Рoль генетичеcких фактoрoв в развитии врoжденных раcщелин губы и нёба cреди наcеления Краcнoдарcкoгo края тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Нехорошкина, Мария Олеговна

• Нехорошкина, Мария Олеговна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Нехорошкина, Мария Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомо-гистологические преобразования органов ротового 12 аппарата в раннем эмбриогенезе человека

1.2 Факторы, детерминирующие врождённую патологию органов 15 челюстно-лицевой области человека

1.3 Клинические варианты и распространённость врождённых 25 расщелин губы и нёба

1.4 Генетические факторы развития синдромальных врождённых

расщелин губы и/или нёба

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3

II. 1 Клинико-генеалогический анализ

И.2 Цитогенетические исследования

11.3 Молекулярно-генетические исследования

11.4 Статистические методы

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

III. 1 Климато-географическая и социально-экономическая 41 характеристика Краснодарского края

III.2 Распространённость ВРГ и/или Н на территории Краснодарского 42 края

111.3 Клинико-генеалогический анализ при дифференциальной 60 диагностике врождённых расщелин губы и нёба

111.4 Цитогенетические методы исследования при дифференциальной 63 диагностике врождённых расщелин губы и нёба

111.5 Популяционная характеристика частот аллелей и генотипов 64 исследуемых генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных с врождённой расщелиной губы и/или нёба и здоровых лиц

111.6 Особенности ассоциаций полиморфизмов генов ферментов 78 биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к врождённым расщелинам губы и/или нёба в зависимости от пола

111.7 Анализ ассоциации парных комбинаций генотипов генов ФБК в 94 формировании предрасположенности к врождённым расщелинам

губы и/или нёба

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД аутосомно-доминантный (тип наследования)

АР аутосомно-рецессивный (тип наследования)

АФК активные формы кислорода

ВКК варианты количества копий

ВРГ и/или Н врождённые расщелины губы и/или нёба

ВРГ врождённые расщелины губы

BPH врождённые расщелины нёба

ВРГ и Н врождённые расщелины губы и нёба

ВПР врождённые пороки развития

ГБУЗ государственное бюджетное учреждение здравоохранения

К. к. Краснодарский край

ЛПУ лечебно-профилактические учреждения

КММГК Кубанская межрегиональная медико-генетическая консультация

МВПР множественные врождённые пороки развития

ПАУ Полициклические ароматические углеводороды

ПЦР полимеразная цепная реакция

СР свободные радикалы

РФ Российская Федерация

РХВ равновесие Харди-Вайнберга

ФБК ферменты биотрансформации ксенобиотиков

ЦВМиР Центр восстановительной медицины и реабилитации

ЭМ электронная микроскопия

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЮФО Южный федеральный округ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕННЫХ НАЗВАНИЙ ГЕНОВ СОГЛАСНО МЕЖДУНАРОДНОЙ НОМЕНКЛАТУРЕ (HUGO Gene Nomenclature Committee)

CYP1A2 цитохром P-450, семейство А, подсемейство II

CYP1B1 цитохром P-450, семейство В, подсемейство I

NAT2 N-ацетилтрансфераза

NQOl НАД(Ф) дегидрогеназа, хинон

АВСВ1 (MDR1) Ген множественной лекарственной резистентности (гликопротеин-Р)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рoль генетичеcких фактoрoв в развитии врoжденных раcщелин губы и нёба cреди наcеления Краcнoдарcкoгo края»

ВВЕДЕНИЕ

Врождённые расщелины губы и/или нёба (ВРГ и/или Н) - это патология индивидуального развития, которая формируется на ранних стадиях эмбриогенеза человека и характеризуется наличием частичного или полного незаращения верхней губы и/или мягкого и/или твердого нёба.

В структуре мониторируемых врождённых пороков развития (ВПР) врождённые расщелины губы и/или нёба по частоте встречаемости находятся на втором месте и являются тяжёлой челюстно-лицевой патологией у новорождённых детей, приводящей к существенным структурным и функциональным нарушениям. Диапазон колебаний данного порока в различных регионах РФ - от 0,63 до 2,09 на 1000 новорождённых [Демикова Н. С., 2006]. Ориентировочные затраты государства на лечение и восстановление 1 пациента с ВРГ и/или Н составляют около 200 000 $ [Wehby and Cassell 2010]. ВРГ и/или Н входит в перечень ВПР, регистрируемых по результатам мониторинга в регионе, проводимого согласно приказу департамента здравоохранения Краснодарского края №176 от 20.09.1996 «О создании службы слежения за врождёнными пороками у детей и обязательной их регистрации в Краснодарском крае».

Об этиологии этих пороков развития нет однозначных представлений, так как они могут быть симптомами ряда наследственных синдромов (Ван-дер-Вуда, Пьера Робена, Аазе, Адамса-Оливера, Миллера, Патау, Эдвардса и др.), а также являются следствием воздействия экзогенных тератогенных факторов (физических, химических, биологических). В последние годы с развитием молекулярно-генетических исследований и установлением генов детоксикации, биохимические продукты которых нейтрализуют действие тератогенов, возникла необходимость изучения состояния этих генов в геноме человека.

Устойчивость организма к негативным воздействиям окружающей среды зависит от интенсивности действия ферментов системы детоксикации ксенобиотиков [Christopher J. Kennedy,2013]. Система детоксикации является сложной, индивидуальной для каждого конкретного индивида, она зависима от образа жизни, окружающей среды и генетически уникальна [Liska DAJ, 1996]. Система детоксикации ксенобиотиков включает в себя большое количество звеньев, характеризующихся выраженными

межиндивидуальными и популяционными различиями [Halliwell ВМС, Gutteridges, 2007] . На сегодняшний день установлена взаимосвязь нарушений в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков и возникновений различных заболеваний [Liska DAJ, 1996] , в том числе и ВПР [Pauli-Magnus С, 2004].

В связи с этим явно очевидна необходимость осуществления систематического молекулярно-генетического мониторинга за состоянием этих генов и их полиморфизмов среди населения каждой исследуемой популяции.

Изложенное выше определило цель исследования: изучить генетические факторы развития врождённых расщелин губы и нёба у детей, родившихся в Краснодарском крае (юг России) за период 1996 - 2012 гг.

В соответствии с поставленной целью сформулированы задачи исследования:

1. Определить распространённость врождённых расщелин губы и нёба среди детей, родившихся на территории Краснодарского края за период 1996 -2012 гг. с учётом клинического полиморфизма патологии и пола больных.

2. Установить основные генетические факторы — мутации (генные, геномные) у новорождённых детей с признаком ВРГ и/или Н.

3. Установить ассоциации полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с учётом диагностированных клинических вариантов врождённых расщелин губы и нёба.

4. Изучить роль генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе врождённых расщелин губы и /или нёба.

Научная новизна: впервые на юге России проведено исследование распространённости ВРГ и/или Н среди новорождённых на территории Краснодарского края за период 1996-2012 гг. с анализом вероятных генетических факторов. Впервые установлена популяционная частота встречаемости и доля ВРГ и/или Н среди всех регистрируемых в крае пороков развития. Составлен регистр моногенно наследуемых синдромов с признаками ВРГ и/или Н, установлена частота встречаемости ВРГ и/или Н в сочетании с хромосомной патологией, а также доля ВРГ и/или Н мультифакториального генеза на территории Краснодарского края. Впервые был проведён анализ полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A2 (С154А), CYP1B1 (V432L), АВСВ1 (3435ТТ), NQOl (P187S) и NAT2 (590GG) с риском развития ВРГ и/или Н у жителей Краснодарского края и установлены пол-специфические эффекты полиморфных вариантов генов ФБК в отношении предрасположенности к ВРГ и/или Н.

Практическая значимость: по результатам молекулярно генетического исследования установлена роль генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (NAT2, АВСВ1 ,CYP1A2, CYP1B1, NQOl), и их полиморфизмов в этиологии изолированных ВРГ и/или Н, что расширяет научные представления о молекулярных механизмах тератогенеза на ранних этапах эмбриогенеза человека. Изучение генетического влияния на процессы регуляции биотрансформации ксенобиотиков посредством оценки полиморфных генов ФБК позволит более полно охарактеризовать генетические механизмы формирования мультифакториальных форм ВРГ и/или Н. Проведённое комплексное медико - генетическое обследование позволило определить этиологию ВРГ и/или Н на территории Краснодарского края, что имеет важное значение в практическом

здравоохранении при выборе тактики лечения и дальнейшей реабилитации данных больных. Результаты исследования позволят адекватно прогнозировать вероятность рождения здоровых детей в семьях с отягощённым анамнезом по исследованной патологии и могут быть использованы при медико-генетическом консультировании больных в ЛПУ Краснодарского края, ЮФО и на других территориях РФ. Данные настоящего исследования могут быть приняты для создания рекомендаций по курсам генетики, неврологии и стоматологии в медицинских вузах и на курсах усовершенствования медицинских работников.

Положения выносимые на защиту:

1. Частота ВРГ и/или Н и их нозологических форм в Краснодарском крае соответствует средним показателям по России. В структуре причин развития врождённых расщелин губы и/или нёба ведущее место занимают пороки развития мультифакториального генеза.

2. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков участвуют в формировании предрасположенности к врождённым расщелинам губы и/или нёба.

3. Ассоциации исследуемых генов ФБК с риском развития ВПР зависят от клинического варианта ВПР (ВРГ и/или Н), а также характеризуются пол-специфичными эффектами полиморфизмов на подверженность болезни у мужчин и женщин.

4. Полиморфные варианты генов ФБК взаимодействуют между собой, что определяет их совместную вовлечённость в молекулярно-генетические механизмы патогенеза заболевания.

Апробация диссертации.

Материалы диссертационного исследования доложены на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011 г.), Краевой научно- практической конференции

«Обеспечение преемственности специалистов в комплексной реабилитации пациентов с врождённой патологией челюстно- лицевой области» (Краснодар, 2013 г.), 74-й студенческой научно-практической конференции студенческого научного общества им. проф. Н.П. Пятницкого (Краснодар, 2013 г.), III научно-практическая конференция с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (Дубай, 2013 г.), 2-й Международной научно-практической конференции «Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения» (Липецк, 2013 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из которых 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований по медицинским наукам.

Личный вклад автора.

Диссертантом самостоятельно проведён аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Автор самостоятельно проводил ретроспективный анализ архивных данных (1024 амбулаторные карты и истории болезни больных с ВРГ и/или Н из архивных материалов Центра лечения детей с врождённой патологией челюстно-лицевой области диагностического центра ДККБ г. Краснодара, 107 историй болезни детей с ВРГ и/или Н, проходивших послеоперационную реабилитацию и восстановительную терапию в ЦВМиР г. Краснодара), первичный осмотр пациентов (810 детей с ВРГ и/или Н), клинико-генеалогический анализ (800 семей) и отбор семей с ВРГ и/или Н для дальнейшего обследования (214 больных с ВРГ и/или Н и их родители). Диссертант лично участвовал в проведении цитогенетического исследования. Диссертантом лично проведено выделение геномной ДНК у пациентов и генотипирование 5 полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на выборке 261 человек. Диссертантом лично выполнены

обобщение и статистическая обработка результатов исследований, написан текст диссертации, а также публикации по теме исследования.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в работу Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации, а также преподавание учебных дисциплин по генетике человека и медицинской генетики на кафедре биологии с курсом медицинской генетики Кубанского государственного медицинского университета.

