Роль лептина и адипонектина в формировании начальных проявлений атеросклероза у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Курушкина, Оксана Валерьевна

• Курушкина, Оксана Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Курушкина, Оксана Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ . .4 стр

ВВЕДЕНИЕ.6 стр

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.12 стр

1.1. Атеросклероз.12 стр

1.1.1. Определение и эпидемиология атеросклероза. 12 стр

1.1.2. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии и сердечно - сосудистая патология.13 стр

1.2.Синдром инсулинорезистентности.14 стр

1.2.1. Современные представления о синдроме инсулинорезистентности.14 стр

1.2.2. Инсулинорезислентность как пусковой механизм;.16 стр

1.2.3. Критерии диагностики синдрома инсулинорезистентности.18 стр

1.2^4. Методы оценки инсулинорезистентности.19 стр

13. Распределение жировойткани и инсулинорезистентность. .20 стр

1.3.1. Методы оценки распределения жировой ткани. .20 стр

1.3.2. Висцеральное ожирение и компоненты синдрома инсулинорезистентности.22 стр

1.4. Жировая ткань как эндокринный орган.24 стр

1.4.1. Лептин и факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.25 стр

1.4.2. Адипонектин, компоненты синдрома инсулинорезистентности и коронарная патология ..—.28 стр

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.i. .34 стр

2.1. Клиническая характеристика изучаемой группы.34 стр

2.2. Клннико-лабораторные методы исследования.35 стр

2.2.1. Клинические методы исследования.35 стр

2.2.2. Определение показателей углеводного обмена.36 стр

2.2.3. Определение показателей липидного обмена.37 стр

2.2.4. Определение уровней адипокинов.38 стр

2.3. Инструментальные методы исследования.38 стр

2.3.1. Высокоразрешающая ультрасонография.38 стр

23.2. Компьютерная томография органов брюшной полости.42 стр

2.4.Статистические методы.43 стр

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.44 стр

3.1.Сравнительная клинико-лабораторная характеристика и уровни адипокииов у пациентов с инсулинорезистентностью и контрольной группы.44 стр

3.1.1. Клиническая характеристика изучаемых групп.44 стр

3.1.2. Показатели углеводного и липидного обменов.45 стр

3.1.3. Уровни лептина и адипонектина.47 стр

3.2. Взаимосвязь лептина и адипонектина с клинико - лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности.48 стр

3.3. Сравнительный анализ уровней адипокинов у мужчин и женщин с инсулинорезистентностью.:.51 стр

3.3.1. Показатели углеводного и липидного обменов у мужчин и женщин.-.53 стр

3.3.2. Уровни лептина и адипонектина у женщин и мужчин с инсулинорезистентностью.55 стр

3.4. Клинические случаи.i.58 стр

3.5. Степень изменения сосудистой стенки у, мужчин и женщин с дисбалансом адипокинов.67 стр

3.6. Прогностическая значимость адипокинов и других факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний для выявления ранних проявлений атеросклеротнческого поражения общих сонных артерий.76 стр

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.81 стр

ВЫВОДЫ.94 стр

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль лептина и адипонектина в формировании начальных проявлений атеросклероза у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью.»

Актуальность темы. Несмотря на достижения современной медицины, сердечно - сосудистая патология занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости трудоспособного населения развитых стран мира [77]. Рост распространенности и «омоложение» возраста ишемической болезни сердца (ИБС), патогенетической основой которой является атеросклероз, обуславливает необходимость в активном изучении причин ее возникновения и разработке эффективных мер профилактики.

Синдром инсулинорезистентности (ИР) представляет собой сочетание основных факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ), в основе которого лежит снижение чувствительности тканей к инсулину [8,106]. Абдоминальное ожирение (АО) является одним из основных компонентов синдрома ИР. Однако причинно-следственная связь ожирения и ИР еще остается предметом дискуссий.

По мнению ряда авторов, роль АО в прогрессировании ИР определяется морфо - функциональными особенностями висцеральной жировой ткани (ВЖТ), и существенным звеном патогенеза служит избыток свободных жирных кислот (СЖК) [5,29,101,138].

Однако с открытием эндокринной функции жировой ткани, появились данные о том, что в развитии составляющих синдрома ИР значимую роль играют информационные воздействия на организм липоцитарных сигнальных молекул - адипокинов [14,16,57,64]. Наиболее изученными из них являются лептин и адипонектин.

