Роль иммунологических нарушений эндометрия при внутриматочной патологии у женщин с бесплодием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Арутюнян Нарина Анатольевна

• Арутюнян Нарина Анатольевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Арутюнян Нарина Анатольевна

Содержание

Список сокращений, принятых в диссертации

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ И ДИАГНОСТИКЕ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ВНУТРИМАТОЧНОЙ ПАТОЛОГИ. ВРТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Актуальность проблемы

1.2 Этиология, патогенез и клиника маточного фактора бесплодия

1.3 Диагностика маточного фактора

бесплодия

1.4 Вспомогательные репродуктивные технологии при бесплодии

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК, МЕТОДЫ ИХ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3.Методы лечения

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты обследования пациенток I группы с гиперплазией эндометрия

3.2 Результаты обследования пациенток II группы с внутриматочными синехиями

3.3 Результаты обследования пациенток III группы с хроническим эндометритом

3.4 Результаты гистологического и иммунногистохимического исследования

женщин

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

CD - 34 - clusterofdifferentiation (кластердифференцировки)

CD - 56 - cluster of differentiation (кластердифференцировки)

CD - 68 - cluster of differentiation (кластердифференцировки)

CD - 138 - cluster of differentiation (кластердифференцировки)

Ki - 67 - маркер пролиферативной активности

ER - estrogenreceptor (рецепторкэстрогену)

PR - progesteronereceptor (рецепторкпрогестерону)

NK - cells - naturalkillercells (натуральныекиллерныеклетки)

VEGF - vascular endothelial growth factor

(сосудистыйэндотелиальныйфакторроста)

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ГСГ - гистеросальпингография

ИППП - инфекции передаваемые половым путем

КТ - компьютерная томография

ЛИТ - лимфоцитоиммунотерапия

ХЭ - хронический эндометрит

УЗИ - ультразвуковое исследование

МРТ - магнитно-резонансная томография

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

Эхо-ГС - эхогистеросальпингоскопия

ПЭ -перенос эмбриона

ВВЕДЕНИЕ

Бесплодие - глобальная проблема общественного здравоохранения. Улучшение репродуктивного здоровья нации - одна из важнейших задач государства в области социальной политики, в связи с чем в Концепциях долгосрочного социально-экономического развития Российской Федерации на период до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года вопросы охраны репродуктивного здоровья населения занимают значительное место. В частности, одной из задач Концепции демографической политики является «сокращение уровня материнской и младенческой смертности не менее чем в 2 раза, укрепление репродуктивного здоровья населения, здоровья детей и подростков», а Концепции социально-экономического развития - «укрепление репродуктивного здоровья населения, государственная поддержка лечения бесплодия». Пути решения этих задач включают, в частности, «обеспечение доступности и повышение качества медицинской помощи по восстановлению репродуктивного здоровья, в том числе вспомогательных репродуктивных технологий» (36).

В настоящее время для достоверной, быстрой и четкой диагностики причины бесплодия имеются все условия: современные высокоинформативные диагностические методы и значительный практический опыт по этой проблеме. Необходимо обоснованно и аргументировано использовать имеющиеся возможности, быстро и объективно оценить состояние репродуктивной системы, определить причину бесплодия, затягивание этого процесса снижает шансы на успех в восстановлении фертильности (41).

Поиск критериев готовности эндометрия к имплантации, выявление значимых маркеров рецептивности, а также факторов на нее влияющих, является одной из важнейших задач современной репродуктологии.

Цель исследования. Изучение клинического значения иммунологических нарушений эндометрия при различной внутриматочной патологии у женщин с бесплодием.

Задачи исследования.

1. Изучить иммуногистохимические особенности эндометрия в соскобах и биоптатах у пациенток с бесплодием.

2. Определить роль иммуногистохимического исследования в комплексной диагностике состояния эндометрия у женщин с бесплодием.

3. Оценить соотношения морфологических и иммуногистохимическиххарактеристик эндометрия у женщин с бесплодием и различной внутриматочной патологией.

4. Определить значение морфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия в алгоритме обследования пациенток.

Научная новизна исследования.

Изучены клинико-анамнестические особенности женщин с бесплодием и внутриматочной патологией.В результате проведенного исследования подтверждена роль морфофункционального состояния эндометрия как возможной причины бесплодия. Доказано, что морфологическая и иммуногистохимическая оценка состояния эндометрия у женщин с бесплодием и внутриматочной патологией может служить дополнительным фактором оценки полноценности пролиферативной и репаративной функции эндометрия.

Установлено, что морфологическая и иммуногистохимическая картина эндометрия в большинстве случаев характеризуется нарушением имплантационных свойств эндометрия и признаками хронического эндометрита, что может являться причиной бесплодия.

Практическая значимость работы.

В диссертации представлена клинико-лабораторная характеристика женщин с бесплодием и внутриматочной патологией, определены морфологическая картина и иммуногистохимические маркеры эндометрия у этих женщин.

На основании иммуноморфологических особенностей эндометрия обоснована целесообразность включения в алгоритм обследования женщин иммуногистохимических маркеров, что позволяет улучшить качество диагностики состояния эндометрия у женщин с маточной формой бесплодия.

В зависимости от особенностей патологического процесса эндометрия выявлены разнонаправленные изменения иммуногистохимических маркеров, что свидетельствует о различных механизмах препятствующих процессу имплантации в отдельных группах пациенток.

Положения выносимые на защиту:

1. Включение в комплексную диагностику иммуногистохимического исследования позволяет повысить эффективность выявления патологических процессов эндометрия, приводящих к бесплодию.

2. Иммуногистохимическое исследование является важным диагностическим методом, позволяющим судить о пролиферативной, рецепторной, репаративной и сосудообразовательной функциях эндометрия.

3. Формированию бесплодия у женщин репродуктивного возраста способствует высокая частота ранее перенесенных хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, внутриматочные вмешательства, невынашивание беременности и неудачные попытки ЭКО.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 24 июня 2015г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 97страницах компьютерного текста, состоит из списка сокращений, введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 10 таблиц, 15 рисунков и 1 схемы. Список литературы состоит из 131 источников (67на русском языке, 64на английском языке).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ И ДИАГНОСТИКЕ БЕСПЛОДИЯ ПРИ

ВНУТРИМАТОЧНОЙ ПАТОЛОГИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунологических нарушений эндометрия при внутриматочной патологии у женщин с бесплодием»

1.1 Актуальность проблемы.

Проблема бесплодия является важной составляющей частью современной медицины.