Структура и объём диссертации

Диссертация имеет следующую структуру: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение в виде обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Текст диссертации изложен на 161 страницах машинописного текста, иллюстрирован 46 таблицами и 15 рисунками. Библиографический список содержит 302 источника, из которых 218 зарубежных.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомо-гистологические преобразования органов ротового аппарата в раннем эмбриогенезе человека

Для понимания процессов формирования врождённых пороков развития органов ротовой полости человека необходимо представлять последовательность морфологических изменений, происходящих в раннем эмбриональном развитии в норме [Fedik Rahimov, 2012]. В 1985 году Клаус Хинрихсен опубликовал подробное описание данных по результатам электронной микроскопии (ЭМ) различных стадий развития человеческих эмбрионов, сосредоточив внимание на морфологии и структуре развития лица [Hinrichsen, 1985]. Аналогичные исследования были проведены в 2003 г. Сендерс с соавт., в результате были представлены данные ЭМ развития черепа макак в эмбриональном периоде [Senders CW., 2003]. Сравнение с данными других гистологических и ЭМ исследований эмбрионального развития мышей и кур [Fraser, 1970; Yee, 1978; Trasler, 1983; Сох, 2004] дало более точное представление о морфологических процессах, связанных с развитием лицевого черепа у млекопитающих и в том числе человека.

Формирование лица человека начинается на ранних стадиях эмбриогенеза (2-4 неделя) и происходит в результате взаимодействия многих эмбриональных структур [Карлсон Б., 1983; Быков В. Д., 1999; Данилов Р. К. и др., 2004]. На первом этапе (около 24 суток эмбрионального развития), глоточная перепонка прорывается, и передняя кишка начинает сообщаться через ротовую впадину с внешней средой, по бокам головного отдела зародыша образуются два небольших углубления - первая и вторая наружные глоточные щели, в то время как структуры, связанные с образованием верхней губы, ещё на этой стадии не выражены [Yoon и др., 2000]. На следующем этапе (примерно с 26 суток) ротовую впадину

ограничивают 5 бугров или отростков [Hinrichsen, 1985], из которых лобный расположен выше ротовой впадины, два верхнечелюстных - по бокам от него и два нижнечелюстных - несколько ниже лобного. Эти отростки являются элементами первой жаберной дуги [Колесов А. А., 1985]. В течение 4-й и 5-й недель эмбриогенеза нижнечелюстные отростки сближаются и срастаются между собой по средней линии, образуя нижнюю челюсть и нижнюю губу [Hinrichsen, 1985; Yoon et al., 2000; Барсуков A. H. и др., 2011].

Верхнечелюстные отростки срастаются с нижнечелюстными в боковых отделах, образуя щеки, боковые участки верхней челюсти и верхней губы, однако до средней линии они не доходят [Hinrichsen, 1985]. Вся верхняя часть лица (лоб, глазничные области и нос) формируется из лобного отростка, нижняя — из двух нижнечелюстных, средние боковые отделы образованы из верхнечелюстных отростков, весь же срединный участок - из лобного [Барсуков А. Н. и др., 2011]. В течение 6-й и 7-й недель эмбриогенеза происходит завершение формирования верхней губы [Sadler, 2006]. Раннее развитие этих структур опосредовано эпителиально-мезенхимальными взаимодействиями и зависит от широкого диапазона сигнальных молекул, в том числе фактора роста фибробластов, костных морфогенетических белков, и трансформирующего фактора роста [Fedik Rahimov, 2012]. В донных участках лабиогингивальных бороздок наблюдается более интенсивное окрашивание цитоплазмы отдельных эпителиоцитов, уплотнение матрикса и сморщивание их ядер, что можно расценивать как признаки начавшихся апоптотических процессов [Юшканцева С. И., 2006], которые в конечном итоге приводят к образованию преддверия ротовой полости.

В результате сращения медиальных носовых отростков формируется межмаксиллярный сегмент, из которого впоследствии развивается первичное нёбо, разделяющее формирующиеся полости носа и рта [Cobourne, 2004]. В дальнейшем из первичного нёба разовьётся премаксиллярная часть верхней

челюсти и передняя треть твёрдого нёба с резцами верхней челюсти. С 6 по 8 недели эмбриогенеза формируется вторичное нёбо [Murray JC, 2004; Nawshad et al., 2004], которое даёт начало двум задним третям твёрдого нёба с клыками и задними зубами верхней челюсти, расположенными дорсальнее резцового отверстия, а также мягкому нёбу и нёбному язычку. К середине 8-й недели зубные почки явно появляются в нижней челюсти [Быков В. Л., 1999]. В течение 9-й недели эмбриогенеза отмечается консолидация в области слияния отростков, формирующих верхнюю челюсть, обособление ротовой полости от носовой, в обеих челюстях идёт прямой остеогенез [Карлсон Б., 1983]. К концу 9-й недели дистальные концы костных образований нижней челюсти сближаются, а в верхней челюсти увеличиваются очаги окостенения. Начинается формирование альвеолярных отростков, которые охватывают зубные зачатки, в которых образуются «эмалевые узелки» [Фалин Л. И., 1976], размеры которых преобладают в нижней челюсти. С внешней стороны костной основы нижней челюсти находятся мышечные элементы латеральной крыловидной мышцы, которые радиально направляются от основания в сторону суставной головки височно-нижнечелюстного сустава [Барсуков А. Н., 2010].

Таким образом, можно полагать, что развитие ВРГ и/или Н жестко координируется пространственно-временной последовательностью событий, включающих миграцию клеток, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз [Fedik Rahimov, 2012]. Нарушение любого из этих процессов вследствие воздействия неблагоприятных факторов экзо- и эндогенного характера (тератогенов) может явиться причиной формирования аномалий развития в области лица [Корсак А. К. и др., 2000; Барсуков А. Н. и др., 2011; Fedik Rahimov, 2012; Shaikh S. et al., 2012].

1.2 Факторы, детерминирующие врождённую патологию органов

челюстно-лицевой области

В литературных источниках есть данные о том, что лишь 30 % пороков развития связаны с генными мутациями, 15 % с хромосомными, а остальные 55 % - с влиянием экзогенных факторов [Dixon MJ, et al. 2011; Chen Q. et al., 2012]. Орофациальные расщелины по своей природе в основном являются мультифакториальными, в их этиологии могут быть как наследственность [Tierno Grimm et al. 2010; Elisabeth Mangold et al., 2011; Chen Q. et al., 2012; Shaikh S. et al., 2012], так и факторы окружающей среды [José Suazo, 2010; Dixon MJ et al., 2011; Stuppia L, 2011; Негаметзянов H. Г., 2012], 3-5 % ВРГ и/или H формируются при воздействии тератогенных факторов [Kobayashi GS et al., 2013; R. Molina-Solana et al., 2013]. Установлено, что тератогенный эффект вызывают либо очень интенсивные факторы, либо комбинированное влияние нескольких факторов. При этом организм матери должен быть чувствителен к воздействию тератогенных факторов внешней среды, таким образом, обладая повышенной генетической предрасположенностью к развитию ВПР. [Шайхутдинова Д. И., 2007; Shaikh S. et al., 2012].

Этиологические факторы, приводящие к появлению ВРГ и/или Н, делятся на экзогенные и эндогенные.

Экзогенные причины

Физические факторы:

- Термические (гипертермия). Экспериментально на животных (морские свинки) М. Эдварде в 1967 году установил, что при сильном повышении температуры у беременных самок в первой половине беременности наблюдается тератогенный эффект [Edwards MJ, 1969]. Позже повышенный риск возникновения ВРГ и/или H после гипертермии был подтверждён в 2010 г. Shahrukh Hashmi и др. исследователями из Техасского

университета медицинской школы в Хьюстоне, проведён ретроспективный анализ медицинских карт детей с ВРГ и/или Н, родившихся с 1997 по 2004 гг., и сопоставление их с данными здоровых детей, родившихся в тот же временной период в той же географической зоне. Матери, сообщившие о лихорадке во время беременности, были разделены по классам лихорадки и использованных жаропонижающих средств. Данное исследование показало, что адекватный контроль температуры может уменьшить вредное воздействие гипертермии в случаях, связанных с возникновением ВРГ и/или Н [8ЬаЬгик11 НавЫт в., 2010].

- Ионизирующее облучение (внешнее и внутреннее4). Исследования, проведённые в Республике Мадагаскар, выявили возможную взаимосвязь между возникновением ВРГ и/или Н и высокими дозами ионизирующего излучения в некоторых районах республики за счёт наличия в них урановых рудников [ЯакхЛоапзоп ЯА е1 а1., 2012]. Исследование, проведённое в Канаде среди семей, в которых отцы работали на урановых рудниках за 3 и 6 месяцев до зачатия (117 семей), не выявило взаимосвязи между возникновением ВРГ и/или Н и ионизирующим излучением рЧаЬш 8М, 2012]. Индийское исследование по сравнению частоты хромосомных аберраций и патологий кариотипа среди новорождённых (27 295 человек), проживающих в регионах с высоким (> 1.5 мГр/у) и нормальным (< 1.5 мГр/у) уровнем естественной радиации, не выявило различий в исследуемых группах [Е. Ы.ЯатасЬапёгап е1 а1., 2013].

- Радиоактивное излучение. Многие исследователи отмечают рост ВРГ и/или Н после аварии на Чернобыльской АЭС, что связывают с негативным влиянием радиационного излучения на плод [веппаёу Ьаг]ик, 1998; СесЬ I., 2007]. Так, в Восточной Германии была проведена научно-исследовательская работа, в ходе которой было подтверждено предположение о влиянии облучения на увеличение заболеваемости новорождённых ВРГ и/или Н [Zieglowski V, 1999]. В Баварии с октября 1986 г. до декабря 1990 г. частота

ВРГ и/или Н увеличилась на 9,5 % (р = 0,10), что также связывают с аварией на Чернобыльской АЭС [Scherb Н, Weigelt Е., 2004]. В то же время другие исследователи отрицают наличие однозначных доказательств вредного физического воздействия аварии на Чернобыльской АЭС на возникновение врождённых аномалий [Irgens LM, 1991; Little J., 1993]. В Республике Беларусь в ходе проводимых исследований с 1980 по 1999 гг. не выявлен тератогенный эффект облучения вследствие аварии на ЧАЭС [Лазюк Г. И. и др., 1999]

Химические факторы:

- Гипоксия (анемия, токсикоз беременных, маточные кровотечения, хронический алкоголизм и т. д.). Гипоксия нарушает пролиферацию клеток, на ранних стадиях эмбриогенеза, вызывает апоптоз клеток -предшественников нейронов, усиливая метаболический стресс, что приводит к нарушению нормального морфогенеза челюстно-лицевых структур [Smith FJet al., 2013]. По данным Амануллаева Р.А., в Республике Каракалпакстан, начиная с 1993 по 2003 гг. существует три основных причины возникновения ВРГ и/или Н: анемия беременных, инфекционные заболевания в первой половине беременности, ранние токсикозы [Амануллаев Р. А., 2005].

- Неполноценное и несбалансированное питание. На основании испытаний с использованием фолиевой кислоты для предотвращения рецидивов ВРГ и/или Н в семьях было выявлено, что дефицит фолиевой кислоты влияет на риск возникновения ВРГ и/или Н [Hozyasz КК, 2010; Wehby GL, 2010; Butali A. et al., 2013; Molina-Solana et al., 2013; Yaqoob M. et al., 2013]. Кроме того, обогащение пищевых продуктов фолиевой кислотой в некоторых исследованиях показало снижение частоты рождения детей с ВРГ и/или Н [Dixon MJ et al., 2011; Gladys Acuña-González et al., 2011]. Тем не менее, исследование влияния потребляемой пищи на возникновение ВРГ и/или Н затруднено из-за проблем, связанных с получением точной

оценки фактического питания и смешанного воздействия многочисленных экологических факторов риска [Leslie EJ, 2012].

- Гормональные дискорреляции. Дети, рождённые от матерей, страдающих сахарным диабетом или фенилкетонурии, подвергаются более высокому риску развития ВРГ и/или Н [Stothard KJ et al., 2009; Yaqoob M., 2013].

