Иммунные механизмы инвазивности эндометриальных клеток при эндометриозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Посисеев, Денис Владимирович

• Посисеев, Денис Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Посисеев, Денис Владимирович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОЬЗОР

1.1. Основные теории усиления инвазивности эндометриальной гкани при эндометриозе.

1.2. Значение экспериментальных моделей эндометриош в изучении ме-хани шов развития эктопического эндомегрия.

1.3. Факгоры регуляции инвазивных свойств эндометриальной ткани при эндометриозе.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы и объем исследований.

2.2. Экспериментальная модель .лцометршш.

2.3. Иммунологические методы исследования.*.

Глава 3. ИЗМЕНЕНИЕ ИНВАЗИВНЫХ СВОЙСТВ ЭНДОМЕТРИАЛЬНОЙ ТКАНИ В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ ОЧАГА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА У КРЫС

3.1. Характеристика экспрессии адгезионных молекул и внутриклеточного синтеза IL-6 эндометриальными лимфоцитами и макрофа1ами, ин-филырирующими очага экспериментального эндометриоза у крыс.

Глава 4. ИЗМЕНЕНИЕ ИНВАЗИВНЫХ СВОЙСТВ ЭНДОМЕТРИАЛЬНОЙ ТКАНИ ПРИ НАРУЖНОМ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ У ЧЕЛОВЕКА

4.1. Характеристика экспрессии адгезионных молекул и внутриклеточного синтеза IL-6 лимфоцитами, макрофагами и стромальными клсмками эутопического и эктопического эндометрия женщин с наружным гени-тальным эндометриозом. ^

4.2. Характеристика экспрессии мРНК ММР-2, TIMP-2 и TGFf3 в ткани эутопического и эктопического эндометрия женщин с наружным 1ени-тальными эндометриозом.

Глава 5. ЦИТОКИНОВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИНВАЗИВНЫХ СВОЙСТВ ЭНДОМЕТРИАЛЬНЫХ КЛЕТОК В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VITRO

5.1. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул и внутриклеточного синтеза IL-6 лимфоцигами и макрофагами эуюпического эндометрия здоровых женщин и женщин с эндометриозом.

5.2. Цитокиновая регуляция экспрессии мРНК ММР-2, TIMP-2 и TGF[3 в эутопическом эндометрия здоровых женщин и женщин с наружным генитальным эндометриозом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные механизмы инвазивности эндометриальных клеток при эндометриозе»

Актуальность темы исследования

Определение роли иммунных механизмов в развитии эктопической гкани является одной из самых актуальных задач клинической иммуноло1ии. Расшифровка этих механизмов поможет уточнить многие аспекты трансплантологии и новообразований. К патологиям, связанным с ростом эктопической ткани, относится эндометриоз, характеризующийся ростом эндометриальной ткани за пределами обычной локализации эндометрия, преимущественно в перитоне-альной полости (135, 152).

Несмотря на многолетние исследования, патогенез эндомефиоза 0С1ае1Ся до конца не установленным (1,2, 10, 152). Важную роль в развитии эндомет-риоидных гетеротопий в последние годы отводят иммунным механизмам, действующим на уровне эндометрия (151). К настоящему времени получены данные, свидетельавующие о том, что существуки особые механизмы, позволяющие эндометриальным клеткам женщин с эндометриоюм избегать иммунный надзор. К этим механизмам относят изменение антигенных свойств железистых и стромальных клеток эндометрия (151), изменение экспрессии разных классов белков теплового шока (110, 97). Большую роль в развитии ждоме]-риоза отводят повышенной способности эндометриальных клеток больных эн-дометриозом к пролиферации и инвазии (28, 40, 159). Для уючнения механизмов повышенной инвазивности эндометриальных клеток особый интерес имеет определение характера экспрессии интегриновых молекул и матриксных ме-таллопротеиназ в эндометрии при эндометриозе. Имеющиеся на сегодняшний день данные носят зачастую противоречивый характер (115, 151, 39, 43, 164) и не позволяют сделать однозначный вывод о роли этих факторов в патогенетических механизмах формирования эндометриоидных очагов.

Важную роль в изучении развития эктопического эндомефия играют экспериментальные модели эндометриоза. К настоящему времени разработан ряд моделей с использованием разных животных (мыши, кролики, крысы), которые позволили уточнить многие патофизиологические процессы, происходящие при формировании эндометриоидного очага (98, 147), что делае1 это модели перспективными в плане изучения иммунных основ развития эндометриоза. Использование экспериментальных моделей раскрывае1 широкие вснможносш выявления динамики изменения факторов, определяющих высокую инвазив-ность клеток эндометрия, на разных стадиях развшия жтопического эндометрия.

