Адипонектин в генезе атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Танянский, Дмитрий Андреевич

• Танянский, Дмитрий Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Танянский, Дмитрий Андреевич

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность.

1.2. Цель и задачи исследования.

1.3. Основные положения, выносимые на защиту.

1.4. Научная новизна работы.

1.5. Теоретическое и практическое значение работы.

1.6. Апробация работы.

1.7. Личный вклад.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Метаболический синдром: концепция и критерии диагностики.

2.2. Пути развития атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме.

2.2.1. Гипертриглицеридемия.

2.2.1.1. Повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот

2.2.1.2. Инсулинорезистентность.

2.2.1.3. Сниженная активность липопротеинлипазы.

2.2.2. Снижение содержания ЛВП.

2.2.3. Повышение содержания мелких, плотных ЛНП.

2.3. Адипокины и их роль в патогенезе атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме.

2.3.1. Адипокины: понятие, связь с проявлениями метаболического синдрома.

2.3.2. Лептин.

2.3.3. Адипонектин.

2.3.3.1. Обнаружение, структура.

2.3.3.2. Регуляция экспрессии.

2.3.3.3. Взаимосвязь между содержанием адипонектина и показателями углеводного и липидного метаболизма.

Выявление ведущих метаболических факторов, взаимосвязанных с содержанием адипонектина.

Оценка потенциальной роли адипонектина в развитии инсулинорезистентности и атерогенной дислипидемии.

Анализ проспективных исследований.

2.3.3.4. Биологические эффекты и механизмы действия адипонектина

Исследования in vivo.

Исследования in situ и in vitro.

2.3.3.5. Роль мультимерного адипонектина.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Пациенты.

3.2. Определение биохимических показателей в образцах плазмы крови пациентов.

3.3. Работа с клеточной культурой.

3.3.1. Материалы исследования.

3.3.2. Методы исследования.

3.3.2.1. Культивирование клеток.

3.3.2.2. Определение содержания ТГ и аполипопротеинов в культуральной среде.

3.3.2.3. Определение экспрессии мРНК апоА-1.

3.4. Статистическая обработка результатов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Содержание адипонектина и лептина у пациентов с метаболическим синдромом.

4.2. Взаимовязь содержания адипокинов с показателями углеводного и липидного обмена.!.

4.3. Взаимовязь содержания адипокинов с метаболическими параметрами у пациентов с нормальной массой тела и у пациентов с ожирением.

4.4.' Роль адипонектина в развитии инсулинорезистентности.

4.5. Роль адипонектина в развитии атерогенной дислипидемии.

4.6. Роль мультимерного адипонектина.

4.7. Влияние адипонектина на секрецию клетками HepG2 ТГ, апоВ и апоА-1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Адипонектин в генезе атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), в основе которой лежит атеросклероз коронарных артерий, на сегодня остается ведущей причиной смерти в индустриально развитых и во многих развивающихся странах, несмотря на заметный прогресс в диагностике, лечении и профилактике данного заболевания [Эпидемиология., 1989; Tyroler et al, 2000]. Кроме того, с каждым годом увеличивается распространенность ожирения и вслед за ним - инсули-норезистентности (ИР) и сахарного диабета (СД) 2 типа [Mokdad et al, 2003]. Помимо того, что ожирение является самостоятельным фактором риска (ФР) ИБС [Hubert et al, 1983], избыточная масса тела (МТ) также увеличивает вероятность развития других риск-факторов этого заболевания, таких как СД 2 типа, атерогенная дислипидемия (аДЛП), артериальная гипертензия (АГ), протромботическое состояние [Kissebah, Krakower, 1994; Wajchenberg, 2000]. Комплекс этих нарушений, которые часто сочетаются друг с другом, увеличивая тем самым вероятность развития ИБС и смерти от нее, был назван синдромом инсулинорезистентности, синдромом X, или метаболическим синдромом (МС) [Reaven, 1988; Haffner et al, 1992; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004].

Патогенез МС до настоящего времени полностью не изучен. Предполагается, что важную роль в его развитии играет изменение продукции адипо-цитокинов (липокинов, адипокинов) — биологически активных белков, которые образуются в жировой ткани и поступают в кровь [Lau et al, 2005]. Среди них особый интерес вызывает адипонектин, поскольку, как показали исследования на трансгенных мышах, обладает антиатерогенным и антидиабето-генным действием [Yamauchi et al, 2003Ь]. Согласно популяционным исследованиям содержание адипонектина в крови отрицательно коррелирует с уровнем триглицеридов (ТГ) и положительно — с концентрацией холестерина (ХС) липопротеинов (ЛП) высокой плотности (ЛВП) [Abbasi et al, 2004; Hotta ег ей, 2000; Демидова Т.Ю. и др., 2006; Ерохина Е.Н., 2007]. Однако малоизученным остается вопрос о природе данных связей. В частности, до конца не ясно, оказывает ли адипонектин прямое действие на образование ЛВП и ТГ, или наблюдаемые взаимосвязи обусловлены влиянием данного адипокина на ИР и метаболизм неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), способствующих развитию аДЛП. Поскольку в патогенезе ИР и аДЛП при МС важная роль отводится снижению чувствительности тканей к лептину - лептиноре-зистентности, требуется также изучение роли адипонектина с учетом влияния на развитие данных нарушений лептина.

1.2. Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является выявление роли адипонектина в развитии нарушений липидного обмена при МС. В связи с этим нами были поставлены следующие задачи:

1. Изучить взаимосвязь содержания в крови адипонектина и лептина с наличием МС и показателями углеводного и липидного обмена у мужчин и женщин с различной МТ.