Многочисленные исследования подтверждают, что существует много точек взаимодействия между инсулином и жировой тканью, в том числе связанных с адипокинами [32,84,126,142]. Доказана значимая роль адипокинов в формировании и прогрессировании ожирения [23,59,119]. Их концентрация коррелирует со степенью ожирения и массой жира [32,66,112]. В ряде работ было продемонстрировано, что существует взаимосвязь между продукцией адипокинов и локализацией жировой ткани. Подкожно-жировая ткань (ПЖТ) является в большей мере источником секреции лептина, а ВЖТ — адипонектина [63,78,119,122]. В литературе представлены данные, что развитие и прогрессирование ИР и ее различных проявлений может быть следствием дисбаланса адипокинов: повышение уровней факторов, усугубляющих ИР (лептина), и снижение уровней факторов, препятствующих ее развитию (адипонектина) [14,18].

Предполагают, что с одной стороны, факторы риска развития атеросклероза являются следствием единого комплекса эндокринно-метаболических нарушений, связующим звеном которых является снижение чувствительности тканей к инсулину [13,144]. С другой стороны, существуют указания на то, что нарушение регуляции синтеза и секреции адипокинов влияет на развитие метаболических нарушений, связанных с ИР, и ССЗ [14,66,68].

Хотя за последнее время и достигнут существенный прогресс в изучении роли жировой ткани как активного эндокринного органа в развитии и прогрессировавши ИР и ССЗ, однако остается много вопросов о функциональном предназначении секретируемых ею факторов, об их роли в патогенезе заболеваний, связанных с развитием атеросклеротических поражений сосудов. Неизвестны причины нарушения гормональной функции жировой ткани, а также неадекватные реакции периферических тканей на действие адипокинов, изменение чувствительности к ним. До настоящего времени мало изучена взаимосвязь ИР и уровней адипокинов (лептина и адипонектина) у мужчин и женщин без ожирения. Мало освещен вопрос о влиянии эндокринной дисфункции жировой ткани, выражающейся в дисбалансе адипокинов, на развитие начальных проявлений атеросклероза. Представляет интерес изучение информативности и прогностической значимости адипокинов для индивидуальной оценки проявления ранних признаков атеросклероза.

Помимо исследования основных компонентов синдрома ИР, несомненный интерес вызывает исследование дополнительных метаболических факторов, ассоциированных с ИР, и оценка их роли в развитии патологических состояний. В этой связи, актуальным является изучение адипокинов как самостоятельных независимых дополнительных факторов риска развития атеросклероза у пациентов без клинических жалоб с нормальной массой тела. Таким образом, актуальность настоящего исследования заключается в уточнении роли лептина и адипонектина в развитии атеросклероза у клинически здоровых лиц с ИР.

Цель исследованиях Выявление роли и прогностической значимости адипокинов в развитии начальных проявлений атеросклероза у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностыо.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние инсулинорезистентности на изменение уровней адипокинов у пациентов без ожирения.

2. Проанализировать взаимосвязь уровней лептина и адипонектина с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности у пациентов без ожирения.

3. Провести сравнительный анализ уровней адипокинов у мужчин и женщин с инсулинорезистентностыо.

4. Оценить взаимосвязь уровней адипокинов со степенью изменения толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у пациентов без ожирения

5. Определить информативность и прогностическую значимость адипокинов и клинико-лабораторных компонентов синдрома инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявлений ранних признаков атеросклероза

Научная новизна

Проведена оценка гормональной функции жировой ткани у пациентов без ожирения и выявлено, что дисбаланс адипокинов (снижение уровня адипонектина и повышение уровня лептина) ассоциируется с инсулинорезистентностыо.

Впервые проведен анализ изменений уровней адипокинов у пациентов с инсулинорезистентностыо в зависимости от пола. Выявлено, что дисбаланс адипокинов более выражен у мужчин, чем у женщин.

Впервые изучена взаимосвязь между уровнями адипокинов и клинико-лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности у пациентов без ожирения. У пациентов без ожирения выявлена более выраженная зависимость между данными показателями и уровнем адипонектина, чем уровнем лептина. Отмечается обратная корреляционная зависимость между уровнем адипонектина и нарушениями углеводного и липидного обменов, уровнем артериального давления. Лептин прямо коррелировал только с уровнем постпрандиального инсулина.