Известно, что в эктопическом эндометрии значительно меняется продукция целого ряда цитокинов и факторов роста (151, 16, 50, 146). Однако динамика изменения продукции цитокинов на разных стадиях формирования эктопического эндометрия остается пока еще не изученной, нет данных о роли отдельных клеточных популяции в изменении цитокинового фона эктопического эндометрия и значении цитокинов в рефляции инвазивных свойсш эндомефиал ьных клеток.

Таким образом, выявление иммунных механизмов, определяющих повышенную инвазивность эндометриальных клеток у человека и в эксиеримен-тльной модели эндометриоза, существенно расшириг наши предетвления о развитии эктопий в организме. Выявление факторов, регулирующих инвазив-ные свойства эндометрия, може1 послужить основой для разработки новых подходов к лечению эндоме триоза у человека. Цель работы:

С использованием экспериментальной модели усыновить новые имм>н-ные механизмы, определяющие усиление инвазивности эндометриальных клеток при формировании эктопического эндометрия, и выявить роль цитокинов в ее регуляции.

Задачи:

1. Определить характер экспрессии интегриновых молекул и внутриклеточного синтеза IL-6 эндометриальными лимфоцитами и макрофлиши на разных стадиях развития очага экспериментального эндометриоза.

2. Оценить экспрессию интегриновых молекул, внутриклеточный синтез IL-6 и экспрессию генов ММР-2, TIMP-2 и TGF(3 в эу топическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе у человека.

3. Установить роль цитокинов, продуцируемых инфильтрирующими очаг эндомефиоза МНК, в рефляции инваши эндомефил 1ьны\ к ююк

4. Обосновать новые подходы к коррекции повышенной инвазивносги эн-дометриальных клеток при эндометриозе с использованием цигокинсо-держащих препаратов.

Научная новизна исследования

Впервые установлено, что в рост эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом ассоциирован с усилением экспрессии CD49e на поверхности стромальных клеток эндометриоидного очага и с угне1ением экспрессии CD49e молекул лимфоцитами и макрофагами, инфильтрирующими ткань эутопиче-скот и эктопического эндомефия.

Впервые показано, что на ранних стадиях развития очага экспериментальною эндометриоза усиливается продукция IL-6 эндометриальными макрофагами, тогда как в сформировавшемся очаге эндомефиоза усиление продукции IL-6 обусловлено активностью эндометриальных лимфоциюв.

Выявлено, что в основе повышенной инвазивности эндометрия при эндометриозе лежит нарушение баланса активности факторов, регулирующих процессы протеолиза в ткани, что проявляется доминированием дейавия TIMP-2 на уровне эутопического эндометрия при эндомефиозе и усилением активности ММР-2 в эндометриоидном очаге.

Показано, что развитие эктопического эндометрия сопровождается усилением продукции и рецепции TGFP в ткани эндометриоидного очага.

Установлено, что цитокины, продуцируемые мононуклеарными клетками, инфильтрирующими очаг эндометриоза, приводят к нарушению функционального состояния эндометриальных лимфоцитов здоровых женщин и усиливают экспрессию мРНК TGF(3 в эндометрии, тогда как естес1 венный комплекс цитокинов, содержащихся в препарате «Суперлимф», нормализует экспрессию CD49e молекул и синтез IL-6 эндометриальными лимфоцитами и макрофа1ами у пациенток с эндометриозом.

Практическая значимость работы.

Установлена роль цитокинов в регуляции инвашвных свойств muomci-рия у женщин с эндометриозом, что может послужить основой для разработки новых методов лечения эндомефиоза с использованием цигокинсодержащих препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

Развитие и рост эктопического эндометрия связаны с нарушением экспрессии интегриновых молекул на поверхности стромальных и мононуклеар-ных клеток эндометрия и дисбалансом в продукции тканевых металлопрогеи-наз и их ингибиторов, что приводиi к усилению инвашвных своис1в зндомш-рия.

Изменение инвазивных свойств эндометриальных клеток ассоциировано с изменением продукции и рецепции цитокинов в эутопическом и эктопическом эндометрии; восстановление естественного цитокинового фона приводит к нормализации параметров, определяющих инвазивный потенциал эндометрия.

Реализация результатов работы.

Результаты диссертационной работы внедрены в практику гинекологической клиники ФГУ «Ивановский научно-исследова1ельский инсшгут ма1ерин-ства и детства имени В.Н.Городкова Федеральною аюшава по правоочране-нию и социальному развитию».

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005), на научной конференции «Молодая наука - развшию Ивановской области» (Иваново, 2005), на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), на VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), на научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2006» в рамках областного фестиваля «Молодая наука - развитию Ивановской области» (Иваново, 2006), на Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006). Личное участие автора.

Самостоятельно проводилась работа с экспериментальными животными, выполнялись иммунологические исследования. Была проведена сис1ематизация полученных результатов, их статистическая обработка, описание полученных результатов. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 116 сфаницах машинописною тексы, содержит введение, обзор литературы, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводи и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 11 отечественных и 153 иностранных источника. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Посисеев, Денис Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Изменение инвазивных свойств эндометриальной ткани в процессе формирования эктопического эндометрия связано с нарушением экспрессии интегриновых молекул на поверхности стромальных и мононуклеарных клеток эндометрия, изменением цитокинового профиля и дисбалансом в продукции тканевых протеолитических ферментов.