2. Провести сравнительную оценку взаимосвязи концентрации в крови общего, мультимерного (ММ), олигомерного (ОМ) адипонектина и отношения ММ/общий адипонектин с показателями углеводного и липидного обмена.

3. Изучить возможную роль адипонектина с учетом концентрации лептина и НЭЖК в развитии ИР.

4. Выявить метаболические пути, через которые адипонектин может оказывать воздействие на содержание в крови ТГ и ХС ЛВП.

5. Изучить влияние адипонектина на секрецию клетками гепатомы человека (линия НерС2) ТГ, апоВ, апоА-1 и синтез в этих клетках мРНК апоА-1.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Танянский, Дмитрий Андреевич

6. выводы

1. Метаболический синдром характеризуется наличием адипокинового дисбаланса (повышение содержания в крови лептина и снижение — адипонек-тина), который тесно связан с различными параметрами обмена углеводов и липидов, при этом на данные взаимосвязи значительное влияние оказывает пол и масса тела. Наиболее отчетливые, обратные, связи выявлены для ади-понектина с концентрациями НЭЖК, глюкозы, инсулина, индексом НОМА и частотой СД 2 типа. Содержание в крови лептина положительно связано с концентрацией инсулина и индексом НОМА.

2. Взаимосвязь концентрации адипонектина с метаболическими параметрами реализуется за счет ММ, но не ОМ формы данного адипокина. При этом концентрация ММ адипонектина и отношение ММ/общий адипонектин не являются более значимыми маркерами метаболических нарушений, чем содержание общего адипонектина.

3. По результатам регрессионного анализа установлено, что у женщин концентрации в крови адипонектина, лептина и НЭЖК являются независимыми детерминантами индекса НОМА; у мужчин только уровень НЭЖК оказывает независимое влияние на этот показатель. В свою очередь, концентрация НЭЖК у них определяется независимым влиянием уровня адипонектина.

4. Согласно результатам регрессионного анализа, изменение содержания в крови адипонектина и лептина не оказывает прямого воздействия на концентрации в крови ТГ и ХС ЛВП. При этом адипонектин влияет на содержание указанных липидов, воздействуя на метаболизм НЭЖК и глюкозы.

5. Адипонектин подавляет секрецию апоВ и ТГ клетками линии НерС2 и снижает синтез мРНК апоА-1 в этих клетках.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основании результатов проведенного исследования можно сделать следующее предположение о роли адипонектина в развитии аДЛП. С одной стороны, как показали исследования на клинической группе, снижение в крови уровня адипонектина, которое наблюдается при МС, способствует инсулинорезистентности и изменению метаболизма НЭЖК, что приводит к развитию аДЛП. Эти данные согласуются с представлениями о прямом влиянии адипонектина на утилизацию тканями глюкозы и НЭЖК. С другой стороны, как следует из исследования на клетках, адипонектин способен также напрямую подавлять секрецию ТГ гепатоцитами. Данное воздействие адипонектина объясняет часто выявляемую в ряде популяций обратную взаимосвязь между концентрациями в крови адипонектина и ТГ. Вместе с тем обнаруженный подавляющий эффект адипонектина на экспрессию апоА-1 ставит под сомнение гипотезу, согласно которой положительная связь между концентрациями в крови адипонектина и ХС ЛВП объясняется стимулирующим воздействием адипокина на образование гепатоцитами ЛВП. В связи с этим, по-видимому, адипонектин оказывает влияние на концентрацию ХС ЛВП опосредованно - путем изменения метаболизма ТГ. Дальнейшее изучение механизмов действия адипонектина, в частности на пути регуляции синтеза и катаболизма ТГ в гепатоцитах, позволит еще в большей степени приблизиться к пониманию антиатерогенного действия данного вещества.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Танянский, Дмитрий Андреевич, 2009 год

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорези-стентности. // Тер. Архив. 1999. - № 10. - С. 18 - 22.

2. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. — М.: Медпрактика-М, 2002.-128 с.

3. Демидова Т.Ю., Селиванова A.B., Аметов A.C. Роль жировой ткани в развитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением. // Тер. Архив. 2006. - № 11. - С. 64 -69.

4. Ерохина E.H. Роль инсулинорезистентности в развитии макрососуди-стых осложнений сахарного диабета 2 типа и пути ее коррекции. // Ав-тореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2007. - 25 с.

5. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза. // В кн. Превентивная кардиология. Под ред. Г.И.Косицкого. — М.: Медицина, 1977.-С. 260-321.

6. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999. - 505 с.

7. Фролова Ю.В., Агеева Е.В., Виноградова Т.В. и др. Роль активности липопротеинлипазы, гиперинсулинемии и уровня неэстерифицирован-ных жирных кислот в развитии дислипидемий. // Мед. Акад. Журн. -2005. Т. 5. - № 4. - С. 43 - 49.

8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004.-166 с.

9. Шестов Д.Б. Расчет холестерина липопротеидов низкой плотности в миллимолях. // Лабораторное дело. 1985. - № 6. - С. 381.

10. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца. // Под ред. А. Н. Климова. Л.: Медицина, 1989. - 176 с.

11. Abbasi F., Chu J., Lamendola С. et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. // Diabetes. 2004. -Vol. 53.-P. 585 -590.

12. Ahima R.A. Metabolic actions of adipocyte hormones: focus on adiponectin. ' //Obesity.-2006.-Vol. 14.-Suppl. l.-P. 9S-15S.

13. Ahren В., Mansson S., Gingerich R.L., Havel P .J. Regulation of plasma lep-tin in mice: influence of age, high-fat diet, and fasting. // Am. J. Physiol. -1997. Vol. 273. - P. 113 - 120.

14. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J., and IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome — a new worldwide definition. // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P. 1059 - 1062.

15. Arnri E.-Z., Teboul L., Vannier C. et al. Fatty acids regulate the expression of lipoprotein lipase gene and activity in preadipose and adipose cells. // Bi-ochem. J. 1996. - Vol. 314. - P. 541 - 546.

16. Ardern C.I., Katzmarzyk P.T., Janssen I., Ross R. Discrimination of health risk by combined body mass index and waist circumference. // Obes. Res. -2003.-Vol. 11.-P. 135-142.

17. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 257. - P. 79 - 83.

18. Banerji M.A., Faridi N., Atluri R. et al. Body composition, visceral fat, and insulin resistance in Asian Indian man. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 84.-P. 137-144.

19. Baratta R., Amato S., Degano C. et al. Adiponectin relationship with lipid metabolism is independent of body fat mass: evidence from both cross-sectional and interventional studies. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. — Vol. 89.-P. 2665-2671.

20. Berg A.H., Combs T.P., Du X. et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. // Nat. Med. 2001. - Vol. 7. - P. 947 -953.

21. Berg A.H., Combs T.P., Scherer P.E. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. // Trends. Endocrinol. Metab. -2002.-Vol. 13.-P. 84-89.

22. Bjorbaek C., El-Haschimi K., Frantz J.D., Flier J.S. The role of SOCS-3 in leptin signaling and leptin resistance. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. -P. 30059-30065.

23. Bjursell M., Ahnmark A., Bohlooly-Y. et al. Opposing effects of adiponectin receptors 1 and 2 on energy metabolism. // Diabetes. 2007. - Vol. 56. - P. 583-593.

24. Bluher M., Brennan A.M., Kelesidis T. et al. Total and high-molecular weight adiponectin in relation to metabolic variables at baseline and in response to an exercise treatment program. // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. -P. 280-285.

25. Bobbert T., Rochlitz H., Wegewitz U. et al. Changes of adiponectin oligomer composition by moderate weight reduction. // Diabetes. 2005. -Vol. 54.-P. 2712-2719.

26. Bourgeois C.S., Wiggins D., Hems R., Gibbons G.F. VLDL output by hepatocytes from obese Zucker rats is resistant to the inhibitory effect of insulin. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 269. - P. E208 -E215.

27. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. // Anal. Biochem. 1976. - Vol. 72. - P. 248 - 254.

28. Bruun J.M., Lihn A.S., Verdich C. et al. Regulation of adiponectin by adipose-tissue derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans. //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-2003.-Vol. 285.-P. E527-E533.

29. Campfield L.A., Smith F.J., Guisez Y. et al. Recombinant mouse ob protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. // Science. 1995. - Vol. 269. - P. 546 - 549.

30. Carey A.L., Steinberg G.R., Macaulay S.L. et al. Interleukin-6 increases insulin-stimulated glucose disposal in humans and glucose uptake and fatty acid oxidation in vitro via AMP-activated protein kinase. // Diabetes. 2006. — Vol. 55.-P. 2688-2697.

31. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 159-161.

32. Ceddia R.B., Koistinen H.A., Zierath J.R., Sweeney G. Analysis of paradoxical observations on the association between leptin and insulin resistance. // FASEB J. 2002. - Vol. 16. - P. 1163 - 1176.

33. Ceddia R.B., Somwar R., Maida A. et al. Globular adiponectin increases GLUT4 translocation and glucose uptake but reduces glycogen synthesis in rat skeletal muscle cells. // Diabetologia. 2005. - Vol. 48. - N. 1. - P. 132 - 139.

34. Chan D.C., Watts G.F., Ng T.W.K. et al. Adiponectin and other adipocyto-kines as predictors of markers of triglyceride-rich lipoprotein metabolism. // Clin. Chem. 2005. - Vol. 51. - P. 578 - 585.

35. Chandran M., Phillips S.A., Ciaraldi T., Henry R.R. Adiponectin: more just another fat cell hormone? // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 2442 -2450.

36. Chen G., Koyama K., Yuan X. et al. Disappearance of body fat in normal rats induced by adenovirus-mediated leptin gene therapy. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 14795 - 14799.

37. Chen H., Charlat O., Tartaglia L.A. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. // Cell. 1996. - Vol. 84. - P. 491 - 495.

38. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278. - N. 45. - P. 45021 - 45026.

39. Chobanian A., Bakris G., Black H. et al. Seventh report of the Joint National Committee of prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. // Hypertension. 2003. - Vol. 42. - P. 1206 - 1252.

40. Choi K.M., Lee J., Lee K.W. et al. Serum adiponectin concentrations predict the developments of type 2 diabetes and the metabolic syndrome in elderly Koreans. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004a. - Vol. 61. - P. 75 - 80.

41. Choi K.M., Lee J., Lee K.W. et al. The associations between plasma adiponectin, ghrelin levels, and cardiovascular risk factors. // Eur. J. Endocrinol. 2004b. - Vol. 150.- P. 715-718.

42. Choy L., Rosen B., Spiegelman B.M. Adipsin and an endogenous pathway of complement from adipose cells. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 12736- 12741.

43. Clinical i Guidelines omthe identification^ evaluation j and treatment of overweight and obesity in! adults: The evidence report. NIH publication. -1998.-N. 98 -4083.-228 p.

44. Cnopp M:, Havel P.J., Utzschneider K.M. et al: Relationship of adiponectim to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. // Diabetologia. 2003 . - Vol: 46. - P: 459-469:

45. Colditz G.A., Willett W.C., Rotnitzky A., Manson J.E. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. // Ann. Intern. Med. 1995. — Vol. 122. — N. 7. — P. 421 -426.

