Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Колганова, Ирина Александровна

• Колганова, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колганова, Ирина Александровна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки.

1.2.0еобенности иммунного ответа при миоме матки.

1.3. Роль цитокинов и факторов роста в механизмах формирования и роста миомы матки.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы и объем исследований.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ФЕНОТИПИЧЕСКОГО И

ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ МОНОНУКЛЕ АРНЫХ КЛЕТОК ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ МИОМЕ МАТКИ

4.1. Характеристика популяционного состава и функционального состояния мононуклеарных клеток эндометрия.

4.2. Характеристика продукции цитокинов in vitro мононуклеарными клетками эндометрия.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ IN VITRO ПРЕПАРАТА СУПЕРЛИМФ НА УРОВЕНЬ АКТИВАЦИИ МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК

ЭНДОМЕТРИЯ ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки»

Актуальность проблемы

Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов. Среди гинекологических больных эта опухоль встречается у 10-35% женщин (12, 55). В настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты развития миомы матки у женщин в молодом возрасте. Немаловажен тот факт, что 24-27% оперируемых по поводу миомы матки больных составляют женщины репродуктивного возраста (54). Основным методом лечения миомы матки является оперативное вмешательство, однако в 50% случаев после проведенной радикальной операции утрачивается репродуктивная функция женщин, что отрицательно сказывается на демографической ситуации.

Патогенез миомы матки и механизмы, лежащие в основе быстрого роста опухоли остаются до конца неустановленными. Рядом исследователей было показано усиление синтеза и продукции различных факторов роста в ткани миоматозных узлов (74, 142, 97, 102), что позволило выдвинуть гипотезу о важной роли локальной продукции цитокинов в механизмах, способствующих росту миомы. В последние годы было убедительно доказано, что образование опухолей, как злокачественных, так и доброкачественных, сопровождается ослаблением иммунной защиты (69). Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что развитие миомы матки также происходит на фоне изменения иммунного ответа. При этом большинство работ отражает изменения преимущественно системного иммунного ответа у женщин с миомой матки (45, 49, 88, 118, 40). В то же время следует ожидать, что нарушения регуляции процессов клеточной пролиферации и роста в миометрии должны определяться, прежде всего, локальными факторами. Представляет интерес изучение характера иммунных реакций в ткани, непосредственно контактирующей с миометрием, а именно в эндометрии женщин с миомой матки.

До сих пор отсутствуют надежные критерии, позволяющие своевременно диагностировать и прогнозировать темп и характер роста миомы матки. Создание таких критериев даст врачу возможность правильно выбрать тактику ведения больной с миомой матки.

Проблема лечения* больных миомой матки репродуктивного возраста продолжает оставаться в центре внимания» отечественных и зарубежных авторов: Для разработки новых подходов к консервативному лечению пациентов необходимо.проведение исследований,in vitro по изучению характера воздействия- иммуномодулирующих препаратов на функциональную активность клеток иммунной системы пациенток с миомой'матки. Цель работы: на основании определения особенностей фенотипам и функциональной активности эндометриальных лимфоцитов и макрофагов женщин с миомой.-матки стабильно малых размеров и-с быстрорастущей миомой матки выявить, новые локальные факторы быстрого роста- опухоли и обосновать возможность применения иммуномодуляторов в консервативном)лечении миомы.матки. Задачи исследования:

1. Установить клинические факторы риска быстрого? роста миомы матки у женщин позднего репродуктивного возраста.

2. Определить особенности популяционногс состава и функциональной, активности мононуклеарных клеток эндометрия >у больных с миомой, матки в зависимости от темпа роста опухоли.

3. Выявить особенности продукции интерлейкина-2'и фактора-роста фиб-робластов мононуклеарными клетками эндометрия у больных миомой матки.

4. Обосновать in vitro возможность применения локальной цитокинотерапии 1 для профилактики роста миомы матки. Научная новизна:

1. Впервые показано, что развитие и рост миомы .матки сопровождаются изменением фенотипического и цитокинового профиля эндометриальных лимфоцитов и макрофагов^ которые зависят от темпа и типа-роста опухоли.

2. Установлено, что независимо от темпа роста, развитие миомы матки сопровождается усилением ранней активации лимфоцитов и увеличением содержания В-лимфоцитов и пула Т-хелперов с супрессорной активностью.

3. Показано, что отсутствие роста миомы матки ассоциируется с угнетением функциональной активности эндометриальных макрофагов, тогда как развитие быстрого роста опухоли происходит на фоне значительного усиления поздних этапов активации эндометриальных лимфоцитов и повышения продукции IL-2 в культуре МНК.

4. Выявлено, что развитие «истинного» типа роста миомы матки происходит на фоне высокого содержания в эндометрии ЕК, активированных Т-хелперов и усиления спонтанной продукции in vitro IL-2, а «ложный» тип рост миомы за счет отека сопровождается усилением активации эндометриальных фагоцитов.

5. Установлено, что цитокинсодержащий препарат «Суперлимф» в опытах in vitro оказывает стимулирующее влияние на показатели индуцированного зи-мозаном НСТ-теста и увеличивает функциональные резервы макрофагов у женщин с миомой матки быстрых темпов роста.

Практическая значимость работы:

1. Установлены новые иммунологические критерии, позволяющие оценить темп и характер роста миомы матки.