Впервые проанализирована взаимосвязь между уровнями адипокинов и степенью атеросклеротического поражения общих сонных артерий у клинически здоровых мужчин и женщин без ожирения. Показано, что у пациентов без ожирения увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий связано со снижением уровня адипонектина, а не с увеличением уровня лептина.

Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния адипонектина и клинико-лабораторных показателей , синдрома инсулинорезистентности, позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов с нормальной массой тела.

Практическая значимость.

При наличии факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний, обоснована необходимость комплексного обследования пациентов для оценки углеводного, липидного обменов, а также определение уровней адипокинов и ранних проявлений атеросвслеротических изменений общих сонных артерий с применением клинико-лабораторных, ультразвуковых методов исследования.

Определение концентрации гормонов жировой ткани, в особенности уровня адипонектина, позволяет получить дополнительную информацию для определения риска развития сердечно - сосудистых заболевании и оценки необходимости снижения массы висцеральной жировой ткани при нормальной массе тела.

Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки общих сонных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов без ожирения, и показывает необходимость включения адипонектина в качестве дополнительного, независимого фактора риска развития сердечно - сосудистых заболеваний.

Положения, выносимые на защиту:

1. В группе клинически здоровых пациентов без ожирения при наличии инсулинорезистентности изменение уровней адипокинов связано в большей степени со снижением уровня адипонектина, чем с увеличением уровня лептина.

2. Изменение уровней адипокинов в группе клинически здоровых пациентов без ожирения при наличии инсулинорезистентности более выражено у лиц мужского пола.

3. У пациентов с нормальной массой тела нарушения углеводного и липидного обменов, связанные со снижением инсулиночувствительности, ассоциируются со снижением уровня адипонектина.

4. Низкий уровень адипонектина является косвенным показателем наличия висцерального ожирения и других компонентов синдрома инсулинорезистентности у пациентов с нормальной массой тела.

5. Клинически здоровые пациенты без ожирения с низким уровнем адипонектина имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий. Этот факт позволяет рассматривать низкий уровень адипонектина как дополнительный, независимый фактор риска развития атеросклероза.

Внедрение в практику

Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием определения гормонов жировой ткани и ультразвукового исследования общих сонных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для скрининга синдрома инсулинорезистентности, в том числе наличия висцерального ожирения.

Личный вклад автора в научное исследование.

Автором непосредственно проведено клиническое обследование пациентов, статистическая обработка и анализ полученного материала.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Курушкина, Оксана Валерьевна

выводы

1. У пациентов без ожирения с инсулинорезистентностыо, при сравнении с контрольной группой, достоверно ниже средний уровень адипонектина (13,4±0,7 мкг/мл против 18,5±1,1 мкг/мл соответственно, Р=0,03), имелась тенденция к увеличению среднего уровня лептина (18,4±1,1 нг/мл в основной группе против 14,3±0,9 нг/мл в группе контроля, Р=0,07).

2. Уровни адипокинов тесно связаны с ю i и н ико-л абораторными показателями компонентов синдрома инсулинорезистентности. Выявлены достоверные обратные связи уровня адипонектина с объемом талии (R=M),42, Р<0,01), уровнями артериального давления (для систолического и диастолического артериального давления R=-0,39, Р<0,01 и R=-0,40, Р<0,01 соответственно), триглицеридов (R=-0,36, Р<0,05), базального иммунореактивного инсулина (R=-0,25, Р<0,05), индексом HOMA-IR (R=-0,27, Р<0,01), коэффициентом атерогенности (R=-0,29, Р<0,01). Лептин прямо коррелировал только с уровнем постпрандиального иммунореактивного инсулина (R=0,27, Р<0,01).

3. Дисбаланс адипокинов в условиях инсулинорезистентности более выражен у мужчин, чем у женщин. У пациентов с инсулинорезистентностыо был достоверно ниже уровень адипонектина и достоверно выше уровень лептина по сравнению с группой сравнения (10,4±1,0 мкг/мл против 15,1±1,0 мкг/мл, (Р=0,03) и 14,1±1,2 нг/мл против 9,7±0,6 нг/мл, (Р=0,01) соответственно). У пациенток с инсулинорезистентностыо определялась тенденция к снижению уровня адипонектина и повышению уровня лептина по сравнению с группой контроля (17,5±1,1 мкг/мл против 21,1±1,0 мкг/мл, (Р=0,4) и 22,1±1,2 нг/мл против 18,3±0,9 нг/мл, (Р=0,1) соответственно).