- Тератогенные яды (диоксин, бензин, формальдегид, соли тяжёлых металлов, окись азота, пары ртути, алкоголь и т. д.) [Dixon MJ, et al., 2011]. Некоторые исследователи указывают на связь в возникновении ВРГ и/или Н с курением матери, указывая, что 1/3 детей с изолированной ВРГ и/или Н рождены от курящих матерей [Little J, 2004; Mohammad Zandi et al., 2011; Butali A. et al., 2013; John Pang et al., 2013], в том числе и пассивное [Jia ZL, 2011]. Употребление алкоголя матерью также является фактором риска в возникновении ВРГ и/или Н [Munger RG 1996; Mossey P., 2009; Sylwia Narkowicz et al., 2013; John Pang et al., 2013]. Фетальный алкогольный синдром описан в 1968 г. П. Лелгуан и в 1973 г. К. Джонс с соавт. [цит. по Smith LF, 1991]. В Финляндии с 1 декабря 1977 года в течение 3,5 лет проводилось наблюдение за беременными, имеющими контакт с растворителями, в результате которого была выявлена взаимосвязь между возникновением орофациальных расщелин и контактом будущих матерей с растворителями [Holmberg PC, 1982]. Позже, с 1985 по 1989 гг., в Рона-Альпах (регион Франции) было проведено подобное исследование, которое также подтвердило взаимосвязь между возникновением ВРГ и/или Н и контактом с органическим растворителем [Laumon В., 1996], содержащим алифатические спирты, гликолевые эфиры, сложные эфиры, кетоны и алифатические альдегиды [Chevrier С. et al., 2006]. В 1981г. были опубликованы результаты исследования Гордона Дж.Е., проведённого в штатах Айова и Мичиган, подтверждающего негативное влияние использования химических веществ в сельском хозяйстве (пестициды,

гербициды) на возникновение ВРГ и/или H [Gordon JE, 1981]. Agent Orange -гербицид, который содержит яд диоксин, применявшийся армией США во время вьетнамской войны; с конца этого конфликта частота ВПР в зонах, подвергающихся воздействию диоксина возросла почти в три раза (диоксин, продукт промышленных процессов, нарушает функцию ядерных рецепторов, является жирорастворимым, то есть может накапливаться в течение долгого времени в почве и в воде) [Ingrid Lobo, 2008].

- Лекарственные вещества. Установлено, что при применении кортикостероидов в высоких дозах, они оказывают тератогенный эффект у животных, проявляющийся прежде всего расщелиной нёба [Czeizel АЕ , 1997; Briggs GG, 1998]. Применение во время беременности противосудорожных средств, таких как вальпроевая кислота или фенобарбитал, приводит к возникновению ВРГ и/или H [Hernández-Diaz S., 2012; Цыпкун А. Г., 2012]. В 1982 г. Э.Роберт и П. Гиббо, а в 1984г. Д. Дилиберти с соавторами и Д. Хансон описали фетальный вальпроевый синдром [Smith LF, 1991]. Фетальный гидантоиновый синдром описан в 1968 г. Р. Медоу, в последущие годы Д. Федрик, Р. Монсон, С. Спайдл и Р. Хилл с соавторами установили, что этиологическим фактором возникновения ВРГ и/или H является приём беременной противосудорожного препарата гидантоина (фенотоина) [Smith LF, 1991]. При анализе последствий приёма в период беременности витамина А в больших дозах в группе женщин из 59 беременных у 12 произошёл спонтанный аборт, у 21 новорождённого диагностированы врождённые пороки развития (ВПР) в том числе: отсутствие или нарушение формы ушей, отсутствие или уменьшение челюстей, расщелины нёба, гипоплазия тимуса, сердечно-сосудистые аномалии [Атаманенко И. А. и др., 2012]. Также имеются данные, что применение во время беременности дифенилгидантоина (синонимы: дилантин, дифенин) приводит к 2-5-

кратному увеличению частоты врождённых пороков развития у плода, в частности, расщелины верхней губы и нёба [Ариас Ф., 1989].

Биологические факторы:

- Вирусы, бактерии и простейшие. Известно, что вирусные заболевания женщины (краснуха, токсоплазмоз) в первые 1,5-2 месяца беременности в 11,3 % приводят к возникновению ВРГ и/или Н [Белякова С. В. и др., 1995; Mossey РА et al., 2009].

- Бактерии и их токсины. В мае 2010 г. Nándor Acs с соавторами опубликовали результаты исследования о возможной связи между острой инфекционной диареей у беременных женщин и врождёнными аномалиями у их потомков. В ходе данного исследования, проводимого с 1980 по 1996 гг., как говорится в статье, ассоциации выявлено не было. Тем не менее установлен более высокий риск возникновения ВРГ и/или Н, что, возможно, объясняется возникновением гипертермической реакции [Nándor Acs, 2010].

- Нервно-психический стресс. Было доказано, что психологический стресс у женщины в период зачатия может способствовать увеличению риска ВРГ и/или Н, исследование генов, кодирующих компоненты гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и серотонинергической системы (СОМТ, CRHR1, FKBP5, GABRA6, HSD11р2, МАО, NPY, NR3C1, SERPINA6, S LC6A4 и ТРН2) играют определённую роль в этиологии ВРГ и/или Н среди польского населения [Adrianna Mostowska, 2011]. Как объясняет Грэм Уоллес Н., стресс может привести к развитию окислительного повреждения на клеточном уровне через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, обусловливающей повышение уровня кортизола и продукции цитокинов. Такой гормональный сдвиг может снизить питание плаценты, вызывая дефицит питательных веществ, что может привести к морфологическим изменениям плода [Graeme Н. Wallace, 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нехорошкина, Мария Олеговна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Акперова, Г. А. Исследование врождённых пороков развития и наследственных заболеваний в западной зоне Азербайджана // Успехи соврем, естествознания. - 2007.- № 10.- С. 22-25.

2. Алексеева, А. И. Санитарно-гигиеническая характеристика водной среды Республики Саха (Якутия) / А. И. Алексеева, Н. С. Платонова // Материалы междунар. конф. «Знание - на службу нужд севера». -Якутск, 1996. - С. 56-57.

3. Альбицкий, В. Ю. Внедрение региональной модели профилактики врождённой патологии у детей в Татарстане / В. Ю. Альбицкий, Л. Н. Шайхутдинова, Л. А. Никольская, М. Ю. Абросимова // Рос. педиатр, журн.-2003. -№ 1.-С. 59-61.

4. Амануллаев, Р. А. Факторы риска развития врождённых аномалий у женщин фертильного возраста в республике Каракалпакстан / РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Социально-значимые заболевания. -2005. - № 10.- С.704

5. Андреева, Л. П. Изучение наследственно обусловленных аномалий развития на основе регионального мониторинга врождённых пороков развития у новорождённых в Саратовской области : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 18 с.

6. Антонова, И. В. Роль экзогенных факторов в формировании врождённых пороков развития (обзор) / И. В. Антонова, Е. В. Богачёва, Ю. Ю. Китаева // Экология человека. - 2010. - № 6. - С. 30-35.

7. Ариас, Ф. Беременность и роды высокого риска /пер. с англ. Г. М. Алехиной - М. : Медицина, 1989. - 655 с.

8. Атаманенко, И. А. Патофизиология внутриутробного периода развития : учеб.-метод. пособие для студентов 3-5 курсов всех фак. мед. вузов / И. А. Атаманенко [и др.]. - Гомель : ГомГМУ, 2012. - 20 с.

9. Барсуков, А. Н. Цито- и гистологическая характеристика структурных компонентов, формирующих жаберный аппарат человека в конце 4-ой недели эмбриогенеза / А. Н. Барсуков, Е .Ю. Шаповалова, Г. А. Юней, Ю. П. Апухтин // Таврич. медико-биол. вестн. - 2011. - Т. 14, № 1. -С.11-14.

Ю.Барсуков, А. Н. Гистоморфологическая характеристика челюстно-лицевого аппарата на девятой неделе пренатального периода онтогенеза // Юишчна анатом1я та оперативна х1рурпя. - 2010. -Т.9. № 2.-С. 26-28.

П.Белякова, С. В. Врождённые пороки развития лица и челюстей: заболеваемость, смертность, факторы риска / С. В. Белякова, Л. Е. Фролова // Стоматология. -1995. - Т. 74, № 5. - С. 72-75.

12.Бочков, Н. П. Клиническая генетика : учебник. -М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 448 с.

1 З.Быков, В. Л. Гистология и эмбриология полоти рта человека : учеб. пособие. - 2-е изд., испр. - СПб. : СпецЛит, 1999. - 247 с.

14.Верзилина, И. Н. Распространенность и структура врождённых аномалий развития у новорождённых детей г.Белгорода / И. Н. Верзилина, Н. М. Агарков, М. И. Чурносов // Педиатрия. - 2009.- № 2. -С. 151-154.

15.Галяпин, А. С. Профилактика и лечение стоматологических заболеваний / Галяпин А. С., Уварова Р. П. - Алма-Ата, 1983. - С. 15— 18.

16.Генетические факторы врождённых аномалий // Докл. науч. группы ВОЗ, 1997.

17.Гинтер, Е. К. Наследственные болезни в Российских популяциях / Е. К. Гинтер, Р. А. Зинченко // Вестн. ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 1. - С. 106-125.

18.Гинтер, Е. К. Цитогенетические методы диагностики хромосомных болезней : метод, пособие для врачей / Е. К. Гинтер, Т. В. Золотухина, В. Г. Антоненко. - М., 2009. - 73 с.

19.Голубцов, В. И. Наследственные синдромы с признаком расщелины верхней губы и/или нёба / В. И. Голубцов, К. Ю. Лазарев, М. О. Нехорошкина. - Краснодар, 2013. - 46 с.

20.Гончаков, Г. В. Основные принципы реабилитации детей с врожденными расщелинами верхней губы и нёба в НПЦ медицинской помощи детям // Материалы 3-й Всерос. науч.-практ. конф. «Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения». — М., 2009. — С. 104105.

21.Гуцан, А. Э. Актуальные аспекты проблемы врождённой расщелины губы и нёба : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1981. - 33 с.

22.Гуцан, А. Э. Врожденные расщелины в/губы и нёба. - Кишинев : Штиинца, 1980. - С. 9-12; 41-45.

23.Давыдов, Б. Н. Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения. - М. : МГСМУ, 2006. - 68 с.

24. Давыдов, Б. Н. Основные принципы комплексного подхода в лечении больных с врожденными расщелинами / Б. Н. Давыдов, В. Г. Лавриков, А. В. Зернов [и др.] // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2009.-№ 3-4. - С. 18-20.

25.Данилов, Р. К. Гистология человека в мультимедиа : учеб. для студентов мед. вузов / Р. К. Данилов, А. А. Клишов, Т. Г. Боровая. -СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2004. - 362 с.

26.Демикова, Н. С. Мониторинг врождённых пороков развития / Демикова Н. С., Козлова С. И. // Вестн. РАМН. - 1999. - № 11. - С. 29.

27.Дмитриенко, С. В. Обоснование современных методов ортопедического и ортодонтического лечения детей с дефектами зубных рядов : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1994. - 33 с.

28.Дмитриева, B.C. Врожденные расщелины неба и их хирургическое лечение. - Типография Университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы.

29. Дубинин, Н. П. Мутагенез и окружающая среда / Н. П. Дубинин, Ю. В. Пашин-М., 1978. -130 с.

30.Жданко, К. А. Актуальные проблемы стоматологии. - Минск, 1983. -С. 43—45.

31 .Жученко, Л. А. Частота и динамика врождённых пороков развития у детей в Московской области : материалы регистра врождённых пороков развития за период 2000 - 2005 г.г. / Л. А. Жученко, А. Б. Летуновская, Н. С. Демикова // Рос. вестн. перинаталогии и педиатрии. -2008.-№2.-С.30-38.