46. Colombo C., Cutson J.J., Yamauchi T. et al. Transplantation of adipose tissue lacking leptin is unable to reverse the metabolic abnormalities associated with lipoatrophy. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 2727 - 2733.

47. Combs T.P., Berg A.H., Obici S. et al. Endogenous glucose production, is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30i // Ji Clin. Invest. 2001. -Vol. 108.-P. 1875 - 1881.

48. Combs T.P., Pajvani U.B., Berg A.M. et al. A transgenic mouse with a deletion in the collagenous domain of adiponectin displays elevated' circulatingadiponectin and improved insulin sensitivity. // Endocrinology. 2004. -Vol. 145.-P. 367-383.

49. Considine R.V., Considine E.L., Williams C.J. et al. Evidence against either a premature stop codon or the absence of obese gene mRNA in human obesity. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 2986 - 2988.

50. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 292 - 295.

51. Daimon M., Oizumi T., Saitoh T. et al. Decreased serum levels of adiponectin are a risk factor for the progression to type 2 diabetes in the Japanese population. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 2015 - 2020.

52. Dashti N., Williams D.L., Alaupovic P. Effects of oleate and insulin on the production rates and cellular mRNA concentrations of apolipoproteins in HepG2 cells. // J. Lipid Res. 1989. - Vol. 30. - P. 1365 - 1373.

53. Dashti N., Wolfbauer G. Secretion of lipids, apolipoproteins, and lipoproteins by human hepatoma cell line, HepG2: effects of oleic acid and insulin. // J. Lipid Res. 1987. - Vol. 28. - P. 423 - 436.

54. Debard C., Laville M., Berbe V. et al. Expression of key genes of fatty acid oxidation, including adiponectin receptors, in skeletal muscle of type 2 diabetic patients. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - N. 5. - P. 917 - 925.

55. Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J.E., Juliar B.E. et al. Serum resistin (FIZZ3) protein is increased in obese humans. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2003. Vol. 88. - P. 5452 - 5455.

56. Delporte M.-L., Funahashi T., Takahashi M. et al. Pre- and post-translational negative effect of P-adrenoreceptor agonists on adiponectin secretion: in vitro and in vivo studies. // Biochem. J. 2002. - Vol. 367. - P. 677 - 685.

57. Delporte M.-L., Mkadem S.A.E., Quisquater M., Brichard S.M. Leptin treatment markedly increased plasma adiponectin but barely decreased plasma resistin of ob/ob mice. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004.- Vol. 287. P. E446 - E453.

58. Despres J.P., Ferland M., Moorjani S. et al. Role of hepatic-triglyceride lipase activity in the association between intra-abdominal fat and plasma HDL cholesterol in obese men. // Arteriosclerosis. 1989. - Vol. 9. - P. 485 -492.

59. Dixon J.L., Furukawa S., Ginsberg H.N. Oleate stimulates of apolipoprotein B-containing lipoproteins from Hep G2 cells by inhibiting early intracellular degradation of apolipoprotein B. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. -N. 8. -P. 5080-5086.

60. Dobbins R.L., Szczpaniak L.S., Zhang W., McGarry J.D. Chemical sympathectomy alters regulation of body weight during prolonged ICV leptin infusion. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 284. - P. E778 - ' E787.

61. Dube M.G., Beretta E., Dhillon H. et al. Central leptin gene therapy blocks high-fat diet-induced weight gain, hyperleptinemia, and hyperinsulinemia. // Diabetes.-2002.-Vol. 51.-P. 1729- 1736.

62. Duncan B.B., Schmidt M.I., Pankow J.S. et al. Adiponectin and the development of type 2 diabetes. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. // Diabetes. 2004. - Vol. 53. - P. 2473 - 2478.

63. Ebihara K., Ogawa Y., Masuzaki H. et al. Transgenic overexpression of leptin rescues insulin resistance and diabetes in a mouse model of lipoatro-phic diabetes. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 1440 - 1448.

64. Fasshauer M., Klein J., Neumann S. et al. Adiponectin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. // FEBS Lett. 2001. - Vol. 507. - P. 142 - 146.

65. Fasshauer M., Klein J., Neumann S. et al. Hormonal regulation of adi-ponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 290. - P. 1084 - 1089.

66. Fisher F.F., Trujillo M.E., Hanif W. et al. Serum high molecular weight complex of adiponectin correlates better with glucose tolerance then total serum adiponectin in Indo-Asian males. // Diabetologia. 2005. - Vol. 48. -N. 6.-P. 1084-1087.

67. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999 2000. // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2723 -2727.

68. Folsom A.R., Kushi L.H., Anderson K.E. Associations of general and abdominal obesity with multiple health outcomes in older women. // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160.-P. 2117-2128.

69. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 356 - 359.

70. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of preparation ultracentrifuge. // Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499 - 509.

71. Fu Y., Luo N., Klein R.L., Garvey W.T. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation. // J. Lipid Res. -2005. Vol. 46. - P. 1369 - 1379.

72. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. // Science. 2005. - Vol. 307.-P. 426-430.

73. Furler S.M., Gan S.K., Poynten A.M. et al. Relationship of adiponectin with insulin sensitivity in humans, independent of lipid availability. // Obesity. -2006. Vol. 14. - N. 2. - P. 228 - 234.

74. Ginsberg H.N., Zhang Y.-L., Hernandez-Ono A. Metabolic syndrome: focus on dyslipidemia.//Obesity. 2006. - Vol. 14. - Suppl. 1. -P. 41S -49S.