4. С уменьшением уровня адипонектина отмечалось увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (R—0,446, Р<0,001 для мужчин и R=-0,286, Р=0,01 для женщин). С увеличением уровня лептина повышение показателей толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у мужчин и женщин в нашем исследовании не прослеживается.

5. По данным многомерного регрессионного анализа увеличение возраста, индекса HOMA-1R, объема талии и уменьшение адипонектина явились значимыми прогностическими факторами атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий у бессимптомных пациентов с нормальной массой тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАИИ

Для проведения эффективных профилактических мероприятий у клинически здоровых пациентов с нормальной массой тела необходимо проводить индивидуальную оценку риска развития атеросклероза с учетом количества висцеральной жировой ткани.

При наличии факторов риска развития синдрома инсулинорезистентности, определение концентрации гормонов жировой ткани лептина и адипонектина могут быть использованы как маркеры предрасположенности к развитию синдрома инсулинорезистентности и его отдельных компонентов.

Использование данных об уровнях адипокинов может быть использовано для раннего прогнозирования развития синдрома инсулинорезистентности и разработки индивидуальной программы профилактики сердечно - сосудистых заболеваний в работе семейного врача и врача-кардиолога.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Курушкина, Оксана Валерьевна, 2010 год

1. Арутюнов Г.П. 2002. Принципы первичной профилактики коронарной болезни сердца. РМЖ, Том 10 № 17.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. 2001. Сахарный диабет, № 1.

3. БеляковН.А. Метаболический синдром и атеросклероз / Беляков Н.А., Чубриева С.Ю. // Медицинский академический журнал. 2007. -Т. 7, № 1.-С. 45-60.

4. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко АЛО. 1998. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. Т 4., № 6. С. 43-48.

5. Бойцов С.А.,. Голощапов A3. 2003. Связь основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин. Артериальная гипертензия, Том 9, № 2.

6. Бутрова С А. 2001. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению Русский Медицинский Журнал, Том 9, № 2, 56-62.

7. Зимин Ю.В. 1998. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология. 6,1998, 71 — 80.

8. Климов А.Н. Гиперлипидемия как главный фактор в патогенезе атеросклероза. // Превентивная кардиология. М.: Медицина, 1977. - С. 307313.

9. Метаболический синдром / Под ред. Чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. — М.: МЕД-М54пресс-информ, 2007-С. 83-103.

10. Ю.Оганов Р.Г. Всероссийский форум: "Здоровье нации — основа процветания России". 2006г.

11. Проект рекомендаций ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза,2009, Российские рекомендации 4 пересмотр, Всероссийское общество кардиологов.

12. Разработка системы мониторирования поведенческих факторов риска развития хронических неинфекционных заболеваний в России (Исследование в Москве 2000 2001 гг.).

13. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В Внутренние болезни (сердечно сосудистая система), 2005 г. С. 145-148.

14. Строев КХ И., Цой М. В., Чурилов Л. П., Шишкин А. Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 2. Патогенез. //Вестник Санкт-Петербургского Университета. 2007. №4. С. 1321.

15. Танянский Д.А., Фирова Э.М., Шатилина Л.В., Денисенко А. Д. Адипонектин: снижение содержания при метаболическом синдроме инезависимая связь с гипертриглицеридемией. // Кардиология. — 2008. — № 121 -С. 20 — 25.

16. Терещенко, И. В. Эндокринная функция жировой ткани: проблемы лечения ожирения / И. В. Терещенко // Клин. мед. 2002. № 7. С. 9-14.

17. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний / под ред. Куликов В. П. Новосибирск, СО РАМН. -1997. -С. 204.

18. Чазова НЕ., Мычка В:Б. Метаболический синдром. Consilium medicum 2004; 4(11): 587-590.

19. Чубриева С.Ю. Жировая ткань как эндокринный орган (Обзор литературы) / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик AM. // Вести. С.-Петерб. ун-та. Серия 11. Медицина. 2008. - Вып. 1. - С. 32-43.

20. Abate N, Chandalia М, Snell PG, Grundy SM: Adipose tissue metabolites and insulin resistance and insulin resistance in nondiabetic Asian Indian men. J Clin Endocrinol Metab 89:2750-2755,2004.