32.Иванов, В. П. Врождённые пороки развития у новорождённых детей Курской области / В. П. Иванов, М. И. Чурносов, А. И. Кириленко // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 1997. - № 4. - С. 18-23.

33.Игнатьева, О. В. Врождённые расщелины верхней губы и нёба у детей в Чувашской республике // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 3. - С.1-8.

34.Ильин, Д. В. Применение хирургических шаблонов в дентальной имплантации // БМИК. - 2013. - № 3. - С.751.

35.Исаков, Л. О. Комплексная реабилитация детей с врожденными расщелинами верхней губы, нёба и профилактика их развития в Республике Саха (Якутия) : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Иркутск , 2009. - 63 с.

36.Исаков, Л. О. Медико-генетические и эпидемиологические аспекты врождённых расщелин верхней губы и/или нёба у детей Якутии / Л. О.

Исаков, И. Д. Ушницкий, Н. Р. Максимова, А. Н. Ноговицына // СМЖ (Томск). 2007. - № 2а. - С.90-92.

37.Джонс, К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. - М., 2011.- 998 с.

38.Каледин, А. С. / А. С. Каледин, А. Г. Слюсаренко, С. И. Городецкий // Биохимия. — М., 1980. — Т. 45. — С. 644—651.

39.Карлсон, Б. Основы эмбриологии по Пэттену: пер. с англ.- М. : Мир, 1983.-Т. 1.-С. 337.

40.Корсак, А. К. Врожденные пороки развития челюстно-лицевой области у детей / А. К. Корсак, Т. В. Терехова. - Минск : Медицина, 2000. - 186 с.

41.Красильникова, К. С. Образование антител к ксено- и эндобиотикам при врождённых пороках развития плода / К. С. Красильникова, Е. Г. Поленок, Т. П. Аносова, М. П. Аносов [и др.] // Мед. иммунология. -2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 425-426.

42. Крику нова, Н. И. Медико-генетический мониторинг ВПР у детей в Томской области / Н. И. Крикунова, Л. П. Назаренко // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 1998. - Т. 43, № 2. - С. 56-58.

43.Касаткина, А. Л. Клинико-эпидемиологическая характеристика врожденных пороков челюстно-лицевой области на территории Волгограда и Волгоградской области: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -В., 2000. - 14 с.

44.Кукес, В. Г. Клиническая фармакология : учеб. для вузов. - 4-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.

45.Кулешов, Н. П. Современные методы в клинической цитогенетике : учеб.- метод, пособие / Современные проблемы в клинической цитогенетике. М. 1991. С.

46.Кулинский, В. И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образоват. журн. - 1999. - № 1. - С. 8-12.

47.Лазюк, Г. И. Облучение населения Беларуси вследствие аварии на Чернобыльской АЭС и динамика врождённых пороков развития / Г. И. Лазюк, Д. Л. Николаев, И. В. Новикова, А. Д. Политыко, Р. Д. Хмель // Междунар. журн. радиацион. медицины. - 1999. - № 1.- С.63-70.

48.Лалетин, А. И. Ситуационный анализ заболеваемости врожденными несращениями губы и нёба в Кировской области и организация Центра диспансеризации детей с врождённой патологией челюстно-лицевой области / А. И. Лалетин, А. Р. Ястремский // Стоматология дет. возраста. - 2012. - №2. - С.51-53.

49. Лыви-Калнин, М. О. Частота и причины развития врождённых пороков// Успехи мед. науки : тез. докл. - Тарту, 1986. - С. 201—203.

50. Материалы ВОЗ. Женева. Принципы оценки риска для потомства в связи с воздействием химических веществ в период беременности. - М. : Медицина, 1965, 1988, 1999. - 450 е., 464 е., 443 с.

51 .Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10, онлайн-версия) [Электронный ресурс] // Медицинская

информационно-справочная сеть - Режим доступа : http://www.ros-теёлпй)/шкЬ/аЬои1.рЬр?к1а58=7269&ас11оп=ткЬ1

52.Минайчева, Л. И. Мониторинг врождённых пороков развития в г. Томске / Л. И. Минайчева, Л. П. Назаренко, С. В. Фадюшина, О. А. Салюкова // Мед. генетика. - 2007. -Т.6, № 1,- С. 28-32.

53.Музычина, А. А. Частота врождённых пороков челюстно-лицевой области в Донецком регионе / А. А. Музычина, Е. О. Кальней, А. В. Авсянкин, И. А. Бугоркова // Междунар. мед. вестн. - 2011. - Т. 4, № 12. - С. 40-42.

54.Муфлех, Абулахум Фейсал Мохаммед. Распространенность врождённой челюстно-лицевой патологии (расщелин губы и нёба)

среди детского населения Республики Йемен и определение нуждаемости его в специализированной помощи : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 15 с.

55.Негаметзянов, Н. Г. Организация комплексной реабилитации детей с врождённой и наследственной патологией челюстно-лицевой области / Н. Г. Негаметзянов, Т. К. Супиев // Материалы Респ. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Алматы, 2012.- С.3-6.

56.Никитина, В. А. Молекулярно-генетические методы пренатальной диагностики анеуплоидий / В. А. Никитина, Е. Ю. Воскоева, Е. А. Калашникова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2009. - № 5. - С. 3538.

57. Падрон Касерас, Л. Врождённые расщелины губы и нёба. Попу-ляционная частота в г. Москве / Л. Падрон Касерас, А. К. Прытков // Генетика. - 1982. - № 5. - С. 844—847.

58.Панкова, Е. Е. Медико-генетическое консультирование семей с пороками развития губы и нёба / Е. Е. Панкова, Л. В. Лаврова, С. А. Матулевич // Развитие региональной детской стоматологии на рубеже столетий : сб. тр. - Краснодар, 2002. - С. 58-62.

59.Панкова, Е. Е. Мониторинг врождённых пороков развития в Краснодарском крае / Е. Е. Панкова, С. А. Матулевич, В. И. Голубцов // Кубан. науч. мед. вестн. - 2009. - № 1. - С. 79-82.

60.Панкова, Е. Е. Мониторинг врождённых пороков развития в системе оценки эффективности пренатальной диагностики в Краснодарском крае / Е. Е. Панкова, С. А. Матулевич, Т. А. Голихина, М. В. Клипа // Кубан. науч. мед. вестн. - 2010. - № 8. - С. 150-154.

61.Полоников, А. В. Эколого-токсикогенетическая концепция мультифакториальных заболеваний: от понимания этиологии до клинического применения / А. В. Полоников, В. П. Иванов, М. А. Солодилова // Мед. генетика - 2008. - № 11. - С. 3-19.

62.Попова, Л. А. Основы генетики в коррекционной педагогике / Л. А. Попова, Т.П. Степанова. -СПб., 2009.-176с.

63.Ракачев, В. Н. Национальный состав населения Кубани. История формирования и развития, демографический прогноз / В. Н. Ракачев, А. А. Халафян // ИСОМ. - 2013. - №5 (21). - С.206-210.

64. Самойлова, Т. Н. Региональная программа мониторинга врождённых пороков развития среди новорождённых детей на территории Иркутской области / Т. Н. Самойлова, Н. В. Протопова, В. П. Ильин // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - 2005. - Т.43, № 5. -С.85-89

65.Саприн, А. Н. Ферменты метаболизма детоксикации ксенобиотиков // Успехи биол. химии. - 1991. - Т. 32, № 1. - С.146-172.

66.Симановская, Е. Ю. Результаты комплексного лечения детей с врождённой расщелиной верхней губы и нёба / Е. Ю. Симановская, Н. И. Захарова, А. Н. Еловикова, А. П. Щеглова // Ортодонтия. - 2003. - № 2. - С.14-17.

67.Солодилова, М. А. Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям человека : дис. ... д-ра биол. наук. -М., 2009. - 358 с.

68.Сутулов, В. В. Оказание специализированной помощи детям с врождённой расщелиной губы и нёба в современных условиях развития здравоохранения (на примере Липецкой обл.) : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Тверь, 2006.- 63 с.

69.Сычев, Д. А. Значение полиморфизма гена МОЮ, кодирующего гликопротеин-Р, для индивидуализации фармакотерапии / Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев, Г. В. Раменская, С. В. Колхир, В. Г. Кукес // Клинич. фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. - С.1-5.

70.Фалин, Л. И. Эмбриология человека. Атлас. -М., 1976. - 544с.

7¡.Федорова, Н. Г. Некоторые аспекты влияния экологических факторов на распространённость врождённых расщелин верхней губы и нёба в Оренбургской области / Н. Г. Федорова, Ю. В. Кирнишова // Рос. оториноларингология. - 2004. - Т.11, №4. - С 81-84.

72.Фоменко, И. В. Анализ эффективности лечения детей с врождённой односторонней расщелиной верхней губы и нёба дошкольного возраста в условиях Волгоградского областного центра диспансеризации / И. В. Фоменко [и др.] // Стоматология детского возраста и профилактика. -2009.-Т. 8, №2.-С. 52-55.

73.Фоменко, И. В. Эпидемиологическая характеристика врождённых расщелин лица на территории Волгограда и Волгоградской области / И. В. Фоменко, С. В. Дмитриенко, А. Л. Касаткина // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 20-24.

74.Хандогина, Е. К. Генетика человека с основами медицинской генетики. - М., 2011. - 208с.

75.Харьков, Л. В. Классификация врождённых несращений верхней губы и нёба (обзор лит.) / Л. В. Харьков, Л. Н. Яковенко, И. М. Вышпинский // Вюник стоматолоп1. - 2009. - № 3. - С. 107-113.

76.Хетагурова, Л. Г. Руководство к практическим занятиям по патофизиологии челюстно-лицевой области: Общая и частная патофизиология / Л. Г. Хетагурова, С. Г. Пашаян, И. Р. Тагаева. -Владикавказ : Проект-Пресс, 2007. - 100 с.

77.Хиневич, А. Е. Оценка уровня специализированной помощи пациентам с врожденными расщелинами губы и нёба по результатам анкетирования врачей-стоматологов-ортодонтов Беларусии / А. Е. Хиневич, М. Е. Зорич, М. В. Щавелева, А. А. Лазаревич // Соврем, стоматология. - 2013. - № 1. - С.76-79.

78.Цыпкун, А. Г. Проблемы безопасности использования лекарственных средств во время беременности // Неонатология, хирургия и пренатальная медицина. - 2012. - Т. 2, № 1(3). - С. 77.

79.Чуйкин, С. В. Здоровье семьи - 21 век / С. В. Чуйкин, Д. И. Шайхутдинова, О. С. Викторов, Т. В. Викторова // Генетические маркеры в профилактике врождённых расщелин губы и нёба в регионе с развитой нефтехимической промышленностью. - 2010. - № 4. - С. 12.

80.Шайхутдинова, Д. И. Использование генетических маркеров для прогнозирования возникновения врождённой расщелины губы и нёба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью

: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 23 с.

81.Шульженко, В. И. «Вариант изучения и анализа протоколов реабилитации детей с несращением губы и нёба, применяемые в мире» / В. И. Шульженко, M. Н. Митропанова, Н. И. Чечула // Кубан. науч. мед. вестн. - 2011.- №2(125).-С. 196-199.

82.Юшканцева, С. И. Гистология, цитология, эмбриология. Краткий атлас : учеб. пособие. - СПб. : П-2, 2006. - 96 с.

83.Ямпольская, H. М. Истоки челюстно-лицевой хирургии детского возраста / H. М. Ямпольская, О. В. Бондаренко // Науч.-мед. вестн. ВГМА им. Н.Н.Бурденко. - 2005. - № 2, ч. 3. -

84.Янушевич, О. О. Медицинская и клиническая генетика для стоматологов : учеб. для вузов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 400 с.

85.Abd-Elsayed, A. A. Self-Image Perception of 171 Children and Adolescents With Cleft Lip and Palate From 22 Countries / A. A. Abd-Elsayed, S. V. Delgado, M. Livingstone // Ochsner J. - 2013. - V. 13, N 2. - P. 204-207.