2. Обоснована возможность применения иммуномодулирующего препарата «Суперлимф» с целью профилактики роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту:

Характер иммунного ответа в эндометрии непосредственно связан с активностью пролиферативных процессов, происходящих в миометрии при формировании миомы! матки и развитии быстрого ее роста, причем темп роста миомы матки определяется особенностями активации лимфоцитов эндометрия, а тип роста - характером функциональной активности ЕК и эндометриальных макрофагов.

Иммуномодулятор «Суперлимф» увеличивает функциональные резервы макрофагов у женщин с быстрорастущей миомой матки, что позволяет рекомендовать проведение клинических испытаний для дальнейшего изучения его терапевтического эффекта у больных данной клинической группы.

Внедрение результатов в практику:

Результаты диссертационной работы внедрены в практику гинекологической клиники ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства имени В.Н.Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П.Павлова РАН (Санкт-Петербург, 2005), Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005); X Всероссийском научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006),

Личное участие автора:

Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных результатов.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Колганова, Ирина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Клиническими факторами риска быстрого роста миомы матки у женщин позднего репродуктивного возраста являются хронический сальпингит, хронический рецидивирующий назо-лабиальный герпес, ожирение.

2. В эндометрии женщин с миомой матки независимо от темпов роста опухоли повышено содержание В-клеток (CD20+), активированных лимфоцитов (CD25+) и регуляторных Т-лимфоцитов с фенотипом CD4+CD25+.

3. У больных с миомой матки стабильно малых размеров в эндометрии снижены показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста. У пациенток с быстрорастущей миомой матки имеет место увеличение в эндометрии уровня активированных лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности маркеры поздних этапов активации CD71, HLA-DR, CD38, и повышение содержания CD 16+ ЕК.

4. Маркерами «истинного» типа быстрого роста миомы матки является увеличение содержания в эндометрии CD 16+ ЕК и активированных HLA-DR+ Т-лимфоцитов и снижение показателей спонтанного НСТ-теста, тогда как увеличение размеров миомы за счет отека (ложный тип роста) ассоциируется с усилением функциональной активности эндометриальных макрофагов, определяемой по данным спонтанного НСТ-теста.

5. У женщин с миомой матки стабильно малых размеров снижена спонтанная продукция in vitro эндометриальными мононуклеарными клетками bFGF, а при быстрорастущей миоме матки - усилен синтез IL-2. «Истинный» тип роста миомы матки характеризуется высокой продукцией IL-2, тогда как «ложный» тип роста опухоли - сниженной выработкой bFGF.

6. Цитокинсодержащий препарат «Суперлимф» in vitro не оказывает влияния на показатели активации эндометриальных лимфоцитов и макрофагов у женщин с миомой матки стабильно малых размеров, но усиливает положительное кондиционирование макрофагов эндометрия у пациенток с быстрорастущей миомой матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется в процессе обследования больных с миомой матки выделять группу риска на быстрый рост по клиническим критериям (хронический сальпингит, хронический рецидивирующий назо-лабиальный герпес, ожирение), и затем у этих больных проводить исследование фенотипа эндометриальных лимфоцитов (определение количества CD 16+, CD71+, CD38+, HLA-DR+ и CD3+HLA-DR+ клеток) и функционального состояния макрофагов (определение показателей спонтанного и стимулированного зимозаном НСТ-теста) с целью диагностики и прогнозирования быстрого темпа роста и типа роста миомы.

2. Рекомендуется проведение клинических испытаний препарата «Суперлимф» для решения вопроса о включении его в комплекс лечебных мероприятий у женщин с быстрорастущей миомой матки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колганова, Ирина Александровна, 2006 год

1. Адамян Л. В., Киселев С. И., Зарубина 3. Р. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки // Под ред. В. И. Кулакова, Л. В. Адамян.-М. :Медицина, 1997.-С. 200-205.

2. Адамян Л.В., Алексеева М.П., Андикян С. И., Торганова И. Т. О возможных причинах нарушений репродуктивной системы у больных миомой матки//Репродуктивная функция больных миомой матки. М.:- 1985.-С.47-51.

3. Аревадзе И.Э. Особенности функционального состояния и апоптоза им-мунокомпетентных клеток периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с лейомиомой матки//Автореф. дис. канд. мед. наук.-Иваново, 2003.-24 с.

4. Базанов П.А. Волков Н.И. Миома матки и нарушения репродуктивной функции (обзор литературы) // Проблемы репродукции.- 2002. №4. -С.16-18.

5. Буянова С. Н., Сенчакова Т. Н., Гаспарян Н. Д., Дуб Н. В. Хирургическое лечение беременных с миомой матки // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин,1998.-№3.-С. 83-86.

6. Васильченко Н. П. Клинико-физиологическое обоснование тактики хирургического лечения больных лейомиомой матки// Автореф. дисс. д-ра мед наук.- Москва, 1989.- 40 с.

7. Величкина Н.Ю., Малышева О.А., Козлов В.А. Факторы резистентности клеток иммунной системы к инфекции вируса простого герпеса // Цито-кины и воспаление.- 2002.- т.1.- №2.- С. 109.

8. Вихляева Е. М. , Железнов Б. И., Запорожан В. Н. и др. Руководство по эндокринной гинекологии.- М.: Медицинское информационное агентст-bo.-1997.-C.768.