В соответствии с оценкой данных демографических обследований и обследований здоровья ^Ж), проведенных Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2004 году, в развивающихся странах более 186 миллионов женщин репродуктивного возраста, состоявших или состоящих в браке, хотят иметь ребенка (94). Согласно Мировой статистике здравоохранения ВОЗ (30) в 2009 году в Российской Федерации суммарный показатель бесплодия составил 1,4 ребенка на женщину, однако всего 20 лет назад в 1990 году он равнялся 1,9. Глобальная норма поддержания воспроизводства населения составляет 2,1 ребенка на женщину. Это отрицательно сказалось на ежегодном росте населения в процентах в прошлом десятилетии (1999-2009 гг.) в Российской Федерации, который составил - 0,4%.

Согласно данным эпидемиологических исследований, частота бесплодия в целом в различных странах мира колеблется от 8 до 18% (47). По оценке специалистов, в Европе бесплодны около 10% супружеских пар, в США - 8-18%, в Канаде - 17%, в Австралии - 15,4%. Доля бесплодных браков на территории России колеблется от 8 - 17,5% и не имеет тенденции к снижению (16).

По определению ВОЗ бесплодие - болезнь репродуктивной системы, которая выражается в отсутствии клинической беременности после 12 или более месяцев регулярной половой жизни без предохранения от беременности. К числу наиболее часто встречающихся нозологических форм,

9

входящих в структуру бесплодного брака, наряду с трубно-перитонеальным фактором (70%) и эндометриозом (46,5%), относятся так называемые маточные формы бесплодия (50%), которые и являются объектом нашего исследования (32,33).

Хронические воспалительные процессы в малом тазу занимают лидирующие место среди причин трубного фактора бесплодия. Выявление спектра инфекционных факторов, индуцирующих бесплодие у супружеских пар, указывает на высокую роль хламидий, которые обнаруживаются у 65,8% женщин, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием. В целом хламидиями инфицированы от 500 млн до 1 млрд человек. По сведениям ВОЗ (1986), хламидии выявляют у 65-80% больных уретритами, в 13-35% — в сочетании с гонореями. По мнению ряда российских исследователей, хламидии занимают одно из первых мест среди причин воспалительных заболеваний гениталий, причем обнаруживается параллелизм развития воспалительных процессов половых органов у обоих супругов. До 84% случаев вторичного бесплодия обусловлены хроническим воспалительным процессом придатков матки вследствие анатомических и функциональных нарушений маточных труб (1).

Такжесредипричинбесплодияиммунологическиефакторыигенетические дефекты (107). Значительную часть среди супружеских пар занимают пары с так называемым «бесплодием неясного генеза». Впервые научное обсуждение проблемы бесплодия неясного генеза прозвучало в 1951 г(68). В подобных ситуациях фертильность оказывается нарушенной, несмотря на нормальную (или незначительно измененную) спермограмму у мужчины и отсутствие очевидных эндокринно-метаболических нарушений, соматических заболеваний и проходимые маточные трубы у женщины.

Данные, полученные в последние годы, позволяют предполагать, что в

основе многих форм «бесплодия неясного генеза» могут лежать

специализированные иммунные нарушения (39).Среди иммунологических

10

факторов выделяют различные аутоиммунные процессы (антифосфолипидные антитела, антитиреоидные, антинуклеарные, антиспермальные и антиовариальные антитела), а также нарушения баланса ТЫ/^2 клеток, активности МК-клеток и др (99).

Исследования показали, что иммуннаясистема принимает активное участие в процессе имплантации, адгезии и инвазии трофобласта и, как следствие, нормальном развитии беременности (131). К. Takabatake и соавт. показали, что иммунные клетки могут вызывать дифференцировку эндометрия в предимплантационном периоде независимо от эндокринной системы(121).

Иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов периферической крови и определение присутствия иммунокомпетентных клеток в тканях позволяют выявить отклонения от нормы и особенно оценить уровень клеток, которые ответственны за продукцию противоспалительных цитокинов и аутоантител (48).Среди иммунологических факторов решающую роль в успешной имплантации играют естественные киллеры — ^Ж-клетки (103).

NK-клетки (естественныекиллеры) —

этобольшиегранулярныелимфоциты, экспрессирующиемаркерNKp46,

маркерыCD56 и/илиCD16, неэкспрессирующиелинейныемаркерыТ- иB-клеток (CD3 иCD19)

испособныебезпредварительнойактивацииубиватьинфицированныеилизлокач ественноизмененныеклеткиорганизма (55, 127).NK-клетки относятк системе врождённого иммунитета, поскольку они развиваются без перестройки генов рецепторного аппарата. Однако в отличие от большинства других клеток врожденной иммунной системы, распознающих полностью чужеродные для организма молекулярные структуры микробного происхождения, МК-клетки узнают и уничтожают измененные собственные клетки организма.МК-клетки способны уничтожать клетки-мишени без какой-либо предварительной

активации (иммунизации). Это их свойство носит название естественной цитотоксичности (или МК-активности) и лежит в основе термина «естественные киллеры».

У многих супружеских пар, страдающих бесплодием, может быть несколько этиологических факторов, а у 15-17% пар - нет никаких причин бесплодия и бесплодие определяется как необъяснимое (124, 77). Женский фактор является причиной бесплодия в браке примерно в 45 % случаев, мужской в 40 %, сочетанный - в 15 %.

1.2 Этиология, патогенез и клиника маточного фактора бесплодия

По критерию отсутствия или наличия в прошлом беременности выделяют соответственно первичное и вторичное бесплодие. Доли пациенток с первичным и вторичным бесплодием составляют примерно 60 % и 40 %. Наиболее распространенными причинами первичного бесплодия являются инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), аномалии развития матки и маточных труб, а также врожденные и приобретенные (до начала половой жизни) нарушения нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы.

К вторичному бесплодию, ассоциируемому в основном с трубным и перитонеальным факторами, чаще всего приводят аборты и самопроизвольные выкидыши, а также спаечный процесс, возникающий после оперативных вмешательств на органах малого таза (при миоме, кистах яичников, внематочной беременности и др.) или на фоне хронического сальпингоофорита.

У пациенток с абсолютным бесплодием (при двусторонних глубоких

анатомических изменениях, отсутствии маточных труб, отсутствии матки

или яичников) его преодоление возможно только при использовании

Вспомогательных Репродуктивных Технологий (ВРТ), предусматривающих,

в зависимости от клинической ситуации, применение стандартного

12

Экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (при абсолютном трубном бесплодии), ЭКО с донорскими ооцитами (при очевидной невозможности восстановления овуляторной функции) или ЭКО в программе суррогатного материнства (при отсутствии матки)(20).