75. Goldberg I.J. Diabetic dyslipidemia: causes and consequences. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - N. 3. - P. 965 - 971.

76. Guo Z.K., Hensrud D.D., Johnson C. M., Jensen M.D. Regional postprandial fatty acid metabolism in different obesity phenotypes. // Diabetes. 1999. -Vol. 48.-P. 1586- 1592.

77. Haffner S.N., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X). // Diabetes. 1992. - Vol. 41. — P. 715-722.

78. Halaas J.L., Boozer C., Blair-West J. et al. Physiological response to long-term peripheral and central leptin infusion in lean and obese mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 8878 - 8883.

79. Halleux C.M., Takahashi M., Delporte M.L. et al. Secretion of adiponectinrand regulation of apMl gene expression in human visceral adipose tissue. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 288. - P. 1102 - 1107.

80. Hanley A.J.G., Bowden D., Wagenknecht L.E. et al. Associations of adiponectin with body fat distribution and insulin sensitivity in nondiabetic His

81. Hispanics and Africa-Americans. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. -Vol. 92.-P. 2665-2671.

82. Hanley A .J.G., Karter A.J., Festa A. et al. Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 2642 - 2647.

83. Hardie D.G. The AMP-activated protein kinase pathway — new players upstream and downstream. // J. Cell Sci. 2004. - Vol. 117. - P. 5479 - 5487.

84. Havel P.J. Update on adipocyte hormones. Regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism. // Diabetes. 2004. - Vol. 53. - Suppl. 1. -P. S143-S151.

85. Heymsfleld S.B., Greenberg A.S., Fujioka K. et al. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults. // JAMA. 1999. - Vol. 282. - N. 16. -P. 1568- 1575.

86. Hotamisligil G.S. The role of TNFa and TNF receptors in obesity and insulin resistance. // J. Int. Med. 1999. - Vol. 245. - P. 621 - 625.

87. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1595 - 1599.

88. Hu E., Liang P., Spiegelman B.M. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 10697 -10703.

89. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.M., Castelli W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. // Circulation. 1983. - Vol. 67. -P. 968 - 977.

90. Hukshorn C.J., Saris W.H.M., Westerterp-Plantenga M.S. et al. Weekly subcutaneous pegylated recombinant native human leptin (PEG-OB) administration in obese men. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 4003-4009.

91. Kadota A., Hozawa A., Okamura T. et al. Relationship between metabolic risk factor clustering and cardiovascular mortality stratified by high blood glucose and obesity. NIPPON DATA90, 1990 2000. // Diabetes Care. -2007. - Vol. 30. - P. 1533 - 1538.

92. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. // En-docr. Rev. 2005. - Vol. 26. - P. 439 - 451.

93. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. // J. Clin. Invest.-2006.-Vol. 116.-N. 7.-P. 1784- 1792.

94. Kantartzis K., Fritsche A., Tschritter O. et al. The association between plasma adiponectin and insulin sensitivity in humans depends on obesity. // Ob-es. Res. -2005. -Vol. 13.-N. 10.-P. 1683 1691.

95. Kantartzis K., Rittig K., Balletshofer B. et al. The relationships of plasma adiponectin with a favorable lipid profile, decreased inflammation, and less ectopic fat accumulation depend on adiposity. // Clin. Chem. 2006. - Vol.52.-P. 1934- 1942.

96. Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. // Arch. Intern. Med. — 1989. Vol. 149.-N. 7.-P. 1514- 1520.

97. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M. et al. Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. -N. 11. - P. 3925-3929.

98. Kazumi T., Kawaguchi A., Hirano T. et al. Serum adiponectin is associated width high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, and low-density lipoprotein particle size in young healthy men. // Metabolism. 2004. - Vol.53.-P. 589-593.

99. Kelley D.E., Goodpaster B.H. Skeletal muscle triglyceride. An aspect of regional adiposity and insulin resistance. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. -P. 933 -941.

100. Kelley D.E., Williams K.V., Price J.C. et al. Plasma fatty acids, adiposity, and variance of skeletal muscle insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 86.-P. 5412-5419.

101. Kempen H.J., Imbach A.P., Giller T. et al. Secretion of apolipoproteins A-l and B by HepG2 cells: regulation by substates and metabolic inhibitors. // J. Lipid Res. 1995. - Vol. 36. - P. 1796 - 1806.

102. Kern P.A., Mandic A., Eckel R.H. Regulation of lipoprotein lipase by glucose in primary cultures of isolated human adipocytes. Relevance to hypertriglyceridemia of diabetes. // Diabetes. 1987. - Vol. 36. -N. 11. - P. 1238- 1245.

103. Kieffer T.J., Habener J.F. The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic p-cells. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 278. - P. El -E14.

104. Kissebah A.H., Krakower G.R. Regional adiposity and mortality. // Physiol. Rev. 1994. - Vol. 74. - N. 4. - P. 761 - 811.

105. Kharroubi I., Rasschaert J., Eizirik D.L., Cnop M. Expression of adiponectin receptors in pancreatic p-cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -Vol. 312.-P. 1118-1122.

106. Knobler H., Benderly M., Boyko V. et al. Adiponectin and the development of diabetes in patients with coronary artery disease and impaired fasting glucose. // Eur. J. Endocrinol. 2004. - Vol. 154. - P. 87 - 92.

107. Knutson V.P. The release of lipoproten lipase from 3T3-L1 adipocytes is regulated by microvessel endothelial cells in an insulin-dependent manner. // Endocrinology. 2000. - Vol. 141. - N. 2. - P. 693 - 701.