9. Вихляева Е. М. Агонисты гонадолиберина: теория и практика//Материалы международного симпозиума Москва, 1994.-С. 12-15.

10. Вихляева Е. М., Паллади Г. А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. Кишинев: Штиинца, 1982.- 299 с.

11. Вихляева Е. М., Соколова 3. П., Афонина JI. И. и др. Вопросы реабилитации при миоме матки;- М.,1978. -С. 31-36.

12. Вихляева Е. М., Уварова Е. В., Ищенко И. Г. Опыт применения даназола у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия //Акуш. и гинек. — 1995.-№1.-С.41-45.

13. Вихляева Е.М. Адъювантная терапия при миоме матки // Вестник РАМН. -1997.-№2.-с. 16-20.

14. Вихляева Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой мат-ки//Вестник Росс. Ассоц. акушеров и гинекологов,-1997.-№3.-С.21-22.

15. Вихляева Е.М., Василевская JI.H. Миома матки.- М.: Медицина, 1981.-С.13.

16. Гасанова С.Ш. Пролиферативная активность клеток эндометрия, миометрия и миоматозных узлов у больных миомой матки.// Автореф. дис. .канд. мед. наук. Москва. - 2001. - 24с.

17. Герасимович Г. И., Шилко А. Н., Михнюк Д. М. Репродуктивная функция у женщин с миомой матки //Здравоохранение Белоруссии №12. 1989.-С.72.

18. Демин А.А. НСТ-тест при бактериальных и небактериальных заболеваниях// Сов.Мед.-1976.-N. 12-С. 16-20.

19. Доронин Г. JI. Репродуктивная функция больных миомой матки / Под ред. JI. Н. Василевской.- М.:МедицинаД984.-С.202.

20. Дорошин Г. JI. Влияние наследственности на течение беременности в 1-ом триместре у больных миомой матки //Репродуктивная функция больных миомой матки.- М.:Медицина,-1985.-С.23-26.

21. Закиров И.З., Молдавский А.Н., Ицекзон А.Н. Некоторые показатели клеточного иммунитета при миоме матки//Акуш. и гин.-1987.-№7.-С.12-13.

22. Зудикова Т. И. Роль нейрогуморальных нарушении в развитии миомы матки и принципы патогенетической терапии заболевания//Автореф. дисс. д-ра мед. наук,- Москва, 1989 38 с.

23. Зуева Е.Е., Куртова А.В., Молчанова И.В., Комарова JI.C., Кулагина Н.В., Тотолян А.А. Состояние иммунной системы больных простой и пролифе-рирующими формами фибромиомы матки по данным проточной цитомет-рии// Rus J.Immunol.-2005.-V.9.-Suppl.2.-P. 198.

24. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология: (Лекция) // Пат. физиология и экспериментальная терапия.- 1997. №4.- С.26-37.

25. Калачева В. Ф. Гормон-рецепторы и гистохимическсая характеристика больных миомой матки //Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Минск.-1987.-18 с.

26. Капушева Л. Н., Иванова Н. В., Бреусенко В. Г. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки / под ред. В. И. Кулакова, Л. В. Адамян. -М.:Медицина, 1997.-С.214-215.

27. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность: (Лекция).// Клиническая лабораторная диагностика. -1998.- №11.- С. 21-32.

28. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. -Москва: РГМУ,-2001.-158 с.

29. Красильникова А.К. Клиническое значение определения эпидермального фактора роста у женщин с миомой матки. //Автореф. дисс. канд. мед наук. Иваново, 2003, - 20 с.

30. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Петров В.Д., Савельева Г.М. Зола-декс в комплексном лечении больных с миомой матки //Вестн. Росс. Ас-соц. акушеров и гинекологов.-1998.-№3.- С.40-47.

31. Крымкина Т.Н., Ганковская Л.В., Соколова Е.В., Петров Р.В., Ковальчук Л.В. Оценка способности миграции лимфоцитов in vitro и продукция фактора, ингибирующего миграцию лимфоцитов- крови у человека//Метод. рекомендации.- Москва.-1983.-143 с.

32. Кулагина Н.В., Чухловин А.Б., Морозова Е.Б., Тотолян А.А. Взаимосвязьгенного полиморфизма аллеля 2G гена ММР1 с параметрами роста ллей-омиомы матки// RusJ.Immunol.-2005.-V.9.-Suppl.2.-P.202.

33. Кулаковский В.А., Афанасьев А.А., Жаринова С.М., Ткаченко В.Н. Ги1 перпластические процессы эндометрия в пременопаузе. // Проблемы перии постменопаузального периода. 1996. - С. 26 - 27.

34. Логутова Л. С., Буянова С. Н., Левашова И. И., и др. Акушерская тактика при ведении беременных с миомой матки // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин.-1999.-№3.-С. 50-53.

35. Максимочкина Ю. В., Кулавский В. А. Течение беременности у женщин с миомой матки// Материалы 3-го Рос. Научн. форума «Актуальные проблемы акуш. гин. и перин»,- Москва, 2001.- С. 440.

36. Малышкина А.И., Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Суворкина Е.Е., Аревадзе И.Э. Особенности продукции интерлейкина 2 исфактора роста фибробластов на локальном уровне у женщин с миомой матки // Цитокины и воспаление.-2002.- т.1№2.- С.151.