2. В процессе развития очага экспериментальною эндометриоза усиливается экспрессия CD49e молекул эндомефиальными -лимфоцитами крыс, при этом на поздних этапах патологического процесса снижается уровень С049е-позитивных макрофаюв. У пациенток с эндометриозом отмечается снижение экспрессии CD49e молекул лимфоцитами, инфильтрирующими ткань эутопического и эктопического эндометрия, и макрофагами очага эндометриоза при повышении уровня CD49e+ стромальных эндометриальных клеток в эндометриоидных гетероюпиях.

3. На ранних этапах развития очага экспериментального эндометриоза у крыс резко усиливается внутриклеточный синтез IL-6 эндометриальными макрофагами, на поздних этапах формирования эндомефиоидных гетеротопий уровень IL-6+ макрофагов снижается, но увеличивается содержание IL-6-позитивных лимфоцитов. Как в эутопическом, гак и в эктопическом эндометрии женщин с эндометриозом значительно повышается внутриклеточный синтез IL-6 лимфоцитами, но снижается содержание эндометриальных макрофагов, продуцирующих IL-6.

4. В ткани эутопического эндометрия женщин с эндометриозом и в эндо-метриоидном очаге повышена экспрессия мРНК ММР-2 и TIMP-2 по сравнению с показателями эндометрия здоровых женщин, при этом в эутопическом эндометрии при эндометриозе экспрессия мРНК TIMP-2 превышает таковую для ММР-2, а в эктопическом эндометрии уровень экспрессии мРНК ММР-2 достоверно повышен по сравнению с уровнем экспрессии гена TIMP-2.

5. В эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом снижается экспрессия CD 105 молекул на поверхности стромальных клеток, тогда как в эндометриоидном очаге усиливается экспрессия рецепторов к TGF(3 стромальными клетками и повышается уровень мРНК TGF(3 в ткани.

6. Цитокины, продуцируемые МНК очага эндометриоза, при воздействии на эндометрий здоровых женщин угнетают экспрессию CD49e молекул на поверхности лимфоцитов, усиливают продукцию IL-6 эндомефиальны-ми лимфоцитами и повышают уровень экспрессии в ткани мРНК TCiFp. Естественный комплекс цитокинов, содержащихся в препарате «Суперлимф», при воздействии на эндометрий здоровых женщин уменьшает внутриклеточный синтез IL-6 лимфоцитами, при воздействии на эндометрий женщин с наружным эндометриозом - нормализует экспрессию CD49e молекул и уровень внутриклеточной продукции IL-6 в популяциях лимфоцитов и макрофагов, а также снижает экспрессию мРНК ММР-2 в ткани эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проведение клинических испытаний препарата «Суперлимф» для решения вопроса о возможности его применения для лечения наружного эндометриоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Посисеев, Денис Владимирович, 2006 год

1. Адамян J1.B., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей // М.:Медицина, 1998.-320 с.

2. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Распространенные формы генитального эндометриоза // Тр. межд. конгр. по эндометриозу с курсом эндоскопии Москва, 1996.-С.30-36.

3. Анциферова Ю.С. Иммунные механизмы формирования эндометриоидных гетеротопий различной локализации//Автореф. Дисс.д.б.н. Москва, 2004.- 44 с.

4. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Иммуноциюкины и локальная иммуно-коррекция//Иммунология.-1995.-N1.- С.4-7.

5. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, коплемеша и современные методы иммунною анализа (учебное пособие) // Российский Государственный университет.-Москва, 2001.158 с.

6. Крамарева Н.Л., Сельков С.А., Ярмолинская М.И., Павлов О.В. Изучение роли цитокинов в патогенезе эндометриоза и выборе иммунокорриги-рующей терапии// Ж. Медицинская иммунология.-2002.-Т.4.-М.2.-С.278-279.

7. Куявская Д.В., Григорян К.В., Торубаров С.Ф., Сухих Г.Т. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом // Проблемы репродукции.-1999.-N.2.-C.62-64.

8. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодейсгвия.-М.:Медицина, 1995.- 224 с.

9. Ю.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М.:Медицина, 1996.- 330 с.

10. ЬЯрилин А.А. Основы иммунологии: Учебник.-М.: Медицина, 1999.-608 с.

11. Akoum A., Lemay A., Brunet C., Herbert J. Cytokine-induced secretion of monocyte chemotactic protein-1 by human endometriotic cells in culture // Am.J.Obstet.Gynecol.-1995.-Vol. 172.-P.594-600.