21. Abdella NA, Mojiminiyi OA, Moussa MA, Zaki M, AIMohammedi H, A1 Ozairi ES, AI Jebely S. Plasma leptin concentration in patients with Type 2 diabetes: relationshipto cardiovascular disease risk factors and insulin resistanceJDiabet Med 2005;22:278-85.

22. Adipocytokines and the Metabolic Complications of Obesity Rasouli and Kern J Clin Endocrinol Metab.2008; 93: s64-s73.

23. Adipokines and Risk of Type 2 Diabetes in Older Men Wannamethee et al. Diabetes Core 2007;30:1200-1205.

24. A. H. Berg and P. E. Scherer Adipose Tissue, Inflammation, and Cardiovascular Disease Circ. Res., May 13,2005; 96(9): 939 949.

25. Alessi D.R., Downes C.P. 1998 The role of PI 3-kinase in insulin action. Biochimica Biophysica Acta 1436,151-164.

26. Almind K, Bjorbaek C, Vesteigaard H, Hansen T, Echwald S, Pedersen O. 1993. Aminoacid polymorphisms of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet. 342, 828-832.

27. A. Majuri, M Santaniemi, et al Rosiglitazone treatment increases plasma levels of adiponectin and decreases levels of resistin in overweight women with PCOS: a randomized placebo-controlled study Eur. J. Endocrinol., February 1,2007; 156(2): 263 269.

28. Andreotti, F., Rio, Т., Lavorgna, A. (2009). Body fat and cardiovascular risk: understanding the obesity paradox. Eur Heart J (Si ehp081vl-3.

29. Bacha F, Saad R, Gungor N, Arslanian SA. Adiponectin in youth: relationship to visceral adiposity, insulin sensitivity, and beta-cell function. Diabetes Care. 2004; 27: 547-552.

30. Baneiji MA, Faridi N, Atluri R, Chaiken RL, Lebovitz HE 1999 Body composition, visceral fat, leptin, and insulin resistance in Asian Indian men. J Clin Endocrinol Metab 84:137-144.

31. Beltowski J. Leptin and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2006; 189:47-60.

32. Bessesen, D. H. (2008). Update on Obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93: 20272034.

33. Biegelsen E.S.,Loscalzo J. Endothelian function and atherosclerosis. // Coron Artery Dis, 1999.V10.N4: 241-256.

34. B. J. Nicklas, B. W. J. H. Penninx, et al Association of Visceral Adipose Tissue with Incident Myocardial Infarction in Older Men and Women: The Health, Aging and Body Composition Study Am. J. Epidemiol, October 15,2004; 160(8): 741 -749.

35. Bruun JM, Lihn AS, Verdich C, Pedersen SB, Toubro S, Astrup A, Richelsen B. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 285: E527— E533.

36. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man. 1991. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 73, 691-695.

37. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, et al Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel in criteria for the metabolic syndrome. Diabetes. 2004; 53:2087—2094.

38. Chiba T, Shinozaki S, Nakazawa T, Kawakami A, Ai M, Kaneko E, Kitagawa M, Kondo K, Chait A, Shimokado K. Leptin deficiency suppresses progression of atherosclerosis in apoE-deficient mice. Atherosclerosis. 2008; 196: 68-75.

39. C. Langenberg, J. Bergstrom, C. Scheidt-Nave, J. Pfeilschifter, and E. Barrett-Connor Cardiovascular Death and the Metabolic Syndrome: Role of adiposity-signaling hormones and inflammatory markers. Diabetes Care, June 1,2006; 29(6): 1363 1369.

40. Combs TP, Berg AH, Rajala MMW, et al. Sexual differentiation, pregnancy, calorie restriction, and aging affect the adipocyte-specific secretory protein adiponectin. Diabetes. 2003;52:268-276.

41. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996; 334: 292-5.

42. Correia ML, Haynes WG. Leptin, obesity and cardiovascular disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004; 13:215-223.

43. Daimon M, Oizumi T, Saitoh T, et al. Decreased serum levels of adiponectin are a risk factor for the progression to type 2 diabetes in the Japanese Population: the Funagata study. Diabetes Care. 2003;26:2015-2020.