37. Маянский А.Н., Пикуза О.Н. Клинические аспекты фагоцитоза.- Казань: «Магариф», 1993.- 192 с.

38. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения)// под ред. И.С.Сидоровой. -М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 256 с.

39. Морозова Е.Б., Комарова JI.C., Зуева Е.Е., КулагинаН.В., Чухловин А.Б., Тотолян А. А. Взаимосвязь между субпопуляционным" составом'лимфоцитов; полиморфизмом матриксных коллагеназ и типом роста при миоме матки// Мед. иммунология.-2005.-Т.7.-2-3.-С. 188.

40. Омаров М.Р. Особенности течения экстрагенитальных заболеваний у женщин с миомой матки в позднем' репродуктивном периоде//Вестник Росс, ассоц. акуш:-гин. 2001. - №3-4. - С.25-27.

41. Паллади Г.А., Ткаченко В.Т., Брежнева- Н.В: Консервативная! терапия больных миомой матки.- Кишинев: «Штиинца», 1986.-120 с.

42. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточное взаимодействие. М.: «Медицина», 1995.- 224 с.

43. Побединский Н.М., Хохлова И:Д., Кудрина Е.А., К вопросу о диагностике и лечении гиперпластических поцессов эндометрия в- пременопаузе. // Проблемы пери- и постменопаузального периода. 1996. - С. 43 - 44

44. Савицкий Г. А., Савицкий А. Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии).-СПб.: «Элби», 2000.-236 с.

45. Савицкий Г. А., Скопичев В. Г., Ракитцкая В. В. «Денервация» узла опухоли как один из элементов патогенеза роста миомы матки //Акуш. и гин.-1986.-№2.-С.24-26.

46. Селиверстов А. А. Состояние общего и локального иммунитета у больных миомой матки до и после хирургического и комбинированного лечения// Автореф. дисс. канд. мед наук. 1997. Москва.- 19 с.

47. Сидорова И.С., Караулов А. В., Курашвили Ю. Б. К вопросу о патогенезе «ложного роста» миомы матки у женщин репродуктивного возраста // Вестник 1998. - №4. - С. 87.

48. Симбирцев А.С. Цитокины классификация и биологические функ-ции//Цитокины и воспаление.-2004.-Т.З.-№2.-С. 16-22.

49. Смирнов В.С, Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния.- СПб: Фолиант, 2000.- 568 с.

50. Суворкина Е.Е. Значение иммунологических факторов в патогенезе быстрорастущей лейомиомы матки// Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Иваново, 2003.-22 с.

51. Тихомиров A. JI. Значение факторов роста в патогенезе миомы матки, не-местран и рулид в ее профилактике и лечении (обзор). // «Кремлевская медицина. Клинический вестник».-1998.-№1. С.41-47.

52. Тихомиров A. JI. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки// Автореф. дисс.докт. мед наук. -Москва, 1998.-33 с.

53. Тихомиров А. Д., Лубнин Д. М. Роль микрососудистых изменений в механизме маточных кровотечений у больных лейомиомой матки // Обзорная информация, комментарии 2000. - №1. - С.5 -7

54. Флорова М.А. Гипотеза патогенеза формирования и развития миомы матки // Российский вестник акушера-гинеколога 2002. - №1. - С.56 — 58.

55. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы.- ОПб.:Наука, 2001.-390 е.- (Т.З; Т.4; Т.5).

56. Фримель Г. Иммунологические методы.- М.: Медицина, 1987.- 472с.

57. Хиллес С. М. Особенности функциональной активности фагоцитов на, системном и локальном уровнях у женщин с внутренним эндометриозом ивлияние на них норэтилстерона//Авторф.дисс.канд.мед.наук.-Иваново,2003.-18 с.

58. Черновская Р.У., ТухватулинаЛ.М., Боголюбова И.М. Клинико-морфологические и гистероскопические параллели при гиперпластических процессах эндометрия в перименопаузе. // Проблемы пери- и по-стменопаузального периода. 1996. - С. 92 - 93

59. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: «Медицина», 1999.- 608 с.

60. Alam N.A., Bevan S., Churchman M., Barclay E., Barker K., Jaeger E.E. Localization of a gene (MCULl) for multiple cutaneous leiomyomata and uterine fibroids to chromosome lq42.3-q43//Am.J.Hum.Genet.-2001.-V.68.-P.1264-1269.

61. Anania C.A., Stewart E.A., Quade B.J., Hill J.A., Nowak R.A. Expression of the fibroblast growth factor receptor in women with leiomyomas and abnormal uterine bleeding//Mol.Hum.Reprod.-1997.-V.3 .-P.685-691.

62. Andersen J. Factors in fibroid growth // Baillieres.Clin.Obstet.Gynecol.-1998.-V.12.-P.225-243.

63. Arid A., Sozen I. Expression, menstrual cycle-dependent activation, and bi-modal mitogenic effect of transforming growth factor-beta 1 in human myometrium and leiomyoma//Am.J.Obstet.Gynecol.-2003 .-V. 188.-N1 .-P.76-83.

64. Arid A., Sozen I. Transforming growth factor beta-3 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell prolifera-tion//Fertil.Steril.-2000.-V.73 .-P. 1006-1011.

65. Ashara Т., Bauyers C., Zheng L.P., Takeshita S., Buntinh S., Ferrata N., te.al. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in vivo//Circulation.-1995.-V.92 (suppl.II).-P.365-371.

