Роль клеток фагоцитарного ряда в патогенезе миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Соснина, Анна Евгеньевна

• Соснина, Анна Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соснина, Анна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ ФАГОЦИТАМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЕМПА И ТИПА РОСТА ОПУХОЛИ.

3.1. Особенности экспрессии функциональных и сигнальных молекул фагоцитами периферической крови у женщин с миомой матки в зависимости от темпа и типа роста опухоли.

3.2. Особенности экспрессии функциональных и сигнальных молекул макрофагами эндометрия женщин с миомой матки в зависимости от темпа и типа роста опухоли.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ФАГОЦИТОВ У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ НА СИСТЕМНОМ И ЛОКАЛЬНОМ УРОВНЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЕМПА И ТИПА ЕЕ РОСТА.

4.1. Особенности внутриклеточной продукции цитокинов моноцитами и нейтрофилами периферической крови женщин с миомой матки в зависимости от темпа и типа роста опухоли.

4.2. Особенности внутриклеточной продукции цитокинов макрофагами эндометрия женщин с миомой матки в зависимости от темпа и типа роста опухоли.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА И ПРОДУКЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ЭНДОМЕТРИИ И ОПУХОЛЕВЫХ УЗЛАХ У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ.

5.1. Особенности содержания 1Ь-1р, 1Ь-8 и МСР-1 в экстрактах эндометрия у женщин с миомой матки в зависимости от темпа и типа опухолевого роста.

5.2. Особенности содержания 1Ь-1р, 1Ь-8 и МСР-1 в экстрактах опухолевых узлов у женщин с миомой матки в зависимости от размера и типа роста опухолевых узлов.

5.3. Характеристика экспрессии мРНК 1Ь-8 в эндометриальной ткани у женщин с миомой матки в зависимости от темпа и типа роста опухоли.

5.4. Особенности экспрессии мРНК 1Ь-8 в ткани миоматозных узлов в зависимости от их размера и типа роста.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль клеток фагоцитарного ряда в патогенезе миомы матки»

Актуальность темы исследования

Миома матки — доброкачественная гормонально-зависимая опухоль, развивающаяся в миометрии в результате гипертрофии и пролиферации элементов мышечной и соединительной ткани [5, 32, 34]. Миома матки традиционно считается наиболее распространенным гинекологическим заболеванием, частота встречаемости которого среди женщин старше 35 лет колеблется по данным разных авторов от 25% до 50% [32, 37, 111, 70, 95]. Миома матки оказывает отрицательное влияние на менструальную и репродуктивную функции, общее состояние здоровья женщины [70, 95].

Патогенез миомы матки до конца не установлен. Исследованиями последних лет показано, что развитие миомы матки ассоциировано со значительными иммунными нарушениями [13, 14, 20, 29, 82]. Установлено, что развитие миомы матки и ее рост сопровождаются выраженным повышением уровня ряда провоспалительных цитокинов и факторов роста в ткани самой миомы [67, 111, 124]. Фагоциты являются основными продуцентами провоспалительных цитокинов [11]. Однако нет данных о том, в какой мере меняется продукция цитокинов фагоцитами при миоме матки в зависимости от темпа и типа роста опухоли.

Известно, что фагоцитарные клетки играют важную роль в поддержании клеточного гомеостаза и противоопухолевой защите, участвуя в регуляции процессов ангиогенеза, регенерации, дифференцировки и клеточной пролиферации [77, 119, 124]. Имеющиеся работы свидетельствуют о значительных нарушениях экспрессии различного рода рецепторов и цитокинового профиля фагоцитов при опухолевом росте [51, 94, 98, 109, 119]. Получены данные, свидетельствующие о вовлечении toll-like рецепторов (TLR) в регуляцию фагоцитарными клетками опухолевого роста [45, 122]. Так, по литературным данным экспрессия TLR3 и TLR4 связана с ростом аденокарциномы [45]. Известно, что этот класс рецепторов является мощным индуктором адаптивного иммунитета, проводит сигнал в клетку, запуская цитокиновый каскад при взаимодействии со своими специфическими лигандами [12, 36, 50]. Однако отсутствуют данные о взаимосвязи между характером экспрессии ТЪЯб, продукции цитокинов фагоцитарными клетками и ростом миомы матки.

Таким образом, определение роли фагоцитов в механизмах развития доброкачественного опухолевого роста у женщин с миомой матки является актуальной задачей современной клинической иммунологии, так как позволит уточнить иммунные механизмы, участвующие в развитии противоопухолевого ответа.

Цель исследования

На основании определения особенностей фенотипа и цитокинового профиля фагоцитов на системном и локальном уровне у женщин с миомой матки стабильно малых размеров и с быстрорастущей миомой матки, уточнить роль клеток фагоцитарного ряда в иммунных механизмах, определяющих темп и тип роста опухоли.

Задачи исследования

1. Установить закономерности изменения фенотипа клеток фагоцитарного ряда на системном и локальном уровне при миоме матки в зависимости от темпа и морфологического типа роста опухоли.

