Использование генетических маркеров для прогнозирования возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.21, кандидат медицинских наук Шайхутдинова, Дина Ильясовна

• Шайхутдинова, Дина Ильясовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шайхутдинова, Дина Ильясовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология врожденных расщелин верхней губы и неба

1.2. Этиология и патогенез врожденной расщелины верхней 13 губы и нёба

1.3. Влияние неблагоприятных экологических факторов 21 окружающей среды на развитие врождённой расщелины верхней губы и нёба

1.4. Генетические аспекты врождённой расщелины верхней 27 губы и нёба

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы оценки состояния окружающей природной среды в 41 Республике Башкортостан

2.3. Молекулярно-генетические методы исследования

2.4. Статистический анализ 46 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И СТРУКТУРА ВРОЖДЁННОЙ 49 РАСЩЕЛИНЫ ВЕРХНЕЙ ГУБЫ И НЁБА В РЕГИОНЕ С НЕФТЕХИМИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ

3.1 Структура врожденных пороков развития в Республике 49 Башкортостан

3.2 Структура врожденной расщелины верхней губы и нёба у 52 детей, проживающих в Республике Башкортостан.

3.3 Сопутствующие заболевания у детей с врожденной 61 расщелиной верхней губы и нёба

Глава 4. МОЛЕ1СУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ДЕТОКСИЬСАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ У БОЛЬНЫХ С ВРОЖДЕННОЙ РАСЩЕЛИНОЙ ВЕРХНЕЙ ГУБЫ И НЕБА

4.1 Полиморфизм локуса Ile462Val гена CYP1А1 у больных с 63 врожденной расщелиной верхней губы и неба

4.2 Частота делеции гена глутатион-8-трансферазы Ml 67 (GSTM1) у больных с врожденной расщелиной верхней губы и неба

4.3 Анализ Не 105Val полиморфизма гена глутатион-S- 70 трансферазы PI (GSTP1) у больных с врожденной расщелиной верхней губы и неба

4.4 Изучение полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 с 74 учетом курения матери во время беременности

4.5 Изучение полиморфизма генов CYP1A1, GSTP1 с учетом 78 места жительства пациентов

Глава 5. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ДИАГНОСТИКИ И

ПРОФИЛАКТИКИ ВРОЖДЕННОЙ РАСЩЕЛИНЫ ГУБЫ И НЕБА В РЕГИОНЕ С НЕФТЕХИМИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ С УЧЕТОМ ВОЗДЕЙСТВИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование генетических маркеров для прогнозирования возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью»

Актуальность проблемы

Врожденная расщелина верхней губы и неба (ВРГН) относится к категории наиболее тяжелых пороков челюстно-лицевой области. Частота этой патологии по данным разных авторов колеблется в диапазоне от 12 до 36% всех пороков развития человека (С.В. Дьякова и соавт., 2002; В.В.Рогинский и соавт., 2002).

ВРГН являются тяжелым врожденным состоянием, которое характеризуется наличием не только местного анатомического дефекта, но и сопутствующими системными нарушениями процессов дыхания, питания и речи. Поэтому дети с ВРГН требуют многоэтапных, комплексных оперативных и реабилитационных вмешательств для устранения врожденной аномалии и, как следствие, связанных с ней функциональных осложнений.

За последние сто лет ВРГН стали встречаться существенно чаще, что связывается с неблагополучным влиянием экологических факторов, а также увеличением числа носителей генетических дефектов благодаря медицинской реабилитации (Симановская Е.Ю.и соавт., 2002; 2003).

ВРГН могут возникать как один из компонентов множественных пороков развития при хромосомных синдромах (Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б., 1989). К несидромальным (изолированным) формам расщелин относятся моногенные (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с полом), тератогенные (связанные с действием факторов внешней среды) и мультифакториальные пороки. Многие авторы считают, что в большинстве случаев ВРГН является пороком мультифакториальной этиологии. К ним относятся пороки, которые обусловлены совместным воздействием комплекса эндогенных и экзогенных факторов (Abstracts 2nd World Cleft Congress of the International Cleft Lip and Palate Foundation. - Munich, 2002),.

Внутриутробный (эмбриональный) период следует рассматривать как фундаментальный, во многом определяющий устойчивость, правильную закладку и последующее развитие всех органов и систем детского организма. Известно, что в период закладки и внутриутробного развития формирующиеся ткани и органы могут подвергаться неблагоприятным эндогенным и экзогенным воздействиям, оказывающим отрицательное влияние, в первую очередь, на процессы гисто- и органогенеза. Критическим периодом для возникновения аномалий и пороков развития скелета, челюстей, органов полости рта являются первые 2-3 месяца беременности.