Относительное бесплодие - женщины и мужчины способны иметь детей каждый по отдельности, но при длительной совместной жизни их брак бесплоден (35).

По этиологическому фактору выделяют следующие формы бесплодия:

• Эндокринное (ановуляторное) женское бесплодие;

• Трубно - перитонеальное женское бесплодие;

• Женское бесплодие, ассоциированноеc эндометриозом (эндометриоз-ассоциированное бесплодие);

• Женское бесплодие маточного происхождения;

• Бесплодие неясного генеза;

• Иммунологическое бесплодие.

Среди всех форм бесплодия частота маточной формы составляет около 50%. Матка - «орган-мишень» репродуктивной системы, обладающий высокой чувствительностью к половым стероидным гормонам ввиду наличия большого количества специфических рецепторов. Половые стероиды вызывают соответствующие изменения в матке, необходимые для реализации репродуктивной функции. Любой патологический процесс, нарушающий анатомо-функциональное состояние матки, может способствовать формированию бесплодия.

Выделяют врожденные и приобретенные поражения матки. Врожденные аномалии матки формируются в результате воздействия различных повреждающих факторов на этапах эмбрионального развития (или антенатально). У женщин с бесплодием наиболее часто выявляют следующие

пороки развития матки: седловидную матку, внутриматочную перегородку, двурогую или однорогую матку. Аномалии матки выявляют приблизительно у 2% женщин с бесплодием. В подавляющем большинстве случаев пороки развития матки и влагалища сочетаются с аномалиями развития других органов и систем и в 33,3% случаев - с пороками мочевыделительной системы.

Приобретенные поражения матки возникают как следствие перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, изменений гормонального гомеостаза, врачебных манипуляций и операций на этом органе. К приобретенным изменениям относят миому матки, хронический эндометрит, полипы и гиперплазию эндометрия, внутриматочные синехии (сращения), инородные тела в полости матки.

В основе патогенеза бесплодия при поражении матки лежит нарушение процесса имплантации эмбриона на стадии бластоцисты, происходящего в середине лютеиновой фазы (19 - 24-й день менструального цикла)(17).

Гиперпластические процессы эндометрия.

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и представляют собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролифераций желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани. Термином гиперплазия обозначается увеличение числа структурных элементов тканей, возникающее как компенсаторная реакция на утрату ткани того же самого вида или на повышенные функциональные требования, которые нормальное количество тканевых элементов не может удовлетворить, или же как результат нарушенного гормонального контроля ткани (58).

В число факторов, предрасполагающих к развитию ГПЭ, входят:

- неблагоприятная наследственность;

- нейроэндокринные нарушения (ожирение, дисгормональнаяпатология молочных желез, сахарный диабет, заболеваниящитовидной железы);

- воспалительные заболевания внутренних половых органов;

- нарушение репродуктивной функции (длительные многолетние нарушения менструального цикла) и отсутствие родов ванамнезе;

- использование внутриматочных контрацептивов;

- имеющиеся в анамнезе опухолевые или опухолевидные заболевания яичников (синдром поликистозных яичников).

Иногда ГПЭ протекает бессимптомно, однако чаще - проявляется дисфункциональными (ановуляторными) маточными кровотечениями. Обычно они возникают после задержки менструации (метроррагии) и лишь в отдельных случаях - нафоне регулярного цикла (меноррагии). Возможно также сочетание меноррагии и метроррагии (менометроррагии) или появление контактных (посткоитальных) и постменопаузальных кровотечений. Две последние формы аномальных маточных кровотечений связаны с высокой вероятностью обнаружения органической, в том числе и злокачественной патологии тела и шейки матки (14).

Истинную распространенность ГПЭ оценить очень сложно, в лучшем случае, исследования касаются тех женщин, которые обратились по различным поводам в гинекологический стационар и, следовательно, в большинстве своем имели нарушения репродуктивного здоровья. По данным Чернухи Г.Е., железистая гиперплазия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется у 6,1 %, а аденоматозная гиперплазия - у 6,6% пациенток (62).

Классификация ГПЭ основывается на морфологических критериях. Согласно гистологической классификации ВОЗ (1975) выделяют 3 основных вида ГПЭ: эндометриальные полипы, эндометриальная гиперплазия, атипическая гиперплазия эндометрия.

В настоящее время в мире наиболее широко используется классификация, предложенная ВОЗ в 1994 г (118).

В последнее годы, по мере установления новых клинико-анатомических параллелей и в свете новых представлений в области молекулярной патологии, классификация гиперплазий эндометрия претерпела определенные изменения. Они нашли отражение в рекомендованной в 2002 году комиссией ВОЗ классификации, в основу которой была положена схема Kurman-Norris (1986) (98, 129). В основе ее -подразделение гиперплазий на основе их гистоархитектоники на «простые и сложные» и по строению клеток (наличие или отсутствие клеточного и ядерного атипизма) - на «типичные и атипичные (атипические)». Не всякая «сложная гиперплазия (аденоматоз)» является в строгом понимании предраком, а только таковая «с атипией».

КлассификацияВОЗ (Kurman-Norris), 2002 (129):

Гиперплазия (без атипии, типичная):

• Простая гиперплазия без атипии

• Сложная гиперплазия без атипии(аденоматоз без атипии) Атипичная (атипическая) гиперплазия:

• Простая атипичная

• Сложная атипичная или атипическая (аденоматоз с атипией).

Многие исследователи высказывают мнение о важной роли хронического воспаления эндометрия в развитии ГПЭ (54).

Хронический эндометрит.

Хронический эндометрит (ХЭ) как отдельная нозологическая форма впервые выделен в Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти 9-го пересмотра в 1975 году. ХЭ является следствием перенесенного острого воспаления слизистой матки. Это заболевание развивается преимущественно у женщин репродуктивного возраста. Максимальная частота ХЭ приходится на возрастную группу 26 -35 лет, то есть на наиболее важный возрастной интервал в реализации репродуктивной функции. Данные литературы о частоте ХЭ у больных с патологией репродуктивной системы представлены в таблице 1. У больных с бесплодием ХЭ встречается в 12-68 % случаев. У больных с неудачными попытками ЭКО и переносом эмбрионов в анамнезе частота ХЭ возрастает до 60 % и более, наибольшие показатели распространенности заболевания отмечены у больных с привычным невынашиванием беременности - более 70% (65).

Таблица 1. Частота хронического эндометрита при нарушениях репродуктивной функции.