2. Определить особенности экспрессии сигнальных молекул ТЫ1-2 и ТЬЯ-4 на поверхности клеток фагоцитарного ряда у женщин с миомой матки с различным темпом и типом роста опухоли.

3. Выявить особенности синтеза и продукции цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-12, 1№у, 1Ь-8, 11.-10) фагоцитами периферической крови и эндометрия у женщин с миомой матки в зависимости от темпа и типа роста опухоли.

4. Определить особенности содержания ряда цитокинов и уровень экспрессии генов цитокинов в миоматозных узлах у женщин с быстрорастущей миомой матки в зависимости от типа роста опухоли.

5. На основании выявленных особенностей клеток фагоцитарного ряда женщин с миомой матки разработать иммунологические критерии темпа роста опухоли.

Научная новизна

Установлено, что миома матки вне зависимости от темпа роста опухоли характеризуются повышенным содержанием IL-10+ моноцитов/макрофагов и TLR4+ фагоцитов, как в периферической крови, так и в эндометрии и сниженным уровнем моноцитов, экспрессирующих HLA-DR, CD lib и CD 16 молекулы.

Показано, что быстрый рост миомы матки происходит на фоне снижения уровня CDllb+ макрофагов в эндометрии, увеличении количества фагоцитов крови и эндометрия, продуцирующих внутриклеточно провоспалительные цитокины, и повышенной экспрессии мРНК IL-8 в ткани эндометрия.

Установлено, что нерастущая миома матки характеризуется высоким уровнем CD 16+ и низким - HLA-DR+ макрофагов в эндометрии, а также снижением уровня IL-1J3+ и IL-8+ фагоцитов как на системном, так и на локальном уровне.

Показано, что отличительной чертой «истинного» типа роста миомы матки за счет усиления пролиферации является высокое содержание CD 105+ нейтрофилов в периферической крови, а «ложного» типа роста за счет отека -низкое содержание CD105+ моноцитов, а также высокий уровень эндометриальных INFy+ и IL-12+ макрофагов, повышенное содержание IL-8 и МСР-1 в экстрактах эндометрия при усиленной экспрессии мРНК IL-8 в эндометрии.

Установлено, что в миоматозных узлах больших размеров отмечается высокое содержание IL-1J3 и IL-8 и усиленная экспрессия мРНК IL-8 по сравнению с неизмененным миометрием; при «истинном» типе роста миомы матки характерно высокое содержание IL-1J3, IL-8, МСР-1 в миоматозном узле и высокий уровень экспрессии мРНК IL-8 в ткани опухоли, а при «ложном» — низкое содержание IL-8 и м-РНК IL-8 в ткани миоматозного узла.

Выявлены закономерности изменения содержания моноцитов, продуцирующих IL-8, в зависимости от темпа роста миомы матки, на основании чего предложен новый прогностический критерий быстрого роста миомы матки.

Практическая значимость

Установлены новые патогенетические механизмы развития миомы матки, определяющие темп и тип ее роста.

Установлены новые иммунологические критерии, позволяющие оценить темп и тип роста миомы матки.

Разработан новый способ прогнозирования быстрого темпа роста опухоли, основанный на определении в периферической венозной крови содержания TL8+ моноцитов (положительное решение о выдаче патента РФ от 15.05.2008 г.).

Реализация результатов работы

Результаты диссертационной работы внедрены в практику гинекологической клиники и консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Апробация работы

Диссертация прошла апробацию на совместной конференции сотрудников ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Росмедтехнологий» 23 июня 2008 года. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых «Неделя науки - 2006» (Иваново, 2006), на X Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт

Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых «Неделя науки - 2007» в рамках областного фестиваля «Молодая наука - развитию Ивановской области (Иваново, 2007), на 2-й Российской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (Сочи, 2007), в областном конкурсе научных работ среди молодых ученых в номинации «Естественные науки» (Иваново, 2007); на XI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007); в научных чтениях, посвященных памяти академика В.И. Кулакова (Москва, 2008), на конференции ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова Росмедтехнологий» (Иваново, 2008), на Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008).

Основные положения, выносимые на защиту

Развитие доброкачественной опухоли в миометрии ассоциировано с увеличением периферического и эндометриального пула М2 моноцитов/макрофагов при нарушении экспрессии на поверхности фагоцитов функциональных и сигнальных молекул. Быстрый рост миомы матки связан с усилением продукции цитокинов фагоцитами крови и эндометрия, определяющим повышение содержания провоспалительных цитокинов в ткани опухоли. Пролиферативный тип роста миомы матки определяется высоким уровнем периферических нейтрофилов, экспрессирующих эндоглин, и высокой локальной продукцией провоспалительных цитокинов в миоматозных узлах.

Повышение количества 1Ь8+ моноцитов в периферической крови ассоциируется с быстрым ростом миомы матки.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 105 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 3 глав результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 22 таблицами. Список литературы включает 130 источников, в том числе 87 публикаций иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Соснина, Анна Евгеньевна

выводы

1. Развитие миомы матки независимо от темпа роста опухоли ассоциируется с выраженным снижением по сравнению с показателями здоровых женщин количества моноцитов, экспрессирующих функциональные молекулы (HLA-DR, CD lib, CD 16), и повышением уровня TLR4+ фагоцитов, как в периферической крови, так и в эндометрии.