В литературе имеется немало сведений о влиянии внешнесредовых факторов на процессы формирования расщелин лица в экспериментальных моделях на животных (Лазюк Г.И. и соавт., 1982; Козей С.А., Петрова P.M., 1985). Показано, что тератогенный эффект вызывают либо очень интенсивные факторы, либо комбинированное влияние нескольких факторов. При этом, во-первых, организм матери должен быть генетически восприимчив к действию внешнесредовых агентов, то есть обладать высокой степенью генетической предрасположенности; во-вторых, сам агент может вызвать желаемый эффект только в том случае, если он действует в соответствующей дозе и в критический момент эмбриогенеза лица (Тутуева Т.А., 1991). Таким образом, для реализации тератогенного эффекта необходимо воздействие комплекса неблагоприятных факторов среды на генетически восприимчивый организм.

Принимая во внимание, что неблагоприятные внешнесредовые факторы могут провоцировать развитие врожденных пороков развития, нельзя исключить, что рост частоты расщелины верхней губы и нёба связан с увеличением объема производственных отходов в окружающую среду в регионах с нефтехимической промышленностью, как, например, в Республике Башкортостан, где сосредоточены крупнейшие в

России и Европе нефтехимические комплексы. Так, согласно данным 6

Чуйкина С.В.и соавт. (2004), в Башкортостане в последние годы отмечается увеличение соматической, стоматологической заболеваемости и рост числа рождения детей с врожденной расщелиной верхней губы и нёба. Между тем, взаимосвязь между генетическими факторами, уровнем загрязнения окружающей среды и частотой возникновения данной патологии в Республике Башкортостан не изучена. Участие генов детоксикации ксенобиотиков в процессах метаболизма тератогенов в организме указывает на целесообразность поиска возможных генетических маркеров предрасположенности к развитию пороков лица среди полиморфных вариантов данных генетических систем.

Цель исследования

Оценить ассоциацию генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с врожденными расщелинами губы и неба в , регионе с нефтехимической промышленностью.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать структуру клинико-анатомических форм врожденной расщелины губы и неба в Республике Башкортостан.

2. Изучить распределение генотипов и аллелей полиморфных локусов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 у больных с изолированной расщелиной верхней губы и нёба.

3. Провести анализ ассоциации генетического полиморфизма ферментов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами заболевания и половой принадлежностью обследованных.

4. Проанализировать полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков у больных с изолированной расщелиной верхней губы и неба с учетом отягощающих факторов и вредных привычек родителей.

5. Провести сравнительную оценку распределения частот генотипов и аллелей у детей с изолированной расщелиной верхней губы и нёба в районах с нефтехимической промышленностью и в экологически благополучных районах Республики Башкортостан.

6. Разработать алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения врожденной расщелины верхней губы и нёба

Научная новизна исследования

Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция образцов ДНК больных с изолированной расщелиной губы и неба.

Впервые проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 у больных с данной патологией. Впервые установлены ассоциации полиморфных вариантов генов CYP1A1 и GSTP1 с риском возникновения расщелины губы и неба.

Выявлена взаимозависимость между полиморфными вариантами исследованных генов и повышенным риском возникновения расщелины губы и неба при курении матери.

Показана взаимосвязь между внешнесредовыми факторами (проживание в районах с нефтехимической промышленностью) и генетическими маркерами (полиморфные варианты генов детоксикации ксенобиотиков) при формировании риска развития расщелины губы и неба.

Разработан алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения расщелины губы и неба на этапе планирования деторождения и во время беременности.

Практическая значимость

На основании полученных результатов в районах с нефтехимической промышленностью показана целесообразность включения молекулярно-генетического анализа полиморфных вариантов генов CYP1A1 и GSTP1 в комплекс обследования в семьях, планирующих деторождение и во время беременности, с целью профилактики развития расщелины губы и неба.

Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе для обучения студентов медицинских факультетов, а также на курсах последипломного образования врачей.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», посвященной 30-летию стоматологического факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2006), на 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006). В завершенном виде диссертация обсуждена на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр биологии, стоматологии детского возраста, ортопедической, хирургической и терапевтической стоматологии, пропедевтики и физиотерапии стоматологических заболеваний БГМУ и Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа, 2007).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре стоматологии детского возраста БГМУ. Разработанный алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения и профилактики врожденных расщелин верхней губы и неба внедрен в практику челюстно-лицевого отделения Республиканской детской клинической больницы г.Уфы.