12. Alviggi C., Clarizia R., Cadente C.C., Borrelli M.L., Castaldo G., Pagano Т., De Placido G. Endometriosis: an enigma between the immune system and the endometrium // Gynecological Endocrinology.-2004.-Vol.l8.-Suppl. 1.-P.221-222.

13. Aplin J.D., Spanswick C., Behzad F., a.e. Integrins 05, |33, and aw are api-cally distributed in endometrial epitheIium//Mol.Hum.Reprod.-1996.-VoI.2.-P.527-534.

14. Arici A., Seli E., Zeynelogu H.B., Senturk L.M., Oral E., Olive D.L. Inter-leukin-8 induced proliferation of endometrial stromal cells: a potential autocrine growth factor//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1998.-V.83.-N.4.-P. 1200112005.

15. Arici A. Local cytokines in endometrial tissue: the role of interleukine-8 in the pathogenesis of endometriosis//Ann.NY Acad.Sci.-2002.-Vol.955.-P.101-109.

16. Badway S.Z., Cuenca V., Stitzel A., Tice D. Immune rosettes of Г and В lymphocytes in infertile women with endometriosis // J.Reprod.Med.-1987.-Vol.32.-P. 194-197.

17. Beiiard A., Donnez J., Nisolle M., Foidart J.M. Localization of Iaminin, fi-bronectin, E-kadgerin, and integrins in endometrium and endometriosis//Fertil. SteriI.-1997.-Vol.67.-P.266-272.

18. Beliard A.A., Noel A., Frankenne F., Foidart J. Role of endocrine status and cell type in adhesion of human endometrial cells to the peritoneum in nude mice//Fertil.Steril.-2002.-Vol.78.-P.973-978.

19. Berkkanoglu M., Arici A. Immunology and endometriosis //Am.J.Reprod.Immunol.-2003.-Vol.50.-P.48-59.

20. Birkedal-Hansen H., Moore W.G.L., Bodden M.K. Matrix metalloproteinases: a review//Cri.Rev.Oral.Biol.Med.-1993.-Vol.4.-P. 197-250.

21. Blumenthal R.D., Samoszuk M., Taylor A.P., Brown G., Alisaukas R., Goldenberg D.M. Degranulating eosinophils in human endometriosis // Am.J.Pathol.-2000.-Vol. 156.-N.5.-P. 1581-1588.

22. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction//P.S.E.B.M.-2000.-Vol.223.-P.331-343.

23. Braun D.P., Ding J., Shen J., Rana N., Fernandez B.B., Dmowski W.P. Relationship between apoptosis and the number of macrophages in eutopic endometrium from women with and without endometriosis// Fertil. Steril.-2002.-Vol.78.-N.4.-P.830-835.

24. Braundmeier A.G., Fazleabas A.T., Lessey B.A., Guo H., Toole B.P., Nowak R.A. Extracellular matrix metalloproteinase inducer regulates metalloproteinases in human uterine endometrium//J.Clin.Endocrinol.Metab.- 2006,-Vol.91 .-N.6.-P.2358-2365.

25. Brenner R.M., Nayak N.R., Slayden O.D., Crichley N.O., Kelly R.W. Premenstrual and menstrual changed in the macaque and human endometrium: relevance to endometriosis//Ann.NY Acad.Sci.-2002.-Vol.955.-P.60-74.

26. Вгипег K.L., Matrisian L.M., Rodgers W.H., Gorstein P., Osteen K.G. Suppression of matrix metalloproteinases inhibits establishment of ectopic lesions by human endometrium in nude mice//J.Clin.Invest.- 1997.-Vol.99.-P.2851-2857.

27. Bulmer J.N., Jones R.K., Searle R.F. Intraepithelial leukocytes in endometriosis and adenomyosis: comparison of eutopic and ectopic endometrium with normal endometrium//Hum Reprod.-1998.-Vol.l3.-N.I0.-P.2910-2915.

28. Chernyshov V.P., Slukvin I.I., Bondarenko G.I. Phenotypic characterization of CD7+, CD3+, and CD8+ lymphocytes from first trimester human decidua using two-color flow cytometry// Am.J.Reprod.ImmunoI.-1993.-VoI.29.-N.l .-P.5-16.

29. Chung H.W., Wen Y., Choi E.A., Hao-Li., Mopn H.S., Yu H.K., Polan N.L. Pleiotrophin (PTN) and midkine MK mRNA expression in eutopic and ectopic endometrium in advanced stage endometriosis// Mol.Hum.Reprod.-2002a.-Vol.8.-N.4.-P.350-355.

30. Ciavattini A., Pierantoni A., Lucarini G., Montik N., Baiocchi R., Cere I., Tiezzi A., Tranquilli A.L., Goteri G. CDC42 and endometriosis: immunohisto-chemical study an eutopic endometrioum//Gynecological Endocrinology.-2004.-Vol.l8.-Suppl. 1.-P.223.

31. Clark E.A. Brugge J.S. Integrins and signal transduction pathways: the road taken//Science.-1995.-Vol.268.-P.233-240.