2. Увеличение уровня CD 105+ нейтрофилов в периферической крови и снижение количества CDllb+ макрофагов в эндометрии относительно аналогичных параметров здоровых женщин сочетается с быстрым ростом миомы матки, тогда как снижение содержания HLA-DR+ макрофагов и повышение количества С016-макрофагов в эндометрии характерно для женщин с миомой матки стабильно малых размеров.

3. «Истинный» тип быстрого роста миомы матки ассоциируется с повышенным количеством нейтрофилов периферической крови, экспрессирующих эндоглин, а «ложный» тип быстрого роста — со сниженным уровнем СВ105-позитивных моноцитов.

4. Независимо от темпа и типа роста для миомы матки характерно усиление внутриклеточного синтеза IL-10 моноцитами. При миоме матки стабильно малых размеров отмечается снижение продукции IL-1P и IL-8 фагоцитами крови и эндометрия, тогда как при быстром росте миомы матки -повышение спонтанной продукции провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-8, INFy и IL-12 периферическими фагоцитарными клетками. Отличительной чертой «ложного» типа быстрого роста опухоли является высокий уровень INFy+ и IL12+ макрофагов в эндометрии.

5. В экстрактах эндометрия женщин с миомой матки стабильно малых размеров снижено по сравнению с показателями эндометрия здоровых женщин содержание IL-1J3, а при быстрорастущей миоме матки содержание провоспалительных цитокинов в тканевых экстрактах эндометриальной ткани не отличается от контрольных значений, но повышена экспрессия мРНК 1Ъ-8. «Ложный» тип быстрого роста миомы матки ассоциируется с высоким содержанием 1Ь-8 и МСР-1 и повышенной экспрессией мРНК 1Ь-8 в эндометрии.

6. В экстрактах опухолевых узлов больших размеров по сравнению с показателями неизмененного миометрия и миоматозных узлов малых размеров повышено содержание 1Ь-1 (3 и 1Ь-8 и усилена экспрессия мРНК 1Ь-8. Высокое содержание 1Ь-1р, 1Ь-8 и МСР-1 в экстрактах миоматозных узлов и повышенная экспрессия мРНК 1Ь-8 в ткани опухоли сочетаются с «истинным» типом быстрого роста миомы, а сниженный уровень 1Ь-8 и мРНК 1Ь-8 в тканевых экстрактах узлов - с «ложным» типом роста опухоли.

7. Высокие значения показателя периферических моноцитов, экспрессирующих внутриклеточно 1Ь-8, являются прогностическим критерием развития быстрого роста миомы матки в течение года.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Женщинам с миомой матки рекомендуется определять показатели функциональной активности периферических моноцитов и нейтрофилов с целью уточнения темпа и типа роста опухоли.

Женщинам с быстрорастущей миомой матки рекомендуется определять количество периферических моноцитов и нейтрофилов, экспрессирующих эндоглин, для дифференцировки «истинного» и «ложного» типа роста опухоли.

Для прогнозирования быстрого роста миомы матки рекомендуется определять относительный уровень ТЬ-8+ моноцитов, и при значении этого показателя равных или более 63% прогнозировать быстрый рост миомы матки в течение года с точностью 91,7%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соснина, Анна Евгеньевна, 2008 год

1. Анциферова, М.А., A.A. Казаков. Изучение биологической активностирекомбинантного интерлейкина-8 человека в системе in vivo // Медицинская иммунология.- 2001.- №3(2).- С.119.

2. Аревадзе И.Э. Особенности функционального состояния и апоптозаиммунокомпетентных клеток периферической крови и перитонеальнойжидкости у женщин с лейомиомой матки //Автореф. дисканд. мед.наук.- Иваново, 2003.-24 с.

3. Базанов П.А. Волков Н.И. Миома матки и нарушения репродуктивнойфункции // Проблемы репродукции. 2002.- №4.- С. 16-19.

4. Варивода A.C. Рецепторы врожденного иммунитета: ассоциированные столл-подобными рецепторами функции клеток иммунной системы в норме и при первичных иммунодефицитах // Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2008.- 24 с.

5. Вихляева Е. М. , Железнов Б. И., Запорожан В. Н. и др. Руководство поэндокринной гинекологии. М.: Медицинское информационное агентство.-1997.- 768 с.

6. Гасанова С.Ш. Пролиферативная активность клеток эндометрия, миометрияи миоматозных узлов у больных миомой матки // Автореф. дис.канд.мед. наук. М., 2001.

7. Закиров И.З., Молдавский А.Н., Ицекзон А.Н. Некоторые показателиклеточного иммунитета при миоме матки //Акушерство и гинекология. -1987.- №7. С.12-13.

8. Заратьянц О.В., Сидорова И.С., Леваков С.А., Леваков С.А., Левин Е.М.,

9. Опаленов К.В. Особенности морфогенеза и ангиогенеза лейомиомы матки // Архив патологии. 2005. - №3. - С.31-34.

