Роль генетического полиморфзима провоспалительных цитокинов в развитии хронического хеликобактерного гастрита и язвенной болезни двенадцатиперсной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Буданова, Елена Андреевна

• Буданова, Елена Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Буданова, Елена Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Дизайн исследования.

2.1.1. Критерии включения и исключения из исследования.

2.1.2. Этапы исследования.

2.2. Методы обследования пациентов.

2.2.1. Инструментальные методы обследования.

2.2.1.1.Эндоскопическое исследование желудка.

2.2.1.2. Данные морфологического исследования слизистой оболочки желудка.

2.2.2. Диагностика Helicobacter pylori.

2.3. Определение полиморфизма гена ИЛ-8-251.

2.4. Методы статистической обработки и используемые показатели.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО

ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генетического полиморфзима провоспалительных цитокинов в развитии хронического хеликобактерного гастрита и язвенной болезни двенадцатиперсной кишки»

Актуальность проблемы

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) - хроническое заболевание с индивидуальными особенностями клинических проявлений, характеризующееся чередованием периодов < обострения и ремиссии, В'основе которого лежит воспалительная реакция с формированием локального дефекта слизистой оболочки (СО) двенадцатиперстной.кишки (ДПК) [24, 31, 37, 50, 56].

Язвенная болезнь (ЯБ) с современных позиций рассматривается! как полиэтиологическое, патогенетически неоднородное заболевание [40], однако в настоящее время в этиопатогенезе болезни, особенно- при ее дуоденальной форме, большое значение придается.4 инфекционному агенту - Helicobacter pylori (Н.pylori) [25,169].

Я.ду/оп-ассоциированная ЯБ отличается высокой-частотой рецидивиро-вания (по: разным данным, рецидивы ЯБ отмечаются-у 60-70% больных) и нередко приобретает осложненное течение [15, 195; 221]. С 1991 по 2006 год заболеваемость ЯБДПК в России выросла в 2,8 раза, в 2006гг. ее распространенность среди всего населения РФ составила 73,1 на 100 000 человек [12]. Н.pylori обнаруживается в; 90-95% случаев- ЯБДПК и в 70-85% случаев язвенной болезни желудка (ЯБЖ) [50]. Инфицированность H.pylori взрослого населения России на 2005 год составляла, по данным из разных регионов, от 70 до 92% [23]. Данных по.России в целом позднее 2005-2006 года нами не найдено.

По данным регионального масштаба на 2010 год, Москва? относится к городам с чрезвычайно высокой-распространенностью 7/./ту/ог/-инфекции (этой бактерией инфицировано- 88% населения г. Москвы) [9]. Отмечается также высокая инфицированность H.pylori смешанного взрослого населения- Сибири и Дальнего Востока: частота выявления этой инфекции в Новосибирске — 86,8%, в Тыве - 82,7%, на Чукотке - 76,5%, в Якутске - 69,6%, в Ханты-Мансийске -77,4% [49].

Особенностью инфекции H.pylori является многообразие ее клинических форм. Кроме ЯБЖ и ЯБДПК, эта бактерия связана с развитием хронического хеликобактерного гастрита (ХХГ), рака желудка (РЖ) кишечного типа и MALT-лимфомы желудка [122, 123, 129, 137, 142, 156, 190, 191, 205, 219].

Установлено, что причиной разнообразия проявлений хеликобактериоза является генетически гетерогенный иммунный ответ макрооорганизма, обусловленный в большинстве случаев полиморфизмом генов цитокинов, в частности гена интерлейкина-8 (ИЛ-8) аллели 251 [63, 80, 127, 138, 139, 185]. Полиморфные варианты гена ИЛ-8-251 ассоциируются с различными фенотипическими формами инфекции H.pylori [87, 126, 134, 147, 168, 185, 213, 225], однако данные о том, с какими именно, в различных регионах мира неодинаковы [118, 145, 146, 163].

В этих условиях весьма актуально выявление у населения Российской Федерации зависимости клинического течения хеликобактериоза и эффективности эрадикационной терапии от полиморфизма гена ИЛ-8-251.

Цель исследования

Изучить значение полиморфизма гена промотерной зоны ИЛ-8-251 при развитии, течении и лечении ЯБДПК у населения Москвы и Московской области.

Задачи исследования

1. Определить полиморфизм гена ИЛ-8-251 у больных ЯБДПК, ассоциированной с H.pylori, у больных ЯБДПК, не ассоциированной с H.pylori, а также у больных ХХГ.

2. Определить связь между инфицированностью H.pylori и полиморфизмом гена ИЛ-8-251.

3. Изучить связь полиморфизма гена ИЛ-8-251 с развитием ЯБДПК (ассоциированной и не ассоциированной с H.pylori) и ХХГ.

4. Изучить влияние полиморфизма гена ИЛ-8-251 на специфику морфологических изменений СО желудка у больных ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оН, больных ЯБДПК, не ассоциированной с Н.ру1оп, а также у больных ХХГ.