Положения, выносимые на защиту

1. Охарактеризована структура нозологических форм врожденной расщелины верхней губы и нёба у больных в Башкортостане.

2. Выявлены генетические маркеры, ассоциированные с изолированной расщелиной губы и неба.

3. Изучена взаимосвязь генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами заболевания и половой принадлежностью обследованных.

4. Показана повышенная вероятность возникновения расщелины губы и неба в зависимости от полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков в сочетании с курением матери.

5. Установлена взаимосвязь между вариантами генетического полиморфизма исследованных генов и экзогенными факторами у больных с врожденной расщелиной губы и неба.

6. Представлен алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения ВРГН и профилактики в Республике Башкортостан на этапе планирования и в первом триместре беременности.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 15 таблицах, работа иллюстрирована 23 рисунками, список литературы содержит 190 ссылок, включающих 104 источника отечественной и 86 источников зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Шайхутдинова, Дина Ильясовна

ВЫВОДЫ

1. В структуре клинико-анатомических форм врожденной расщелины верхней губы и нёба в Республике Башкортостан преобладают врожденная расщелина неба (38,68 %) и врожденная комбинированная расщелина верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба (35,31 %); врожденная расщелина верхней губы и нёба чаще развивается у мальчиков (55,4%).

2. Установлена ассоциация мутантного аллеля Val полиморфного локуса Ile462Val гена CYP1A1 с риском развития расщелины верхней губы и нёба.

3. Выявлена взаимосвязь мутантного аллеля Val полиморфного локуса lie 105Val гена GSTP1 с риском развития расщелины губы и неба у мальчиков.

4. Показано, что при наличии мутации в генах CYP1A1 и GSTP1 в сочетании с курением матери повышается вероятность возникновения данного порока.

5. Установлено увеличение частоты мутантных аллелей Val гена CYP1A1 и Val гена GSTP1 у больных ВРГН, проживающих в районах Республики Башкортостан с нефтехимической промышленностью.

6. Разработан алгоритм прогнозирования риска развития врожденной расщелины верхней губы и нёба в регионе с нефтехимической промышленностью на этапе планирования деторождения и во время беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В экологически неблагополучных регионах в семьях, планирующих деторождение, а также во время беременности для выявления повышенного риска развития ВРГН и последующей профилактики рекомендуется использовать предложенный алгоритм.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шайхутдинова, Дина Ильясовна, 2007 год

1. Абаимов, О.И. Частота рождения детей с расщелинами губы и неба в зависимости от числа беременностей и сезонности / О.И. Абаимов, Д.Л. Николаев // Стоматология. 1986. - № 3 - С. 21-23.

2. Абдрахманов, С.А. Врожденные несращение неба у детей Республики Кыргызстан: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Киев, 1991. —41 с.

3. Алекперов, У.К. Антимутагенез: теоретические и практические аспекты. М., 1984. - 84 с.

4. Алекперов, У.К. Антимутагены и охрана генофонда / У.К. Алекперов // Новое в жизни, науке и технике. Биология. М., 1989. - 54 с.

5. Алипов, В.И. Репродуктивная функция женщин, работающих на химическом производстве / В.И. Алипов, Н.И. Бескровная, Н.Г. Кошелева. М.: Медицина, 1984. - 54 с.

6. Амирова, З.К. Когорты диоксинового поражения, последствия производства феноксигербицидов и 2,3,7,8- ТХДЦ в г. Уфе / З.К. Амирова, Э.А. Круглов // Диоксины: экологические проблемы и методы анализа: матер, конф. Уфа, 1995. - Ч. II. - С. 51-55.

7. Андрианова, Ю.В. Клинико-ситуационный анализ в обосновании алгоритма реабилитации врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью: дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2006. - 176 с.

8. Бабаев, Н.С. Ядерная энергетика, человек и окружающая среда / Н.С. Бабаев, В.Ф. Демин, Н.А. Ильин. М., 1984. - 296 с.

9. Баландина, Е.А. Факторы риска возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих на территории города Перми и Пермской области: автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2001. - 24 с.

10. Баранов, А.А. О программах международного фонда охраны здоровья матери и ребенка / А.А. Баранов // Педиатрия. 1994. - № 5. - С. 5-8.