10. Зуева Е.Е., Куртова A.B., Молчанова И.В., Комарова JI.C., Кулагина Н.В.,

11. Тотолян A.A. Состояние иммунной системы больных простой и пролиферирующими формами фибромиомы матки по данным проточной цитометрии// Rus.J.Immunol.- 2005.-№ 9.(2) С.198.

12. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология: (Лекция) // Пат.физиология и экспериментальная терапия. — 1997. № 4. — С. 26-37.

13. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Системацитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. -Москва: РГМУ, 2001.-158 с.

14. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C. Врожденные компонентыиммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при патологии // ЖМЭИ 2005. -№ 4.- С.96-104.

15. Колганова И.А. Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенеземиомы матки// Автореф. дисс. канд. мед наук. Иваново, 2006. - 16 с.

16. Корниенко Е.Б., Щеголева Л.С., Незговоров Д.В. Иммунологическаяреактивность у женщин с миомой матки, проживающих в высоких широтах // Ж. Медицинская иммунология.-2007.-Т.9.-№ 2-3.- С. 277.

17. Красильникова А.К. Клиническое значение определения эпидермальногофактора роста у женщин с миомой матки. //Автореф. дисс. канд. мед наук. Иваново, 2003. - с. 19.

18. Кулагина Н.В., Чухловин А.Б., Морозова Е.Б., Тотолян A.A. Взаимосвязьгенного полиморфизма аллеля 2G гена ММР1 с параметрами роста лейомиомы матки// Rus .J.Immunol.-2005.-V.9.-Suppl.2.-P.202.

19. Ланчинский В.И., Ищенко А.И., Иллариошкин С.Н. Генетика имолекулярная биология миомы матки // Акушерство и гинекология. 2004. №2.- С.14-17.

20. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская JI.B., Бахарева И.В., Ганковская

21. O.A. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М.: ГЭОТАР- Медиа. 2007. - 176 с.

22. Малышкина А.И., Посисеева JI.B., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С.

23. Клиническое значение иммунологических показателей для прогнозирования и дифференциальной диагностики быстрого роста миомы матки // Российский вестник акушера-гинеколога. № 4.- 2004. -С.15-18.

24. Малышкина А.И. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки//

25. Автореф. дисс. докт. мед наук. Москва, 2006. - 48 с.

26. Маянский А.Н., Пикуза О.Н. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань,1. Магариф.- 1993. 192 с.

27. Морозова Е.Б., Комарова Л.С., Зуева Е.Е., Кулагина Н.В., Чухловин А.Б.,

28. Тотолян A.A. Взаимосвязь между субпопуляционным составом лимфоцитов, полиморфизмом матриксных коллагеназ и типом роста при миоме матки // Медицинская иммунология.-2005.-Т.7.- № 2-3,- С. 188.

29. Новикова E.H., Михнина Е.А., Давыдова Н.И., Эллиниди В.Н., Чиненова

30. Л.В. Особенности гормонального статуса и показателей иммунитета у женщин с миомой матки // Российский иммунологический журнал.-2008.-№.2(11).-№ 2-3.- С. 312.

31. Паллади Г.А., Ткаченко В.Т., Брежнева Н.В. Консервативная терапиябольных миомой матки.- Кишинев: «Штиинца», 1986.-120 с.

32. Посисеева JI.B., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С.,

33. Суворкина Е.Е., Аревадзе И.Э. Патент РФ № 2236684 от 20.09.04 Способ прогнозирования роста лейомиомы матки.

34. Посисеева Л.В., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С.,

35. Аревадзе И.Э., Суворкина Е.Е. Некоторые особенности системного и локального иммунного ответа у женщин с миомой матки // Российский вестник акушера-гинеколога.-2002.-№3.-С.11-14.

36. Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Бойко О.М., Малышкина А.И.,

37. Анциферова Ю.С. Взаимосвязь быстрого темпа роста лейомиомы матки с активностью локальных иммунорегуляторных процессов // Ж.Иммунология.- 2008.-Т.29.-№2. С. 109-112.

38. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Кудряшова A.B. Иммунологическаязагадка беременности. Иваново, изд. МИК. 2005.- 276с.

39. Суворкина Е.Е. Значение иммунологических факторов в патогенезебыстрорастущей лейомиомы матки // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Иваново, 2003.- 22 с.

40. Савицкий Г. А., Савицкий А. Г. Миома матки (проблемы патогенеза ипатогенетической терапии). СПб.: Элби. 2000. - 236 с.

41. Савицкий Г. А., Скопичев В. Г., Ракитцкая В. В. «Денервация» узла опухоликак один из элементов патогенеза роста миомы матки // Акушерство и гинекология. 1986. - № 2. С. 24-26.

42. Сидорова И.С. Миома матки (современные проблемы этиологии,патогенеза, диагностики и лечения). М.: Медицинское информационное агентство. 2002.- 256 с.