44. Despres JP, Lemieux I: Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 444:881-887,2006.

45. Dietz JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol. 2003;148:293-300.

46. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS, et al. Adiponectin and the development of type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes. 2004;53:2473-2478.

47. E. E. Kershaw and J. S. Flier Adipose Tissue as an Endocrine Organ J. Clin. Endocrinol. Metab., June 1,2004; 89(6): 2548 2556.

48. EGIR Definition of Metabolic Syndrome Diabet Med 2002; 16:442-443.

49. E. Maury, K. Ehala-Aleksejev, Y. Guiot, R. Detry, A. Yandenhooft, and S. M. Brichard Adipokines oversecreted by omental adipose tissue in human obesity Am J Physiol Endocrinol Metab, September 1,2007; 293(3): E656 E665.

50. Executive Summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel Ш). JAMA. 2001; 285:24862497.

51. Fasshauer M, Paschke R, Stumvoll M 2004 Adiponectin, obesity, and cardiovascular disease. Biochimie 86:779—784.

52. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of humancongenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002; 110:1093-103.

53. Garg A. Regional adiposity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 4206-4210.

54. G. Fantuzzi and Т. Mazzone Adipose Tissue and Atherosclerosis: Exploring the ConnectionArterioscler. Thromb. Vase. Biol., May 1,20Q7; 27(5): 996 1003.

55. Giusti V, Suter M, Verdumo C, Gaillard RC, Burckhardt P, Pralong FP. Molecular determinants of human adipose tissue: differences between visceral and subcutaneous compartments in obese women. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1379-1384.

56. Goldstein BJ, Scalia R: Adiponectin: a novel adipokine linking adipocytes and vascular function. J Clin Endocrinol Metab 89: 2563-2568,2004

57. Gustafson B, Hammarstedt A, Andersson CX, and Smith U. Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and, atherosclerosis. Arteroscler Thromb Vase Biol 2007;27:2276-2283.

58. Han SH, Quon MJ, Kim JA, Koh KK. Adiponectin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:531—538.

59. Hayashi T, Boyko EJ, Leonetti DL, McNeely MJ, Newell-Morris L, Kahn SE, Fujimoto WY. Visceral adiposity and the risk of impaired glucose tolerance: a prospective study among Japanese Americans. Diabetes Care. 2003; 26: 650-655.

60. H. E. Lebovitz and M. A. BaneijiPoint: Visceral Adiposity Is Causally Related to Insulin Resistance Diabetes Care, September 1,2005; 28(9): 2322 2325.

61. J. R. Kizer, J. I. Barzilay, L. H. Kuller, and J. S. Gottdiener Adiponectin and Risk of Coronary Heart Disease in Older Men and Women J. Clin. Endocrinol. Metab., September 1,2008; 93(9): 3357 3364.

62. Kanaya AM, Harris T, Goodpaster BH, Tylavsky F, Cummings SR. Adipocytokines attenuate the association between visceral adiposity and diabetes in older adults. Diabetes Care. 2004; 27:1375-1380.

63. Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, Rassouli N, Ranganathan G. Adiponectin expression from human adipose tissue. Relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-л expression. Diabetes. 2003;52:1779-178.

64. Klein S. The case of visceral fat: argument for the defense. J Clin Invest. 2004; 113:1530-1532.

65. Kobayashi К. Adipokines: therapeutic targets for metabolic syndrome. Curr Drug Targets 2005; 6: 525-529.

66. Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Hemy R, Mudaliar SR, Olefsky J, Caro JF 1996 Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro. Diabetes 45:699-701.

67. Kuk JL, Lee S, Heymsfield SB, Ross R. Waist circumference and abdominal adipose tissue distribution: influence of age and sex. Am J Clin Nutr. 2005; 81: 1330-1334.

68. Lawlor DA, Davey Smith G, Ebrahim S, Thompson C, Sattar N 2005 Plasma adiponectin levels are associated with insulin resistance, but do not predict future risk of coronary heart disease in women. J Clin Endocrinol Metab 90:5677—5683.

69. Leibel RL. The role of leptin in the control of body weight Nutr Rev. 2002; 60: S15-S19.

70. L. Fontana, J. С. Eagon, M. E. Trujillo, P. E. Scherer, and S. Klein Visceral Fat Adipokine Secretion Is Associated With Systemic Inflammation in Obese Humans Diabetes, April 1,2007; 56(4): 1010 1013.