Авторы Когорта обследованных больных Частота ХЭ, %

J.Hamou и соавт., 1987 Бесплодие неясного генеза 14

И.Е.Корнеева, 2003 Бесплодие(п=1027) 12,4

В.С.Корсак и соавт., 2005 Трубно-перитонеальное бесплодие 68,4

J.Hamou и соавт., 1989 В программе ЭКО и ПЭ 22

Б.В.Леонов, В.И.Кулаков, 2000 Перед программой ЭКО и ПЭ (п=604) 21,5

Е.М.Демидова, 1993 Привычное невынашивание беременности (п=199) 64

В.М.Сидельникова, 2002 Привычное невынашивание беременности 73,1

А.В.Шуршалина, 2007 Бесплодие(п=4562) 9,8

По этиологическому фактору хронический эндометрит разделяют на неспецифический и специфический (таблица 2).

Таблица 2. Классификация хронического эндометрита по этиологическому фактору (C.Buckley, 2002).

Неспецифический эндометрит Специфическая флора в эндометрии не выявляется. Развивается на фоне ВМС, лучевой терапии органов малого таза, при бактериальном вагинозе, у ВИЧ-инфицированных пациентов, при использовании оральных контрацептивов

Специфический эндометрит 1. Хламидийные - Chlamydia trachomatis

2. Вирусные - ВПГ, ЦМВ, ВИЧ

3. Бактериальные - Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitidis,Actinomyces israelii, Treponema pallidum

4. Микоплазменные - Mycoplasma hominis

5. Грибковые - Candida, Blastomyces dermatiotidis, Coccidioides immitus, Cryptococcus glabratus

6. Протозойные - Toxoplasma gondii, Schistosoma haemotobium

7. Паразитарные - Enterobius vermicularis

8. Саркоидоз

Неполноценная циклическая трансформация эндометрия на фоне воспалительного процесса, обусловливает нарушение менструального цикла: дисменорею, ациклические или перименструальные кровянистые выделения.

Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии при ХЭ приводит к выраженным изменениям в структуре и функции ткани, вызывает нарушение пролиферации и нормальной циклической трансформации, препятствуя нормальной

имплантации и плацентации, формируя патологический ответ на беременность.

Существенная роль в развитии ХЭ принадлежит нарушениям местного и общего иммунитета, манифестирующие воспалительные осложнения после родов и абортов, инфекционных поражений шейки матки и влагалища. Длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия инфекционным возбудителем приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает персистенцию инфекционного процесса. Хроническая активация клеточных и гуморальных воспалительных реакций сопровождается повышенной выработкой цитокинов и других биологически активных веществ, обусловливающих нарушения микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина в строме эндометрия, что формирует соединительнотканные фиброзные спайки в строме и / или внутриматочные синехии различной степени выраженности (66).

Внутриматочные синехии.

Внутриматочные синехии являются достаточно редкой патологией и, согласно определению, представляют собой облитерацию полости матки различной степени выраженности (I - IV степень по классификации ESH, 1989)(109).

Классификация Европейского Общества Гистероскопии (ESH):

Степень 1: Тонкие или пленчатые спайки:

• легко разрушаются при прикосновении гистероскопа;

• не достигают области дна матки.

Степень 2: Сингулярные тонкие спайки:

• соединяют стенки матки;

• возможна визуализация устьев маточных труб;

• не могут быть разорваны гистероскопом.

Степень 2А: Плотные спайки только в области внутреннего зева, полость матки не изменена.

Степень 3: Множественные плотные спайки соединяют различные отделы полости матки; односторонняя облитерация устья маточной трубы.

Степень 3А: Выраженные сращения стенок матки в сочетании с аменореей или гипоменструальным синдромом.

Степень 3В: Комбинация стадий 3 и 3А.

Степень 4: Обширные плотные рубцы между стенками матки, скрывающие оба устья маточных труб.

Распространенность составляет 3,7 - 23,4% у женщин, имеющих в анамнезе кровотечения в послеродовом периоде с выскабливанием полости матки (84) и5 - 39 % уженщинсповторнымивыкидышами (111), 40% внутриматочныхсинехийбылиобнаруженыпослеповторноговыскабливанияпо лостиматкипринеполномабортеилиотделенииплаценты (128). Кромеэтого, 2,7 % отмеченоуженщинпроходящихгистеросальпингографиюприбесплодии (120).

Частотаобразованиявнутриматочныхсинехийпослеаблацииэндометриясостав ляет 36,4% (101). Это не удивительно, потому что при аблации базальный слой эндометрия полностью или почти полностью удаляется с последующей заменой эпителиальной выстилки полости матки фиброзной тканью(122).

У женщин с первичным бесплодием и отсутствием указаний в анамнезе на какие - либо манипуляции в полости матки внутриматочные синехии возникают вследствие только одного специфического патологического процесса - туберкулезного эндометрита.

Внутриматочные синехии часто сопровождаются привычным невынашиванием беременности, первичным или вторичным бесплодием, гипоменструальным синдромом, аменореей, дисменореей, хроническими тазовыми болями.Внутриматочные сращения состоят из фиброзной ткани, что может приводить к слипанию противоположных поверхностей. Вполне возможно, что после травматического воздействия на эндометрий фиброз может образовать сращения. Фиброзбез адгезииможет быть представлен на разных участках по-разному при одном и том же заболевании. На одномучастке, фиброз может быть легким и поверхностным,на другом, он может быть очень тяжелым и распространяться на большую площадь и вглубинумиометрия, не вызывая адгезиимежду двумя противоположнымиповерхностями.Сращениямогут быть связаны сразличными слоями- эндометрием, миометриемилисоединительной тканью. Сращения, происходящие изэтих

слоевобладаютхарактернойгистероскопическойкартиной. Миофиброзные сращения, встречаются наиболее часто, характеризуются наличием тонкого слоя вышележащего эндометрия поверхность которого снабжена множеством желез (69).

1.3 Диагностика маточного фактора бесплодия

Залогом успеха восстановления репродуктивной функции является быстрое и точное определение причины бесплодия, что возможно лишь при рациональном использовании методов диагностики и четкой преемственности между отдельными этапами обследования и лечения.

Для оценки патологии полости матки и эндометрия в клинической практике используются следующие методы:

1. Непосредственная визуализация с помощью гистероскопа для оценки нормальности/аномальности состояния, наличие полипов, лейомиом, рака, синехий, анатомических аномалий строения и др (2, 25, 44, 79).

2. Визуализация с помощью методов лучевой диагностики: оценка с помощью УЗИ толщины и структурной организации (применительно к бесплодию), соногистерография и МРТ для оценки аномалий полости матки (субмукозные миомы, опухоли)(90).