32. Cox K.E., Piva M., Shrpe-Timms K.L. Differential regulation of matrix metal-loproteinase-3 gene expression in endometriotic lesions compared with endo-metrium//Biology of Reproduction.-2001.-Vol.65.-P.l 297-1303.

33. Curry T.S., Osteen K.G. 1 he matrix metalloproteinase system: changes, regulation and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cy-cle//Endocrine Rewiews.-2003.-Vol.24.-N.4.-P.428-465.

34. D'Hooghe T.M., Bambra C.S., Raeymaekers B.M., Koninckx P.R. Serial laparoscopies over 30 months show that endometriosis in captive baboons (Papio anubis, Papio cynocephalus) is a progressive disease//FErtil/Steril.-1996,-Vol.65 .-P.645-649.

35. DiZerega G.S., Barber D.L., Hodgen G.D. Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance and suppression //Fertil. Steril.-1980,-Vol.33.-P.649-653.

36. Dmowski W.P., Ding J., Shen J., Rana N., Fernandez B.B., Braun D.P. Apop-tosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis//Hum.Reprod.-2001 .-Vol. 16.-N.9.-P. 1802-1808.

37. Donnez J., Smoes P., Gillerot S., Casanas-Roux F., Nisolle M Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis//Hum.Reprod.-1998.-Vol.l3.-P. 1686-1690.

38. Fernandez-Shaw R., Clarke M.T., Hicks В., Naish C.E., Barlow D.H., Starkey P.M. Bone marrow-derived cell populations in uterine and ectopic endo-metrium//Hum.Reprod.-1995.-Vol.l0.-N.9.-P.2285-2289.

39. Fernandez-Shaw R., Barlow D.H., Marshall J.M., e.a. Plasminogen activators in ectopic and uterine endometrium //Fertil.Steril.-1995.-Vol.65.-P.45-51.

40. Gaetje R., Kotzian S., Herrmann G., Baumann R., Starzinkipowitz A. Invasiveness of endometriotic cells in vitro//Lancet.-1995.-Vol.346.-P. 1463-1464.

41. Gaetje R., Kotzain S., Herrmann G., Baumann R., Starzinski-Powitz A. Non-malignant epithelia cells, potentially invasive in human endometriosis, lack the tumor suppressor molecule E-cadgerin //Am.J.Pathol.-1997.-Vol.l50.-N.2.-P.461-467.

42. Garza D., Mathur S., Doxd M.M., Smith L.F., Williamson И.О. Antigenic difference between the endometrium of women with and without endometrio-sis//J.Reprod.Fertil.-1991.-VoI.36.-P. 177-182.

43. Gazvani R., Templeton A. New considerations for the pathogenesis of endometriosis // International Journal of Gynecology & Obstetrics.- 2002.- V.76.-P.l 17-126.

44. Gharaee-Ermani M., Phan S.H. The role of eosinophils in pulmonary fibrosis (review)//Int. J.MoI.Med.-l998.-Vol.1.-P.43-53.

45. Grummer R., Schwarzer F., Bainczyk K., Hess-Stumpp H., Regidor P.A., Schindler A.E., Winterhdger E. Peritoneal endometriosis: validation ofan-vivo model//Hum.Reprod.-2001 .-Vol. 16.-N.8.-P. 1736-1743.

46. Halban J. Hysteroadenosis metaplastica // Wien.Klin.Wochenschr.- 1924.-Vol.23.- P. 1205-1206.

47. Hammond M.G., Oh S.T., Anners J., e.a. The effect of growth factors on the proliferation of human endometrial stromal cells in culture// Am.J.Obstet.Gynecol.-1993 .-Vol. 168.-N.4.-P. 1131-1136.

48. Hart I.R., Goode N.T., Wilson R.E. Molecular aspects of the metastatic cas-cade//Biochem.Biophys Acta.-1989.-Vol.989.-P.65-84.

49. Hemler M.E. VLA proteins in the integrin family: structures, functions and their role on leukocytes//Ann.Rev.Immunol.-1990.-Vol.8.-P.365-400.

50. Huang H.F., Hong L.H., Tan Y., Sheng J.Z. Matrix metalloproteinase 2 is associated with changes in steroid hormones in the sera and peritoneal fluid of patients with endometriosis//Fertil Steril. 2004.-Vol.81.-N.5.-P. 1235-1239.

51. Jaattela M. Overexpression of major heat shock protein hsp70 inhibits tumor necrosis Factor-induced activation of phospholipase A2//J.Immunol.-1993.-Vol. 151 .-P.4286-4294.

52. Jertak M., Baranowski W., Rachberger Т., Gorski A. Enhanced 'Г cells interactions with extracellular matrix proteins in infertile women with endometrio-sis//Immunology Letters.-2001 .-Vol.81 .-P.65-70.

