КЛИНИЧЕСКОЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОДГОТОВКИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОМЕТРИТЕ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Таболова Виктория Кимовна

• Таболова Виктория Кимовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Таболова Виктория Кимовна

Введение...........................................................................................................................5

Глава 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ (обзор литературы)...........................................................................14

1.1 Структура внутриматочной патологии у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия....................................................................14

1.2 Роль УЗИ в диагностике патологии эндометрия............................................19

1.3 Роль гистероскопического исследования в диагностике хронического эндометрита у пациенток с бесплодием.................................................................21

1.4 Морфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование при хроническом эндометрите........................................................23

1.5 Влияние хронического эндометрита на исходы программ ЭКО и ПЭ и эффективность антибактериальной терапии..........................................................26

1.6 Современные представления о рецептивности эндометрия..........................31

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................................44

2.1 Дизайн исследования.......................................................................................44

2.2 Методы исследования........................................................................................48

2.2.1 Общеклинические методы исследования..................................................48

2.2.2 Специальные методы исследования...........................................................49

2.3. Комплексное лечение при хроническом эндометрите..................................55

2.4. Программа ЭКО и ПЭ........................................................................................56

2.5 Статистическая обработка данных....................................................................57

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ...........................60

3.1 Клиническая характеристика пациенток..........................................................60

3.2 Результаты клинико-лабораторных методов обследования...........................67

3.2.1 Особенности гормонального статуса.........................................................67

3.2.2. Данные ультразвукового исследования....................................................69

3.2.3 Сравнительный анализ диагностических возможностей различных методов обследования при хроническом эндометрите в первую и вторую фазы менструального цикла.................................................................................71

3.2.4 Анализ клинической значимости признаков хронического эндометрита при отсутствии плазмоцитов................................................................................81

3.3 Эффективность прегравидарной подготовки пациенток с неполным морфологическим комплексом хронического эндометрита.................................89

3.3.1 Влияние прегравидарной подготовки на гистологические и иммуногистохимические параметры эндометрия.............................................90

3.3.2 Влияние прегравидарной подготовки на молекулярно-генетические параметры эндометрия..........................................................................................92

3.3.3 Характеристика циклов ЭКО и ПЭ............................................................95

3.3.4 Эффективность программы ЭКО и ПЭ.....................................................96

3.4 Поиск предикторов наступления беременности в программе ЭКО и ПЭ у

3.4.1 Иммуногистохимическая и молекулярно-генетическая характеристика биоптатов «имплантационного» эндометрия у пациенток с наличием плазмоцитов в зависимости от исхода лечения в программе ЭКО и ПЭ.....101

3.4.2 Имуногистохимическая и молекулярно-генетическая характеристика биоптатов эндометрия у пациенток с отсутствием плазмоцитов и женщин контрольной группы в зависимости от исхода лечения в программе ЭКО и

женщин с хроническим эндометритом

ПЭ

105

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

115

ВЫВОДЫ

140

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

142

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

143

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

145

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКОЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОДГОТОВКИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОМЕТРИТЕ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Улучшение результативности программ ЭКО продолжает оставаться актуальной задачей. На данном этапе развития науки важной и до настоящего времени нерешенной проблемой при лечении бесплодия, помимо оценки качества эмбрионов и отсутствия универсальных схем стимуляции функции яичников, является нарушение имплантации.

Негативный вклад нарушений морфофункционального состояния эндометрия в эффективность программ ЭКО продемонстрирован в исследованиях последних лет [11; 30; 52; 64; 65]. Любые отклонения способны повлечь за собой нарушения репродуктивной функции. Именно поэтому, по мнению многих клиницистов, оценка состояния полости матки и эндометрия является необходимым этапом подготовки к программам вспомогательных репродуктивных технологий.

В структуре причин женского бесплодия частота приобретенной внутриматочной патологии составляет около 50% [11; 37; 116].

Хронический эндометрит занимает первое место в структуре патологических изменений эндометрия, его распространенность у женщин с бесплодием варьирует от 2,8 до 68% [41; 65; 76]. У пациенток с неудачными попытками ЭКО и ПЭ в анамнезе частота хронического эндометрита колеблется 30% до 60% [18; 22; 65].

Столь неоднозначные данные связаны с определенными трудностями диагностики и отсутствием единых морфологических критериев диагноза. Известно, что для диагностики хронического эндометрита проводят гистологическое исследование соскоба эндометрия на 7-10 день менструального цикла, и ведущим критерием при этом является наличие плазматических клеток в перигландулярных и периваскулярных лимфогистоцитарных воспалительных

инфильтратах, в то время как для оценки рецептивности эндометрия исследуется биоптат эндометрия в среднюю стадию фазы секреции.

В настоящее время совершенствуются иммуногистохимические и молекулярно-генетические критерии диагностики хронического эндометрита. Учитывая повышенный интерес исследователей в последнее десятилетие к оценке имплантационного эндометрия у пациенток с бесплодием, актуальным является поиск возможных диагностических критериев хронического эндометрита именно в этот короткий временной промежуток [50; 51; 56; 99; 115].

Хронический эндометрит может быть вызван множеством инфекционных агентов, в числе которых бактерии, вирусы и паразиты. Но почти в 70% случаев применение рутинных методов диагностики не позволяет выявить возбудителя.

В последнее время разрабатываются молекулярно-генетические методы исследования, которые позволили бы в короткие сроки идентифицировать возбудителя. Преимуществами данного метода является: быстрота, высокая специфичность и чувствительность [3]. Несмотря на внедрение современных технологий, идентификация возбудителя остается сложной задачей

Данные литературы, касающиеся значения роли инфекционных агентов в развитии заболевания противоречивы. В большинстве случаев этиология хронического эндометрита остается неизвестной, в таком случае используют термин «неспецифический хронический эндометрит» и проводят эмпирическую антибактериальную терапию. Чаще всего, именно неспецифический хронический эндометрит является причиной возникновения бесплодия [67; 98].

Активно обсуждается вклад гистероскопии в установление диагноза хронического эндометрита. Преимуществом данного метода является возможность визуализации полости матки и получение соскоба эндометрия для последующего гистологического исследования. Данные литературы о чувствительности и специфичности гистероскопии в отношении хронического эндометрита разноречивы [66; 70; 76; 115; 134; 131]. Несмотря на это, необходимо помнить о том, что визуализация полости матки позволяет выявить

большой спектр внутриматочной патологии, оценить распространенность патологического процесса и прицельно удалить измененные ткани, что несомненно, имеет большое значение для пациенток с бесплодием, планирующим реализацию репродуктивной функции в программах ВРТ.

На сегодняшний день исследования, касающиеся влияния хронического эндометрита на имплантацию эмбриона и эффективность попыток ЭКО неоднозначны. Хронический эндометрит, по мнению одних авторов, не влияет на репродуктивную функцию и успех программ ВРТ, а по мнению других авторов часто ассоциируется с бесплодием и неудачными попытками ЭКО. В исследованиях последних лет показано, что в «окно имплантации» у пациенток с хроническим эндометритом экспрессия некоторых мРНК генов, кодирующих провоспалительные цитокины, факторы роста и процессы апоптоза, значительно отличается от экспрессии тех же генов у здоровых женщин. Изменением экспрессии генов в эндометрии при хроническом эндометрите объясняется нарушение его рецептивности [56].