3. Гистологическое исследование биопсированного или резецированного эндометрия используется для оценки характеристик клеток ткани в случаях аномальных маточных кровотечений, гиперплазии эндометрия, подозрении на рак эндометрия, адекватности изменений эндометрия в специфическое время цикла, данные о воспалительном процессе в эндометрии или инфекции, особенно в случаях аномальных маточных кровотечений или необычных находок на УЗИ или гистероскопии.

ПЦР диагностика ИППП и бактериологический анализ посева.

Видовая идентификации условно-патогенных микроорганизмов проводится по общепринятым методикам с определением чувствительности всех выделенных культур на чувствительность к антибиотикам. С этой целью целесообразно использовать одноразовый стерильный инструмент эндобраш, позволяющий получить материал для ПЦР-исследования из цервикального канала. Для микробиологического исследования содержимое влагалища и цервикального канала берут стерильным ватным тампоном, который затем помещают в стерильную пробирку. Собранный материал направляют в бактериологическую лабораторию в ближайшие 2 - 3 часа.

При необходимости забора эндометрия для бактериологического и

морфологического исследования его берут специальной кюреткой или

катетером с вакуум-аспирацией на 5 - 6 день менструального цикла с

предосторожностями, необходимыми, чтобы не смешивать образцы,

23

полученные из полости матки и цервикального канала и только после определения, что в цервикальном канале нет патогенной флоры.

Целесообразно проводить бактериоскопическое исследование отделяемого половых путей. Для бактериоскопии берут мазки из канала шейки матки, заднего свода влагалища и уретры на два стекла. Первый мазок окрашивают по Граму для исключения вагиноза в первую очередь, гонококковой инфекции; второй - окрашивание по Романовскому-Гимзе для выявления трихомонад. Данный метод позволяет определить качественный состав микробной флоры, количество лейкоцитов, состав эпителиальных клеток, что может в какой-то степени характеризовать выраженность воспалительного процесса.

Методом ПЦР-диагностики определяют наличие в клетках цервикального канала вирусов простого герпеса, цитомегаловируса, хламидий, микоплазмы, уреаплазмы.

Гистероскопия - метод прямой визуальной оценки состояния полости матки. Ее проводят как в качестве самостоятельного метода диагностики (при нарушениях менструального цикла по типу менометроррагии, подозрении на полипы или гиперплазию эндометрия, привычном невынашивании беременности), так и в комплексе с лапароскопией пациенткам с бесплодием для уточнения состояния полости матки и эндометрия. Исследование целесообразно проводить в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла, так как хорошая визуализация полости матки на фоне тонкого эндометрия создает условия для наиболее точной топической диагностики гиперплазии эндометрия, внутриматочных синехий, пороков развития матки, субмукозных миоматозных узлов, инородных тел, хронического эндометрита. Для уточнения секреторной трансформации эндометрия гистероскопию целесообразно производить в лютеиновую фазу цикла.

Гистероскопия может быть произведена с диагностической целью, с целью контроля за эффективностью проводимой терапии, с целью проведения оперативных вмешательств и манипуляций в полости матки(45). К.Р.Бахтияров (1998 г.), Л.Д.Белоцерковцева (1999 г.), А.Н.Стрижаков и А.И.Давыдов (1997 г.) на основе большого клинического материала разработали и систематизировали известные ранее эндоскопические признаки патологической трансформации эндометрия: - при простойгиперплазии эндометрия: 1) поверхность слизистой оболочки неровная, с многочисленными складками; цвет - бледно-розовый, реже -ярко-красный; 2)высота эндометрия в пределах 10-15 мм; 3)выводные протоки желез визуализируются, расположены равномерно; 4)сосудистый рисунок резко выражен; 5)устья маточных труб, как правило, свободны; -При кистозной гиперплазия эндометрия: 1 -3 пункты идентичны одноименным простой гиперплазии; 4)сосудистая сеть резко выражена, причем сосуды имеют неодинаковую толщину;5)визуализируются множественные кистозные полости, расположенные в проекции поверхностных сосудов слизистой оболочки - феномен "ловушки"; 6) устья маточных труб свободны (42).

Al-Inanyописал различные видывнутриматочных

синехийкоторыевизуализированыс помощьюгистероскопа: 1 - центральные сращения,выглядят какколоннасрасширениемконцамисоединенные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арутюнян Нарина Анатольевна, 2016 год

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимова И.К., М.В. Попова, В.В. Луцик/ Инфекции - как одна из основных причин бесплодия в браке/гл15, с 560-561

2. Баскаков П.Н. Видеогистероскопия в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия / П.Н. Баскаков, В.В. Литвинов, Р.А. Ваниев и соавт. // Проблемы репродукции. - 1997. - №2. - с 38-39

3. Борцвадзе Ш.Н. Современные аспекты диагностики и лечения маточного фактора бесплодия. - М.- 2013

4. Вихляева Е.М., Адамян Л.В., Уварова Е.В., Лопухов Д.А, Кондриков Н.И. Альтернативное решение вопроса о ведении больных с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия. // Акуш. и гин. - 1990. - №8.- с 45-48

5. Вихляева Е.М., Фанченко Н.Д., Запорожан В.Н., Щедрина Р.Н., Александрова М.Л. Состояние эстрогенрецепторных систем и клинический эффект криохирургии гиперплазированного эндометрия. // Акуш. И гинек., 1985, №6.- с 11-15

6. Водяник Н.Д., Значение гистероскопии в диагностике внутриматочной патологии - Труды/2-й Моск. Мед.ин-т, 1976, т.51, Сер. «Хирургия», вып.12, с 36-39

7. Головина Е.Н. Офисная гистероскопия в клинике женского бесплодия. 2011, Автореферат, дисс.к.м.н.