11. Баранов, А.А. Создание здоровой окружающей среды — Основа достижения здоровья для всех / А.А. Баранов // Экология и здоровья ребенка: матер, науч. программ международного фонда охраны здоровья матери и ребенка. М., 1995. - С. 5-8.

12. Баранов, А.А. Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков / А.А. Баранов, JI.A. Щеплягина. М., 1993. - 333 с.

13. Барашнев, Ю.И. Дифференциальный анализ врожденных и наследственных заболеваний у детей / Ю.И. Барашнев, Г.С. Руссу, JI.3. Казанцева. Кишинев: Штиинца, 1984. - 214 с.

14. Безнощенко, А.Б. Репродуктивные проблемы девушек-подростков / А.Б. Безнощенко, Е.В. Пшеничная // Тезисы докладов. Всероссийской научно-практической конференции. Омск, 1998. - С. 248-250.

15. Беременность и токсиканты / С.И. Колесников, В.В. Иванов, А.В. Семенюк и др.. Новосибирск: Наука, 1986. - 158 с.

16. Берштейн, JI.M. Полиморфизм генов ферментов стероидогенеза и риск развития злокачественных опухолей / JI.M. Берштейн, Е.Н Имянитов // Вопросы онкологии. 1999. - № 3. - С. 213-218.

17. Блохина, С.И. К вопросу о профилактике врожденной челюстно-лицевой патологии / С.И. Блохина, А.В. Калюш // Детская стоматология. 1999.-№2.-С. 32-37.

18. Блохина, С.И. К вопросу о создании детских реабилитационных центров в России / С.И. Блохина, В.П. Козлова // Очерки медико-социальной реабилитации семей, имеющих детей с проблемами здоровья. Екатеринбург, 1994. - С. 3.

19. Бритвин, А.А. Состояние репродуктивной системы мужчин,длительного проживающих на загрязненной полихлорированными углеводородами территории: автореф. дис. . канд. мед. наук. Самара, 2000. - 22 с.

20. Булахова, С. А. Регистр и факторы риска для диагностики и прогнозирования ВПР у новорожденных: автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1985. - 22 е.

21. Ваганов, Н.Н Медицинская помощь женщинам и детям: проблемы, пути решения / Н.Н. Ваганов // Педиатрия. 1994. - Спец. вып. - С. 3642.

22. Вадачкория, З.О. Основные аспекты медицинской реабилитации детей с врожденной расщелиной неба: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Тбилиси, 1996.-С. 96.

23. Викторова, Т. Воздействие внешней среды на генетику человека / Т. Викторова, В. Вахитов // Ватандаш. 2005. - № 3. - С. 21-23.

24. Волкова, Г.С. Частота народження д!тей i3 незарощенням губи i (або) шднебшня в м. Харьков! / Г.С. Волкова // Новини стоматологи. 1999. -Т. 1, № 18.-С. 48- 50.

25. Врожденные пороки развития лица и челюстей у детей / С.В. Белякова, J1.E. Фролова, А.Ф. Загирова и др. // Стоматология. 1996. - Т. 75, № 1. -С. 61-63.

26. Генетические аспекты профилактики и лечения эндометриоза / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед и др.. СПб., 2004. - 21 с.

27. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / О.Н. Беспалова, О.Н. Аржанова, Т.Э. Иващенко и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. - № 2. - С. 8-13.

28. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

29. Государственный доклад о состоянии природных ресурсов иокружающей среды Республики Башкортостан в 2005 году. Уфа, 2006. -197 с.

30. Гуцан, А.Э. Врожденные расщелины верхней губы и неба. Кишинев: Штиинца, 1980. - 164 с.

31. Гуцан, А.Э.Актуальные аспекты проблемы врожденной расщелины губы и неба: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1981. - 33 с.

32. Дербенева, И.П. Проблемы репродуктивного здоровья семьи, имеющих ребенка с челюстно-лицевой патологией / И.П. Дербенева // Очерки медико-социальной реабилитации семьи, имеющих детей с проблемами здоровья. Екатеринбург, 1995. - С. 124.

33. Дьякова, С.В. Специализированное лечение детей с врожденной и наследственной челюстно-лицевой патологией / С.В. Дьякова // Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения. — М., 2002. С. 91-95.

34. Животовский, JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. -269с.

35. Калюш, А.В. Охрана репродуктивного здоровья семьи ребенка-инвалида (на примере челюстно-лицевой патологии): дис. . д-ра мед. наук. Екатеринбург, 2000. - 51 с.