108. Kovar J., Fejfarova V., Pelikanova T., Poledne R. Hyperglycemia downregulates total lipoprotein lipase activity in humans. // Physiol. Res. -2004.-Vol. 53.-P. 61-68.

109. Krakoff J., Funahashi T., Stehouwer C.D.A. et al. Inflammatory markers, adiponectin, and risk of type 2 diabetes in .the Pima Indian. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 1745 - 1751.

110. Kubota N., Terauchi Y., Yamauchi T. et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. // J. Biol. Chem. 2002. — Vol. 277.-P. 25863-25866.

111. Lagrost L., Florentin E., Guyard-Dangremont V. et al. Evidence for non-esterified fatty acids as modulators of neutral lipid transfers in normolipi-demic human plasma. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. -P. 1388- 1396.

112. Lara-Castro C., Luo N., Wallace P. et al. Adiponectin multimeric complexes and the metabolic syndrome trait cluster. // Diabetes. — 2006. Vol. 55. - P. 249-259.

113. Lau D.C.W., Dhillon B., Yan H. et al. Adipokines: molecular links between obesity and atheroslcerosis. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. -Vol. 288. - P. H2031 - H2041.

114. Lewis G.F., Carpentier A., Adeli K., Giacca A. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. // Endocr. Rev. 2002. - Vol. 23. - N. 2. - P. 201 - 229.

115. Lewis G.F., Uffelman K.D., Szeto L.W. et al. Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 158 - 166.

116. Lewis G.F., Uffelman K.D., Szeto L.W., Steiner G. Effects of acute hyperin-sulinemia on VLDL triglyceride and VLDL apoB production in normal weight and obese individuals. // Diabetes. 1993. - Vol. 42. -N. 6. - P. 833 -842.

117. Leyva F., Godsland I.F., Ghatei M. et al. Hyperleptinemia as a component of a metabolic syndrome of cardiovascular risk. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-1998.-Vol. 18.-P. 928-933.

118. Lihn A.S., Bruun J.M., He G. et al. Lower expression of adiponectin mRNA in visceral adipose tissue in lean and obese subjects. // Mol. Cell. Endocrinol. 2004. - Vol. 219. - P. 9 - 15.

119. Lihn A.S., Ostergard T., Nyholm B. et al. Adiponectin expression in adipose tissue is reduced in first-degree relatives of type 2 diabetic patients. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 284. - P. E443 - E448.

120. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L. et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. // Lancet. 2002. -Vol. 360.-P. 57-58.

121. Ma K., Cabrero A., Saha P.K. et al. Increased p-oxidation but no insulin resistance or glucose intolerance in mice lacking adiponectin. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 34758 - 34661.

122. Maeda K., Okubo K., Shimomura I. et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM-1 (adipose most abundant gene transcript 1). // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 221. -P. 286-289.

123. Maeda N., Shimomura I., Kishida K. et al. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. // Nat. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 731 -737.

124. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPARy ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 2094 - 2099.

125. Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence. // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P. 671 - 680.

126. Martin L.J., Woo J.G., Daniels S.R. et al. The relationships of adiponectin with insulin and lipids are strengthed with increasing adiposity. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 4255 - 4259.

127. Matsubara M., Katayose S., Maruoka S. Decreased plasma adiponectin concentrations in nondiabetic women with elevated homeostasis model assessment ratios. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 148. - P. 343 - 350.

128. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002a. Vol. 87. - P. 2764 - 2769.

129. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women. // Eur. J. Endocrinol. 2002b. - Vol. 147. - P. 173 - 180.

130. Matsuura F., Oku H., Koseki M. et al. Adiponectin accelerates reverse cholesterol transport by increasing high density lipoprotein assembly in the liver. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - Vol. 358. - P. 1091 -1095.

131. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. -P. 29-33.

132. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. // Diabetologia. 1985. - Vol. 28. -P. 412-419.

133. Meigs J.B., D'Agostino R.B., Wilson P.W. et al. Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome. The Framingham Offspring Study. // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1594 - 1600.

134. Meigs J.B., Mittelman M.A., Nathan D.M. et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis. The Framingham Offspring Study. // JAMA. 2000. - Vol. 283. - N. 2. - P. 221 - 228.

135. Minokoshi Y., Kim E.B., Peroni O.D. et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. // Nature. 2002. - Vol. 415. -P. 339-343.

136. Mittendorfer B., Patterson B.W., Klein S. Effect of sex and obesity on basal VLDL-triacylglycerol kinetics. // Am. J. Clin. Nutr. 2003. - Vol. 77. - P. 573 -579.

137. Mizuno A., Murakami T., Doi T., Shima K. Effect of leptin on insulin sensitivity in the Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat. // Regul. Pept. 2001. -Vol. 99.-P. 41 -44.

138. Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. Prevalence of obesity, diabetes and obesity-related health-risk factors, 2001. // JAMA. 2003. - Vol. 289.-P. 76-79.

139. Montague C.T., Farooqi I.S., Whitehead J.P. et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. // Nature. — 1997. Vol. 387. - P. 903 - 908.

140. Mostaza J.M., Vega G.L., Snell P., Grundy S.M. Abnormal metabolism of free fatty acids in hypertriglyceridaemic men: apparent insulin resistance of adipose tissue. // J. Intern. Med. 1998. - Vol. 243. - P. 265 - 274.

141. Muoio D.M., Dohm G.L., Fiedorek F.T. et al. Leptin directly alters lipid partitioning in skeletal muscle. // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1360 - 1363.

142. Murray I., Sniderman A.D., Cianflone K. Enhanced triglyceride clearance with intraperitoneal human acilation stimulating protein in C57BL/6 mice. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 277. - P. E474 - E480.