8. Демидов В.Н., Гус А.И. Ультразвуковая диагностика гиперпластических и опухолевых процессов эндометрия /Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В. Т. 3. М.: Видар, 1997. с 175-201

9. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.- Медицина. 1990. с 66-72

10.Джибладзе Т.А. Применение лазерных технологий для диагностики и лечения заболеваний органов репродуктивной системы женщин. Дисс. ...д.м.н. - М., 2004

11. Дьяконов С.А./Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения (иммунологические аспекты): автореф.дис.канд.мед.наук. - М.,2005. - с 123

12.Дюжева Е.В./ Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО. Дюжева Е.В, Коган Е.А., Калинина Е.А., Кузьмичев А.Н.//Акуш. и гин.- 2011-№7-2, с 39-45

13.3апорожан В.Н., Хаит О.В., Нагорная В.Ф. Состояние иммунитета у больных с гиперпластическими процессами репродуктивной системы.// Акуш. и гинек.-1998.-№3.- с 47-50

14.Киселев В.И., И.С.Сидорова, А.Л.Унанян, Е.Л. Муйжнек/ Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика/ Москва, 2010г, с 48 - 49

15.Колчин А.В./Осложнения беременностей, наступивших в результате ЭКО: многоплодие, эктопическая беременность, спонтанный аборт (обзор литературы)// пробл.репрод. - 1997. - Т.3. - № 1. - с 16 - 19

16.Корнеева И.Е. Общая концепция диагностики и классификации форм бесплодия/Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению; под ред. Сухих Г.Т., Назаренко Т.А., Гэотар-Медиа, М. 2010г - с 22

17.Корнеева И.Е., А.В.Шуршалина, «Другие патологические изменения матки и эндометрия как причина бесплодия (классификация, клиника, диагностика, лечение) / в книге Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению/ под ред. Сухих Г.Т., Назаренко Т.А. 2010г, с 464-465

18.Корнеева И.Е., Общая концепция диагностики и классификации форм бесплодия//Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению// Сухих Г.Т., Назаренко Т.А.// 2010г, с 47

19.Корсак В.С./ Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия/ автореф. Дисс. докт.мед.наук. - СПб., 1999. - с 49

20.Краснопольская К.В., Т.А. Назаренко. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. 2013г, с 14-15

21.Кузнецов Р.Э., 2010г. Малоинвазивные технологии в хирургическом лечении больных пожилого и старческого возраста. Автореферат, дис..д.м.н;

22.Кузнецова А. В./Хронический эндометрит // Арх. патол. 2000; 3 (62): с 48-52

23.Кузьмичев Л.Н./Алгоритм программы ЭКО и ПЭ//Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии/2005г-гл 1.2 - с 15

24.Кузьмичев Л.Н./Роль TORCH-инфекции в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов//Акуш. и гин. - 1998 - № 1- с 4-5

25.Кулаков В.И. Эндоскопия в гинекологии: Руководство для врачей / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян. - М.: Медицина, 2000. - с 180-189

26.Леонтьева О.А./Влияние показателей спермограммы на частоту оплодотворения ооцитов и развитие эмбрионов человека в культуре/ Леонтьева О.А, Воробьева О.А., Кирсанов А.А., Козлов В.В.// Беслодие. Вспомогательные репродуктивные технологии, Сборник научных трудов Межнародного симпозиума. - Киев, 2000 - 27 - 28 мая

27.Липман А.Д. Диагностика и комплексное лечение больных гормонзависимыми заболеваниями матки с использованием эхографического мониторинга: Дисс. ...д.м.н.- М., 2000

28.Марчиани Ф.А., Диагностика и оперативное лечение различных форм женского бесплодия // Автореф. дисс. д.м.н., М. 2004г

29.Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. -М.: Медицина, 1991.- с 271

30.Мировая статистика здравоохранения. Женева. ВОЗ, 2011 год

31.Михнина Е.А. /Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности, М. - 2009

32.Михнина Е.А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женшин с невынашиванием беременности ранних сроков: автореф. дисс. ... кан. мед.наук. С. Петербург, 1995. с 20

33.Михнина Е.А. Рецепция половых стероидов эндометрия и функциональная активность яичников вне беременности у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе. Актуальные вопросы планирования семьи в странах Восточной Европы: Сб. международных тезисов. Кишинев, 1994. с 99

34. Назаренко Т.А., Н.Г.Мишиева/ Бесплодие и возраст: пути решения проблемы, Москва, Медпресс-информ,2014, с 7 - 8

35.Назаренко Т.А., Э.Р.Дуринян, И.Е.Корнеева /Гинекология -2008г//0бщие вопросы бесплодного брака Гл. 15 - с 176

36.Назаренко Т.А., Яроцкая Е.Л. Репродуктивное здоровье населения России/Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению; под ред. Сухих Г.Т., Назаренко Т.А., Гэотар-Медиа, М. 2010; с 10-11

37.Ольховская М.А. Комплексная оценка состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения: Авто-реф. дис. ... канд. мед.наук. М 2007

38.Петров C.B., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.- Казань, 2000

39.Полетаев А.В/ Иммунофизиология и иммунопатология/ 2008г, с 77

40.Попов А.А., Краснопольская К.В., Мачанските О.В. и др. Офисная

гистероскопия в диагностике внутриматочной патологии.

88

Амбулаторно-поликлиническая практика-платформа женского здоровья. М;2009г, с 213-215

41. Прилепская В.Н. Поликлиническая гинекология, 2005, с 193

42.Рудакова Е.Б., Внутриматочная патология, 2012г, с 20

43. Рыбина И.В. Иммунологические факторы нарушения репродуктивной функции у жителей г.Екатеринбурга: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Рыбина. Челябинск, 2004. - с 24

44. Савельева Г.М., Гистероскопия/ Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каплушева. - М.:ГЭОТАР, 1999. - с 176

45.Савельева Г.М., Эндоскопия в гинекологии, 1983г, с 117

46.Сейдахметова Ж.К. Состояние эндометрия при эндокринном факторе бесплодия, 2011г

47.Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. - Гинекологическая эндокринология. М. 2008; с 254

48.Сидельникова В.М. /Привычная потеря беременности. М:Триада-Х 2005;с 304

49.Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., Кидралиева А.С., Ходжаева З.С., Сидельников С.В. и др./Аутоиммунные состояния в клинике невынашивания беременности: Антифосфолипидный синдром и аутоиммунизация к т.н. антителам к хорионическому гонадотропину//клин.лекция - М., 1997. - с 32-36

50.Сидельникова В.М./ Привычная потеря беременности/2005г., с 141 -142

51. Силантьева Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции.дисс ... д.м.н., М.2008, с 261

52.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Гистерорезектоскопия. - М.: Медицина. -1997.- с 235

53.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Гистерорезектоскопия. - М.: Медицина. -1997.- с 236

54.Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., Хронический эндометрит, 2010г, с 64

55.Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В.Иммунология (атлас)//М.:Гэотар-Медиа, 2010. -с 624

56. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. - СПб.: СОТИС, 1994 - с 480

57.Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки, 2004г, с 158

58.Чепик О.Ф., Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия// Практическая онкология, Т-5, №1 - 2004г, с 9-10

59. Чепик О.Ф., Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия// Практическая онкология, Т-5, №1 - 2004г, с 11

60.Чепик О.Ф., Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия// Практическая онкология, Т-5, №1 - 2004г, с 12

61.Черешнев В.А. Иммунологические и генетические факторы нарушения; репродуктивной- функции / В.А. Черешнев, И.В. Рыбина, Я.Б. Бейкин и др. Екатеринбург: УрОРАН, 2005. - с175

62.Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте. Дисс. д.м.н.: 1999

63.Чернуха Г.Е., Сухих Г.Т. и др. // Проблемы репродукции. - 2004. - № 4. - с 30-34

64.Шешукова Н.А. Гиперпластические процессы эндометрия: клинико-морфологические аспекты, прогностические критерии развития, дифференцированный подход к лечению. М - 2012, дисс... д.м.н.