Исследования последних лет позволили расширить знания, касающиеся особенностей морфофункционального состояния имплантационного эндометрия: стало доступным определение доли клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий, исследование экспрессии стероидных рецепторов и ряда цитокинов и факторов роста, являющихся ключевыми маркерами имплантации [119]. Однако, поиск маркеров рецептивности эндометрия, позволяющих на практике оценивать степень повреждения эндометрия, а также служить основой для разработки тактики прегравидарной подготовки продолжается.

Влияние различных патологических процессов в эндометрии на рецептивность продолжает обсуждаться. Принимая во внимание ведущую роль ХЭ в структуре патологии эндометрия при бесплодии, а также трудности диагностики данного заболевания, представляется актуальным дальнейший поиск маркеров воспаления в среднесекреторную фазу менструального цикла и изучение рецептивности эндометрия у данной категории женщин.

Перспективным направлением сегодня является поиск универсальных иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, которые позволяли бы при одном заборе соскоба (или биоптата) эндометрия выявить наличие воспаления в эндометрии и оценить состояние рецепторного аппарата, а также служить основой для разработки тактики прегравидарной подготовки.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: повышение эффективности лечения бесплодия в программе экстракорпорального оплодотворения у женщин с хроническим эндометритом на основании совершенствования критериев диагностики данного заболевания в среднюю стадию фазы секреции менструального цикла и тактики прегравидарной подготовки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинико-гормонального статуса у женщин с хроническим эндометритом, планирующих реализацию репродуктивной функции в программе ЭКО и ПЭ.

2. Охарактеризовать особенности имплантационного эндометрия по данным морфологического и иммуногистохимического исследований.

3. Провести анализ экспрессии мРНК-генов 39 маркеров (гены ростовых факторов, цитокинов, поверхностных маркеров клеток иммунной системы, матриксных металлопротеиназ, генов гомеобокса, циклооксигеназы, эстрогенового и прогестеронового рецепторов; транскрипционных факторов) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени в эндометрии в период «имплантационного окна».

4. Выявить мРНК генов в среднюю стадию фазы секреции, ассоциированные с хроническим эндометритом.

5. Оценить диагностическую и прогностическую значимость комплексной оценки состояния имплантационного эндометрия, выявить наиболее значимые маркеры успешной имплантации.

6. Изучить вклад комплексной прегравидарной подготовки в состояние рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите и оценить результативность программы ЭКО и ПЭ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании проведенного исследования предложены критерии диагностики хронического эндометрита в период предполагаемого «окна имплантации», а также определена прогностическая значимость изученных мРНК генов в эндометрии при проведении программы ЭКО и ПЭ.

Показано, что при гистологическом исследовании эндометрия частота выявления основных признаков хронического эндометрита (плазматические клетки, лимфоидная инфильтрация и склероз в строме эндометрия) статистически значимо снижается в среднюю фазу стадии секреции по сравнению со стадией пролиферации.

Установлено, что остаточные явления хронического эндометрита характеризуются наличием лимфоидной инфильтрации и очаговым склерозом в строме эндометрия.

Впервые определена значимость молекулярно-генетических методов обследования для диагностики хронического эндометрита в среднюю стадию фазы секреции. Показано, что молекулярно-генетическими особенностями эндометрия средней стадии секреции при наличии плазмоцитов является увеличение мРНК УБОБА, УБОБЛ189, 1ОБВР1, СБб8, и снижение экспрессии мРНК гена 1Б2 по сравнению с пациентками, у которых плазмоциты отсутствуют.

На основании проведенного многофакторного регрессионного анализа впервые установлено, что высокий уровень экспрессии мРНК гена УБОБА в

имплантационном эндометрии ассоциирован с выявлением плазматических клеток в фазу пролиферации - ведущим морфологическим критерием хронического эндометрита.

Впервые на основании молекулярно-генетических методов исследования при проведении программы ЭКО и ПЭ выявлены предикторы наступления беременности у пациенток с хроническим эндометритом, а также представлены математические модели прогнозирования вероятности наступления беременности у пациенток с остаточными явлениями хронического эндометрита и пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенного исследования предложены молекулярно-генетические критерии диагностики хронического эндометрита в период предполагаемого окна имплантации, а также определена прогностическая значимость изученных мРНК генов в эндометрии при проведении программы ЭКО и ПЭ.

Полученные результаты исследования позволили выявить, что наличие плазматических клеток в эндометрии по данным гистологического исследования является основанием для проведения комплексной прегравидарной подготовки, тогда как морфологические признаки в виде склероза в строме и лимфоидной инфильтрации при нормальной толщине эндометрия целесообразно рассматривать как остаточные явления хронического эндометрита, не влияющие на эффективность программ ВРТ даже после проведения комплексной прегравидарной подготовки.

Разработан алгоритм ведения женщин с различными морфологическими вариантами хронического эндометрита в программах вспомогательных репродуктивных технологий на основании гистологических и молекулярно-генетических методов исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Частота выявления признаков хронического эндометрита по данным морфологического исследования в среднюю стадию фазы секреции менструального цикла снижается в 2 раза. Хронический эндометрит во 2 фазу менструального цикла выявляется по уровню мРНК гена VEGFA в эндометрии (Sp 89%, Se 64%), что позволяет дифференцированно подходить к тактике ведения женщин с различными вариантами хронического эндометрита.

2. Имплантационный эндометрий женщин с хроническим эндометритом при наличии плазмоцитов имеет характерный молекулярно-генетический профиль, отличный от такового не только у женщин с отсутствием плазматических клеток, но и от пациенток контрольной группы. Отсутствие значимых молекулярно-генетических различий в эндометрии женщин контрольной группы и пациенток с лимфоидной инфильтрацией и склерозом стромы позволяют рассматривать эти изменения как остаточные явления хронического эндометрита.

3. Проведение прегравидарной подготовки женщин с хроническим эндометритом при наличии плазмоцитов позволяет добиться эффективности программы ЭКО, сопоставимой с таковой у пациенток контрольной группы. Остаточные явления хронического эндометрита (лимфоидная инфильтация и склероз в строме) при нормальной толщине эндометрия не ассоциированы со снижением эффективности программ ВРТ.

4. Предикторами успеха программ ВРТ у пациенток с хроническим эндометритом (при наличии плазмоцитов) является уровень экспрессии мРНК VEGFA и HOXAIO, тогда как для пациенток с остаточными явлениями хронического эндометрита наибольшее значение имеет сочетание уровней экспрессии провоспалительных цитокинов IL1B и IL8.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, разработке цели и задач, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов. Автором лично произведены: обследование пациенток, УЗИ мониторинг эндометрия, гистероскопия и выскабливание эндометрия, пайпель-биопсия эндометрия. Автор принимал участие во всех этапах лечения методом ЭКО, в анализе и интерпритации полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация

Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции (28 мая 2015 года) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ (23 июня 2015 года, протокол №7).

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный на основании полученных результатов исследования алгоритм ведения женщин с различными морфологическими вариантами хронического эндометрита в программах вспомогательных репродуктивных технологий используется в практической деятельности отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава РФ.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 4 из них входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах компьютерного текста, содержит 10 рисунков и 31 таблицу. Библиографический указатель содержит 138 источника, из них 52 отечественных и 86 зарубежных авторов.

Глава 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О ПРОБЛЕМЕ (обзор литературы).