143. Nakano Y., Tobe T., Choi-Miura N-H. et al. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma. // J. Biochem.-1996.-Vol. 120.-P. 803-812.

144. Nakashima R., Kamei N., Yamane K. et al. Decreased total and high molecular adiponectin are independent risk factors for the development of type 2 diabetes in Japanese-Americans. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -Vol. 91.-P. 3873-3877.

145. Nawrocki A.R., Rajala M.W., Tomas E. et al. Mice lacking adiponectin show decreased hepatic insulin sensitivity and reduced responsiveness to peroxisome proliferator-activated receptor y agonists. // J. Biol. Chem. 2006. -Vol. 281.-P. 2654-2660.

146. Neumeier M., Sigruener A., Eggenhofer E. et al. High molecular weight adiponectin reduces apolipoprotein B and E release in human hepatocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - Vol. 352. - P. 543 - 548.

147. Ng T.W.K., Watts G.F., Farvid M.S. et al. Adipocytokines and VLDL metabolism. Independent regulatory effects of adiponectin, insulin resistance, and fat compartments on VLDL apolipoprotein B-100 kinetics? // Diabetes. 2005. - Vol. 54. - P. 795 - 802.

148. Nishizawa H., Shimomura I., Kishida K. et al. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein. // Diabetes. —2002. Vol. 51. - P. 2734 - 2741.

149. Oral E.A., Simha V., Ruiz E. et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P. 570 - 578.

150. Osei K., Gaillard T., Schuster D. Plasma adiponectin levels in high-risk African-Americans with normal glucose tolerance, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetes. // Obes. Res. 2005. - Vol. 13. - P. 179 - 185.

151. Ouchi N., Kihara S., Funahashi T. et al. Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue. // Circulation.2003. Vol. 107. - P. 671 - 674.

152. Parhofer K.G., Barrett P.H.R. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies. // J. Lipid Res. 2006. - Vol. 47. — P. 1620- 1630.

153. Park K.G., Park K.S., Kim MJ. et al. Relationship between serum adiponectin and leptin concentrations and body fat distribution. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2004. - Vol. 63. - P. 135 - 142.

154. Patsch W., Tamai T., Schonfeld G. Effect of fatty acids on lipid and apoprotein secretion and association in hepatocyte cultures. // J. Clin. Invest. — 1983. Vol. 72. - P. 371 - 378.

155. Pelleymounter M.A., Cullen M.J., Baker M.B. et al. Effects of obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. // Science. 1995. - Vol. 28.-P. 540-543.

156. Pietzsch J., Julius U., Nitzsche S., Hanefeld M. In vivo evidence for increased apolipoprotein A-l catabolism in subjects with impared glucose tolerance. // Diabetes. 1998. - Vol. 47. - P. 1928 - 1934.

157. Pykalisto O.J., Smith P.H., Brunzell J.D. Determinants of human adipose tissue lipoprotein lipase. Effect of diabetes and obesity on basal- and diet-induced activity. // J. Clin. Invest. 1975. - Vol. 56. - N. 5. - P. 1108 -1117.

158. Rajala M.W., Obici S., Scherer P.E., Rossetti L. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-P selectively impair insulin action on glucose production. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 225 - 230.

159. Rasmussen M.S., Lihn A.S., Pedersen S.B. et al. Adiponectin receptors in human adipose tissue: effects of obesity, weight loss, and fat depots. // Obesity. 2006. - Vol. 14. - P. 28 - 35.

160. Ravussin E., Pratley R.E., Maffei M. et al. Relatively low leptin concentrations precede weight gain in Pima Indians. // Nat. Med. 1997. - Vol. 3. — P. 238 - 240.

161. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. // Diabetes. -1988. Vol. 37. -P. 1595 - 1607.

162. Reilly M.P., Rader D.J. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts?//Circulation.-2003.-Vol. 108.-P. 1546- 1551.

163. Ruige J.B., Ballaux D.P., Funahashi T. et al. Resting metabolic rate is an important predictor of serum adiponectin concentrations: potential implications for obesity-related disorders. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 82. -P. 21-25.

164. Ruige J.B., Dekker J.M., Blum W.F. et al. Leptin and variables of body adiposity, energy balance, and insulin resistance in a population-based study. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 1097 - 1104.

165. Saad M.F., Damani S., Gingerich R.L. et al. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 579-584.

166. Salas-Salvado J., Granada M., Bullo M. et al. Plasma adiponectin distribution in a Mediterranean population and its association with cardiovascular risk factors and metabolic syndrome. // Metabolism. 2007. — Vol. 56. - P. I486 - 1492. ■

167. Satoh H., Nguyen M.T.A., Trujillo M. et al. Adenovirus-mediated adiponectin expression augments skeletal muscle insulin sensitivity in male Wistar rats.//Diabetes.-2005.-Vol. 54.-P. 1304- 1313.

168. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M. et al. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes. // J. Biol. Chem. — 1995. Vol. 270.-P. 26746-26749.

169. Schulze M.B., Rimm E.B., Shai I. et al. Relationship between adiponectin and glycemic control, blood lipids, and inflammatory markers in men with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1680 - 1687.

170. Schutte A.E., Huisman H.W., Schutte R. et al. Differences and similarities regarding adiponectin investigated in African and Caucasian women. // Eur. J. Endocrinol. 2007. - Vol. 157. - P. 181 - 188.

171. Schwartz M.W., Baskin D.G., Bukowski T.R. et al. Specificity of leptin action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene expression in ob/ob mice. //Diabetes. 1996.-Vol. 45. - P. 531 - 535.