86. Abstracts 2nd World Cleft Congress of the International Cleft Lip and Palate Foundation. - Munich, 2002. - 268 p.

87. Acs, N. A possible association between acute infectious diarrhoea in pregnant women and congenital abnormalities in their offspring—a

population-based case-control study / N. Acs [et al.] // Scand. J. Infect. Dis. - 2010. - V.42, N 5. - P. 359-367.

88.Acuña-González, G. Family history and socioeconomic risk factors for non-syndromic cleft lip and palate: A matched case-control study in a less developed country / G. Acuña-González [et al.] // Biomédica. - 2011. - V. 31, N 3. -P. 381-391.

89.Aklillu, E. Genetic polymorphism of CYP1A2 in Ethiopians affecting induction and expression: characterization of novel haplotypes with single-nucleotide polymorphisms in intron 1 / Aklillu E. [et al.] // Mol. Pharmacol.-2003,- N64.- P. 659-669

90.Ambrosone, C. B. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genotypes, and breast cancer risk: pooled analysis and meta-analysis / C. B. Ambrosone [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17, N 1. -P. 15-26.

91. Aklillu, E. Characterization of common CYP1B1 variants with different capacity for benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol epoxide formation from benzo[a]pyrene // Aklillu E. [et al.] // Cancer Res- 2005,- N 65.-P.5105-11.

92.Antoszewski, B. The Prevalence of Cleft Lip and/or Palate in Children from Lódz in Years 2001-2010 / B. Antoszewski, M. Fijalkowska // Pol. Przegl. Chir. - 2013. - V. 85, N6.-C. 329-332.

93.Ardinger, H. H. Association of genetic variation of the transforming growth factor alpha gene with cleft lip and palate / H. H. Ardinger [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -1989. - V.45. - P. 348-353.

94.Atkinson, D. E. Antiepileptic medication during pregnancy: does fetal genotype affect outcome / D. E. Atkinson, S. Brice-Bennett, S. W. D'Souza // Pediatr Res.-2007- N 62- P 120-127.

95.Augustyniak, A. Natural and synthetic antioxidants: An updated overview / A. Augustyniak [et al.] // Free Radie Res. - 2010. - V. 44, N10. - P. 12161262 .

96.Bailey, L. Association of cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) polymorphism with steroid receptor status in breast cancer / L. Bailey [et al.] // Cancer Res.-1998- N. 58.-P. 5038-5041.

97.Bandmann, O. Detailed genotyping demonstrates association between the slow acetylator genotype for N-acetyltransferase 2 (NAT2) and familial Parkinson's disease / O. Bandmann [et al.] // Mov. Disord. - 2000. - V.15, -N l.-P. 30-35.

98.Bartlett, J. M. A Short History of the Polymerase Chain Reaction / J. M. Bartlett, D. Stirling // Methods. Mol. Biol. - 2003. - V.226. - P. 3-6.

99.Bernauer, U. Characterisation of xenobiotic-metabolising cytochrome P450 expression pattern in human lung tissue by immunochemical and activity determination / U. Bernauer [et al.] // Toxicology Letters. - 2006. - V.164. -C. 278-288,

100.Bell, J. C. Descriptive epidemiology of cleft lip and cleft palate in Western Australia / J. C. Bell [et al.] // Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. - 2013. - V.97, N 2. - P. 101-108.

101.Bertz, R. J. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions / R. J. Bertz, G. R. Granneman // Clin. Pharmacokinet. - 1997. - V. 32. - P. 210—258

102.Bertilsson, L. Clozapine disposition covaries with CYP1A2 activity determined by a caffeine test / L. Bertilsson [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol.- 1994. - N 38.- P. 471^173.

103 .Bill, C. Cancer risk in persons with oral clefts and population-based study of 8,093 cases / C. Bill [et al.] // Am. J. Epidemiol. -2005. - V.161, N 11. -P.1047-1055.

104.Bliek, B. J. Maternal medication use, carriership of the ABCB1 3435C.T polymorphism and the risk of a child with cleft lip with or without cleft palate / B.J. Bliek [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2009. - N 149A.- P. 20882092.

105.Bixler, D. Genetics and clefting // Cleft. Palate J. 1981. -V. 18. -N 1. -P.10-18.

106.Briggs, G. G. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Drugs in Pregnancy and Lactation / G. G. Briggs, R. K. Freeman, S. J. Yaffe // 5th Ed. Baltimore : Williams & Wilkins, 1998.

107.Brockmdller J., Cascorbi I., Kerb R., Sachse C., Roots I. Polymorphism in xenobiotic conjugation and disease predisposition. // Toxicol Lett. - 1998. -Vol. 102-103.-P. 173-183.

108.Bush, J. O. Palatogenesis: morphogenetic and molecular mechanisms of secondary palate development / J. O. Bush, R. Jiang // Development. - 2012. -T. 139, N 2.-C. 231-243.

109.Butali, A. Folic acid supplementation use and the MTHFR C677T polymorphism in orofacial clefts etiology: An individual participant data pooled-analysis / A. Butali [et al.] // Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. - 2013. - V.97, N 8. - P. 509-514.

110.Butali, A. Prevalence of Orofacial Clefts in Nigeria / Butali A. [et al.] [Электронный ресурс] // The Cleft Palate-Craniofacial J. - 2013. - Режим доступа : http://dx.doi.org/10.1597/12-135

111.Carter, Т. C. Testing reported associations of genetic risk factors for oral clefts in a large Irish study population / Т. C. Carter [et al.] // Birth. Defects. Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2010. - V. 88, N 2. - P.84-93.

112.Ceckova-Novotna, M. P-glycoprotein in the placenta: expression, localization, regulation and function / M. Ceckova-Novotna, P. Pavek, F. Staud // Reprod Toxicol. - 2006—N 22.- P. 400^110.

113.Cech, I. Spatial distribution of orofacial cleft defect births in Harris County, Texas, 1990 to 1994, and historical evidence for the presence of low-level radioactivity in tap water / I. Cech, K. D. Burau, J. Walston // South. Med. J. - 2007,- N.100.- P. 560-569

114.Cicek, M. S., Role of androgen metabolism genes CYP1B1, PSA/KLK3, and CYP11 alpha in prostate cancer risk and aggressiveness / M. S. Cicek [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005- N. 14,- P. 2173-2177.

115. Chamorro, J. G. The distribution of allelic and genotypic frequencies of N-Acetyltransferase-2 variants in an Argentine population / J. G. Chamorro [et al.] // J. Infect. Dev. Ctries. - 2012. - V. 6(9). - P.671-674.

116. Chang, B. L. Polymorphisms in the CYP1B1 gene are associated with increased risk of prostate cancer / B. L. Chang [et al.] // Br. J. Cancer. -2003. - N.89. - P.1524-1529.

117.Chen, Q. BMP4 Was Associated with NSCL/P in an Asian Population / Q. Chen [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - V. 7, N 4. - e35347.

118.Chevrier, C. Occupational exposure to organic solvent mixtures during pregnancy and the risk of non-syndromic oral clefts / C. Chevrier [et al.] // Occupational environmental med.- 2006. - V. 63, N 9. - P. 617-623.

119.Christensen, K. Long term follow up study of survival associated with cleft lip and palate at birth / K. Christensen [et al.] // BMJ. - 2004. - V. 328(7453).-P. 1405.

120.Christopher, J. Xenobiotic Protection/Resistance Mechanisms in Organisms / J. Christopher [et al.] // Environmental Toxicology.- 2013. - P. 689-721.

121.Cobourne, M. T. The complex genetics of cleft lip and palate // Eur. J. Orthod. - 2004. - V.26, N 1. - P.7-16.

122.Cox, T. C. Taking it to the max: the genetic and developmental mechanisms coordinating midfacial morphogenesis and dysmorphology // Clin. Genet. - 2004. - V. 65. - P. 163-176.

123.Czeizel, A. E. Population-based case-control study of teratogenic potential of corticosteroids / A. E. Czeizel, M. Rockenbauer // Teratology. - 1997. -V.56. - P.335-340.

124.Dietz, A. Risk of breast cancer in families with cleft lip and palate / A. Dietz, K. Christensen // Ann. Epidemiol. - 2012. - V.22, N 1. - P. 37-42

125.Dixon, M. J. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences / M. J. Dixon [et al.] // Nat. Rev. Genet. - 2011. - V. 12, N 3. - P. 167-178.

126.Dixon, M. J. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences / M. J. Dixon [et al.] // Nature reviews. Genetics. - 2011. - V. 12, N 3. - P. 167-178.

127.Dunna, N. R. NQ01*2 [NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1] polymorphism and its influence on acute leukemia risk / N. R. Dunna [et al.] // Biology Medicine, - 2011. V.3 (3). - P. 19-25.

128.Edwards, M. J. Congenital defects in guinea pigs: Fetal resorptions, abortions, and malformations following induced hyperthermia during early gestation // Teratology. - 1969. - V. 2, N 4. - P. 313-328.

129.Eiberg, H. Suggestion of linkage of a major locus for nonsyndromic orofacial cleft with F13 A and tentative assignment to chromosome 6 // Clin. Genetics. - 1987. - V. 32, N 2. - P. 129-132.

130.Escoffie-Ramírez, M. Asociación de labio y/o paladar hendido con variables de posición socioeconómica: un estudio de casos y controles / M. Escoffie-Ramírez [et al.] // Rev. Bras. Saude Mater. Infant. - 2010. - V. 10. — P.323-329.

131.Erickson R. P. Confirmation of the role of N-acetyltransferase 2 in teratogen-induced cleft palate using transgenics and knockouts R. P. / Erickson Ramirez [et al.] // Mol. Reprod. Dev.-2008.- V. 15.- P. 10711076.

132.Ferone, G. Mutant p63 causes defective expansion of ectodermal progenitor cells and impaired FGF signalling in AEC syndrome / G. Ferone [et al.] // Mol. EMBO Med. - 2012. - N 4. - P. 192-205.

133.Fraser, F. C. The genetics of cleft lip and cleft palate // Am. J. Hum. Genet. - 1970. - V. 22, N 3. - P. 336-352.

134.Gil, S. P-glycoprotein expression of the human placenta during pregnane / S. Gil [et al.] // Placenta.-2005.- V. 26.- P. 268-270.

135.Girardi, A. No evidence for a role of CRISPLD2 in non-syndromic cleft lip with or without cleft palate in an Italian population / A. Girardi [et al.] // Eur. J. Oral Sciences.-2011,-V. 119,N l.-P. 102-105.

136.Gordon, J. E. Agricultural chemical use and congenital cleft lip and or palate / J. E. Gordon, C. M. Shy // Arch. Environ Health. - 1981. - V. 36. -P. 213-221.

137.Goto, T. A retrospective study on familial occurrence of cleft lip and/or palate / T. Goto [et al.] // J. Oral. Maxillofacial. Surg., Med. Pathol. - 2013. -V. 25, N 2. - P.l 19-122.

138.Grant, D. M. Nucleotide sequence of an intronless gene for a human arylamine N-acetyltransferase related to polymorphic drug acetylation / D. M. Grant [et al.] // Nucleic Acids Res. - 1989. -V. 17, N 10. - P. 3978.

139.Grant, D. M. Acetylation pharmacogenetics. The slow acetylator phenotype is caused by decreased or absent arylamine N-acetyltransferase in human liver / D. M. Grant [et al.] // J. Clin. Invest. - 1990. - V. 85, N 3. - P. 968972.

140.Grant, S. F. A Genome-Wide Association Study Identifies a Locus for Nonsyndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate on 8q24 / S. F. Grant [et al.] // J. Pediatrics. - 2009. - V. 155, N 6. - P. 909-913.