1.1 Структура внутриматочной патологии у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия

Частота внутриматочной патологии у пациенток программы ЭКО приближается к 50% [11; 37; 116]. Эндометрий выполняет множество функций, в числе которых защита от проникающих в полость матки патогенных факторов и прямое участие в имплантации эмбриона. Успешная адгезия трофэктодермы эмбриона к мембране эпителиоцитов во многом предопределяет дальнейший ход имплантации. Эндометрий является специализированной гормонально регулируемой популяцией клеток, которая характеризуется рядом циклических морфологических и биохимических изменений, необходимых для создания оптимальных условий для развития эмбриона [17]. Нормальная анатомия полости матки и состояние эндометрия обеспечивают оптимальные условия для имплантации эмбриона и поддержания беременности. Любые отклонения способны повлечь за собой нарушения репродуктивной функции. Именно поэтому, по мнению многих клиницистов, оценка состояния полости матки и эндометрия является необходимым этапом подготовки к программам вспомогательных репродуктивных технологий [12; 13; 15; 26; 27; 28; 37; 39; 40; 41; 47; 49; 58; 116]. Эффективность ЭКО и ПЭ определяется многими факторами, в числе которых, прежде всего потенциал полученных эмбрионов, а также восприимчивость эндометрия на этапе имплантации.

Хронический эндометрит занимает первое место в структуре патологических изменений эндометрия, его распространенность у женщин с бесплодием варьирует от 2,8 до 68%, достигая максимума при трубно-перитонеальном факторе бесплодия. Второе место в структуре внутриматочной патологии при бесплодии занимают полипы эндометрия, выявляющиеся по данным разных авторов до 30% случаев [18; 22; 41; 65; 76; 132].

По данным зарубежных авторов, в структуре патологии эндометрия ведущее место занимают полипы, частота обнаружения которых при гистероскопии и гистологическом исследовании колеблется от 6 до 32%. Доля женщин с внутриматочными синехиями на фоне хронического эндометрита составляет от 2 до 13% [76; 131; 134; 116] .

У пациенток с неудачными попытками ЭКО и ПЭ в анамнезе частота хронического эндометрита составляет 30% - 83,3%, полипов эндометрия - 13%, гиперплазии эндометрия - 10% [11; 22; 31; 43; 67].

По мнению Шуршалиной А.В., хронический эндометрит - клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [51].

По данным Сметник В.П. [42], хронический эндометрит — клинико-анатомическое понятие, при котором выделяют следующие его морфологические варианты:

S атрофический, при котором отмечается атрофия желез, фиброз стромы, инфильтрация ее лимфоидными элементами;

S кистозный, при котором фиброзная ткань сдавливает протоки желез, содержимое их сгущается и образуются кисты;

S гипертрофический, при котором слизистая оболочка в результате хронического воспаления подвергается гиперплазии.

Хронический эндометрит как отдельная нозологическая форма был впервые выделен в Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти IX пересмотра в 1975 году. Этому событию предшествовала полувековая дискуссия о возможности существования с точки зрения классической патологии хронического воспаления в ткани, подвергающейся циклической трансформации с ежемесячной десквамацией функционального слоя. Конец научным спорам положили работы Железнова Б.И., Greenwood S.M.

и соавт., в которых было доказано, что в воспалительный процесс вовлекается не только функциональный, но и базальный слой эндометрия. Морфологические изменения при хроническом воспалительном процессе в эндометрии не отличаются от изменений при воспалении в других органах и тканях [8; 83]. Хронический эндометрит закрепил свое положение в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра (МКБ-10): «N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки: эндо(мио)метрит, метрит, миометрит, пиометрит, абсцесс матки [24]. N71.1 Острые. N71.2 Хронические. N71.9 Неуточненные».

В настоящее время общепризнанная классификация хронического эндометрита - это классификация по этиологическому фактору, предложенная в 2002 году [62]. Согласно данной классификации различают:

неспецифический эндометрит: специфическая микрофлора в эндометрии не выявляется. Развивается на фоне ВМС, лучевой терапии органов малого таза, при бактериальном вагинозе, у ВИЧ-инфицированных пациенток;

специфический эндометрит: хламидийные - Chlamydia trachomatis, вирусные - вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), энтеровирусы; бактериальные - Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Actinomyces israelii, Treponema pallidum; микоплазменные - Mycoplasma hominis; грибковые -Candida, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus glabratus; протозойные - Toxoplasma gondii, Schistosoma haematobium; паразитарные -Enterobius vermicularis. Саркоидоз [62].

Как видно из классификации, хронический эндометрит может быть вызван множеством инфекционных агентов, таких как бактерии, вирусы и паразиты. Но, почти в 70% случаев воспалительных заболеваний органов малого таза применение рутинных методов диагностики не позволяет выявить возбудителя. В

последнее время внедряется в практику применение молекулярно-генетических маркеров воспаления, которые могут быть идентифицированы в одном и том же образце с использованием одного универсального метода - полимеразной цепной реакцией, что сокращает время для проведения исследований. Преимуществами данного метода являются быстрота, высокая специфичность и чувствительность [3]. Однако, несмотря на внедрение современных молекулярно-генетических технологий, идентификация возбудителя остается сложной задачей.

По мнению большинства исследователей, наиболее характерным при хроническом эндометрите является наличие двух-трех видов облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов [3; 45; 48; 64; 115].

В исследовании, проведенном в 2014 г Бурменской О.В., продемонстрирована ведущая роль при хроническом эндометрите в полости матки бактериального фона, обусловленного условно-патогенными микроорганизмами (Enterobacteriaceae, Gardnerella vaginalis/ Prevotella spp./ Porphyromonas spp., Ureaplasma spp) [3].

Cicinelli E. и соавт. в 2014 году выявили возбудителя воспаления лишь у 48 (77%) из 61 пациентки с хроническим эндометритом. При этом в 34 (70,7%) случаях из 48 преобладали бактерии (Escherichia Coli, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, и др.). Mycoplasma и Ureaplasma urealyticum были выявлены в 14 (29,6%) случаях, Chlamydia - в 4 (8,4%) случаях [115].

По данным Зароченцевой Н.В. у пациенток с хроническим эндометритом и привычным невынашиванием беременности гениталъный герпес был выявлен у 68 %, цитомегаловирус - у 36%, вирус Эпштейна-Барра - у 20%, ВПЧ у 54%, Candida - 58%, Gardnerella vaginalis - у 40%, Chlamydia - у 4%^ Ureaplasma urealyticum - у 16 % и Mycoplasma - у 24% женщин [48].

Согласно исследованию, проведенному Гомболевской Н.А., Марченко Л.А. и Муравьевой В.В. при изучении микрофлоры генитального тракта женщин с хроническим эндометритом выявили условно-патогенные микроорганизмы в эндометрии у каждой второй пациентки (55,0%). Наиболее часто в гомогенате

эндометрия среди условно-патогенных микроорганизмов обнаруживали Gardnerella vaginalis (29,4% случаев), Enterococcus faecalis (17,6%), Escherichia шН (11,8%). В группе контроля в биоптате эндометрия рост УПМ не выявлен. Этиологическая роль абсолютных патогенов, генитальных микоплазм и ВПГ 1 и 2 типа не была подтверждена. ЦМВ выявлен в 2,4% случаев. Установлена сильная прямая связь между изменениями вагинальной микрофлоры и выявлением УПМ в биоптате эндометрия (г=0,76, р<0,05) [43].