53. Jolicoeur С., Boutouil M., Drowin R., Paradis I., Lemay A., Akoum A. Increased expression of monocyte chemotactic protein-1 in the endometrium of women with endometriosis// Am.J.Pathol.-1998.-Vol. 152.-N. 1 .-P. 125-133.

54. Jones R.K., Bulmer J.N., Searle R.F. Immunohistochemical characterization of stromal leucocytes in ovarian endometriosis: comparison of eutopic and ectopic endometrium with normal endometrium//FertilSteril.-1996.-Vol.66.-P.81-89.

55. Jurgensen A., Mettler L., Volkov N., Parwaresch R. Proliferative activity of the endometrium throughout the menstrual cycle in infertile women with and without endometriosis//Fertil.Steril.-1996.-Vol.66.-P.369-375.

56. Kats R., Metz C.N., Akoum A. Macrophage migration inhibitory factor is markedly expressed in active and early-stage endometriosis le-sions//J.Clin.Metab.-2002.-Vol.87.-N.2.-P.883-889.

57. Kennedy S. The genetics of endometriosis // J.Reprod. Med.- 1998.- ol.43.-P.263-268.

58. Khan K.N., Masuzaki H., Fujishita A., Kitajima M., Sekine I., Ishimaru Г. Differential macrophage infiltration in early and advanced endometriosis and adjacent peritoneum//FertiI.Steril.-2004.- Vol.81 .-N.3.-P.652-661.

59. Kim L.T., Yamada K.M. The regulation of expression of integrin recep-tors//Proc.Soc.Exp.Biol.Med.-l 997.-V.214-P. 123-131.

60. Kokorine I., Eeckout Y., Nisolle M., Courtoy P.J., Donnez J., Marbaix E. Expression of interstial collagenase (matrix proteinase-1) is related to the activity of human endometriotic lesion//Fertil.Steril.-1997.-V.68.-P.246-251.

61. Koninckx P.R., Barlow D., Kennedy S. Implantation versus infiltration: the Sampson versus the endometriotic disease theory //GynecoI.Obstet.Invest.-1999.-Vol.47 Suppl 1.- P.3-9.

62. Laudanski P., Szamatowicz J., Ramel P. Matrix metalloproteinase-13 and membrane type-1 matrix metalloproteinase in peritoneal fluid of women with endometriosis//Gynecol. Endocrinol.- 2005.-Vol.21.-N.2.-P. 106-110.

63. Lebovic D.I., Mueller M.D., Taylor R.N. Immunobiology of endeometriosis // Fertil.Steril.-2001 .-Vol.75.-N. 1 .-P. 1-10.

64. Lebovic A.I., Baldocchi R.A., Mueller M.D., Taylot AR.N. Altered expression of a cell-cycle suppressor gene, Tob-1, in endometriotic cells by cDNA array analyses//Fertil Steril.-2002.-Vol.78.-N.4.-P.849-854.

65. Lessey B.A., Castelbaum A.J., Buck C.A., e.a. Further characterization of endometrial integrins during the menstrual cycle and in pregnancy// Fertil.Steril.-1994,-Vol. 62.-P.497-506.

66. U Y., Lang J.H. Expressions of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 mRNA in endometriosis//Zhonghua.Fu.Chan.K.e.Za. Zhi. 2006.-Vol.41.-N.l.-P.30-33.

67. Milingos S., Mavrommatis C., Elshikh A., Kallipolitis G., Loutradis D., Dia-komanolis E., Michalas S. Fecundity of infertile women with minimal or mild endometriosis. A clinical study//Arch.Gynecol.Obstet.-2002.-Vol.267.-P.37-40.i

68. Mulayim N., Savlu A., Guzeloglu-Kayisli O., Kayisli U.A., Arici A. Regulation of endometrial stromal cell matrix inetalloproteinase activity and invasiveness by interleukin-8 //FertiI.Steril.-2004.-Vol.81, Suppl 1.-P.904-911.

69. Munson L., Upaclhyaya N.B., Van Meter S. Platelet derived growth factor promotes endometrial epithelial cell proliferation//Am.J.Obstet.Gynecol.-1995.-Vol 173.-N.6.-P. 1820-1825.

70. Nagase H., Woessner Jr. J.F. Matrix metalloproteinases//J.Biol.Chem.-1999.-Vol.274.-P.21491-21494.

71. Nap A.W., Dunselman G.A., de Goeij A.F., Evers J.L., Groothuis P,G, Inhibition MMP activity prevents the development of endometriosis in the chicken chorioallantoic membrane model//Hum.Reprod.-2004.-Vol. 19.-N. 10.-P.2180-2187.

72. Nip M.M.C., Miller D., Taylor P.V., Gannon M.J., Hancock K.W. Expression of heat shock protein 70 kDA in human endometrium of normal and infertile women //Hum.Reprod.-1994.-Vol.9.-P. 1253-1256.

