al Open approach in pancreatic and infected pancreatic necrosis laparostomies and preplanned revisions //World J Surg 1991 -Vol 15 -p 516-520

157. Gianotti L, Munda D, Alexander W J etal Bacterial translocation a potential source for infection in acute pjncreatitis//Pancreas 1993 - Vol 8 -p 551-558

158. Glasbrenner В Pathoptysiology of acute pancreatitis //Hepatogastroenterol 1993 -Vo! 40 -p 517-521

159. Glattli A, Reischi H, Seller С et al Biliary pancreatitis a good indication for laparoscopic cholecystectomy //Helv Chir Acta - 1993 - Vol 59 -N4 -p 561-565

160. Golub R, Siddiqi F, Pohl D Role of antibiotics in acute pancreatitis a metaanalysis //J Gastrointest Surg -1998 Vol 2 -p 496-503

161. Grendell J H Effects of antioxidants and free radical scavengers in tree different models of acute pancreatitis // Pancreas, 1992 Vol 7(4) - p 486-496

162. Ho H S, Frey С F The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis //Arch Surg -1997 Vol 132 -p 487-493

163. Hoist J J Peptidergic mechanisms in the pancreas //Arch Int Pharmacodyn -1990 -Vol303 -p252-269

164. ImneCW Prognosis of acute pancreatitis//Ann Ital Chir 1995 - Vol 66 -N2 -p 187-189

165. Isenmann R, Buchler MW Infection and acute pancreatitis //Br J Surg 1994 -Vol 81 -p 1707-1708

166. Johnson CD Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis //Br J Surg 1996 -Vol 336 - p 883-884

167. Kald В, Kald A, Ihse I, Tagesson С Release of platelet-activating factor in acute experimental pancreatitis //Pancreas 1993 - Vol 8 -p 440-442

168. Kingsnorth AN Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis //Gut -1997 Vol 40 -p 1-4

169. Kischimoto W, Nakao A, Nakano M et al Detection of superoxide free radicals in rats with acute pancreatitis //Pancreas 1995 - Vol И -p 122-126

170. Klar E, Messmer К, Warshaw A L, Herfarth С Pancreatic ischaemia in experimental acute pancreatitis mechanism, significance and therapy //Br J Surg 1990 - Vol 77 -p 1205-1210

171. KlarE , Schratt W, Foitzik T etal Impact of microcirculatory flow pattern changes on the development of acute edematous and necrotizing pancreatitis in rabbit pancreas //Dig Dis Sci -1994 -N12 -p 2630-2644

172. Kuklinski B, Buchner M, Muller T, Schweder R Antioxidative therapie der pankreatitis HZ Gesamte Inn Med 1992 -N6 -p 239-245

173. Kundell J H Effects of antioxidants and free radical scavengers in three different models of acute pancreatitis//Pancreas 1992 -N4 -p 486-496

174. Matkovits В, Nemeth С M, et al Correlations between the serum pancreatic enzyme activities and lipid peroxidation in acute pancreatitis (letter)// Clm-Chim-Acta, 1992 -Vol 211(1-2)-p 125-127

175. Matkovics В, Novak Z, Varga IS, Takacs T Hemorheologic and antioxidant changes in acute human pancreatitis//Orv Hetil 1995 - Vol 31 -p 1663-1665

176. Medich D S, Lee T К, Melhem M F et al Pathogenesis of pancreatic sepsis //Am J Surg -1993 Vol 165 -p 46-50

177. MergenerK,Bailhe J Acute pancreatitis //Br Med J 1998 - Vol 316 -p 44-48

178. Nolan JP, Leibowitz A The RES and pathogenesis of liver disease // Amsterdam, 1980-p 125-136

179. RansonJH Acute pancreatitis//London/Tindall, 1990 -p 303-330

180. Rau В, Pralle U, Uhl W et al Management of sterile necrosis in instances of severe acute pancreatitis//J Am Coll Surg 1995 - Vol 181 -p 279-288

181. Schoenberg MH, Buchler M, Helfen M, Beger HG Role of oxygen radicals in experimental acute pancreatitis//Eur Surg Res 1992 - N1 -p 74-84

182. Schoenberg M H, Buchler M, Beger H G Oxygen radicals in experimental acute pancreatitis//Hepatogastroenterology 1994 -N4 -p313-319

183. Schoenberg M H, Buchler M, Beger H G Oxygen radicals and acute pancreatitis //Z Gastroenterol -1992 -Nil -p801-817

184. Schoenberg MH, Buchler M, Gaspar M et al Oxygen free radicals in acute pancreatitis ofthe rat //Gut -1990 -Vol31 -N10 p 1138-1143

185. Steer LM Etiology and pathogenesis of acute pancreatitis //Ann Ual Chir 1995 -N12 -p 159-163

186. Steinberg W, Tenner S Acute pancreatitis //New Engl J Med 1994 - Vol 330 -p1198-1210

187. Sweiry JH, Mann GE Role of oxidative stress in the pathogenesis of acute pancreatitis//Scand J Gastroenterol -1996 -Vol219 -plO-15

188. Targarona E M, Balague С, Espert J J etal Laparoscopic treatment of acute biliary pancreatitis/Лт Surg 1995 - Vol 80 -N4 -p 365-368

189. Thumshim M, Gyr К Classification of pancreatitis a critical review and outlook //Dig Surg - 1994 - Vol 11 -p 193-197

190. Uden S, Bilton D, Guyan P M, Kay P M, Braganza J M Rationale for antioxidant therapy m pancreatitis and cystic fibrosis //Adv Exp Med Biol 1990 - Vol 264 • p555-572

191. Uden S, Schofield D, Miller P F er al Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis biochemical profiles in a placebo-controlled trial //Aliment Pharmacol Ther 1992 -N2 -p 229-240

192. Van Vyve E L, Reynaert M S, Lengele В S et al Retroperitoneal Laparostomy a surgical treatment of pancreatic abscesses after an acute necrotizing pancreatitis //Surgery -1992 Vol 111 -p369-375

193. Vauthey J.N., Lerut J. An "opeinclosed" technique for the treatment of necrotizing pancreatitis//Am. J. Surg. 1993. - Vol.165, -p.277-281.

194. Verakis A., Dexter S.P.I., Martin I.G. et al. Laparoscopic cholecystectomy after pancreatic debridement //Surg. Endosc. 1998. - Vol.12. -N6. - p.865-866.

195. Viedma J.A., Perez Mateo M., Dominguez J.E., Carballo F. Role of interleukin-6 in acute pancreatitis: comparison with C-reactive protein and phospholipase A //Gut. -1992. -Vol.33.-p.1264-1267.

196. Weber H., Merkord J., Jonas L. et al. Oxygen radical generation and acute pancreatitis: effects of dibutyltin dichloride/ethanol and ethanol on rat pancreas //Pancreas. 1995. -N4. - p.382-388.