66. Baird D.Di, Schectman J.M., DixonD., Sandler D.P., Hill M.C. African Americans at higher risk than whites for uterine fibroids: ultrasound evi-dence//Am.J.Epidemiol.-1998.-V.147.-P.S90.

67. Barbieri R.L., McShane P.M., Ryan KJ. Constituents of cigarette smoke inhibit human granulose cell aromatase//Fertil.Steril.-1986.-V.46.-P.232-236.

68. Battegay E.J., Raines E.W., Seifert R.A., Bowen-Pope D.F., Ross R. TGF-beta induces bimodal proliferation of connective tissue cells via complex control of an autocrine PDGF loop//Cell.-1990.-V.63.-P.515-524.

69. Boehm K.D., Diamon M., Gorodeski I.G., Sheen L.A., Utian W.H., Llan J Expression of the unsulin-like and platelet-derived growth factor genes in human uterine tissues//Mol.Reprod.Dev.-1990.-V.27.-P.93-l 01.

70. Brandon D.D., Bethea C.L., Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., Harrington M.S. Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein are overex-pressed in human uterine leiomyomas//Am.J.Obstet.Gynrcol.-1993.-V. 169.-P.78-85.

71. Bulmer J.N., Morrison L., Lonffellow M., e.a. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical stud-ies//Hum.Reprod.-1991 .-V.61 .-P.791 -798.

72. Chen D.C., Liu J.Y., Wu G.J., Ku C.H., Su H.Y., Chen C.H. Serum vascular endothelial growth factor 165 levels and uterine fibroid vol-ume//Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 2005.-V.84.-N.4.-P.317-321.

73. Chernyshov V.P., Slukvin I.I., Bondarenko G.I. Phenotypic characterization of CD7+, CD3+, and CD8+ lymphocytes from1 first trimester human decidua using two-color flow cytometry// Am.J.Reprod.Immunol.-1993.-V.29.-N.l.-P.5-16.

74. Chiafarino F., Parazzini F., Le Vecchia C., Chatenoud L., Di Cintio E., Marsico S. Diet and uterine myomas//Obstet.Gynecol.-1999.-V.94.-P.395-398.

75. Chiang C.M., Hill J.A. Localisation of T cells, interferon-gamma and HLA-DR in eutopic and ectopic human endometrium // Gynecol. Obstet. Invest.-1997.-V.43.-N.4.-P.245-250.

76. Clark B.M., Johnson J.V. Advising postmenopausal women with fibroids on HRT options//Contemp.Ob.Gyn.-2000.-V.45.-P.86-100.

77. Colacurci N., De Franciscis P., Cobellis L., Nazzaro G., De Placido G Effects of hormone replacement therapy on posmenopausal uterine myoma//Maturitas.-2000.-V.3 5 .-P. 167-173.

78. Cramer S.F., Horiszny J.A., Leppert P. Epidemiology of uterine leiomyomas. With an etiologic hypothesis //J.Reprod.Med.-1995.-V.40.-P.595-600.

79. Cramer S.F., Patel A. The frequency of uterine leiomyomas//Am.J.Clin.Pathol.-1990.-V.94.-P.435-438.

80. De Leo V., Morgante G. Uterine fibromas and the hormonal pattern: the therapeutic cjnsiderations. //Minerva Gynecol.-1996. Vol. 48.- №12.-P. 533-538.

81. Dixon D., Flake G.P., Moore A.B., He H., Haseman J.K., Risinger J.L Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myo-metrium//Virchows Arch.-2002.-V.441 .-P.53-62.

82. Dixon D., He H., Haseman J.K. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myo-metrium//Environ.Health.Perspect,-2000.-V. 108 (suppl. 5).-P.795-802.

83. Fayed Y.M., Tsibris J.C., Langenberg P.W., Robertson A.L. Human uterine leiomyoma cells: binding and growth responses to epidermal growth factor, platelet-derived growth factor, and insulin//Lab.Invest.-1989.-V.60.-P.30-37.

84. Fedele L., Bianchi S., Raffaelli R., Zanconato G A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas // Eur.J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2000.-V.88.-P.91-94.

85. Fernandez-Shaw S., Clarke M.T., Hicks В., Naish C.E., Barlow D.H., Starkey P.M. Bone marrow-derived cell populations in uterine and ectopic endo-metrium//Hum.Reprod.-1995.-V.10.-N.9.-P.2285-2289.

86. Flake G.P., Andersen J., Dixon D. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review// Environmental Health Perspectives.-2003.-V.lll.-N.8.-P. 1037-1054.

87. Flinn L., Carton I., Byrne В., Kelehan P., Herlyby G. Characterisation of endometrial lymphocytes//AJRL- 1998.- v.40.- N.4.- p.279.

88. Folkerd E.J., Newton C.J., Davidson K., Anderson M.C., James V.H. Aromatase activity in uterine leomyomata//J.Steroid.Biochem.-1984.-V.20.-P.l 195-1200.

89. Frigo P., Eppel W., Asseryanis E., Sator M., Golaszewski Т., Gruber D. The effects of hormone substitution in depot form on the uterus in a group of 50 peri-menopausal women a vaginosonographic study//Maturitas.-1995.-V.21.-P.221-225.

90. Fujita M. Histological and biochemical studies on collagen in human uterine leiomyomas//Hokkaido Igaku Zasshi.-1985.-V.60.-P.602-615.