71. Litwin, S. E. (2008). Which Measures of Obesity Best Predict Cardiovascular Risk?. J Am Coll Cardiol 52: 616-619

72. Maahs DM, Ogden LG, Kinney GL, Wadwa P, Snell-Bergeon Ж, Dabelea D, Hokanson JE, Ehrlich J, Eckel RH, Rewers M. Low plasma adiponectin levels predict progression of coronary artery calcification. Circulation. 2005; 111: 747— 753.

73. Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions, bit J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 1407-1433.

74. Mark AL, Correia ML, Rahmoimi K, Haynes WG. Selective leptin resistance: a new concept in leptin physiology with cardiovascular implications. J Hypertens. 2002; 20:1245-1250.

75. Matthews D.R., Hosker JiP., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. 1985. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28,412-419.

76. Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clinical Chemistry. 2004; 50: 1511-1525.

77. Minocci, A., Savia, G., Lucantoni, R., et al (2003) Leptin plasma concentrations are dependent on body fat distribution in obese patients, bit J Obes Relat Metab Disord 24:1139-1144.

78. MJ. Chapman Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidaemia and future perspectives. Atherosclerosis 2003; 171:1-13.

79. Montague CT, Prins JB, Sanders L, Digby JE, O'Rahilly S. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution. Diabetes. 1997; 46:342—347.

80. Nakamura Y, Hoshino K, Yokota K, Yokose T, Tajima N. Adiponectin and cardiovascular disease J Am Coll Cardiol. 2008; 49: 531—538

81. Park KG, Park KS, Kim MJ, Kim HS, Suh YS, Ahn JD, Park KK, Chang YC, Lee IK 2004 Relationship between serum adiponectin and leptin concentrations and body fat distribution. Diabetes Res Clin Pract 63:135-142.

82. Pignoli P., Mancini GB, Ellis SG, Rosman HS, Park JS, McGoven ME. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronaiy arteries (PLAC-I):reduction in atherosclerosis progression and linical events- JACC 1986;26:1113-1145.

83. Poirier P, Despres JP. Waist circumference, visceral obesity, and cardiovascular risk. J Cardiopulm Rehabil 2003; 23: 161—169.

84. Reaven GM 1998 The role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595-1607.

85. Ruderman N.B., Schneider S.H., Berchold P 1981 The "metabolically-obese, normal-weight individual. Am. J Clin Nutr 34:1617- 1621.

86. Ruhl CE, Everhart IE, Ding J, Goodpaster BH, Kanaya AM, Simonsick EM, Tylavsky FA, Harris ТВ. Serum leptin concentrations and body adipose measures in older black and white adults. Am J Clin Nutr. 2004; 80: 576-583.

87. Ryan AS, Berman DM, Nicklas BJ, et al. Plasma adiponectin and leptin levels, body composition, and glucose utilization in adult women with wide ranges of age and obesity. Diabetes Care. 2003;26:2383-2388.

88. Schaffier A, Scholmerich J, Buchler C. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue-emerging role in intestinal and mesenteric diseases. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: 103-111.

89. Scherer PE. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes. 2006; 55:1537-1545.

90. S. de Ferranti and D. Mozaffarian. The Perfect Storm: Obesity, Adipocyte Dysfunction, and Metabolic Consequences Clin. Chem., June 1, 2008; 54(6): 945 955.

91. Seidell JC, Oosterlee A, Deurenberg P, Hautvast JGAJ, Ruiji JHJ. Abdominal fat depots measured with computed tomography: effects of degree of obesity, sex and age. Eur J Clin Nutr 1988; 42:805-815.

92. Seufert J. Leptin effects on pancreatic beta-cell gene expression and function. Diabetes. 2004; 53 (suppl 1): S152-S158,

93. Shimizu, H., Inoue, K., Mori. , M. (2007). The leptin-dependent and independent melanocortin signaling system: regulation of feeding and energy expenditure. J Endocrinol 193:1-9.

94. Silha JV, Krsek M, Skrha JV, Sucharda P, Nyomba BL, Murphy LJ. Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance. Eur J Endocrinol. 2003;149:331-335.