5. Определить влияние полиморфизма гена ИЛ-8-251 на эффективность эрадикационной терапии у больных ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оп, и у больных ХХГ.

Научная новизна

Впервые на основе современных методов исследования, определен полиморфизм гена ИЛ-8-25Г у больных ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оп, у больных ЯБДПК, не ассоциированной с Н.ру1оп, и у больных ХХГ.

Выявлены особенности клинического течения хеликобактериоза в зависимости от полиморфизма гена ИЛ-8-251.

Определено влияние полиморфизма гена ИЛ-8-251 на специфику морфологических изменений СО желудка у больных1 ЯБДПК, ассоциированной и не ассоциированной с Н.ру1оп, а также у больных ХХГ.

Оценено влияние полиморфизма гена^ ИЛ-8-251 на эффективность эрадикационной терапии.

Практическая значимость

Полученные данные о распространенности полиморфизма гена ИЛ-8-251 в российской популяции лиц с хеликобактериозом могут быть использованы для проведения, эпидемиологических, скрининговых и фармакогенетических исследований. Определение генотипа ИЛ-8-251, коррелирующего с высоким риском ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оп, позволит осуществлять раннюю профилактику данного заболевания. Сформулированные принципы эрадикационной терапии у больных хеликобактериозом в зависимости от полиморфизма гена ИЛ-8-251 позволят оптимизировать и индивидуализировать эрадика-цию.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Выявлена зависимость фенотипических проявлений поражения СО желудка от полиморфизма гена ИЛ-8-251 при ЯБДПК и ХХГ.

Определена зависимость инфицированности Н.ру1оп от полиморфизма генаИЛ-8-251.

Установлена зависимость морфологических изменений СО желудка от полиморфизма гена ИЛ-8-251.

Внедрение в практику

Разработанная схема обследования и лечения больных ЯБДПК и ХХГ внедрена в практику работы гастроэнтерологического и терапевтического отделений НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», а также II терапевтического отделения МСЧ №33 г. Москвы. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, аспирантами и курсантами.

Апробация работы

Материалы доложены на Четырнадцатой и Шестнадцатой Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008; 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ (журналы «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2008, «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», 2008, «Медицина критических состояний», 2010, сборнике научных работ «Новейшие технологии в клиническую практику», 2009 и 2010 гг).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, двух глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 57 отечественных и 168 зарубежных источников. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 45 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Буданова, Елена Андреевна

ВЫВОДЫ

1. В группе пациентов с ЯБДПК, ассоциированной с H.pylori, аллель ИЛ-8-251-А* (60,71%) встречалась достоверно чаще генотипа ИЛ-8-251-Т/Т (39,29%) (р<0,05). Среди пациентов-с ЯБДПК, не ассоциированной с H.pylori, носители нормального («дикого») генотипа ИЛ-8-251-Т/Т отсутствовали*.

2. Среди носителей генотипа ИЛ-8-251-Т/Т, включенных в исследование, частота инфицирования 100%, а среди неинфицированных H.pylori пациентов отсутствует носительство генотипа ИЛ-8-251-Т/Т.

3. Болевой синдром во-всех трех группах регистрировался достоверно чаще (р<0,05) и боль была достоверно сильнее (р<0,05) у пациентов с аллелем А*, чем у больных с генотипом Т/Т.

4'. Явления диспепсии во всех трех группах достоверно чаще встречались р<0,05)ибыли выражены достоверно сильнее у пациентов с аллелью ИЛ-8-251-А* по сравнению с носителями генотипа Т/Т (р<0,05).

5. Bn антральном отделе желудка воспалительная инфильтрация определялась в 100% случаев при генотипе ИЛ-8-251-А/А. И*-в фундальном (2,67±0,24 баллов), и в антральном (2,32±0,16 баллов) отделе желудка она была выражена достоверно сильнее у пациентов с мутантным гомозиготным генотипом А/А по сравнению с носителями генотипа Т/Т (1,49±0,18 и 1,16±0,08 балла) (р<0,05).

6. Атрофия-слизистой оболочки желудка достоверно чаще встречалась у носителей мутантного гомозиготного генотипа А/А, чем у носителей «дикого» генотипа Т/Т (р<0,05) и была достоверно более выражена (2,25±0,36 и 2,75±0,14 балла против, 0,33±0, И и 0,68±0,19< балла) как в фундальном, так и в антральном отделе желудка (р<0,05).

7. Кишечная метаплазия- достоверно чаще встречалась у носителей аллели ИЛ-8-251-А*, чем генотипа Т/Т (р<0,05), и была выражена достоверно сильнее (р<0,05) у пациентов с генотипом А/А (2,52±0,15 и 2,78±0,09 балла), чем у лиц с другими генотипами (1,23±0,13 и 1,77±0,1 балла при А/Т и 0,47±0,08 и 0,7±0,18 балла при Т/Т).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц, инфицированных Н.ру1оп, особенно имеющих наследственную I предрасположенность к ЯБДПК и РЖ, целесообразно определять полиморфизм гена ИЛ-8-251 для прогнозирования развития ЯБ и РЖ, поскольку носительство аллеля ИЛ-8-251-А* ассоциировано с заболеванием ЯБДПК и предраковыми^ изменениями СО желудка.