65.Шуршалина А.В., Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции, Гинекология, Т. 14, № 4, с 4

66. Шуршалина А.В./ Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции.дисс.д.м.н., М. 2007

67.Юдковская И.Л., Цитоморфологическая характеристика железистой гиперплазии эндометрия. Вопросы онкологии; 1978г, 24-3, с 31-39

68.Abarbanel A.R./Unexplained infertility and culdoscopy: observation in fifty consecutive cases. Urol Cutaneous Rev 1951;55:6:339—344

69.Al-Inany H. Intrauterine adhesions. An update. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80:986-93

70.Anastadiadis P.G., Skaphida P.G., Koutlaki N.G., Galasions G.C. Descriptive epidemiologie of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleathing. Eur. J. Gynaecol Oncol 2000; 21: 131 - 134

71.Arcangelis A.D. Integrins and eccu function, role in vertebrate development // Trends Genet. 2000. 16. p.389-395

72.Bacelar AC, Wilcock D, Powell M, Worthington BS. The value of MRI in the assessment of traumatic intrauterine adhesions (Asherman's syndrome) Clin Radiol 1995;50:80-3

73.Bulleti C. Isolation of mononuclear and granolocytes from human blood. Reproductive failure due to spontaneous abortion and recurrent miscarriage./Bulleti C et al.// HumanReprod. - 1996 - vol. 2 - №2 - p.118 -136

74.Carlino C., et al. (2008) Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood 111, 3108-3115

75.Check, J. H. Evaluation of a non-homogeneous endometrial echo pattern in the mid-luteal phase as a potential factor associated with unexplained infertility/J.H.Check,R. Gandica, C. Dietterich, D. Lurie//Fertil. Steril .2003.- Vol.79. - P. 590-593

76.Cinel L., Polat A. et al. // Pathol Int. - 2002. - Vol.52. - P.384-389

77.Collins J.A., Burrows E.A., Willan A.R. The prognosis for live birth among untreated infertile couples. Fertil Steril 1995; 64: 22 - 28

78.Comparison of pregnancy outcome after intracytoplasmatic sperm injection and in vitro fertilization/Govaerts I., Devreker F., Koeing I. Et al.// Hum Reprod. - 1998. - Vol.13. - № 6. - P. 1514 - 1518

79.Cooper J.M., Brady M.R. Hysteroscopy in the management of abnormal uterine bleeding//Obstetrics and gynecology clinics,1999, Vol.26, N1, P.217-236

80.Cullinau -Bove K., Koos R. Vascular endothelial growth factor/ vascular permeability factor expression in the rat uterus: rapid stimulation by estrogen correlates with estrogen - induced increases in uterine capillary permeability and growth. Endocrinology 1993; 133: 829 - 837

81.Different degrees of vascularization and their relationship to the expression of vascular endothelial growth factor, placental growth factor, angiopoietins, and their receptors in first - trimester decidual tissues / M. Plaisier, S. Rodrigues, F.Willems et al.//Fertil.Steril.-2007-Vol. 88, No 1.-P. 176-187

82.E.A.Wilson, F.Yang, E.D.Rees./ Receptiontoestradiolandprogesteroneunalteredmyometriumanduterineleiomy oma/ Obstetrics and Gynecology, 1980, Vol. 55, No 1, P. 20-24

83.Englund S., Ingeiman-Sundberg A.,Westin B. Hysteroscopy in diagnosis and treatment of uterine bleeding.-Gynaecologia. Basel,1957, vol.143, N3, p.217-222

84.Eriksen J., Kaestel C. The incidence of uterine atresia after postpartum curettage: a follow -up examination of 141 patients. Danish Medical Bulletin 1960; 7: 50-51

85.Estrogen receptor beta, but not estrogen receptor alpha, is present in the vascular endothelium of the human and nonhuman primate endometrium / H.O.Critchley (et al.) // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 86 (3). -1370-1378

86.Glasser S.R., Aplin J.D., Giudice L.C. The endometrium // London: Taylor & Francis. 2002. p.675

87.Gleicher N., el-Roeijy A. The reproductive autoimmune failure syndrome // Am J Obstet Gynaecol. 1988. V. 159(1). p223-7

88.Goldberg U.A., Schneider T.J. Similarities between the oxygen - sensing mechanisms, regulating the expression of growth factor and erythropoietin. J. Biol Chem 1994; 269: 4355 - 4359

89.Gordon J., Shifren J.L., Foulk R.A., et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 688 - 697

90.Grimbizis GF A prospective comparison of transvaginal ultrasound, saline infusion sonohysterography, and diagnostic hysteroscopy in the evaluation of endometrial pathology. // Fertil Steril 2010; 94(7): 2720-5

91.Gumus II, Keskin EA, Kilif E, Aker A, Kafali H, Turhan NO. Diagnostic value of hysteroscopy and hysterosonography in endometrial abnormalities in asymptomatic postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet. 2008 Sep; 278(3):241-4; Soares S.R. et al., Fertil Steril 2000; 73(2)

92.Gurda, G.T. Ki-67 index as an ancillary tool in the differential diagnosis of proliferative endometrial lesions with secretory change / G.T. Gurda, A.S. Baras, R.J. Kurman // Int. J. Gynecol. Pathol. -2014. -Vol. 33 (2). -P.114-119

93. Haggerty C. L., Ness R. B., Amortegui A.et al. Endometritis does not predict reproductive morbidity after pelvic inflammatory disease // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188. P. 141-148

94.Infecundity, infertility and childlessness in developing countries. Demographic and Health Surveys (DHS) Comparative Reports № 9, 2004

95.Kammerer U, et al (2004) Immunology of human endometrium. Immunology 209, 569-574; Yamaguchi T., et al. (2006) Potential selectin L ligands involved in selective recruitment of peripheral blood CD 16(-) natural killer cells into human endometrium. Biol Reprod 74, 35-40

96.Keskin D.B., et al. 2007 TGFbeta promotes conversion of CD 16+ peripheral blood NK cells info CD 16 - NK cells with similarities to decidual NK cells. Proc Natl Acad. Sci USA 104, 3378 - 3383