В исследовании Рудаковой Е.Б. и соавт. в 2012 году при бактериологическом исследовании содержимого полости матки у пациенток с хроническим эндометритом бактериальная контаминация составила 48,6 ± 5,9%, у пациенток без хронического эндометрита — 16,4 ± 4,5% (p < 0,001). Причем у пациенток основной группы преобладала контаминация энтерококком (30,2%), тогда как у пациенток, не страдающих ХЭ, с равной частотой определялись Enterococcus faecalis и Staphylococcus epidermidis (в 26,7% случаев). Авторы сделали вывод о том, что у пациенток с хроническим эндометритом, имеющим хотя бы одну безуспешную попытку ЭКО и ПЭ в полости матки преобладают условно-патогенные микроорганизмы и вирусы. При этом бактериальная обсемененность полости матки у пациенток с хроническим эндометритом и контрольной группы составила 48,6% и 16,4% соответственно (р<0,001) [38].

Некоторые клиницисты не придают особого значения роли инфекционных агентов в развитии заболевания, в большинстве случаев этиология хронического эндометрита неизвестна, и тогда диагностируют неспецифический хронический эндометрит и проводят эмпирическую антибактериальную терапию. Чаще всего, именно, неспецифический хронический эндометрит является причиной возникновения бесплодия [67; 98].

1.2 Роль УЗИ в диагностике патологии эндометрия

На сегодняшний день неинвазивным методом диагностики хронического эндометрита и оценки рецептивности при этом является ультразвуковое исследование (УЗИ) [41; 63]. Сонографические характеристики эндометрия, как известно, меняются во время менструального цикла: гипоэхогенная текстура с четкой эхогенной линией в центре в пролиферативную фазу сменяется гиперэхогенной картиной без эхогенной центральной линии в секреторную фазу [41; 57]. Для диагностики хронического эндометрита УЗИ целесообразно проводить на 5-7 день менструального цикла.

Эхографические критерии хронического эндометрита впервые разработал Демидов В.Н. в 1993 году [7], согласно которым признаками данного заболевания являются:

^ изменение толщины эндометрия;

^ повышение эхогенности эндометрия в пролиферативную фазу; ^ неравномерное расширение полости матки в пролиферативную фазу за счет

нарушения проницаемости сосудов; ^ атрофия эндометрия при длительно текущем процессе; ^ неровный контур эндометрия; ^ неоднородная эхоструктура эндометрия;

^ неровность линии смыкания эндометрия передней и задней стенок матки; ^ наличие инородного тела в полости матки (внутриматочный контрацептив, фрагменты скелета плода после неполного аборта) как провокатора воспаления; ^ газообразные пузырьки в полости матки;

^ гиперэхогенные включения в проекции базального слоя, которые могут быть

единичными или множественными вплоть до эффекта "ободка"; ^ синехии в полости матки, определяемые в виде изо- или гиперэхогенного столбика в полости матки;

^ диффузно-очаговые и кистозные изменения в субэндометриальной зоне

миометрия;

^ расширение вен миометрия более 3мм и параметрия более 5мм.

У каждой второй пациентки с хроническим эндометритом выявляется наличие нескольких из перечисленных признаков [7].

Вклад УЗИ в диагностику хронического эндометрита широко обсуждается. Нет единого мнения на счет того, может ли приводить к истончению эндометрия воспалительный процесс в полости матки. Недавние исследования показали, что при нормальной толщине эндометрия хронический эндометрит не может быть признан значимой причиной отсутствия имплантации в программе ЭКО [132; 133]. Волкова Е.Ю. в 2014 году продемонстрировала, что иммуноморфологическая картина «тонкого» эндометрия в 67,8% случаев характеризуется признаками хронического эндометрита: очаговым склерозом стромы (25%), сочетанием этих изменений с лимфоидной и плазмоцитарной инфильтрацией (28,6%), обеднением сосудистого рисунка, снижением экспрессии лейкемия-ингибирующего фактора (ЬШ), уменьшением количества пиноподий

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Таболова Виктория Кимовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боярский, К. Ю. / Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ: обзор литературы // К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков, Н.А. Пальченко // Проблемы репродукции.- 2013. - № 4. С. 51-60.

2. Бурлев, В. А. Способ диагностики функциональной недостаточности эндометрия при привычном невынашивании беременности и бесплодии / В.А. Бурлев, Е.М. Демидов, Н.М. Побединский // Авт. свид. СССР № 1085589 1984 -№ 14.

3. Бурменская, О. В. Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы: дис. ... д-ра. биолог. наук: 03.03.03 / Бурменская Ольга Владимировна. - М, 2014. - 249 с.

4. Возможности улучшения диагностики эндометрита // М.Г. Газазян, О.С. Хуцишвили, Т.С. Иванова, И.С. Лунева // Журн. акушерства и жен. болезней. -2002. - Т. 51 № 5. С. 38-42.

5. Волкова, Е. Ю. Прегравидарная подготовка женщин с нарушением репродуктивной функции и "тонким" эндометрием: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Волкова Екатерина Юрьевна. - М, 2014. - 144 с.

6. Волкова, Е. Ю. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия / Е.Ю.Волкова, И.Е. Корнеева, Е.С. Силантьева // Проблемы репродукции.- 2012. - № 2. С. 57-62.

7. Демидов, В. Н. Эхографические критерии хронического эндометрита / В.Н. Демидов, Б.С. Демидов, Л.А. Марченко // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1993. - № 4. С. 21-17.

8. Железнов, Б. И. Структурные изменения слизистой оболочки матки и функции яичников при хроническом эндометрите / Б.И. Железнов // Акушерство и гинекология. - 1977. - Т. 4 С. 3-7.

9. Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО / Д.А. Ниаури, А.М. Гзгзян, И.М. Кветной, И.Ю. Коган, Л.Х. Джемлиханова,

И.О. Крихели, И.Д. Федорова, Е.А. Лесик, Ю.Н. Шарфи, Ю.С. Крылова, Е.М. Шильникова // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 9. С. 44-50.

10. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ / Е.В. Дюжева, Е.А. Калинина, Л.Н. Кузьмичев, Е.А. Коган // Вестник. РУДН. Серия "Медицина". - 2009. - № 6. - С. 98-104.

11. Келлет, Е.П. Роль эндометрия в неудачах реализации репродуктивной функции / Е.П. Келлет, А.В. Шуршалина, И.Е. Корнеева // Проблемы репродукции 2010 - №2. С. 16-20.

12. Клименко, М. П. Рецепция половых стероидных гормонов как критерий прогноза и повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: автореф. дис. ... канд мед. наук: 14.01.01/ Клименко Мария Петровна - М., 2012.- 24 с.

13. Клинико-морфологическое обоснование предгравидарной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом / И.Б. Манухин, Л.Г. Гогсадзе, И.Г. Гогсадзе, Ю.Н. Пономарева // Лечащий врач. - 2014. - № 6. С. 76-79.

14. Коган, Е. А. Молекулярные и морфологические аспекты нарушения рецептивности при хроническом эндометрите / Е.А. Коган // Архив патологии. -2012. - № 3. С. 15-17.

15. Комиссарова, Ю. В. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом ангиогенных факторов: автореф. дис. ... канд.мед.наук: 14.01.01 / Комиссарова Юлия Валериевна - М., 2010.- 25 с.