43. Сидорова И.С., Караулов А. В., Курашвили Ю. Б. К вопросу о патогенезеложного роста» миомы матки у женщин репродуктивного возраста // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов.- 1998.-№4. С. 87.

44. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология.- 2005.-№ 26(6).- С. 368-377.

45. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки. М.: Медицинскоеинформационное агентство. 2006. - 176 с.

46. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука.2001.- 390.

47. Фримель Г. Иммунологические методы. М.: Медицина. 1987. — 472 с.

48. Хорева М.В, Ковальчук Л.В., Варивода А.С., Грачева Л.А. Подходы коценке рецепторов врожденного иммунитета // Российский иммунологический журнал.- 2008.- т.2 (11), №2-3 С. 151.

49. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессоврепродукции.- Екатеринбург: УрО РАН. 2002. - в 2-х т. - 557 с.

50. Янченко О.С., Новиков В.В. Сравнительный , анализ субпопуляционногосостава лимфоцитов периферической крови больных миомой матки и раком эндометрия // Российский иммунологический журнал.- 2008.-№.2(11).-№ 2-3.- С. 318.

51. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: Медицина. 1999. - 608 с.

52. Alam N.A., Bevan S., Churchman M., Barclay E., Barker K., Jaeger E.E.1.calization of a gene (MCUL1) for multiple cutaneous leiomyomata and uterine fibroids to chromosome Iq42.3-q43 // Am. J. Hum. Genet. 2001. -Vol.68. - P. 1264-1269.

53. Allhorn S., Boing C., Koch A., Kimmig R., Gashaw J. TLR3 and TLR4expression in healthy and diseased human endometrium // Reproductive Biology and Endocrinology. 2008. - Vol.6.- P.40-51

54. Abrahams V.M., Мог G. Toll-like receptors // Am. J. Immunol., 2004. Vol.173.-P. 4286-4296.

55. Aderera G., Underhill D.M. Mechanisms of phagocytosis un macrophages //

56. Annu.Rev.Immunol.-1999.-Vol. 17.-P.593 -623.

57. Agnese D.M. Calvano J.E., Hahm S.J. et al. Human Toll-like receptors 4mutations but not CD 14 polymorphis Toll-like receptorphisms are associated with an increased risk of gram-negative infections // J. Infect. Dis. — 2002. -Vol. 186.-P. 1522-1525.

58. Akira S. Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. 2004.1. Vol. 4.-P. 499-511.

59. Akira S. Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by

60. TLR family // Immunol. 2003.-Vol. 85. - P.85-95.

61. Allavena P., Sica A., Solinas G., Porta C., Mantovani A. The inflammatorymicro-environment in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages // Crit.Rev. Oncol. Hematol.- 2008.-Vol.66.-N.l.-P.l-9.

62. Apte RN, Voronov E. Is interleukin-1 a good or bad 'guy' in tumorimmunobiology and immunotherapy? // Immunol. Rev.- 2008.-Vol.222.-P.222-241.

63. Arici A., Sozen I. Transforming growth factor beta-3 is expressed at high levelsin leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation // Fertil.Steril.-2000.-V.73.-P.l 006-1011.

64. Atanackovic D., Cao Y., Kim J.W., Brandl S., Thorn I., Faltz C., Hildebrandt Y.,

65. Bartels K., de Weerth A., Hegewisch-Becker S., Hossfeld D.K., Bokemeyer C. The local cytokine and chemokine milieu within malignant effusions // Tumour Biol.-2008.-Vol.29.-N.2.-P.93-104.

66. Balkwill F., Charles K.A., Mantovani A Smoldering and polarized inflammationin the initiation and promotion of malignant disease // Cancer Cell.-2007.-Vol.7.-N.3.-P.211-217.

67. Bauvois B. Transmembrane proteins in focus: diversity and redundancy? //

68. J.Leukoc.Biol.-2001 .-Vol.70.-P. 11-17.

69. Bierie B., Moses H.L. TGF-P and cancer // Cytokine & Growth Factor

70. Reviews//2006.-Vol.l7.-P.29-40.

71. Boehm K.D., Diamon M., Gorodeski I.G., Sheen L.A., Utian W.H., Llan J

72. Expression of the unsulin-like and platelet-derived growth factor genes in human uterine tissues // Mol.Reprod.Dev.-1990.-V.27.-P.93-101.

73. Chernyshov V.P., Slukvin I.I., Bondarenko G.I. Phenotypic characterization of CD7+,

74. CD3+, and CD8+ lymphocytes from first trimester human decidua using two-color flow cytometry// Am J.Reprod.Immunol.-1993.-V.29.-N. 1 .-P.5-16.

75. Chirton D. Ding I.B. Pellat-Deceunynck C. Jego G. Toll-like receptors: lessons tolearn from normal and malignant human B cells // Blood.- 2008. Vol. 112.- N. 6.- P.2205-2213.

76. Chrobak A., Gmyrek G.B., Sozanski R., Sieradzka U., Paprocka M., Gabrys M.,

77. Jerzak M. The influence of extracellular matrix proteins on T-cell proliferation and apoptosis in women with endometriosis or uterine leiomyoma // Am.J.Reprod. Immunol. -2004.-V.51.-N.2.-P.123-129.