73. Nisolle M., Casanas-Roux F., Donnez J. Early-stage endometriosis: adhesion and growth of human menstrual endometrium in nude mice // Fertil.Steril.-2000a.- Vol.74.-N2,- P.306-312.

74. Nisolle M., Casanas-Roux F., Marbaix E., Jador P., Donnez J. Transplantation of cultured explants of human endometrium into nude mice//Hum.Reprod.-2000b.-Vol.l 5.-P.45-51.

75. Nothnick W.B. Treating endometriosis as an autoimmune dis-ease//Fertil.Steril.-2001.-Vol.76.-N.2.-P.223-231.

76. Pizzo A., Salmeri F.M., Ardita F.V., Sofo V., Tripepi M., Mariso S. Behavior of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis //Gynecol.0bstet.lnvest.-2002.-Vol.54.-N.2.-P.82-87.

77. Qu F., Zhou J., Ma B. The effect of Chines herbs on the cytokines of rats with endometriosis//!Altern.Complement.Med.-2005.-Vol. 11 .-N.4.-P.627-630.

78. Regidor P.A., Bvogel C., Regodpr M., Schindler A.E., Winterhager E. Expression pattern of integrin adhesion molecules in endometriosis and human endometrium//Hum.Repod.Update.-1998,-Vol.4.-P.710-718.

79. Rier S.E., Martin D.C., Bowman R.E., Dmowski W.P., Becker J.L. Endometriosis in rhesus monkey (Macaca mulatta) chronically exposed to 2,3,7,8,-therachlordibenzo-p-dioxin//Fundam.Appl.Toxicol.-1993.-Vol.21 .-P.433 441.

80. Rodgers W.H., Osteen K.G., Matrisian L.M., Navre M., Giudice L.C. Gor-stein F. Expression and localization of matrilysin, a matrix metalloproteinase, in human endometrium during the reproductive cycle//Am.J.Obstet.G>necol.-1993.-Vol. 168.-P.253-260.

81. Saito Т., Mizumoto H., Kuroki K., Fujii M., Mori S., Kudo R. Expression of MMP-3 and TIMP-1 in the endometriosis and the influence of dana-zol//Acta.Obstet.Gynecol.Jpn.-1995.-Vol.47.-P.495-496.

82. Salamonsen L.A., Woolley D.E. Menstruation: induction by matrix metallo-proteinases and inflammatory cells//J.Reprod.Immunol.-1999.-V.44.-P.l-27.

83. Salamonsen L.A., Lathbury L.J. Endometrial leukocytes and menstrua-tion//Hum.Reprod.Update.-2000.-Vol.6.-P. 16-27.

84. Schatz F., Krikun G., Runic R., Wang E.Y., Hausknecht V.A., Loclwood C.J. Implications of decidualization-accotiated protease expression in implantation and menstruation//Semin.Reprod.Rndocrinol.-1999.-Vol. 17.-P.3-12.

85. Schenken R.S., Asch R.H. Surgical induction of endometriosis in the rabbit: effects on fertility and concentrations of peritoneal fluid prostagland-ins//Fertil.Steril.-1980.-Vol.34.-P.581-587.

86. Sharpe-Timms K.L., Muscolino G.M., Bruner K.L., Osteen K. Differential expression and localization of tissues inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) in endometrium and endometriosis // Fertil.Steril.-1996.-Vol.66.-P.35-36.

87. Sharpe-Timms K.L., Cox K.E. Paracrine regulation of matrix metalloproteinase expression in endometriosis//Ann.NYAcad.Sci.-2002.-Vol.955.-P.147-156.

88. Sidell N., Han S.W., Parthasarathy S. Regulation and modulation of abnormal immune responses in endometriosis // Ann. NY Acad.Sci.-2002.-Vol.955.-P. 159-173.

89. Sillem M., Prifti S., Neher M., Runnebaum B. Extracellular matrix remodeling in the endometrium and its possible relevance to the pathogenesis of endometriosis //Hum.Reprod.Update.-1998.-Vol.4.-P.730-735.

90. Somigliana E., Vigano P., Rossi G., Carinelli S., Vignali M., Panina-Bordignon P. Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12 in a murine model of endometriosis//Hum.Reprod.-1999.-Vol. 14.-P.2944-2950.

91. Somigliana h., Chiodini A., Odorizzi M.P., Pompei F., Vigano P. The thera-phy of endometriosis. New prospects//Minevra Ginecol.-2003.-Vol.55.-N.l.-P. 15-23.

92. Spuijbroek M.D.E.H., Dunselman G.A.J., Menheere P.P.C.A., Evers J.L.H. Early endometriosis invades the extracellular matrix //Fertil.SteriL-1992.-Vol.58-P.929-933.

93. Starzinski-Powitz A., Gaetje R., Zeitvogel A., e.a. Tracing cellular and molecular mechanisms involved in endometriosis//Hum.Repod.Update.-1998.-Vol.4.-P.724-729.