91. Gallimore A., Sakaguchi S. Regulation of tumour immunity by CD25+ T cells// Immunology.-2002.-V. 107.-P.5-9.

92. Gambone J.C., Reiter R.C., bench J.B., Moore J.G. The impact of a quality assurance process on the frequency and confirmation rate of hysterec-tomy//Am.J.Obstet.Gynecol.-1990.-V.163.-P.545-550.

93. Gao Z., Matsuo H., Wang Y., Nakago S., Maruo T. Up-regulation by IGF-I of proliferating cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells//J.Clin.Endocrinol.Metab.-2001 .-V.86.-N. 11 .-P.5593-5599.

94. Gentry C.C., Okolo S.O., Fong L.F., Crow J.C., Maclean A.B., Perrett C.W. Quantification of vascular endothelial growth factor-A in leiomyomas and adjacent myometrium//Clin.Sci.(Lond).-2001 .-V. 101 .-N.6.-P.691 -695.

95. Gharaee-Ermani M., Phan S.H. The role of eosinophils in pulmonary fibrosis (review)/7Int J.Mol.Med.-1998.-V. 1 .-P.43-53.

96. Gorbach S.L., Goldin B.R. Diet and the excretion and enterohepatic cycling of estrogens/ZPrev.Med.-1987.-V. 16.-P.525-531.

97. Haney A.F. Clinical decision making regarding leiomyomata: what we need in the next millennium/ZEnviron. Health Perspect//2000.-V.108(suppl 5).-P!835-839.

98. Hofmann G.E., Rao C.V., Barrows G.H., Schultz G.S., Sanfilippo J.S. Binding sites for epidermal growth factor in human uterine tissues and leiomyomas//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1984.-V.58.-P.80-884.

99. Hrycek A., Cuzytek A., Tustanowski J. Immunological disodres in patients with uterine myomas//Wiad-Lek.-2000.-V.53.-№5-6.-P.271-276.

100. Kamat B.R., Isaacson P.G. The immunocytochemical distribution of leukocytic subpopulations in human endometrium// Am.J.Pathol.-1987.-V.127.-P.66-73.

101. King A., Burrows Т., Verma S., Hilby S., Loke Y.W. Human uterine lympho-cytes//Hum.ReprodiUpdate.-1998.-V.4.-P.480-485.

102. Kjerulff K.H., Langenberg P., Seidman J.D., Stolley P.D., Guzinski G.M. Uterine leiomyomas. Racial differences in severity, symptoms and age at diagno-sis//J.Reprod.Med.-1996.-V.41.-P.483-490.

103. Klagsbrun M. The fibroblast growth factor family: structural and biological properties.// Progr.Growth Factor Res.- 1989.- Vol.1.- P. 207-209.

104. Le Moine A., Flamand V., Demoo F.X., Noel J.C., Surguin M., Kiss R., Nahori M.A., Pretolani M., Goldman M., Abramowicz D. Critical roles for IL-4, IL-5, and eosinophils in chronic skin allograft rejection//J.Clin.Invest.-1999.-V.103.-P.1659-1657.

105. Ligon A.H., Morton C.C. Genetic of uterine leiomyomara//Genes Chromosomes Cancer.-2000.-V.28.-P.235-245.

106. Lyons R.M., Moses H.L. Transforming growth factors and the regulation of cell proliferation// Eur .J.Biochem.-1990.-V.187.-P.467-473.

107. Maheux R., Lemay-Turcot L, Lemay S. Daily follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, estradiol, and progesterone in ten women harboring uterine leiomyomas//Fertil.Steril.-1986.-P.46.-P.205-208.

108. Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology/mature Publishing Group.-2001.-V.2.-N.9.-P.816-822.

109. Malyshkina A.I., Posiseeva L.V., Sotnikova N.Yu., Antsiferova J.S., Suvorkina E.E., Arevadze I.A. Local immunological markers of different rate of growth of uterine myoma// Rus J.Immunol.-2002.-V.2.-Nl.-P.57-62.

110. Mangrulkar R.S., Ono M., Ishikawa M., Takashima S., Klagsbrun M., Nowak R.A. Isolation and characterization of heparin-binding growth factors in human leiomyomas and normal myometrium//Biol.Reprod.-1995.-V.53.-P.636-646.

111. Marshall L.M., Spiegelman D., Barbieri R.L., Goldman M.B., Manson J.E., Colditz G.A. Variation in the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal women by age and race// C)bstet.Gynecol.-1997.-V.90.-P.967-973.

112. Marshall L.M., Spiegelman D., Goldman M.B., Manson J.E., Colditz G.A.,

113. Barbieri R.L. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptiveuse in relation to the risk of uterine leiomyomata//Fertil.Steril.-1998a.-V.70.-P.432-439.

114. Marshal L.M., Spiegelman M.J., Manson J.E., Goldman M.B., Barbieri R.L., Stampfer M.J. Risk of uterine leiomyomata among premenopausal women in relation to body size and cigarette smoking//Epidemiology.-1998b.-V.9.-P.511-517.

115. Marugo M., Centonze M., Bernasconi D., Fazzuoli L., Berta S., Giordano G. Estrogen and progesterone receptors in uterine leiomyo-mas//Acta.Obstet.Gynecol.Scand.-1989.-V.68.-P.731-735.i

116. Murphy A.A., Kettel L.M., Morales A.J., Roberts V.J., Yen S.S. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1993.-V.76.-P.513-517.