78. Circel U. Ochs H. et al. Estrogen and progesterone receptor content of enucleateduterine myomata after luteinizing hormone-releasing hormone. Analogue depot therapy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. - Vol. 73. - N.4. - P. 328-332.

79. Cramer S.F., Horiszny J.A., Leppert P. Epidemiology of uterine leiomyomas.

80. With an etiologic hypothesis // J.Reprod.Med. 1995. - Vol. 40. - P. 595-600.

81. Dawood M.Y., Khan-Dawood F.S. Plasma insulin-like growth factor-1, CA-125,estrogen, and progesterone in women with leiomyomas // Fertil.Steril-1994.-V.61.-P.617-621.

82. Deshpande R., Khalili H., Pergolizzi R. Estradiol down-regulates LPS-inducedcytokine production and NF-kB activation in murine macrophages // Am. J.Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38. - P. 46-54.

83. Dixon D., Flake G.P., Moore A.B., He H., Haseman J.K., Risinger J.I. Cellproliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometrium // Virchows Arch.-2002.-V.441.-P.53-62.

84. Duwel A, Eleno N, Jerkic M, Arevalo M, Bolanos JP, Bernabeu C, Lopez-Novoa

85. JM. Reduced tumor growth and angiogenesis in endoglin-haploinsufficient mice //Tumour Biol. 2007. - Vol. 28. - N. 1.- P. 1-8.

86. Eriksson M., Meadows S.K., Basu S., Mselle T.F., Wira C.R., Sentan C.L. TLRsmediate INFy production by human uterine NK cells in endometrium // Am. J. Immunology. 2006.-Vol. 15.-N.176 (10). P.6219-24.

87. Flake G.P., Andersen J., Dixon D. Etiology and pathogenesis of uterineleiomyomas: a review // Environmental Health Perspectives.- 2003.-Vol. 111.-N.8.-P. 1037-1054.

88. Gallimore A., Sakaguchi S. Regulation of tumour immunity by CD25+ T cells //1.munology. 2002. - Vol. 107. - P. 5-9.

89. Gao Z., Matsuo H., Wang Y., Nakago S., Maruo T. Up-regulation by IGF-I ofproliferating cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells // J.Clin.Endocrinol.Metab.-2001.-V.86.-N.l 1.-P.5593-5599.

90. Gmyrec .B., Sozanski R., Jerzak M., Chrobak A., Wickiewicz D., Skupnik A.

91. Evaluation of MCP-1 levels in peripheral blood of infertile women with endometriosis // Eur J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 2005. - Vol. 1.- N. 122(2).- P.199-205.

92. Goerdt S., Orfanos C.E. Other functions, other genes alternative activation ofantigen-presenting cells // Immunity.-1999.-Vol.lO.-N.2.-P. 137-142.

93. Gordon S. Macrophages-restricted molecules: role in differentiation andactivation // Immunol.Lett.-1999.-Vol.65.-P.5.-8.

94. Gordon I.O., Freedman R.S. Defective antitumour function of monocyte-derivedmacrophages from epithelial ovarian cancer patients // Clin.Cancer.Res.-2006.-Vol.l2.-N.5.-P.1515-1524.

95. Gordon S. Alternative activation of macrophages // Nature Reviewa1.munology .-2003 .-Vol.3 .-N. 1 .-P.23-3 5.

96. Gottfried E. Faust S. Fritsche J. Kunz-Schughart L.A. Andersen R. Mivake K.

97. Kreutz M. Indentification of genes expressed in tumor associated macrofages // Immunol. 2003.- Vol. 207.- N. 5.- P.351-9.

98. Hayrabedyan S, Kyurkchiev S, Kehayov I. FGF-1 and S100A13 possiblycontribute to angiogenesis in endometriosis // J. Reprod Immunol.- 2005.- Vol. 67. N.l-2. P.87-101.

99. Hague S., Zhang L., Oehler M.K., Manek S., MacKenzie I.Z., Bicknell R., Rees

100. M.C. Expression of the hypoxically regulated angiogenic factor adrenomedullin correlates with uterine leiomyoma vascular density // Clin.Cancer. Res. 2000. - Vol. 6. - N. 7. - P. 2808-2814.

101. Hrycek A., Cuzytek A., Tustanowski J. Immunological disodres in patients withuterine myomas // Wiad-Lek. 2000. - Vol. 53. - N. 5-6. - P. 271-276.

102. Huhard H. Interference of Antibacterial Agents with Phagocyte Functions:1.munomodulation or «Immuno-Fairy Tales»? // Clinical Microbiology Reviews. -Vol. 13.-N. 4.- P.615-650.

103. Inagaki N., Ung L., Otani T., Wilkinson D., Lopata A. Uterine cavity matrixmetalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polip // Eur.J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 2003. — Vol. 10. -N. 111(2).-P. 197-203.