16. Кондриков, Н. И. Патология матки. Иллюстрированное руководство / Н.И. Кондриков. - М.: Практическая медицина, 2008. - 334 с.

17. Кондриков, Н. И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов / Н.И. Кондриков // Практическая гинекология. - 1999. - № 1. С. 20-25.

18. Корнеева, И. Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Корнеева Ирина Евгеньевна. - М, 2003. -280 с.

19. Корсак, В. С. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / В.С. Корсак // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 4. - С. 5-7.

20. Котиков, А. Р. Экспрессия рецепторов эндометрия к эстрогенам и прогестерону при бесплодии, обусловленном хроническим эндометритом / А.Р. Котиков, А.Э. Али-Риза, А.Н. Смирнов // Проблемы репродукции. - 2006. - № 2. С. 7-10.

21. Кузнецова, А. В. Хронический эндометрит / А.В. Кузнецова // Архив патологии. - 2000. - Т. 62 №3. С. 48-52.

22. Кулаков, В. И. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов, Л.Н. Кузьмичев. - М.: МИА, 2005. - 592 с.

23. Лейкемия - ингибирующий фактор и рецептивность эндометрия / М.М. Левиашвили, Н.Г. Мишиева, Т.А. Назаренко, Е.А. Коган // Проблемы репродукции . - 2012. - № 3. С. 17-21.

24. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем Х пересмотра / Пер. с англ. - Женева, 1995. - Т. 1, ч. 2. -С.29.

25. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия женщин с первичным и вторичным бесплодием / Бессмертная В. С., Самойлов, М.В., Бабиченко, И.И., Серебренникова, К.Г. // Архив патологии.- 2008. - Т. 70 № 4.

26. Ольховская, М. А. Комплексная оценка состояния эндометрия в программе ЭКО: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Ольховская Мария Андреевна. -М, - 2007. - 28 С.

27. Охтырская Т. А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения у пациенток с риском развития тромбофилии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Охтырская Татьяна Анатольевна. - М, - 2011. - 25 С.

28. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе / М.М. Левиашвили, Т.А.

Демура, Н.Г. Мишиева, Н.М. Файзуллина, Т.А. Назаренко, Е.А. Коган // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4. С. 65-69.

29. Оценка экспрессии мРНК генов цитокинов в эндометрии при хроническом эндометрите / Н.А. Гомболевская, О.В. Бурменская, Т.А. Демура, Л.А. Марченко, Е.А. Коган, Д.Ю. Трофимов, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С. 35-40.

30. Перспективы использования комплексной оценки клинико-морфологических данных в диагностике и предгравидарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом / И.Б. Манухин, Л.В. Акуленко, Т.К. Мачарашвили, Э.О. Ибрагимова // Лечащий врач. - 2015. - № 5. С. 72-76.

31. Петров, Ю. А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.01 / Петров Юрий Алексеевич. - М, - 2012. - 289 С.

32. Побединский, Н. М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. - 2000. - №3. С. 5-7.

33. Подзолкова, Н. М. Роль панорамной и микрогистероскопии в диагностике хронического эндометрита / Н.М. Подзолкова, Т.Г. Бархина, В.Б.Осадчев // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т. 4 № 6. С. 41-45.

34. Попова, Т. В. Клинико-морфологические аспекты хронического эндометрита: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Попова Татьяна Валерьевна. - М., 1990. - 25 с.

35. Принципы выбора препаратов для стимуляции яичников у пациенток программы ЭКО / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мамедова, И.В. Монахова, А.А. Амирова // Проблемы репродукции. - 2012. - №3. С. 45-49.

36. Радзинский, В. Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, А.А. Оразмурадова. - 2-е изд., перераб. И доп. - М.: Status Praesens, 2009.- 479 с.

37. Рудакова, Е. Б. Диагностика внутриматочной патологии при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению / Е.Б. Рудакова, П.В. Давыдов, В.В. Давыдов // Лечащий врач. - 2015. - №1.

38. Рудакова, Е. Б. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения / Е.Б. Рудакова, О.А.Лобода, // Лечащий врач.- 2012. - №11.

39. Сеидова, Л. А. Исследование маркеров рецептивности эндометрия в цервикальной слизи как неинвазивный метод оценки имплантационного потенциала / Л.А. Сеидова, С.Г. Перминова, Т.А. Демура // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. С. 74-79.

40. Серова, О. Ф. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при нарушениях репродуктивной функции / О.Ф. Серова, Г.В. Тамазян, Н.И. Соваева // Вопр. гин., акуш. и перинатол. -2010. - Т. 9 № 6. С. 7580.

41. Силантьева Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01, 14.00.51 / Силантьева Елена Суликовна. - М., 2008. - 50 с.

42. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. - М.: МИА, 2006. - 632 с.

43. Современные возможности этиологической диагностики хронического эндометрита / Н.А. Гомболевская, В.В. Муравьева, Л.А. Марченко, А.С. Анкирская // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8-1. С. 40-45.

44. Способ диагностики хронического эндометрита и характера воспаления / Е.А. Михнина, В.Н. Эллиниди, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдов // Пат. № 2236013 РФ от 10.09.2004, МПК 00Ш33/53.

45. Стрижова, Т. В. Повторные потери беременности: роль хронического эндометрита (патогенез и диагностика): автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Стрижова Татьяна Владимировна. - М., - 2012. 26 с.

46. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

47. Факторы роста как прогностические критерии наступления беременности в циклах ЭКО / Д.А. Ниаури, А.М. Гзгзян, И.Ю. Коган, Л.Х. Джемлиханова, И.О. Крихели, И.Д. Федорова, Е.А. Лесик, Ю.Н. Шарфи, Е.М. Шильникова, А.В. Селютин, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 10. С. 41-47.

48. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение / Н.В. Зароченцева, А.К. Аршакян, Н.С. Меньшикова, Ю.П. Титченко // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 5. С. 21-27.

49. Чертовских, М. Н. Значение гистероскопии при подготовке эндометрия для реализации программ вспомогательных репродуктивных технологий / Чертовских М.Н. // Научно-практический медицинский журнал лечение и профилактика. -2013. - № 2. С. 59-64.

50. Шуршалина, А. В. Морфо - функциональные перестройки эндометрия в "окно имплантации" / А.В. Шуршалина, Т.А. Демура // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7. С. 9-13.

51. Шуршалина, А. В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: автореф. дис. ... д-ра мед.наук 14.00.01/ Шуршалина Анна Владимировна. - М., 2007. - 39 с.

52. Шуршалина, А. В. Хронический эндометрит: современные взгляды на проблему / А.В. Шуршалина // Consilium Medicum (женское здоровье). -2011. - Т. 13 № 6. С. 36-39.

53. Abnormal pattern of lymphocyte subpopulations in the endometrium of infertile women with chronic endometritis / M. Matteo, E. Cicinelli, P. Greco, F. Massenzio, D. Baldini, T. Falagario, P. Rosenberg, L. Castellana, G. Specchia, A. Liso // American journal of reproductive immunology. - 2009. - Vol. 61. - №5. - P. 322-329.

54. Activation of matrix metalloproteinase-26 by H0XA10 promotes embryo adhesion in vitro / Y. Jiang, G. Yan, H. Zhang, H. Shan, C. Kong, Q. Yan, B. Xue, Z. Diao, Y.

Hu, H. Sun // Biochemical and biophysical research communications. - 2014. - Vol. 445. - №3. - P. 622-628.