117. Nilbert M., Heim S. Uterine leiomyomata cytogenetics//Genes Chromosomes Cancer.-1990.-V.2.-P.3-13.

118. Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Powell M., Sutri U., Sandberg A.A. Chromosome 7 biclonality in uterine leiomyoma//Cancer.Genet.Cytogenet.-1993.-V.67.-P.59-64.

119. Parazzini F., Le Vecchia C., Negry E., Cecchetti G., Fedele L. Epidemiologic characteristics of women with uterine fibroids: a case-control study// Ob-stet. Gynecol.-1988.-V.72.-P.853.-857.

120. Parazzini F., Negri E., La Vecchia C., Rabaiotti M., Luchini L., Villa A. Uterine myomas and smoking. Resulrs from Italian study//J.Reprod.Med.-1996b.-V.41.-P.316-320.

121. Parazzini F., Negri E., La Vecchita C., Chatenoud L., Ricci E., Guarnerio P. Reproductive factors and risk uterine fibroids//Epidemiology.-1996a.-V.7.-P.440-442.

122. Phipps S., Ying S., Wangoo A., Ong Y.E., Levi-Schaffer F., Kay A.B. The relationship between allergen-induced tissue eosinophilia and markers of repair and remodeling in himan atopic skin //J.Immunol.-2002.-V.169.-N.8.-P.4604-4612.

123. Polatti F., Viazzo F., Colleoni R., Nappi R.E. Uterine myoma in postmeno-pause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT//Maturitas.-2000.-V.37.-P.27-32.

124. Poncelet C., Benifla J. L., Batallan A., darai E., Madelenat P. Myoma and infertility: analysis of the literature. //Gynecol Obstet Fertil 2001 - 29(6) - P.413-421.

125. Pusztai L., Lewis C.E., Lorenzen J., McGee J.O. Growth factors: regulation of normal and neoplastic growth//J.Pathol.-1993.-V.169.-P. 191-201.

126. Ratech H., Stewart M.E. Uterine lieomyomas, serum cholesterol, and oral con-traceptived. A preliminary study of epidemiologic differences in Los Angeles, California and Albany, New York//Diagn.Gynecol.Obstet.-1982.-V.4.-P.21-24.

127. Ratner H. Risk Factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives/ZBr.Med J. (Clin.Res.Ed.).-l 986.-V.293.-P. 1027.

128. Reed W.B., Walker R., Horowitz R. Cutaneous leiomyomata with uterine leio-myomata//Acte.Derm.Venerol.-1973.-V.53.-P.409-416.

129. Rein M.C. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothe-sis//Environ.Health.Perspect.-2000.-V. 108 (suppl 5).- P.791-793.

130. Richards P. A., Tiltman A J. Anatomical variation of the oestrogen receptor in the non-neoplastic myometrium of fibromyomatous uteri//Virchows Arch.-1996.-V.428.-P.347-351.

131. Romieu I., Walker A.M., Jick S. Determination of uterine fibroids/ZPost.Market Surveill.-1991.-V.5.-P.l 19-133.

132. Ross R.K., Pike M.C., Vessey M.P., Bull D., Yeates D., Casadrande J.T. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contracep-tives//Br.Med.J. (Clin.Res.Ed.).-1986.-V.293.-P.359-362.

133. Sadan O., van Iddekinge В., van Gelderen C.J., Savage N., Backer P.J., van der Walt I.A. Oestrogen and progesterone receptor concentrations in leiomyoma and normal myometrium//Ann.Clin.Biochem.-1987.-V.24.-P.327-328.

134. Saleh M., Davis I.D., Wilks A.F. The paracrine role of tumour-derived mIL-4 on tumor-associated endothelium// Int.J.Cancer.-1997.-V.72.-P.664-672.

135. Samadi A.R., Lee N.C., Flanders W.A., Boring J.R. 3rd, Parris E.B. Risk factors for self-reported uterine fibroids: a case-control study//Am.J.Public.Health.-1996.-V.86.-P.858-862.

136. Sato F., Miyake H., Nishi M., Kudo R. Fertility and uterine size among Asian women undergoing hysterectomy for leiomyomas//Int.J.Fertil.-2000a.-V.45.-P.34-37.

137. Sato F., Miyake H., Nishi M., Mori M., Kudo R. Early normal menstrual cycle pattern and the development of uterine leiomyomas//.!.Womens Health Gend.BasedMed.-2000b.-V.9.-P.299-302.

138. Sato F., Nishi M., Kudo R., Miyake H. Body fat distribution and uterine leio-myomas//J.Epidemiol.-1998.-V. 8.-P .176-180.

139. Schwartz S.M., Voigt L., Tickman E., Yarbro P., Daling J., Scholes D. Familial aggregation of uterine leiomyomata// Am.J.Epidemiol.-2000.-V.151.-P.S10.

140. Senturk L.M., Sozen I., Gutierrez L., Arici A. Interleukin 8 production and.in-terleukin 8 receptor expression in human myometrium and leio-myoma//Am.J.Obstet. Gynecol.-2001 .-V. 184.-N.4.-P.559-566.

141. Shikora S.A., Niloff J.M., Bistrian B.R., Blackburn G.L. Relationship between obesity and uterine leiomyomata//Nutrition.-l 991.-V.7.-P.251-255.