95. Spranger J, Kroke A, Mohling M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003;361:226-228.

96. Staiger H, Tschritter O, Machann J, Thamer C, Fritsche A, Maerker E, Schick F, Haring HU, Stumvoll M 2003 Relationship of serum adiponectin and leptin concentrations with body fat distribution in humans. Obes Res 11:368-372:

97. Stolic M, Russell A, Hutley L, Fielding G, Hay J, MacDonald G, Whitehead J, Prins J. Glucose uptake and insulin action in human adipose tissue influence of

98. BMI, anatomical depot and body fat distribution. // Int J Obesity. 2003- Vol. 26. -P. 17-23.

99. Tatti P, Masselli L, Buonanno A, Di Mauro P, Strollo F. Leptin levels in diabetic and nondiabetic subjects. Endocrine2001;l5:305-58.

100. Thalmann, S., Meier, C. A. (2007). Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors. Cardiovasc Res 75: 690-701.

101. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NGEP) Expert Panel: on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel Ш). Finil report 2002; N1H Publication No. 02-5215:284р.

102. Tohra Yoshizumi, RT, Tadashi Nakamura, MD, PhD, et al Abdominal Fat: Standardized Technique for Measurement at CT. J Radiology. 1999;211:283-286.).

103. Tokunaga K, Matsuzawa Y, Ishikawa K, Tarui S. A novel technique for the determination of body fat by computed tomography. Int J Obes 1983; 7:437-445.

104. Trujillo ME, Scherer PE 2005 Adiponectin-jouiney from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome. J Intern Med 257:167— 175.

105. Tschritter О, Fritsche A, Thamer С, Haap M, Shirkavand F, Rahe S, Staiger H, Maerker E, Haring H, Stumvoll M 2003 Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes 52:239243.

106. T. Skurk, C. Alberti-Huber, C. Herder, and H. Hauner Relationship between Adipocyte Size and Adipokine Expression and Secretion J. Clin. Endocrinol. Metab., March 1,2007; 92(3): 1023 1033.

107. Tulloch-Reid MK, Hanson RL, Sebring NG, Reynolds JC, Premkumar A, Genovese DJ, Sumner AE. Both subcutaneous and visceral adipose tissue correlate highly with insulin resistance in African Americans. Obes Res. 2004; 12: 1352-1359.

108. Vague J. // Press Med. 1947.-№ 55: P.339-340.133. van der Kooy K, Seidell JC. Techniques for the measurement of visceral fat: a practical guide. Int J Obes 1993; 17:187-196.

109. Van Gaal LF, Wauters MA, Mertens IL, Considine RV, De Leeuw IHL Clinical endocrinology of human leptin. Int J Obes. 1999;23:Suppl 1: 29-36.

110. Vettor R, De Pergola G, Pagano C, et al. Gender differences in circulating leptin in obese people. Relationships with testosterone, body fat distribution and insulin sensitivity. Eur J Clin Invest 1997;27:1016-1024.

111. Vindau M., Demerath G et al. Visceral adiposity and its anatomical distribution as predictors of the metabolic syndrome and cardiometabolic risk factor levels Am. J. C/m.7Vw£r.2008;88:1263-1271.

112. Wagenknecht LE, Langefeld CD, Scherzinger AL, Norris JM, Haffiier SM, Saad MF, Bergman RN. Insulin sensitivity, insulin secretion, and abdominal fat: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Family Study. Diabetes. 2003; 52:2490-2496.

113. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev. 2000; 21: 697-738.

114. Wallace AM, McMahon AD, Packard CJ, Kelly A, Shepherd J, Gaw A, Sattar N: Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation 104:3052-3056,2001

115. Wannamethee SG, Lowe GD, Rumley A, Cheriy L, Whincup PH, Sattar N. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care. 2007; 30: 1200-1205.

116. Wei Shen, ZiMian Wang, Mark Punyanita JIanbo Lei Ahmet Sinav, John G. Krai, Celina Imielinska Robert Ross and Steven B. Heymsfield Adipose Tissue Quantification by Imaging Methods: A Proposed Classification Obesity Research 11:5-16(2003).

117. Wiklund О., Hulthe J., Wlkstrand J. et al. Effect of controlled release/ extended release metoprolol on carotid intima-media tliickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. Stroke 2002; 33:572—577.

118. Wolk R, Berger P, Lennon RJ, Brilakis ES, Johnson BD, Somers VK: Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 44: 1819-1824,2004.

119. Wood D.et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice:recommendations of the second Joint Task Force of European and Societies on Coronary Prevention. // Atherosclerosis,1998, Vol.l40,N 2: 199-270.