94. Starzinski-Powitz A., Zeitvogel A., Schreiner A., Baumann R. In search of pathogenic mechanisms in endometriosis: the challenge for molecular cell biology //Current Molecular Medicine.- 2001.- Vol. 1 N 6,- P.655-664.

95. Story L., Kennedy S. Animal studied in endometriosis: a review//ILAR Jour-nal.-2005.-Vol.25.-N.2.-P. 132-138.

96. Sumathi V.P., McCluggage W.G. CD10 is useful in demonstration endometrial stroma at ectopic sited and in confirming a diagnosis of endometriosis.-J.Clin.Pathol.-2002.-Vol.55.-P.391-392.

97. Swiersz L.M. Role of endometriosis in cancer and tumor development//Ann. N.Y. Acad. Sci.-2002.-Vol.955.-P.281-292.

98. Tabibzadeh S. The signal and molecular pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodellling //Mol.Hum.Reprod.-1996.-Vol.2.-P.77-92.

99. Tsudo Т., Harada Т., Iwabe Т., Tanikawa M., Nagano Y., Ito M., Taniguchi F., Terakawa N. Altered gene expression and secretion of interleikin-6 in stromal cells derived from endometriotic tissues//Fertil.Steril.-2000.-Vol.73.-N2.-P.205-211.

100. Uchiide I., Ihara Т., Sugamata M. Pathological evaluation of the rat endometriosis model//Fertil.Steril.-2002.-Vol.78.-№.4.-P.782-786.

101. Ueda M., Yamashita Y.\ Takehara M., Terai Y., Kumagai K., Ueki K., Kanda K., Hung Y.C., Ueki M. Gene expression of adhesion molecules and matrix metalloproteinases in endometriosis//Gynecol.Endocrinol.-2002.-Vol. 16.-N.5.-P.391-402.

102. Vernon M.W., Wilson E.A. Studies on the surgical induction of endometriosis in the rat//Fertik.Steril.-1985.-Vol.44.-P.684-694.

103. Vinatier D., Cosson M., Dufour P. Is endometriosis an endometrial dis-ease?//European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biol-ogy.-2000.-Vol.91.-P. 113-125.

104. Vinatier D., Orazi G., Cosson M., Dufour P. Theories of endometriosis // Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.BioI.-2001 .-Vol.96.- P.21 -34.

105. Vouri K. Integrins signaling: Tyrosine phisphorylation events in focal adhe-sions//J.Membr.Biol.-1998.-Vol. 165.-P. 191 -199.

106. Waller K.G., Lindsay P., Curtis P., Shaw R.W. The prevalence of endometriosis in women with infertile partners// Eur. J. Obstet. Gynecol.- 1993.-Vol.48.- P.135-139.

107. Wang H., Keiser J.A. Vascular endothelial growth factor up-regulates the expression of matrix metalloproteinases in vascular smooth muscle cells: role of flt-l//Citc.Res.-1998.-Vol.83.-P.832-840.

108. Wang Y., Zhang L., Wang X. Study of the distribution of lymphocytes subsets in the eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis //Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2001.-Vol.36.-N.2.-P.85-88.

109. Wei Y.Q., Zhao X., Kariya Y., Futaka H., Keisuke Т., Uchida A Induction of apoptosis by quercetin: involvement of heat shock protein //Cancer.Res.-1994.-Vol.54.-P.4952-4957.

110. Wentz R.J., Heinzl H. Localization of matrix metalloproteinase-2 in uterine endometrium and ectopic implants//Gynecol.Obstet.Invest.-1998.-Vol.45.-P.253-257.

111. Wingfield M., Macpherson A., Healy D.L., Rogers R.A.W. Cell proliferation is increased in the endometrium of women with endometriosis //Fertil.Steril.-1995.-Vol.64.-P.340-346.

112. Witz С.A., Montoya I.A., Dey T.D., Schenken R.S. Characterization of lymphocyte subpopulations and T cell activation in endometrio-sis//Am.J.Reprod.Immunol.-1994.-Vol.32.-P. 173-179.

113. Wu M.Y., Ho H.N. The role of cytokines in endometriosis // Am. J. Reprod. Immunol.-2003.-Vol.49.-P.285-296.

114. Zamah N.M., Dodson M.G., Stephens L.C., Buttram V.C., Besch P.K., Kaufmen R.H. Transplantation of normal and ectopic human endometrial tissue into athymic nude mice//Am.J.Obstet.Gynecoi.-1984.-Vol.l49.-P.591-597.

115. Zhang J., Salamonsen L.A. Tissue inhibitor of metalloproteases (TIMP)-l, -2 and -3 in human endometrium during the menstrual cycle//Mol. Hum. Reprod. 1997.-Vol.3.-P.735-741.

116. Zhou H.E., Nothnick W.B. The relevancy of matrix metalloproteinase system to the pathothysiology of emdometriosis//Frot.Biosci.-2005.-Vol.l0.-N.l.-P.569-575.