142. Shimomura Y., Matsuto H., Samoto Т., Maruo T. Up-regulation by progesterone of proliferation cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomuoma//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1998.-V.83.-P.2192-2198.

143. Shipley G.D., Tucker R.F., Moses H.L. Type beta transforming growth factor/growth inhibitor stimulates entry of monolayer cultures of AKR-2B cells into S phase after a prolonged prereplicative interval/ZProc.Nat.Acad.Sci.USA.-1985 .-V.82.-P.4147-4151.

144. Sikorski R., Карее E., Zaleska W. Serum levels of proinflammatory cytokines in women with uterine myomas//Ginekol.Pol.-2001.-V.72.-N.12A.-P.1485-1488.

145. Soules M.R., McCarty K.S. Leiomyomas: steroid receptor content. Variation within normal menstrual cycles// Am.J.Obstet.Gynecol.-1982.-V.143.-P.6-l 1.

146. Sozen I., Arici A. Interactions of cytokines, growth factors and the extracellular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata.// Fertil. Steril.- 2002.-Vol. 78.-№l.-P. 1-12.

147. Stewart E.A., Nowak R.A. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era//Hum.Reprod.Update.-1996.-V.2.-P.295-306.

148. Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., Bethee C.L. Insulin-like growth factor I promotes leiomyoma cell growth in vitro// Am.J.Obstet.Gynecol.-1995.-V.172.-P.1837-1843; discussion 1843-1834.

149. Swartz C.D., Afshari C.A., Yu L., Hall K.E., Dixon D. Estrogen-induced changes in IGF-I, Myb family and MAP kinase pathway genes in human uterine leiomyoma and» normal uterine smooth muscle cell lines//Mol.Hum.Reprod.-2005.-V.l 1 .-N.6.-P.441-450.

150. Tabibzadeh S.S. Proliferate activity of lymphoid cells in human endometrium and in chronic endometritis//J.Clin.Endocrinol.Metabol.-1990.-V.70.-P.437-443.

151. Taioli E., Garte S.J., Trachman J., Garbers S., Sepkovic D.W., Osborne M.P. Ethnic differences in estrogen metabolism in healthy women//J.Natl.Cancer Inst.-1996.-V.88.-P.617.

152. Taylor C.V., Letarte M., Lye SJ. The expression of integrins and cadherins in normal human uterus and uterine leiomyomas// Am. J. Obstet. Gynecol.- 1996.-V.175.-N.2.-P.411-419.

153. Vang R., Medeiros L.J., Samoszuk M., Deavers M.T. Uterine leiomyomas with Eosinophils: a clinicopathologic study of 3 cases//IntJ.Gynecol.Pathol.-2001.-V.20.-№3.-P.239-243.

154. Velebil P., Wingo P. A., Xia Z. et al. Pate of hospitalization for gynecologic disorders among reproductive -age women in the United Stats. //Obstet. Gynec.-1995.-Vol. 86.-№5.-P. 746-769.

155. Vince G.S., Johnson P.M. Leukocyte populations and cytokine regulation in human uteriplacental tissues//Biochem.Soc.Trans.2000.-V.28.-N.2.-P.191-195.

156. Vollenhoven B.J., Herington A.C., Healy D.L. Messenger ribonucleic acid expression of the insulin-like growth factors and their binding protein in uterine fibroids and myometrium//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1993 .-V.76.-P.1106-1110.

157. Vollenhoven В J., Lawrence A.S., Healy D.L. Epidermal growth factor and transforming growth factor-beta in uterine fibroids and myp-metrium//Gynecol.Obstet.Invest.-1995 .-V.40.-P. 120-124.

158. Waldmarm H., Cobbold S. Regulation the immune response to transplants. A role for CD4+ redulatory cells? //Immunity.-2001.-V.14.-P.399-406.

159. Wallach E.E., Vlahos N.F. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management // Obstet. Gynecol.-2004.-V.104.-N2.-P.393-406.

160. Wilcox L.A., Koonin L.M., Pokras R., Strauss L.T., Xia Z., Peterson H.B. Hysterectomy in the United States//Obstet.Gynecol.-1994.-V.83.-P.549-555.

161. Witherspoon J.T., Butler V.W. The etiology of uterine fibroids with special reference to the frequency of their occurrence in the Negro: an hypothe-sis//Surg.Gynecol.Obstet.-1934.-V.58.-P.57-61.

162. Wolanska M., Sobolewski K. asic fibroblast growth factor in leio-myoma//Pol.Merkuriusz. Lek.- 2004.-V.17.-N.102.-P.590-592.

163. Wyshak G., Frisch R.E., Albright N.L., Albright Т.Е., Schiff I. Lower prevalence of benign diseases of the breast and benign tumours of the reproductive system among former college athletes compared to non-athletes//Br.J.Cancer.-1986.-V.54.-P.841-845.

164. Yamamoto Т., Takamori K., Okada H. Estrogen biosynthesis in leiomyoma and myometrium of the uterus//Horm.Metob.Res.-1984.-V.16.-P.678-679.

165. Yeh J., Rein M., Nowak R. Presence of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor (EGF) and EGF receptor demonstrable in monolayer cell cultures of myometria and leiomyomata//Fertil.Steril.-1991.-V.56.-P.997-1000.