172. Semenkovich C.F., Wims M., Noe L. et al. Insulin regulation of lipoprotein lipase activity in 3T3-L1 adipocytes is mediated as posttranscriptional and posttranslational levels. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - N. 15. - P. 9030-9038.

173. Shimabukuro M., Koyama K., Chen G. et al. Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 4637 - 4641.

174. Shimomura I., Funahashi T., Takahashi M. et al. Enhanced expression of PAI-I in visceral fat. Possible contributor to vascular disease in obesity. // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 800 - 803.

175. Shklyaev S., Aslanidi G., Tennant M. et al. Sustained peripheral expression of transgene adiponectin offsets the development of diet-induced obesity in rats. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 14217 - 14222.

176. Sinha V., Szczepaniak L.S., Wagner A.J. et al. Effect of leptin replacement on intrahepatic and intramyocellular lipid content in patients with generalized lipodystrophy. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 30 - 35.

177. Snehalatha C., Mukesh B., Simon M. et al. Plasma adiponectin is an independent predictor of type 2 diabetes in Asian Indians. // Diabetes Care. -2003. Vol. 26. - P. 3226 - 3229.

178. Snijder M.B., Heine R.J., Seidell J.C. et al. Associations of adiponectin levels with incident impaired glucose metabolism and type 2 diabetes in oldermen and women. The Hoorn Study. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 2498-2503.

179. Sparks J.D., Sparks C.E. Insulin modulation of hepatic synthesis and secretion of apolipoprotein B by rat hepatocytes. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - N. 15. - P. 8854 - 8862.

180. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes. // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 226 - 228.

181. Staiger H., Kaltenbach S., Staiger K. et al. Expression of adiponectin receptor mRNA in human skeletal muscle cells is related to in vivo parameters of glucose and lipid metabolism. // Diabetes. 2004. - Vol. 53. - P. 2195 -2201.

182. Steinberg G.R., Parolin M.L., Heigenhauser G.J.F., Dyck D.J. Leptin increases FA oxidation in lean but not obese human skeletal muscle: evidence of peripheralleptin resistance. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. — Vol. 283.-P. E187-E192.

183. Steppan C., Bailey S., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. // Nature. 2001. - Vol. 409. - P. 307 - 312.

184. Tartaglia L.A. The leptin receptor. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 6093 - 6096.

185. Tschritter O., Fritsche A., Thamer C. et al. Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 239 - 243.

186. Tsuchida A., Yamauchi T., Ito Y. et al. Insulin/Foxol pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - N. 29. - P. 30817 - 30822.

187. Tyroler H.A. Coronary heart disease epidemiology in the 21st century. // Epidemiol. Rev. 2000. - Vol. 22. - P.' 7 - 13.

188. Van Gaal L., Rillaerts E., Creten W., De Leeuw I. Relationship of body fat distribution pattern to atherogenic risk factors in NIDDM. Preliminary results. // Diabetes Care. 1988. - Vol. 11. - N. 2. - P. 103 - 106.

189. Van Heek M., Compton D.S., France C.F. et al. Diet-induced obese mice develop peripheral, but not central, resistance to leptin. // J. Clin. Invest. -1997. Vol. 99. - P. 385 - 390.

190. Vozarova B., Stefan N., Lindsay R.S. et al. Low plasma adiponectin concentrations do not predict weight gain in humans. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 2964 - 2967.

191. Vozarova B., Weyer C., Hanson K. et al. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. // Obes. Res. — 2001. — Vol. 9.-P. 414-417.

192. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 697 - 738.

193. Waki H., Yamauchi T., Kamon J. et al. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. // J. Biol". Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 40352-40363.

194. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsu-linemia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 1930 - 1935.

195. World Health Organization Report. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO, Geneva, 1999. - 59 p.

196. Wu X., Motoshima H., Mahadev K. et al. Involvement of AMP-activated protein kinase in glucose uptake stimulated by the globular domain of adi-ponectin in primary rat adipocytes. // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 1355 - 1363.

197. Xu H., Barnes G.T., Yang K. et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. // J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 112.-P. 1821 1830.

198. Yamamoto Y., Hirose H., Saito I. et al. // Adiponectin, an adipocyte-derived protein, predicts future insulin resistance: two-year follow-up study in Japanese population. // J. Clin. Endocrinol. Metab: 2004. - Vol. 89. - P. 87 -90.

199. Yamauchi T., Kamon J., Ito Y. et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. // Nature. — 2003a. — Vol. 423. P. 762-769.

200. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating'AMP-activated protein kinase. // Nat. Med. 2002. - Vol. 8. - N. 11. - P. 1288 - 1295.

201. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. // Nat. Med. 2001. - Vol. 7. - N. 8. - P. 941 - 946.

202. Yamauchi T., Kamon J'., Waki H. et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. // J. Biol. Chem. 2003b. - Vol. 278. - N. 4. - P. 2461 - 2468.

203. Yang W.-S., Lee W.-J., Funahashi T. et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. // J. Clin. Endocrinol. Metabi -2001. Vol. 86. - P. 3815 - 3819.

204. You T., Nicklas B J., Ding J. et al. The metabolic syndrome is associated with circulating adipokines in older adults across a wide range adiposity. // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2008. - Vol. 63. - P. 414 - 419.

205. Yu J.G., Javorschi S., Hevener A.L. et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 2968 - 2974.

206. Zakrzewska K.E., Cusin I., Sainsbury A. Glucocorticoids as counterregula-tory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance. // Diabetes. 1997. - Vol. 46.-P. 717-719.

207. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. // Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 425 -432.

208. Zhou H., Song X., Briggs M. et al. Adiponectin represses gluconeogenesis independent of insulin in hepatocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol. 338. - P. 793 - 799.