141.Green, R. F. Association of paternal age and risk for major congenital anomalies from the National Birth Defects Prevention Study, 1997 to 2004 / R. F. Green [et al.] //Ann. epidemiol. - 2010. - T. 20, N 3. - C. 241-249.

142.Greene, R. M. Palate morphogenesis: Current understanding and future directions / R. M. Greene, M. M. Pisano // Birth. Defects Res. C Embryo Today - 2010. - V.90. - P.133-154.

143.Halliwell, B. Free Radicals in Biology and Medicine / B. Halliwell, J. M. C. Gutteridge. - Oxford University Press Inc.- 2007. - 85 lp.

144.Hartter S. Orally given melatonin may serve as a probe drug for cytochrome P450 1A2 activity in vivo: a pilot study / S. Hartter [et al.] // Clin. Pharmacol Ther. - 2001- V. 70.- P. 10-16.

145.Hein, D. W. Molecular Genetics and Epidemiology of the NAT1 and NAT2 Acetylation Polymorphisms / D. W. Hein [et al.] // Cancer Epidemioho Biomarkers Prev. - 2000. - V. 9, N 1. - P. 29-42.

146.Hein, D. W. Metabolic activation and deactivation of arylamine carcinogens by recombinant human NAT1 and polymorphic NAT2 acetyltransferases / D. W. Hein [et al.] // Carcinogenesis. - 1993. - V. 14. -P. 675—678.

147.Hein, D. W. Update on consensus arylamine N-acetyltransferase gene nomenclature / D. W. Hein, D. M. Grant, E. Sim // Pharmacogenetics. -2000.-V. 10, N4.-P. 291-292.

148.Herkrath, A. P. Parental age as a risk factor for non-syndromic oral clefts: A meta-analysis / A. P. Herkrath [et al.] //J. dent. - 2012. - T. 40. - № 1. -C. 3-14.

149.Hernandez-Diaz, S. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy / S. Hernandez-Diaz [et al.] // Neurology. - 2012. - V. 78,- P. 1692-1699.

150.Hikida, M. No Evidence of Association Between 8q24 and Susceptibility to Nonsyndromic Cleft Lip With or Without Palate in Japanese Population / M. Hikida [et al.] // Cleft. Palate Craniof. J. - 2012. - V. 49, N 6. - P. 714717.

151 .Hinrichsen, K. The early development of morphology and patterns of the face in the human embryo // Adv. Anat. Embryol. Cell. Biol. - 1985. - V. 98. P.l-79.

152.Hoffmayer, S. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo / S. Hoffmayer [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - V. 97, N 7. - P. 3473-3478.

153.Holmberg, P. C. Orofacial clefts and organic solvent exposure during pregnancy / P. C. Holmberg [et al.] // Int. Arch. Occup. Environ Health. -1982. - V.50. - P.371-376.

154.Hozyasz, K. K. The search for risk factors that contribute to the etiology of non-syndromic cleft lip with or without cleft palate (CL/P) in the Polish population // Pediatría Polska. - 2010. - T. 85, N 6. - C. 609-623.

155.Hu, D. N. Genetics of cleft lip and cleft palate in China Hu D. N., Li J. H., Chen H. Y. [et al.] / D. N. Hu [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1982. - V. 34, N6.-P. 999-1002.

156.Hung, R. J. GST, NAT, SULT1A1, CYP1B1 genetic polymorphisms, interactions with environmental exposures and bladder cancer risk in a high-risk population / R. J. Hung [et al.] // Int. J. Cancer. - 2004. - V. 10, N 4. -P. 598—604.

157.Hungerford, D. A. The G-group pachytene bivalent with a locus characteristic for parachromosomally situated participate bodies (paramers): approvisional map in human males / D. A. Hungerford, F. T. Ashhton, G. B. Balabun // Proc. Nat. Acad. Sci, USA. - 1972. - V. 69. - P. 2165—2168.

158.Hungerford, D. A. Leukocytes cultured from small inocula of the blood and the preparation of methaphase chromosomes by treatment of the hypotonic KC1 // Stain. Techn. - 1965. - V. 40. - P. 333-338.

159.Infante-Rivard, C. Excess transmission of the NAD(P) Hquinone oxidoreductase 1 (NQOl) C609T polymorphism in families of children with acute lymphoblastic leukemia / C. Infante-Rivard, J. K. Vermunt, C. R. Weinberg // Am. J. Epidemiol. - 2007,- V. 165. - P. -1248-1254.

160.1qbal, M. Placental drug transporters and their role in fetal protection / M. Iqbal [et al.] // Placenta. - 2012. - V.33, N 3. - P. 137-142.

161.1rgens, L. M. Pregnancy outcome in Norway after Chernobyl / L. M. Irgens [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 1991. - V. 45, N 6. - P.233-241.

162.Jacobs, P. A. Estimates of the frequency of chromosome abnormalities detectable in unselected newborns using moderate levels of banding / P. A. Jacobs [et al.] // J. Med. Genetics. - 1992. - V. 29, N 2. - P. 103-108.

163.Jagomagi, T. Epidemiologic factors causing cleft lip and palate and their regularities of occurrence in Estonia / T. Jagomagi, M. Soots, M. Saag // Stomatologija. - 2010. - T. 12, N 4. - P. 105-108.

164.Jensen, L. E. Loss of function polymorphisms in NAT1 protect against spina bifida / L. E. Jensen [et al.] // Hum. Genet. - 2006. - V. 120, N 1. - P. 52-57.

165.Jia, Z. L. Maternal malnutrition, environmental exposure during pregnancy and the risk of non-syndromic orofacial clefts / Z. L. Jia [et al.] // Oral Dis .-2011. -V. 17. - P. 584-589.

166.Jugessur, A. Fetal genetic risk of isolated cleft lip only (CLO) versus isolated cleft lip and palate (CLP): A sub-phenotype analysis using two population-based studies of orofacial clefts in Scandinavia / A. Jugessur [et al.] // Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2011. - V. 91, N 2. - P. 85-92.

167.Kalanzi, E. Incidence of Cleft Deformities among Neonates in Mulago National Referral hospital, Uganda / E. Kalanzi, A. Mengiste, A. Katamba // East and Central African J. Surgery. - 2013. - T. 18, N 1. - C. 78-83.

168.Kalow, W. Caffeine as a metabolic probe: exploration of the enzyme-inducing effect of cigarette smoking / W. Kalow, B. K. Tang // Clin. Pharmacol Ther. -1991,- V.49. - P. 44-48.

169.Kelsey, K. T. Ethnic variation in the prevalence of a common NAD(P)H quinone oxidoreductase polymorphism and its implications for anti-cancer chemotherapy // Br. J. Cancer. -1997. - V. 76. - P. 852-854.

170.Kellen, E. Does occupational exposure to PAHs, diesel and aromatic amines interact with smoking and metabolic genetic polymorphisms to increase the risk on bladder cancer? The Belgian case control study on bladder cancer risk / E. Kellen [et al.] // Cancer Lett. - 2007. - V. 245(1-2). - P.51-60.

171.Kim, D. W. Lack of association between ABCB1, ABCG2, and ABCC2 genetic polymorphisms and multidrug resistance in partial epilepsy / Kim, D. W. [et al.] // Epilepsy research. - 2009. - V.84,N 1.- P. 86-90.

172.Kleinjan, D. A. Long-range control of gene expression:emerging mechanisms and disruption in disease / D. A. Kleinjan, V. van Heyningen // Am. J. Human Genetics. -2005. - V.76, N 1. - P. 8-32.

173.Kobayashi, G. S. Susceptibility to DNA Damage as a Molecular Mechanism for Non-Syndromic Cleft Lip and Palate / G. S. Kobayashi [et al.] // PLoS ONE. -2013. - V.8, N 6. - e65677.

174.Krajinovic, M. Further insight into the role ofNQOl in childhood leukemia // Haematologica -2005. - V.90. - P. 1445.

175. Krenzlin, N. DNA damage in cells Nijmegen Breakage syndrome leads to PARP by Hyper-activation and increase in oxidative stress / N. Krenzlin [et al.] // PLoS Wife. - 2012. - V. 8, N 3. - el002557.

176.Kunwar Amit, K. I. Priyadarsini Free radicals, oxidative stress and importance of antioxidants in human health // J. Med. Allied Sci. -2011 - V. 1, N 2. - P. 53-60.

177.Kurotaki, N. Phenotypic consequences of genetic variation at hemizygous alleles: Sotos syndrome is a contiguous gene syndrome incorporating coagulation factor twelve (FXII) deficiency / N. Kurotaki [et al.] // Gen. Med. - 2005. - V.7, N 7. - P. 479-483.

178.Lammer, E. J. Maternal smoking and the risk of orofacial clefts: Susceptibility with NAT1 and NAT2 polymorphisms / E. J. Lammer [et al.] // Epidemiology. - 2004. - V. 15, N 2. - P. 150-156.

179.Landi, S. A comprehensive analysis of phase I and phase II metabolism gene polymorphisms and risk of colorectal cancer / S. Landi [et al. ] // Pharmacogenet Genomics. - 2005. - N. 15. - P.535-546.

180.Lang, N. P. Rapid metabolic phenotypes for acetyltransferase and cytochrome P4501A2 and putative exposure to food-borne heterocyclic amines increase the risk for colorectal cancer or polyps / N. P. Lang [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1994.- V. 3. - P. 675—682.

181 .Larson, R. A. Prevalence of the inactivating 609CT polymorphism in the NAD(P)H: quinone oxidoreductase (NQOl) gene in patients with primary and therapy-related myeloid leukemia // Blood. -1999. V. 94. - P. 803-807.

182.Laumon, B. Exposure to organic solvents during pregnancy and oral clefts: A case-control study / B. Laumon [et al.] // Reprod. Toxicol. - 1996. -V.10, N 1. - P.15-19.

183.Lazjuk, G. Genetic Consequences of the Chernobyl Accident for Belarus Republic / G. Lazjuk [et al.] // Gijutsu-to-Ningen. - 1998. - V. 283. - P.26-32.

184.Lei, R. L. Population-Based Study of Birth Prevalence and Factors Associated with Cleft Lip and/or Palate in Taiwan 2002-2009 / R. L. Lei [et al.] // PloS one. - 2013. - V. 8, N 3. - P. e58690.

185.Leslie, E. J. Advances in understanding the genetic architecture of cleft lip and palate disorders : Theses and Dissertations University of Iowa. - 2012.-242p.

186.Letra, A. Association of AXIN2 with non-syndromic oral clefts in multiple populations / A. Letra [et al.] // J. Dent. Res. - 2012. - V. 91, N 5. - P. 473478.

187.Letra, A. Interaction between IRF6 and TGFA Genes Contribute to the Risk of Nonsyndromic Cleft Lip/Palate / A. Letra [et al.] // PLoS ONE-2012-V. 7, N 9. - e45441.

188.Lie, R. T. Maternal smoking and oral clefts: The role of detoxification pathway genes / R. T. Lie [et al.] // Epidemiology. - 2008. -V. 19, N 4. - P. 606-615. - doi: 10.1097/EDE.0b013еЗ 181690731.

189.Lincz, L. F. Xenobiotic gene polymorphisms and susceptibility to multi pie myeloma / L. F. Lincz [et al.] // Haematologica. - 2004. - V. 89, N 5. - P. 628—629.

190.Liska D. A. J. The Detoxification Enzyme Systems //Alternative Medicine Review. - 1998. - V. 3, №. 187. - P. 187-198.

191.Little, J. The Chernobyl accident, congenital anomalies and other reproductive outcomes // Paediatr Perinat Epidemiol.- 1993. - V.7, N 2. -P.121-151.

192.Little, J. Smoking and orofacial clefts: a United Kingdom-based case-control study / J. Little [et al.] // Cleft Palate Craniofac. - 2004. - N. J 41. - P. 381-386.