104. Lessl M., Klotzbuecher M., Schoen S., Reles A., Stockemann K., Fuhrmann U.

105. Comparative messenger ribonucleic acid analysis of immediate early genes and sex steroid receptors in human leiomyoma and healthy myomatrium // J. Clin. Endocrin. Metab. 1997. - Vol. 82. - 2596-2600.

106. Ligon A.H., Morton C.C. Genetic of uterine leiomyomara // Genes

107. Chromosomes Cancer. 2000. Vol. 28. P. 235-245.

108. Lin W.W., Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity,inflammation and cancer // J.Clin.Invest.-2007.-Voll 17.-N.5.-P.1175-1183.

109. Luo X., Ding L., Xu J., Chegini N. Gene expression profiling of leiomyoma andmyometrial smooth muscle cells in response to transforming growth factor (3 // Endocrinology.-2005.-Vol.l46.-P.1097-ll 18.

110. Luo X., Chegini N. The expression and potential regulatory function ofmicroRNAs in the pathogenesis if leiomyoma // Semin.Reprod.Med.-2008.-Vol.26.-N.6.-P.500-514.

111. Maheux R., Lemay-Turcot L, Lemay S. Daily follicle-stimulating hormone,luteinizing hormone, estradiol, and progesterone in ten women harboring uterine leiomyomas // Fertil. Steril. 1986. - Vol. 46. P. 205-208.

112. Mangrulkar R.S., Ono M., Ishikawa M., Takashima S., Klagsbrun M., Nowak

113. R.A. Isolation and characterization of heparin-binding growth factors in human leiomyomas and normal myometrium // Biol.Reprod.-1995.-V.53.-P.636-646.

114. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A. Macrophagepolarization: tumor-assotiated macrophages as a paradigm for polarizued M2 mononuclear phagocytes // Trends in Immunology.-2002.-Vol.23.-N. 11.-P.549-555.

115. Marconi C., Bianchini F., Mannini A., Mugnai G., Ruggieri S., Calorini L.

116. Tumoral and macrophage uPAR and MMP-9 contribute to the invasiveness of B16 murine melanoma cells // Clin. Exp. Metastasis. -2008.-Vol.25.-N.3.-P.225-231.

117. Miura S., Khan K.H., Kitajima M., Hiraki K., Moriyama S., Masuzaki H.,

118. Samejima T., Fujishita A., Ishimaru T. Differential infiltration of macrophages and prostaglandin production by different uterine leiomyomas // HumReprod.-2006.-Vol.21.-N.21.-P.2545-2554.

119. Mytar B., Siedlar M., Woloszyn M., Ruggieri I., Pryima J., Zembala M. Inductionof reactive oxygen intermediates in human monocytes by tumor cells and their role in spontaneous monocyte cytotoxicity // Br.J.Cancer.-1999.-Vol.79.-N.5-6.-P.727-734.

120. Nowak R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growthfactors and their receptors // Environ.Health.Perspect.-2000.-V.108 (suppl 5).-P.849-853.

121. Ono M. Molecular links between tumor angiogenesis and inflammation:inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for therapeutic strategy// Cancer Sci. -2008.-Vol.99.-N.8.-P. 1501-1506.

122. Otubu J.A., Buttram V.C., Besch N.F., Besch P.K. Unconjugated steroids inleiomyomas and tumor-bearing myometrium // Am.J.Obstet.Gynecol.-1982.-V.143.-P.130-133.

123. Owen C.A., Campbell E.J. The cell biology of leukocyte-mediated proteolysis //

124. J.Leukoc.-1999.-Vol.65.-P. 137-150.

125. Porta C., Subhra Kumar B., Larghi P., Rubino L., Mancino A., Sica A. Tumorpromotion by tumor-associated macrophages // Adv.Exp.Med.Biol.- 2007.-Vol.604.-P. 67-86.

126. Rodriguez-Barbero A, Obreo J, Alvarez-Munoz P, Pandiella A, Bernabeu C, Lopez-Novoa JM. Endoglin modulation of TGF-betal-induced collagen synthesis is dependent on ERK1/2 MAPK activation // Cell Physiol Biochem. -2006.-Vol. 18.-N. 1-3. — P.135-42.

127. Roszkowski P.I., Hyc A., Malejczyk J. Natural killer cell activity in patients withovarian tumors and uterine myomas // Eur J Gynaecol Oncol.- 1993.-Vol.14. -P.l 14-117.

128. Schemer O, Meurer SK, Tihaa L, Gressner AM, Weiskirchen R. Endoglin

129. Differentially Modulates Antagonistic Transforming Growth Factor-beta 1 and BMP-7 Signaling//J. Biol Chem.-2007.-Vol.ll.-N. 282(19). P. 13934-43.

130. Schmidt-Weber CB, Letarte M, Kunzmann S, Ruckert B, Bernabeu C, Blaser K.

131. TGF-(beta) signaling of human T cells is modulated by the ancillary TGF-(beta) receptor endoglin // Int Immunol. 2005. - Vol. 17. - N.7. - P. 921-30.