97.Kodaman P.H., Arici A. Intra-uterine adhesions and fertility outcome: how to optimize success // Curr Opin Obstet Gynecol.2007 Jun;19(3):207-14

98.KurmanR.J.,Norris H.J. Endometrium. In:The pathology of incipient neoplasia. - Philadelphia: W.B.Saunders, 1986 - p. 265 - 277

99.Kutteh W.H. Autoimmune factors in assisted reproduction. Min Gynaecol 2002;54:3:217-224

100. Kuzel D, Toth D, Hrazdirova L, Mara M, Fucikova Z. Office hysteroscopy-state of the art

101. Leung PL, Tam WH, Yuen PM. Hysteroscopic appearance of the endometrial cavity following thermal balloon endometrial ablation. FertilSteril 2003;79:1226-8

102. Lynch L., et al 2007 Cells with haematopoietic stem cell phenotype in adulthuman endometrium: relevance to infertility/Hum Reprod 22, 919 -926

103. Matsubayash H., Hosaka T., Suzuki T. et al. Increased natural killer-cell activity is associated with infertility women. Am J Reprod Immunol 2001;46:5:318—328

104. Matsubayashi H., Shide M., Kondo A., et al. Preconception peripheral natural killer cell activity as a predictor of pregnancy outcome in patients with unexplained infertility // Am J Reprod Immunol. 2005. V. 53. p. 126131

105. Matsuura-Sawada R, et al 2005 Reproduction of menstrual changes in transplanted human endometrial tissue in immunodeficient mice, Hum Reprod 20, 1477 - 1484

106. Morgan K.G., Wilkinson N., Buckley C.H., Angiogenesis in normal hyperplastic and neoplastic endometrium. J. Pathol 1996; 179: 317 - 320

107. Muller B.A., Daling J.R. Epidemiology of infertility In: Controversies in Reproductive Endocrinology and infertility. Soules M.R., Ed. Elservier, New York, USA, 1989

108. Nie G., Salamones L.A. Proteinases at the endometrial - trophoblast interface: their role in implantation Rev Endocrinol Metabol Dis 2002; 3: 133 - 143

109. Panayotidis S. Intrauterine adhesions (IUA): has there bun progress in understanding and treatment over the last 20 years/ S. Panayotidis, S. Weyers//Gynecological surgery - 2009 - Vol 6, № 3 - P. 197

110. Quantification of angiogenesis in solid human temors: an in international consensus on methodology and criteria of evalution /P. Vermeulen [et al.] // Eur. J. Cancer.-1996. -Vol. 32.-P. 2474 -2484

111. Rabau E., David A., Intrauterine adhesions: etiology, prevention and treatment. Obstet Gynecol 1963; 22:626 - 629

112. Risberg B., Karlsson K. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2002. -Vol.21. - P.155-160

113. Salle B, Gaucherand P, de Saint Hilaire P, Rudigoz RC. Transvaginal sonohysterographic evaluation of intrauterine adhesions. JClinUltrasound 1999;27:131-4

114. Schlaff WD, Hurst BS. Preoperative sonographic measurement of endometrial pattern predicts outcome of surgical repair in patients with severe Asherman's syndrome. FertilSteril 1995;63:410-3

115. Scholzen, Tand Gerdes, J: J. Cell Physiol 182: 311 - 22, 2000

116. Sentman C.L., et al. (2004) Recruitment of uterine NK cells: Induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone. J. Immunol 173, 6760 - 6766

117. Shufaro, Y. Thin unresponsive endometrium - a possible complication of surgical curettage compromising ART outcome / Y. Shufaro, A. Simon, N. Laufer, M.Fatum // J. Assist. Reprod. Genet. -2008. -Vol. 25.-P. 421425

118. Silverberg S.G., Mutter G.L, Kubik-Huch P.A., Tavassoli F.A. Endometrial Tumours and related Lesions. WHO Classifications of Tumours, Pathology & Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs // IARC Press. 1994; 221-232

119. Siristatidis C, Chrelias C, Salamalekis G, Kassanos D. Office hysteroscopy: current trends and potential applications: a critical review. Arch Gynecol Obstet. 2010 Oct;282(4):383-8

120. Sweeny W.J., Intrauterine synechia. Obstetrics and Gynecology, 1966, 27: 284 - 289

121. Takabatake K., Fujiwara H., Goto Y. et al. Intravenous administration of splenocytes in early pregnancy changed implantation window in mice // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. P. 583-585

122. Taskin O., Onoglu A., Inal M., Turan E., Sadik S., Vardar E., Postaci H.,Wheeler J.M. Long-term histopathologic and morphologic changes after thermal endometrial ablation. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2002; 9:18690

123. Taylor PJ, Hamou JE. Hysteroscopy in infertility and repeated pregnancy loss. In: Gordon AG, Lewis BV, DeCherney AH, eds. Atlas of gynecologic endoscopy. London: Mosby-Wolfe, 1995:162

124. Templeton A.A., Penny G.C. The incidence, characteristics and prognosis of patients whose infertility is unexplained. Fertil Steril 1982; 37: 175-182

125. Torry D.S., Rongish B.J. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis. Am J Reprod Immunol 1992; 27: 171 - 179

126. Torry D.S., Torry R.S., Angiogenesis and the expression of VEGF in endometrium and placenta. Am. J. Reprod Immunol 1997; 37: 21 - 29

127. Walzer T., Jaeger S., Chaix J., Vivier E.Natural killer cells: from CD3(-) NKp46(+) to post-genomics meta-analyses // Curr Opin Immunol. -2007. -Vol. 19. -P. 365-372

128. Westendrop I.C., Ankum W.M., Mol B.W., Vonk J. Prevalence of Ashermans syndrome after secondary removal of placental remmans or a repeat curettage for incomplete abortion. Hum Reprod, 1998; 12 - 3347 -3350

129. WHO classification of tumors: pathology and genetics, tumors of the breast and female genital organs. Tavassoli F.A., Stratton M.R. eds., Lyon, 2002. IARC Press

130. Yamaguchi T., et al. (2006) Potential selectin L ligands involved in selective recruitment of peripheral blood CD 16(-) natural killer cells into human endometrium. Biol Reprod 74, 35-40

131. Yoshioka S., Fujiwara H., Nakayama T. et al. Intrauterine administration of autologous peripheral blood mononuclear cells promotes implantation rates in patients with repeated failure of IVF-embryo transfer // Hum. Reprod. 2009. Vol. 21(12). P. 3290-3294