193.Lobo, I. Birth Defects: Causes and Statistics / I. Lobo, K. Zhaurova [Электронный ресурс] // Nature Education 1(1) - Режим доступа : http ://www.nature .com/ scitable/topicpage/birth-defects-causes-and-statistics-863.

194.Mangold, E. Breakthroughs in the genetics of orofacial clefting / E. Mangold, K. U. Ludwig, M. M. Nothen // Trends Mol. Med. - 2011. - V. 17, N 12. - P. 725-733.

195.Marazita, M. L. The Evolution of Human Genetic Studies of Cleft Lip and Cleft Palate // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2012. - V. 13. - P. 263283.

196.Martelli-Junior, H. Prevalence of nonsyndromic oral clefts in a reference hospital in the state of Minas Gerais, Brazil, between 2000-2005 / H. Martelli-Junior [et al.] // Braz Oral. Res. - 2007. - V. 21, N 4. - P. 314-317.

197.Martineiii, M. Carinci F, Morselli PG, Palmieri A, Girardi A, et al. (2011) Study of ABCB1 multidrug resistance protein in a common orofacial malformation / M. Martineiii [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2011.- V. 24.-P. 1-5.

198.Mary, L. Nonsyndromic Cleft Lip With or Without Cleft Palate in China: Assessment of Candidate Regions L. / Mary [et al.] // Cleft. Palate-Craniofacial J. - 2002. - V. 39, N. 2. - P. 149-156.

199.Marzolini, C. Polymorphisms in human MDR1 (P-glyco-protein): Recent advances and clinical relevance / C. Marzolini [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - V. 75, 1. - P. 13-33.

200.Mathias, A. A. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein expression in human placentae of various gestational ages / A. A. Mathias, J. Hitti, J. D. Unadkat // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2005- N 289- P. 963-969.

201.Menezes, R. AXIS inhibition protein 2, orofacial clefts and a family history of cancer / R. Menezes [et al.] // J. Am. Dent. Assoc. - 2009. -V.140, N 1. - P. 80-84.

202.Meng, L. Biological mechanisms in palatogenesis and cleft palate / L. Meng [et al.] // J. Dent. Res. - 2009. - V.88, N 1. - P. 22-33.

203.Messer, L. C. Urban-Rural Residence and the Occurrence of Cleft Lip and Cleft Palate in Texas, 1999-2003 / L. Messer [et al.] // Ann. Epidemiol. -2010.-V.20,N l.-P. 32-39.

204.Molina-Solana, R. Current concepts on the effect of environmental factors on cleft lip and palate / R. Molina-Solana [et al.] // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2013. - V. 42, N 2. - P. 177-184.

205.Mossey, P. A. Cleft lip and palate / P. A. Mossey [et al.] // Lancet. - 2009. - V. 374, N 9703. - P. 1773-1785.

206.Mossey, P. Addressing the challenges of cleft lip and palate research in India / P. Mossey, J. Little // Indian J. Plast. Surg. - 2009. - V.42, Suppl. -S9-S18.

207.Mostowska, A. Polymorphisms of stress-related genes and the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate / A. Mostowska [et al.] // Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. - 2011. -V. 91, N 11. -P.948-955.

208.Mullis, К. B. Specific synthesis of DNA in vitro via a polymerasecatalyzed chain reaction / К. B. Mullis, F. A. Faloona // Methods Enzymol. - 1987. -V.155.-P. 335-350.

209.Mumtaz M. M. ATSDR evaluation of health effects of chemicals. IV. Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs): understanding a complex problem / M. M. Mumtaz [et al.] //Toxicology and industrial health. - 1996. -V. 12, N. 6.-P. 742-971.

21 O.Murray, J. C. Cleft palate: players, pathways, and pursuits / J. C. Murray, В. C. Schutte //J. Clin. Invest. - 2004. - V.l 13, N 12. - P. 1676-1678.

211.Murray, J. C. Gene/environment causes of cleft lip and/or palate // Clin. Genet. -2002. - V. 85, N2.-P. 151-155.

212.Munger, R. G. Maternal alcohol use and risk of orofacial cleft birth defects / R. G. Munger [et al.] // Teratology. - 1996. - V. 54. - P. 27-33.

213.Nahm, S. M. Paternal Exposure to Ionizing Radiation in Ontario Uranium Miners and Risk of Congenital Anomaly in Offspring: A Record Linkage Case-Control Study : дис. д-ра мед. наук - University of Toronto, 2012.-273p.

214.Nakajima M, Yokoi T, Mizutani M, Kinoshita M, Funayama M, and Kamataki T (1999) Genetic polymorphism in the 5_- lanking region of

human CYP1A2 gene: effect on the CYP1A2 inducibility in humans// J Biochem.-1999.-N. 125.-P. 803-808.

215.Narkowicz, S. Prenatal exposure to substance of abuse: A worldwide problem / S. Narkowicz [et al.] // Environ. Int. - 2013. - V. 54. - P. 141-163.

216.Nawshad, A. Transforming growth factor beta (TGFbeta) signalling in palatal growth, apoptosis and epithelial mesenchymal transformation (EMT) / A. Nawshad, D. LaGamba, E. D. Hay // Arch. Oral. Biol. - 2004. - V.49, N 9. -P.675-689.

217,Oscarson, M. Pharmacogenetics of drug metabolising enzymes: importance for personalised medicine// Clinical chemistry and laboratory medicine.-2003,- V. 41,N 4,- P. 573-580

218,Osoegawa, K. Identification of novel candidate genes associated with cleft lip and palate using array comparative genomic hybridization / K. Osoegawa [et al.] // J. Med. Genet. - 2008. - V.45, N 2. - P. 81-86.

219.Pang, J. Cleft Lip and Palate / J. Pang, J. Broyles, R. Redett // Eplasty. -2013.-V. 13. -ic25.

220.Pavri, S. Demographics of Orofacial Clefts in Canada From 2002 to 2008 / S. Pavri, C. R. Forrest // Cleft Palate Craniofac. J. - 2013. - V. 50, N 2. - P. 224-230.

221.Park , S. J. A association between NQOl genetic polymorphism and risk of bladder cancer / S. J. Park [et al.] // Mutat. Res.- 2003. - V. 536.- P. 131137

222.Pauli-Magnus, C. Functional implications of genetic

polymorphisms in the multidrug resistance gene MDR1 (ABCB1) / C. PauliMagnus, D. L. Kroetz // Pharm. Res. - 2004.- V. 21. - P. 904-913.

223 .Pfaffl, M. W. A new mathematical model for relative quantification in realtime RT-PCR // Nucleic. Acids Res. -2001. - V.29, N 9. - e45.

224.Prouillac, C. The role of the placenta in fetal exposure to xenobiotics: importance of membrane transporters and hu-man models for transfer

studies / C. Prouillac, S. Lecoeur // Drug. Metab. Dispos. - 2010. - V.38, N 10.-P. 1623-1635.

225.Rahimov, F. Genetics of Nonsyndromic Orofacial Clefts / F. Rahimov, A. Jugessur, J. C. Murray // Cleft. Palate Craniofac. J. - 2012. - V. 49, N 1. -P. 73-91.

226.Rakotoarison, R. A. Cleft lip and palate in Madagascar 1998-2007 / R. A. Rakotoarison [et al.] // Br. J. Oral. Maxillofacial Surgery. - 2012. - V. 50, N 5.-P. 430-434.

227.Rakotoarisona, R. A. Cleft lip and palate in Madagascar 1998-2007 / R. A. Rakotoarisona [et al.] // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2012. - V.50, N 5. -P. 430^134.

228.Ramachandran, E. N. Cytogenetic studies on newborns from high and normal level natural radiation areas of Kerala in southwest coast of India / E. N. Ramachandran [et al.] // Int. J. Radiat. Biol. - 2013. - V. 89, N 4. - C. 259-267.

229.Ramirez, D. Maternal smoking during early pregnancy, GSTP1 and EPHX1 variants, and risk of isolated orofacial clefts / D. Ramirez [et al.] // Cleft Palate Craniofac. - 2007. - N. J 44.- P. 366-373.

230.Rasmussen, B. B. The interindividual differences in the 3-demethylation of caffeine alias CYP1A2 is determined by both genetic and environmental factors / B. B. Rasmussen // Pharmacogenetics. - 2002. - V. 12. - P. 473478.

231.Raunio, H. Diagnosis of polymorphisms in carcinogen-activating and inactivating enzymes andcancer susceptibility / H. Raunio [et al.] // Gene. -1995.-V. 159,N 1.-P. 113—121.

232.Rawles, L. A. The role of multiple drug resistance proteins in fetal and/or placental protection against teratogen-induced orofacial clefting / L. A. Rawles, D. Acuna, R. P. Erickson // Mol. Reprod. Dev. - 2007- V. 74. - P. 1483-1489.

233.Reddy, S. G. Incidence of cleft Lip and palate in the state of Andhra Pradesh, South India / S. G. Reddy [et al.] // Indian J. Plast. Surg. - 2010. -V. 43, N 2. - P. 184-189.

234.Restivo, G. IRF6 a mediator Notch Pro-differentiation and tumor suppressor function in keratinocytes / G. Restivo [et al.] // EMBO J. - 2011. - V. 30, N 22. - P. 4571-4585.

235.Rodriguez, T. O. Prevalence of Orofacial cleft and social factors in Brazil / T. O. Rodriguez [et al.] // Braz. Oral. Res. - 2009. - V. 23, N 1. - P. 38-42.

236.Ross, D. NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQOl): chemoprotection, bioactivation, gene regulation and genetic polymorphisms / D. Ross [et al.] // Chem Biol Interact.- 2000.- N. 129,- P.77-97.

237.Ross, D. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQOl, DT-diaphorase), functions and pharmacogenetics // Methods in Enzymology. -2004. - V.382. -P. 115-144.

238.Rosvold, E. A. Identification of an NAD(P)H:quinone oxidoreductase polymorphism and its association with lung cancer and smoking // Pharmacogenetics. -1995. - V.5. - P. 199-206.

239.Rothman, N. Benzene poisoning, a risk factor for hematological malignancy, is associated with the NQOl 609C—>T mutation and rapid fractional excretion of chlorzoxazone // Cancer Research. - 1997. - V.57. -P. 2839-2842.

240.Rothman, N. Commentary: reflections on G. M. Lower and colleagues' 1979 study associating slow acetylator phenotype with urinary bladder cancer:meta-analysis, historical refinements of the hypothesis, and lessons learned / N. Rothman, M. Garcia-Closas, D. W. Hein // Int. J. Epidemiol. -2007. -V. 36. - P. 23-28.

241.Sachse, C. Polymorphisms in the cytochrome P450 CYP1A2 gene (CYP1A2) in colorectal cancer patients and controls: allele frequencies,

linkage disequilibrium and influence on caffeine metabolism / C. Sachse [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - V.55. - P. 68-76.

242.Sadler, T. W. Langman's medical embryology. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - P. 257-284.

243.Sachse, C. Functional significance of a C->A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine / C. Sachse [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - V. 47- P. 445-449.

244.Saiki, R. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia / R. Saiki [et al.] // Science. - 1985. - V. 230(4732). - P. 1350-1354.

245.Saleem, S. Evidence for transforming growth factor-beta 3 gene polymorphism in non-syndromic cleft lip and palate patients from indian sub-continent / S. Saleem [et al.] // Med. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal. -2012.-V. 17, N 2. - el97-120.

246.Scherb, H. Cleft lip and cleft palate birth rate in Bavaria before and after the Chernobyl nuclear power plant accident / H. Scherb, E. Weigelt // Mund. Kiefer Gesichtschir. - 2004. - V. 8, N 2. - P. 106-110.

247.Schuetz, E. G. Interindividual variation in expression of P-gly^coprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms / E. G. Schuetz, K. N. Furuya, J. D. Schuetz // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. - V. 275, N 2. - P. 1011-1018.

248.Schwab, M. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter / M. Schwab, M. Eichelbaum, M. F. Fromm // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2003. - V. 43. - P. 285-307.