132. Senturk L.M., Sozen I., Gutierrez L., Arici A. Interleikin 8 production and1.terleikin 8 receptor expression in human myometrium and leiomyoma // Am. J. Obstet Gynecol. 2001. - Vol. 184. - N. 4. - P. 559-66.

133. Shimomura Y., Matsuto H., Samoto T., Maruo T. Up-regulation by progesteroneof proliferation cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression inhuman uterine leiomyoma // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1998. - Vol. 83. — P. 2192-2198.

134. Sica A, Allavena P, Mantovani A. Cancer related inflammation: the macrophage connection // Cancer Lett. 2008. -Vol.267.-N.2.-P.204-215.

135. Sica A., Rubino L., Mancino A., Larghi P., Porta C., Rimoldi M., Solinas G.,1.cati M., Allavena P., Mantovani A. Targeting tumour-associated macrophages // Expert.Opin.Ther.Targets.- 2007.-Vol.l 1.-N.9.-P. 1219-1229.

136. Sozen I., Olive D.L. et al. Expression and hormonal regulation of MCP-1 inmyometrium and leiomyomata. Fertil. and Steril. 1998; 69(6): 1095-1102.

137. Sozen I., Arici A. Interactions of cytokines, growth factors and the extracellularmatrix in the cellular biology of uterine leiomyomata. Fertil. Steril. 2002; 8(1): 1-12.

138. Sozen I., Olive D.L. et al. Expression and hormonal regulation of MCP-1 inmyometrium and leiomyomata // Fertil. and Steril. 1998. - Vol. 69. - N.6. - P. 1095-1102.

139. Sozen I., Senturk L.M., Arici A. Effect of gonadotropin-releasing hormoneagonists on MCP-1 production and macrophage infiltration in leiomyomatous uterus/ZFertil. Steril.-2001.-Vol.76.-N.4.-P. 792-6.

140. Stephanie K. Watkins, Egilmes N. K.,Sittles J., Stout R.D. IL-12 Rapidly Altersthe Functional Profile of Tumor-Associated and Tumor-Infiltrating Macrophages in vitro and in vivo//J. Immunol.-2007.- Vol. 178.- P. 1357-1362.

141. Torry R.J., Rondgish B.J. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis // Amer. J. Immunol. 1992. — Vol. 27. - N. 3-4. P. 171-179.

142. Van Ginderachter J.A., Movahedi K., Hassanzadeh Ghassabeh G., Meerschaut S.,

143. Beschin A., Raes G., De Baetselier P. Classical and alternative activation of mononuclear phagocytes: picking the best of both worlds for tumor promotion // Immunobiology.- 2006.-Vol.211.-N.6-8.-P.487-501.

144. Van Ginderachter J.A., Movahedi K., van den Bossche J., De Baetselier P.

145. Macrophages, PPARs, and cancer // PPAR Research.-2008.-Vol. 2008 (ID 169414).-P. 1-11.

146. Vollenhoven B.J., Herington A.C., Healy D.L. Messenger ribonucleic acidexpression of the insulin-like growth factors and their binding protein in uterine fibroids and myometrium // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1993.-V.76.-P.1106-1110.

147. West J. Upregulation of the TLR3 Pathway by Kaposis Sarcoma-Associated

148. Herpesvirus during Primary Infection //J/ of Virology.- 2008.-Vol. 6.- P.5440-5449.

149. Wolanska M., Sobolewski K. Basic fibroblast growth factor in leiomyoma //

150. Pol.Merkuriusz. Lek.- 2004.-V.17.-N.102.-P.590-592.

151. Wu R., Van der Hoek K.H., Ryan N.K., Norman R.J., Robker R.L. Macrophagescontribution to ovarian function // Hum.Reprod.-2004.-Vol.l0.-N.2.-P.l 19-133.

152. Wurcel A., Ancuta P., Autisser P., Zaman., Stone D., Gabusda D. CD16+monocyte-derived macrophages activate restig T cells for HIV infection by producing CCR3 and CCR4 ligand // J. Immunol.- 2006.- Vol.176.-N.10.-P.5760-71.

153. Yamamoto N., Zou J., Li X. et al. Regulatory mechanisms for production of INFy and TNF by antitumor T- cells or macrophages in the tumor-bearing state. J. Immunol. 1995; 154: 2281-2290.

154. Yeh J., Rein M., Nowak R. Presence of messenger ribonucleic acid for epidermalgrowth factor (EGF) and EGF receptor demonstrable in monolayer cell cultures of myometria and leiomyomata//Fertil.Steril.-1991.-Vol.56.-P.997-1000

155. Yu J.X., Zhang X.T., Liao Y.Q., Zhang Q.Y., Chen H., Lin M., Kumar S.

156. Relationship between expression of CD 105 and growth factors in malignant tumors of gastrointestinal tract and its significance // World. J. Gastroenterol.-2003 .-Vol.9.-N. 12.-P.2866-2869.

157. Zhang X., Mosser D.M. Macrophage activation by endogenous danger signals //

158. J.Pathol.-2008.-Vol.214.-N.2.-P. 161-178.