2. При проведении диспансерного наблюдения за больными, инфицированными Н.ру1оп, рекомендуется учитывать, что мутантная аллель ИЛ-8-251-А* сочетается с кишечной метаплазией и атрофией СО желудка в 100% случаев вне зависимости от фенотипического выражения хеликобактериоза, что позволяет отнести таких пациентов к имеющим высокий риск развития атрофиче-ского гастрита и РЖ и требует проведения у таких больных канцерпревенции (обязательная эрадикация Н.ру1оп, эндоскопический контроль с проведением биопсии не менее 1 раза в год, контроль рецидива ЯБ или реинфекции).

3. У лиц, имеющих генотип Т/Т, часто отмечается субклиническое течение ЯБДПК, что минимизирует возможности выявления ее обострения, и в то же время носители генотипа Т/Т склонны к инфицированию Н.ру1оп, что повышает риск развития у таких пациентов РЖ кишечного типа. Таким пациентам можно рекомендовать более частый эндоскопический контроль (2 раза в год) с проведением СЬО-теста, особенно при наличии факторов риска ЯБ (прием НПВП, курение, наличие ЯБДПК у близких.кровных родственников). 1 i 1

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Буданова, Елена Андреевна, 2011 год

1. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они?/ Л.И. Аруин // Эксперим. клинич. гастроэнтерология. 2004. - № 1. - С. 12-18.

2. Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденальных язв: функциональная морфология, роль методов патогенетической терапии/ Л.И. Аруин // Эксперим. клинич. гастроэнтерология. — 2006. — № 5. — С. 1-5.

3. Аруин Л.И. Клеточное обновление слизистой оболочки желудка в условиях инфекции Н. pylori/ Л.И. Аруин // Педиатрия. — 2002. — № 2. — С. 27-33.

4. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника/ Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. Москва, 1998. - С. 80-85, 272.

5. Аруин Л.И. Новая Международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка/ Л.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. — № 3. - С. 15-17.

6. Аруин Л.И. Следует ли врачу возобновлять в памяти классификацию хронического гастрита? / Л.И. Аруин // Матер, симпоз. «Хронический гастрит. Лечение, банального заболевания или путь канцерпревенции?»: Л.И.Аруин. Москва, 2008. - С. 3-4.

7. Аруин Л.И. Т-лимфоциты слизистой оболочки желудка при язвенной болезни/ Л.И. Аруин, О.Л. Шаталова, И.В. Зверков // Арх. патологии. -1990. -№ 12.-С. 28-33.

8. Аруин Л.И. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни/ Л.И. Аруин // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. — № 1.-С. 36-41.

9. Герман С.В. Распространенность Н. pylori среди населения Москвы/ С.В. Герман, И.Е. Зыкова, А.В. Модестова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. — № 2. — С. 25-28.f

10. Ю.Гинтер E.K. Медицинская генетика/ Е.К. Гинтер. Москва, Медицина, 2003.-448 с.

11. Говорун В.М. Современные подходы к молекулярной диагностике и типированию клинических изолятов Helicobacter pylori в России/ В.М. Говорун, К. Т. Момыналиев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — № 3. — С. 57-66.

12. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации. Москва, РАМН, Минздравсоцразвития. — 1994-2008.

13. Григорьев П.Я. Пилорический геликобактериоз: современные подходы к диагностике и лечению/ П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова // Клиницист. 2008. - № 4. - С. 29-33.

14. Громова А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека/ А.Ю. Громова, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2005. — № 5. — С. 1012.

15. Диагностика, лечение и профилактика обострений и осложнений кисло-тозависимых и геликобактерзависимых заболеваний: метод, указания. -Москва: МЗ РФ.- 1997. 30 с.г

16. Домарадский И.В. Факторы вирулентности Н. pylori/ И.В. Домарадский // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001. — №2.-С. ИЗ.

17. Домарадский И.В. О взаимоотношениях эпителиальных клеток слизистых оболочек с микробами — внутриклеточными паразитами/ И.В. Домарадский, В.Н. Бабин // Мед. паразитология и паразитарные болезни. -1996.-№4.-С. 3-8.

18. Домарадский И.В. Helicobacter pylori и его роль в патологии/ И.В. Домарадский, В.А. Исаков // Журн. микробиологии. — 2000. — № 4. С. 113-117.I

19. Дубцова Е.А. Некоторые иммунологические аспекты язвообразования (обзор литературы)/ Е.А. Дубцова // Клиницист. 2002. - №4. - С. 9-13.i