55. Adegboyega, P. A. Relationship between eosinophils and chronic endometritis / P.A. Adegboyega, Y. Pei Y, J. McLarty // Human pathology. - 2010. - Vol. 41. - №1. -P. 33-37.

56. Altered transcriptional regulation of cytokines, growth factors, and apoptotic proteins in the endometrium of infertile women with chronic endometritis / C. Di Pietro, E. Cicinelli, M. R. Guglielmino, M. Ragusa, M. Farina, M. A. Palumbo, A. Cianci // American journal of reproductive immunology. - 2013. - Vol. 69. - №5. - P. 509-517.

57. Angioscopically monitored saphenous vein valvulotomy / H. L. Fleisher, B. W. Thompson, T. C. McCowan, E. J. Ferris, M. L. Baker, K. V. Robbins, R. W. Barnes // Journal of vascular surgery.- 1986. - Vol. 4. - №4. - P. 360-364.

58. ART and uterine pathology: how relevant is the maternal side for implantation? / D. Galliano, J. Bellver, C. Diaz-Garcia, C. Simon, A. Pellicer // Human reproduction update.- 2015. - Vol. 21. - №1. - P. 13-38.

59. Associations between Individual and combined polymorphisms of the TNF and VEGF genes and the embryo implantation rate in patients undergoing in vitro fertilization (IVF) programs / R. Boudjenah, D. Molina-Gomes, A. Torre, F. Boitrelle, S. Taieb, E. Dos Santos, R. Wainer, P. Mazancourt, J. Selva, F. Vialard // PloS one. -2014. - Vol. 9. - №9. - P. e108287.

60. Bourdiec, A. Embryo implantation: role of interleukin 1 family members / A. Bourdiec, A. Akoum // Medecine sciences. - 2014. - Vol. 30. - №6-7. - P. 644-650.

61. Bourdiec, A. Synchronous regulation of the determinants of endometrial receptivity to interleukin 1 at key stages of early embryo implantation in vivo / A. Bourdiec, V. Martel, A. Akoum // Fertility and sterility. - 2014. - Vol. 101. - №4. - P. 1183-1193.

62. Buckley, C. H. Biopsy patology of the endometrium / C. H. Buckley, H. Fox // NY.: Arnold.- 2002.

63. Check, J. H. The importance of sonographic endometrial parameters in influencing success following embryo transfer in the modern era and therapeutic options--part 1: the

importance of late proliferative phase endometrial thickness / J. H. Check // Clinical and experimental obstetrics & gynecology. - 2011. - Vol. 38. - №3. - P. 197-200.

64. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment / E. Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli, V. Pinto, M. Marinaccio, U. Indraccolo, D. De Ziegler, L. Resta // Reproductive sciences. - 2014. - Vol. 21. - №5. - P. 640-647.

65. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization / E. B. Johnston-MacAnanny, J. Hartnett, L. L. Engmann, J. C. Nulsen, M. M. Sanders, C. A. Benadiva // Fertility and sterility. - 2010.

- Vol. 93. - №2. - P. 437-441.

66. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies / E. Cicinelli, D. De Ziegler, R. Nicoletti, G. Colafiglio, N. Saliani, L. Resta, D. Rizzi, D. De Vito // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 89. - №3. - P. 677-684.

67. Czernobilsky, B. Endometritis and infertility / B. Czernobilsky // Fertility and sterility.- 1978. - Vol. 30. - №2. - P. 119-130.

68. Daftary, G. S. Molecular markers of implantation: clinical implications / G. S. Dafttary, H.S. Taylor // Curr Opin Obstet Gynaecol. - 2003. - Vol. 13. - P. 269-274.

69. Demir, R. Vasculogenesis and angiogenesis in the endometrium during menstrual cycle and implantation / R. Demir, A. Yaba, B. Huppertz // Acta histochemica.- 2010.

- Vol. 112. - №3. - P. 203-214.

70. Detection of chronic endometritis at fluid hysteroscopy / E. Cicinelli, L. Resta, R. Nicoletti, M. Tartagni, M.Marinaccio, C. Bulletti, G. Colafiglio // Journal of minimally invasive gynecology.- 2005. - Vol. 12. - №6. - P. 514-518.

71. Differential expression of serum glycodein and insulin-like growth factor binding protein-1 in early pregnancy / N. C. Douglas, M.N.Thornton, S.K. Nurudeen, M. Bucur, R.A. Lobo, M.V. Sauer // J. ReprodSci.- 2013. - Vol. 20(11) -P. 81.

72. Du, X. X. Interleukin-11: a multifunctional growth factor derived from the hematopoietic microenvironment / X. X. Du, D. A. Williams // Blood.- 1994. - Vol. 83.

- №8. - P. 2023-2030.

73. Effects of interferon-gamma on cytokine production by endometrial stromal cells / K. Nasu, N. Matsui, H. Narahara, Y. Tanaka, I. Miyakawa // Human reproduction. -1998. - Vol. 13. - № 9. - P. 2598-2601.

74. Effects of roxithromycin on proliferation of peripheral blood mononuclear cells and production of lipopolysaccharide-induced cytokines / T. Yoshimura, C. Kurita, F. Yamazaki, J. Shindo, I. Morishima, K. Machida, T. Sumita, M. Horiba, H. Nagai // Biol Pharm Bull. - 1995. - Vol. 18. - №6. - P. 876-881.

75. Endometrial claudin-4 and leukemia inhibitory factor are associated with assisted reproduction outcome / P. C. Serafini, I.D. Silva, G.D. Smith, E.L. Motta, A.M. Rocha, E.C. Baracat // Reproductive biology and endocrinology: RB&E. - 2009. - Vol. 7. - P. 30.

76. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis / E. Cicinelli, L. Resta, R. Nicoletti, V. Zappimbulso, M. Tartagni, N. Saliani // Human reproduction. -2005. - Vol. 20. - №5. - P. 1386-1389.

77. Evidence for a correlation between trophoblast invasiveness and STAT3 activity / F. M. Certorvinus, J.S. Fitzgerald, K. Friedrich, , U.R. Markert // Reprod. Immunol. -2003. - Vol. 50. - P. 316-321.

78. Expression of interleukin-11 receptor alpha and interleukin-11 protein in the endometrium of normal fertile women and women with recurrent miscarriage / S. Linjawi, T. C. Li, E. M. Tuckerman, A. I. Blakemore, S. M. Laird // Journal of reproductive immunology. - 2004. - Vol. 64. - №1-2. - P. 145-155.

79. Family-based association analysis of S100A8 genetic polymorphisms with aggressive periodontitis / X. Y. Ren, L. Xu, H. X. Meng, H. S. Zhao, R. F. Lu, Z. B. Chen, X. H. Feng, D. Shi, L. Zhang, Y. Tian // Journal of periodontal research. - 2009.

- Vol. 44. - №2. - P. 184-192.

80. Fatemi, H. M. Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity / H. M. Fatemi, B. Popovic-Todorovic // Reproductive biomedicine. -2013. - Vol. 27. - №5. - P. 530-538.

81. Galliano, D. MicroRNA and implantation / D. Galliano, A. Pellicer // Fertility and sterility. - 2014. - Vol. 101. - №6. - P. 1531-1544.