249.Senders, C. W. Development of the upper lip / C. W. Senders [et al.] // Arch. Facial. Plast. Surg. - 2003. -V. 5, N 1. - P. 16-25.

250.Shahrukh Hashmi, S. National Birth Defects Prevention Study Maternal fever during early pregnancy and the risk of oral clefts / S. Shahrukh Hashmi

[et al.] // Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2010. - V. 88, N 3. -P.186-194.

251.Siegel, D. Genotype-phenotype relationships in studies of a polymorphism in NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 // Pharmacogenetics. - 1999. - V. 9. -P. 113-121.

252.Siegel D, Gustafson DL, Dehn DL, Beall HD, Anwar A, Siegel D

NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1: role as a superoxide scavenger// Mol Pharmacol- 2004- N 65- P. 1238-1247

253.Sim, E. Arylamine N-acetyltransferases: structural and functional implications of polymorphisms / E. Sim [et al.] // Toxicology. - 2008. - V. 254, N 3. - P.170-183.

254.Sing, A. A vertebrate Polycomb response element governs segmentation of the posterior hindbrain / A. Sing [et al.] // Cell. - 2009. - V. 138, N 5. - P. 885-897.

255.Shimada, T. Metabolism of benzo[a]pyrene to trans-7,8-dihydroxy-7, 8-dihydrobenzo[a]pyrene by recombinant human cytochrome P450 1B1 and purified liver epoxide hydrolase / T. Shimada [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 1999. - V. 12. - P. 623-629.

256._Shimada/ T. Xenobiotic-Metabolizing Enzymes Involved in Activation and Detoxification of Carcinogenic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons // Drug. Metabolism Pharmacokinetics.- 2006,-V. 21, N 4,- P. 257-276.

257.Smit, J. W. Absence or pharmacological blocking of placental P-glycoprotein profoundly increases fetal drug exposure / J. W. Smit [et al.] // J. Clin. Invest. - 1999. -V. 104. - P. 1441-1447.

258.Smith, F. J. The effect of hypoxia on facial shape variation and disease phenotypes / F. J. Smith [et al.] // Dis. Model. Mech. - 2013. - V. 6, N 4. -P. 915-924.

259.Smith, M. T. Low NAD(P)H:quinone oxidoreductase activity is associated with increased risk of leukemia with MLL translocations in infants and children // Blood. - 2002. V. 100. - P. 4590^1593.

260.Smelt, V. A. Expression of arylamine N-acetyltransferases in pre-term placentas and in human pre-implantation embryos / V. A. Smelt [et al.] // Hum Mol Genet. - 2000. - V. 9, N 7. - P. 1101-1107.

261.Song, T. SUMOl polymorphisms are associated with non-syndromic cleft lip with or without cleft palate / T. Song [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - V.377, N 4. - P. 1265-1268.

262.Song , T. Association of NAT1 and NAT2 genes with nonsyndromic cleft lip and palate / T. Song [et al.] // Mol Med Rep. - 2013. - Vol. 8, N 1. - P. 211-216.

263.Spielberg, S. P. N-acetyltransferases: pharmacogenetics and clinical consequences of polymorphic drug metabolism // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1996.-V. 24, N5.-P. 509—519.

264.Spink, D. C. The effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on estrogen metabolism in MCF-7 breast cancer cells: evidence for induction of a novel 17 beta-estradiol 4-hydroxylase / D. C. Spink [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1994,-V. 51.-P.251-258.

265.Stothard, K. J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: A systematic review and meta-analysis / K. J. Stothard [et al.] // JAMA. - 2009. - V. 301, N 6. - P.636-650.

266.Stuppia, L. Genetics of syndromic and nonsyndromic cleft lip and palate / L. Stuppia [et al.] // J. Craniofac. Surg. - 2011. - V.22. - P. 1722-1726.

267.Suazo, J. Association Between Bone Morphogenetic Protein 4 Gene Polymorphisms with Nonsyndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate in a Chilean Population / J. Suazo [et al.] // DNA Cell. Biology. - 2010. - V. 29, N 2. - P. 59-64.

268.Sun, M. Expression of the multidrug resistance P-glycoprotein, (ABCB1 glycoprotein) in the human placenta decreases with advancing gestation / M. Sun [et al.] // Placenta. - 2006. - V. 27. - P. 602-609.

269.Taher, A. A. Cleft lip and palate in Tehran // Cleft Palate Craniofac. J. -1992.-V. 29, N l.-P. 15—16.

270.Taioli, E. Cleft lip and palate in family members of cancer survivors / E. Taioli [et al.] // Cancer Invest. - 2010. - V. 28, N 9. - P. 958-962.

271.Tang, Y. M. Human CYP1B1 Leu432Val gene polymorphism: ethnic distribution in African-Americans, Caucasians and Chinese; oestradiol hydroxylase activity; and distribution in prostate cancer cases and controls / Y. M. Tang [et al.] // Pharmacogenetics. - 2000. - V. 10.- P. 761-766.

272.Tay, J. K. Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia/ J. K. Tay, C. H. Tan, S. A. Chong & E. C. Tan // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.-2007. - V.31, N6. - P. 1297-1302.

273.Tiemom, Grimm. Genetic Counseling and Prenatal Diagnosis / Tiemo Grimm, Klaus Zerres // Vogel and Motulsky's Human Genetics. - 2010. - P. 845-866.

274.Trasler, D. G. Ultrastructure of initial nasal process cell fusion in spontaneous and 6-aminonicotinamide-induced mouse embryo cleft lip / D. G. Trasler, L. Ohannessian // Teratology. - 1983. - V.28, N 1. - P. 91-101.

275.Traver R. D. Characterization of a polymorphism in NAD(P)H: quinone oxidoreductase (DT-diaphorase) / R. D. Traver [et al.] // Br. J. Cancer. -1997.-V. 75. - P. 69-75.

276.Trubicka, J. Variant alleles of the CYP1B1 gene are associated with colorectal cancer susceptibility / J. Trubicka [et al.] // BMC cancer. - 2010. -V. 10(1). - P. 420.

277.van Rooij, I. A. Orofacial Clefts and Spina Bifida: N-Acetyltransferase Phenotype, Maternal Smoking, and Medication Use / van Rooij I. A. [et al.] // Teratology. - 2002. - V. 66, N 5. - P. 260-266.

278.Vieira, A. R. Risk of cancer in relatives of children born with isolated cleft lip and palate / Vieira A. R. , Khaliq S., Lace B. // Am. J. Med. Wife. -2012. - V.158A, N 6. - P.1503-1504.

279.Vistisen, K. Low CYP1A2 activity associated with testicular cancer / / Vistisen, K. [et al.] // Carcinogenesis. - 2004.- V. 25(6). - P. 923-929.

280.Vogelaar, I. P. Identification of germline mutations in the cancer predisposing gene CDH1 in patients with orofacial clefts /I.P. Vogelaar [et al.] // Hum. Mol. Wife. - 2013. - V. 22, N 5. - P. 919-926.

281.Wallace, G. H. Non-syndromic cleft lip and palate: Could stress be a causal factor / G. H. Wallace, J. M. Arellano, T. M. Gruner // Women Birth. -2011.-V. 24, N 1. - P. 40-46.

282.Waleh, N. S. The redox-sensitive human antioxidant responsive element induces gene expression under low oxygen conditions // Carcinogenesis. -1998. - V.19.-P. 1333-1337.

283.Wang, D. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR1, ABCB1) variant 3435C>T affects mRNA stability / D. Wang [et al.] // Pharmacogenet Genomics.-2005.-V. 15. - P.-693-704.

284.Wang, Y. H. Human NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQOl) and sulfotransferase 1A1 (SULT1A1) polymorphisms and urothelial cancer risk in Taiwan / Y. H. Wang [et al.] // J. cancer research clinical oncology.-2008. - V. 134(2). - P. 203-209.

285.Wang, C. Increased risk for congenital heart defects in children carrying the ABCB1 Gene C3435T polymorphism and maternal periconceptional toxicants exposure / C. Wang [et al.] // PloS one.- 2013.- N 8(7)- P. e68807.

286.Warburton, D. De novo balanced chromosome rearrangements and extra marker chromosomes identified at prenatal diagnosis: clinical significance

and distribution of breakpoints //Am. J. Human Genetics. - 1991. - V.49, N 5.-P. 995-1013.

287.Weber, W. W. N-acetylation pharmacogenetics / W.W. Weber, D. W. Hein // Pharmacol Rev. - 1985. - V. 37, N 1. - P. 25-79.

288.Wehby, G. L. Folic acid and orofacial clefts: a review of the evidence / G. L. Wehby, J. C. Murray// Oral Dis. - 2010. -V. 16, N 1. - P.l 1-19.

289.Wehby, G. L. The impact of orofacial clefts on quality of life and healthcare use and costs / G. L. Wehby, C. H. Cassell // Oral Dis. - 2010. -V.25, N 9. - P. 1189-1191.

290.Winski, S. L. Subcellular localization of NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 in human cancer cells // Cancer Research. - 2002. - V. 62. -P. 1420-1424.

291.Wormhoudt, L. W. Genetic polymorphisms of human N-acetyltransferase, cytochrome P450, glutathione-S-transferase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance to xenobiotic metabolism and toxicity / L. W. Wormhoudt, J. N. Commandeur, N. P. Vermeulen // Crit. Rev. Toxicol. -1999.-V. 29, N 1. - P. 59-124.

292.Wyszynski, D. F. Review of the role of potential teratogens in the origin of human nonsyndromic oral clefts/ D. F. Wyszynski & T. H. Beaty// Teratology. -1996-V. 53, N 5,- P. 309-317.

293.Yaman, A. Ocular Findings in Children with Nonsyndromic Cleft Lip and Palate / A. Yaman [et al.] // Turk. J. Pediatrics. - 2009. - V. 51, N 4. - P. 350-353.

294.Yamazaki, H. Roles of cytochromes P450 1A2 and 3A4 in the oxidation of estradiol and estrone in human liver microsomes / H. Yamazaki [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 1998. - V. 11. - P. 659-665.

295.Yaqoob, M. Etiology and genetic factors in clefts of lip and/or palate reported at children's hospital, Lahore, Pakistan / M. Yaqoob [et al.] // Indian J. Hum. Genet. - 2013. - V.19, N 2. - P.136-143.

296.Yee, G. W. Facial development in normal and mutant chick embryos. Scanning electron microscopy of primary palate formation / G. W. Yee, U. K. Abbott // J. Exp. Zool. - 1978. - V.206, N 3. - P.307-321.

297.Yoon, H. Development of the lip and palate in staged human embryos and early fetuses / H. Yoon [et al.] // Yonsei Med. J. - 2000. - V.41, N 4. - P. 477-484.

298.Yu, W. Cleft lip and palate genetics and application in early embryological development / W. Yu [et al.] // Indian. J. Plast. Surg. - 2009. - V.42, Suppl. - S35-50.

299.Zandi, M. An Epidemiologic Study of Orofacial Clefts in Hamedan City, Iran: A 15-Year Study / M. Zandi, A. Heidari // Cleft Palate Craniofac. J. -2011. - V. 48, N 4. - P. 483-489.

300.Zieglowski, V. Facial cleft birth rate in former East Germany before and after the reactor accident in Chernobyl / V. Zieglowski, A. Hemprich // Mund. Kiefer Gesichtschir. - 1999. - V.3, N 4. - P. 195-199.

301. Zschieschang, P. Lack of association between arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism and systemic lupus erythematosus / P. Zschieschang [et al.] //Pharmacogenetics genomics. - 2002. - V. 12, N 7. - P.559-563.

302.Upton, A. Arylamine. N-acetyltransferases: of mice, men and microorganisms A. / Upton [et al.] // Trends Pharmcol. Sei. - 2001,- V.22. -P. 140-146.