82. Glasser, S. R. The endmetrium / S. R. Glasser, J.D. Aplin, S. Tabibzadeh // -London, 2002.

83. Greenwood, S. M.Chronic endometritis: morphologic and clinical observations / S. M. Greenwood, J. J. Moran // Obstetrics and gynecology. - 1981. - Vol. 58. - №2. - P. 176-184.

84. Heterogeneous increase in CD34-positive alveolar capillaries in idiopathic pulmonary fibrosis / M. Ebina, M. Shimizukawa, N. Shibata, Y. Kimura, T. Suzuki, M. Endo, H. Sasano, T. Kondo, T. Nukiwa // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2004. - Vol. 169. - №11. - P. 1203-1208.

85. Hilton, D. J. LIF: lots of interesting functions / D. J. Hilton // Trends in biochemical sciences.- 1992. - Vol. 17. - №2. - P. 72-76.

86. Hoxa-10 expressed in respons to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium / H. S. Taylor, A. Arici, D. Olive, P. Igarashi // J. Clin Invest. -1998 -Vol. 101. - P. 1379-1384.

87. Hoxa-10 regulates uterine stromal cell responsiveness to progesteron during implantation and decidualization in the mouse / H. Lim, I. Ma, W.G. Ma, R.L. Maas, S.K. Dey // Molecular Endocrinol. - 1999. - Vol. 13. - P. 1005-1017.

88. Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity in the natural cycle / D. Haouzi, K. Mahmoud, M. Fourar, K. Bendhaou, H. Dechaud, J. De Vos, T. Reme, D. Dewailly, S. Hamamah // Human reproduction. - 2009. - Vol. 24. - №1. - P. 198-205.

89. In vitro fertilization pregnancy in a patient with proven chronic endometritis / H. M. Fatemi, B. Popovic-Todorovic, L. Ameryckx, C. Bourgain, B. Fauser, P. Devroey // Fertility and sterility . - 2009. - Vol. 91. - №4. - P. 1293 e1299-1211.

90. Inhibitory effect of clarithromycin on costimulatory molecule expression and cytokine production by synovial fibroblast-like cells / N. Matsuoka, K. Eguchi, A. Kawakami, M. Tsuboi, Y. Kawabe, T. Aoyagi, S. Nagataki // Clin Exp Immunol. -1996. - Vol. 104. - №3. - P. 501-508.

91. Insulin-like growth-factor binding protein-1 (IGFBP-1) during normal pregnancy / A. Larrson, M. Palm, S. Basu, O.Axellson // J. Gyn Endocrinol. - 2013. - Vol. 29(2): 129-32.

92. Insulin-like growth-factor binding protein-1 and glycodein levels in uterine flushing before and after hysteroscopicpolypectomy / M. M. Elbehery, A.A Nouh, M.L. Mohamed, A.A. Alanwar, S.H. Abd-Allah, S.M. Shalaby // J. Clin Lab. - 2011. -Vol. 57. - P. 11-12.

93. Interleukin-1 type I receptor messenger ribonucleic acid expression in human endometrium throughout the menstrual cycle / C. Simon, G. N. Piquette, A. Frances, L. M. Westphal, W. L. Heinrichs, M. L. Polan // Fertility and sterility. - 1993. - Vol. 59. -№4. - P. 791-796.

94. Interleukin-6, interleukin-1beta, and tumor necrosis factor alpha in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis / C. Tortorella, G. Piazzolla, M. Matteo, V. Pinto, R. Tinelli, C. Sabba, M.Fanelli, E. Cicinelli // Fertility and sterility.-2014. - Vol. 101. - №1. - P. 242-247.

95. Intrauterine administration of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) improves endometrial receptivity in mice with embryonic implantation dysfunction / N. Yu, J. Yang, Y. Guo, J. Fang, T. Yin, J. Luo, X. Li, W. Li, Q. Zhao, Y. Zou, W. Xu // American journal of reproductive immunology. - 2014. - Vol. 71. - №1. - P. 2433.

96. Introduction: MicroRNAs in human reproduction: small molecules with crucial regulatory roles / T. Imbar, D. Galliano, A. Pellicer, N. Laufer // Fertility and sterility. -2014. - Vol. 101. - №6. - P. 1514-1515.

97. Kallen, A. N. HOXA10 Regulates Expression of Cytokeratin 15 in Endometrial Epithelial Cytoskeletal Remodeling / A. N. Kallen, K. Haines, H. S. Taylor // Reproductive sciences. - 2014. - Vol. 21. - №7. - P. 892-897.

98. Kitaya, K. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis / K. Kitaya, T. Yasuo // American journal of reproductive immunology. - 2011. - Vol. 66. - №5. - P. 410-415.

99. Kitaya, K. Inter-observer and intra-observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis / K. Kitaya, T. Yasuo // Experimental and therapeutic medicine 2013. - Vol. 5. - №2. - P. 485-488.

100. Kitaya, K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages/ K. Kitaya // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 95. - №3. - P. 1156-1158.

101. Laird, S. Cytokine expression in the endometrium of women with implantation failure and recurrent miscarriage / S. Laird, E. Tuckerman // Reprod. Biomed. - 2006. -Vol. 13. - P. 12-23.

102. Leptin down-regulates gamma-ENaC expression: a novel mechanism involved in low endometrial receptivity / X. H. Lin, M. E. Liu, H. Y. Xu, X. J. Chen, H. Wang, S. Tian, J. Z. Sheng, H. F. Huang // Fertility and sterility 2015. - Vol. 103. - №1. - P. 228235.

103. LIF- and IL-6-induced acetylation of STAT3 at Lys-685 through PI3K/Akt activation / N. Ohbayashi, O. Ikeda, N. Taira, Y. Yamamoto, R. Muromoto, Y. Sekine, K. Sugiyama, T. Honjoh, T. Matsuda // Biological & pharmaceutical bulletin. - 2007. -Vol. 30. - №10. - P. 1860-1864.

104. Limitations of the criteria used to diagnose histologic endometritis in epidemiologic pelvic inflammatory disease research / R. D. Vicetti Miguel, M. Chivukula, U. Krishnamurti, A. J. Amortegui, J. A. Kant, R. L. Sweet, H. C. Wiesenfeld, J. M. Phillips, T. L. Cherpes // Pathology, research and practice . -2011. -Vol. 207. - №11. - P. 680-685.

105. Local regulation of implantation at the human fetal-maternal interface / E. Dimitriadis, G. Nie, N. J. Hannan, P. Paiva, L. A. Salamonsen // The International journal of developmental biology. - 2010. - Vol. 54. - №2-3. - P. 313-322.

106. Mariee, N. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells / N. Mariee, T. C. Li, S. M. Laird // Human reproduction, - 2012. - Vol. 27. - №7. - P. 1946-1954.

107. Markers associated with success and failure of embryo transfer (ET) during IVF program / D. Y. Trophimov, O.V. Burmenskaya, M.V. Ebzeeva, E.A. Kalinina, S.M. Mullabaeva, L.N. Kuzmichev, G.T. Sukhikh // 7th European Congress on Reproductive Immunology / J Reprod Immunol. - 17-20 September, Marathon, Greece, - 2009. - Vol.81. - P. 157.

108. Mechanism of reduced fertility in Hoxa-10 mutaht mice: uterine homeosis and loss of maternal Hoxa-10 expression / G. V. Benson, H. Lim, B.C. Paria, I. Satokata, S.K. Dey // Development. - 1996. - Vol. 122. - P. 2687-2696.

109. Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro / K. Morikawa, H. Watabe, M. Araake, S. Morikawa // Antimicrob Agents Chemother. - 1996. - Vol. 40. - №6. - P. 1366-1370.

110. Moses, M. A. The regulation of neovascularization of MMP and their ingibitors / M. A. Moses // Stem Cells. - 1997. - Vol. 15. - P. 180-189.

111. Nardo, L. D. Vasccular endotelial growth factor expression in the endometrium during the menstrual cycle, implantation window and early pregnancy / L. D. Nardo // Curr Opin Obstet Gynaecol. - 2005. - Vol. 17. - P. 419-423.

112. Nikas, G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology / G. Nikas // Seminars in reproductive medicine. - 2000. - Vol. 18. - №3. - P. 229-235.

113. Noyes, R. W. Dating the endometrial biopsy / R. W. Noyes, A. J. Hertig, J. Rock // Fertil. Steril. - 1950. - Vol. 1. - P. 3-25.

114. Plaiser, M. Decidualizacia and angiogenesis / M. Plaiser // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2011. - Vol. 3. - P. 71.

115. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy / E. Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli, A. Lepera, R. Alfonso, U. Indraccolo, S. Marrocchella, P. Greco, L. Resta // Human reproduction.- 2015. - Vol. 30. - №2. - P. 323-330.

116. Prevalence of unsuspected uterine cavity abnormalities diagnosed by office hysteroscopy prior to in vitro fertilization / H. M. Fatemi, J. C. Kasius, A. Timmermans, J. Van Disseldorp, B. C. Fauser, P. Devroey, F. J. Broekmans // Human reproduction.- 2010. - Vol. 25. - №8. - P. 1959-1965.

117. Profiling the gene signature of endometrial receptivity: clinical results / T. Garrido-Gomez, M. Ruiz-Alonso, D. Blesa, P. Diaz-Gimeno, F. Vilella, C. Simon // Fertility and sterility. - 2013. - Vol. 99. - №4. - P. 1078-1085.

118. Psychoyos, A. Hormonal control of uterine receptivity for nidation / A. Psychoyos // Journal of reproduction and fertility. Supplement 1976. - №25. - P. 17-28.

119. Psychoyos, A. Scanning electron microscopy of the surface of the rat uterine epithelium during delayed implantation / A. Psychoyos, P. Mandon // Journal of reproduction and fertility. - 1971. - Vol. 26. - №1. - P. 137-138.

120. Psychoyos, A. Uterine receptivity for nidation / A. Psychoyos // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1986. - Vol. 476. - P. 36-42.

121. Quinn, C. E. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity / C. E. Quinn, R. F. Casper // Human reproduction update. - 2009. - Vol. 15. - №2. - P. 229236.

122. Recombinant human leukemia inhibitory factor does not improve implantation and pregnancy outcomes after assisted reproductive techniques in women with recurrent unexplained implantation failure / P. R. Brinsden, V. Alam, B. de Moustier, P.Engrand // Fertility and sterility. - 2009. - Vol. 91. - №4 Suppl. - P. 1445-1447.

123. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle: dysregulation in habitual abortion / M. Von Wolff, C. J.Thaler, T. Strowitzki, J. Broome, W. Stolz, S. Tabibzadeh // Molecular human reproduction. -2000. - Vol. 6. - №7. - P. 627-634.

124. Regulation of endometrial receptivity by the highly expressed HOXA9, HOXA11 and HOXD10 HOX-class homeobox genes / B. Xu, D. Geerts, Z. Bu, J. Ai, L. Jin, Y. Li, H. Zhang, G. Zhu // Human reproduction. - 2014. - Vol. 29. - №4. - P. 781-790.

125. Remick, D. G. Interleukin-8 / D. G. Remick // Critical care medicine. - 2005. -Vol. 33. - №12 Suppl. - P. S466-467.

126. Robertson, S. A. The effect of IL-6 deficiency on implantation, fetal devejopment and parturition in mice / S. A. Robertson // Proceedings of the Austrian Society for Reproductive Biology. - 2000. - Vol. 31. - P. 97.

127. Soluble gp130 is up-regulated in the implantation window and shows altered secretion in patients with primary unexplained infertility / J. R. Sherwin, S. K. Smith, A. Wilson, A. M. Sharkey // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. -2002. - Vol. 87. - №8. - P. 3953-3960.

128. Stewart, C. L. The role of leukemia inhibitory factor (LIF) and other cytokines in regulating implantation in mammals/ C. L. Stewart // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1994. - Vol. 734. - P. 157-165.

129. Takeda, K. Targeted disruption of the mouse Stat3 gene leads to early embryonic lethality / K.Takeda, K. Noguchi, W. Shi // Proc Nat Acad Sci USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 3801-3804.

130. The CXC chemokines, IL-8 and IP-10, regulate angiogenic activity in idiopathic pulmonary fibrosis / M. P. Keane, D. A. Arenberg, J. P. Lynch, R. I. Whyte, M. D. Iannettoni, M. D. Burdick, C. A. Wilke, S. B. Morris, M. C. Glass, B. Di Giovine, S. L. Kunkel, R. M. Strieter // Journal of immunology. - 1997. - Vol. 159. - №3. - P. 14371443.

131. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients / R. Yang, X. Du, Y. Wang, X. Song, Y. Yang, J. Qiao // Archives of gynecology and obstetrics. - 2014. - Vol. 289. -№6. - P. 1363-1369.

132. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome / J. C. Kasius, H. M. Fatemi, C. Bourgain, D. M. Sie-Go, R. J. Eijkemans, B. C. Fauser, P. Devroey, F. J. Broekmans // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 96. - №6. - P. 1451-1456.

133. The reliability of the histological diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenter observer study / J. C. Kasius, F. J. Broekmans, M. Sie-Go., C. Bourgain, M. J. Eijkemans, B. C. Fauser, P. Devroey, H. M. Fatemi // Human reproduction. - 2012. - Vol. 27. - №1. - P. 153-158.

134. The role of hysteroscopy in the diagnostic work-up of infertile asymptomatic patients / U. Indraccolo, P. Greco, G. Scutiero, S. Marrocchella, F. Sorrentino, L. Mastricci, M. Matteo // Clinical and experimental obstetrics & gynecology. - 2014. -Vol. 41. - №2. - P. 124-127.

135. The role of T-helper cytokines in human reproduction / K. J. Lim, O. A. Odukoya, R. A. Ajjan, T. C. Li, A. P. Weetman, I. D. Cooke // Fertility and sterility. -2000. - Vol. 73. - №1. - P. 136-142.

136. Transcriptome analysis reveals new insights into the modulation of endometrial stromal cell receptive phenotype by embryo-derived signals interleukin-1 and human chorionic gonadotropin: possible involvement in early embryo implantation / A. Bourdiec, E. Calvo, C. V. Rao, A. Akoum // PloS one. - 2013. - Vol. 8. - №5. - P. e64829.

137. Xu, C. K. Alteration of endometrial receptivity in rats with ovarian hyperstimulation syndrome / C. K. Xu, S. B. Tang // Journal of obstetrics and gynaecology: the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. - 2014. - Vol. 34. - №2. - P. 146-152.

138. Young, S. L. Oestrogen and progesterone action on endometrium: a translational approach to understanding endometrial receptivity/ S. L. Young // Reproductive biomedicine. - 2013. - Vol. 27. - №5. - P. 497-505.