36. Камышева, Л.И. Ортодонтическое лечение детей с расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка и неба в условиях поликлиники в период молочных зубов и их смены. Учебное пособие. М., 2001. - 40 с.

37. Касаткина, А. Л. Клинико-эпидемиологическая характеристика врожденных пороков челюстно-лицевой области на территории Волгограда и Волгоградской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 2000. 17 с.

38. Квалиметрия жизни и отдаленные радиационные последствия Чернобыльской экологической катастрофы / И.Б. Ушаков, С.И. Гусев, Б.И. Давыдов и др.. М.: ВЦ РАН, 1999. - 122 с.

39. Козей С.А., Петрова P.M. Факторы формирования неба в эмбриогенезе человека. //Развитие и строение регулирующих систем.- Минск, 1985.-с.101-106.

40. Кондратов, С.П. Популяционные исследования врожденных расщелин губы и неба Башкирской АССР: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1989.-21 с.

41. Красникова, О.П. Ситуационный анализ заболеваемости и этиологических аспектов врожденных расщелин губы и неба по архивным данным г. Воронежа и Воронежской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. Воронеж, 1999. - 30 с.

42. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 1. - С. 8-12.

43. Лазюк, Г.И, Иванов В.И., Толарова М., Цейзель Э. Генетика врожденных пороков развития. //Перспективы медицинской генетики. — М., Медицина. 1982. - 264 с.

44. Лильин, Е.Т. Генетика для врачей / Е.Т. Лильин, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников. М.: Медицина, 1990. — 254 с.

45. Лильин, Е.Т. Принципы медико-генетического консультирования врожденных и наследственных заболеваний челюстно-лицевой области / Е.Т. Лильин, Т.А. Тутуева. М., 1996. - 22 с.

46. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1999. -413 с.

47. Медведовская, Н.М. Реабилитация детей и подростков с врожденной расщелиной верхней губы и неба / Н.М. Медведовская // Мир медицины. 2001. - № 1-2.-С. 22-24.

48. Мессина, В.М. Врожденные расщелины неба: дис. . д-ра мед. наук. -М., 1971.-459 с.

49. Мессина, В.М. К вопросу об этиологии расщелин неба / В.М. Мессина // Экспериментальная и клиническая стоматология. М., 1971. - Т. 3. -С. 123-126.

50. Микроэлементозы человека: этиология, классиф., органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

51. Младенческая смертность от врожденных аномалий в условиях гигиенического неблагополучия / В.И. Агарков, Т.М. Доценко, Л.В. Штерляев и др. // Гигиена и санитария. 1991. - № 12.-С. 41-43.

52. Мониторинг экзо- и эндогенных факторов риска рождения детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба в Аральском регионе: матер. X Между народ, конф. челюстно-лицевых хирургов и стоматологов. СПб., 2005. - 85 с.

53. Надточий, М.В. Медико-экологическая оценка новых нетрадиционных пищевых продуктов: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. — 23с.

54. Новоселов, Р. Д. Эмбриологические предпосылки патогенеза врожденных расщелин верхней губы / Р.Д. Новоселов, А.П. Гладких // Стоматология. 1985. - № 3. - С. 6-9.

55. Обоснование медико-генетических критериев экологического риска /

56. B.А. Демакова, Т.А. Кулеш, С.И. Иванченко и др. // Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии: тез. докл. международ, конф. Пермь, 1993. - С. 48-49.

57. Овчинникова, А.А. Внутриутробная инфекция (диагностика цитомегаловирусной и герпетической инфекции) / А.А. Овчинникова,

58. C.Е. Гуляева, М.М. Зюсь // Теоретические, прикладные аспекты физиологии в психологии и психотерапии: тр. Всесоюз. науч.-практ. конф. с международным участием. Владивосток, 1995. - С. 130-135.

59. Панова, Л.Д. Физическое развитие новорожденных в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды / Л.Д. Панова, Э.М. Хамидулина // Тезисы докладов III Всероссийской научно-практической конференции. Калуга, 1996. - С. 188 - 189.

60. Полунин, И.Н. Клиническая фармакология лекарственных веществ, влияющих на гемодинамику / И.Н. Полунин, А.Б. Матвеев. Астрахань: АГМА., 1999.-154 с.

61. Полунин, И.Н. Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов / И.Н. Полунин, Р.И. Асфандиярова // Проблемы экологии в медицине. — Астрахань: АГМА, 1996. 276 с.

62. Поляков, А.Н. Соли тяжелых металлов как экологический фактор и здоровье населения / А.Н. Поляков, P.P. Шиляев, В.Л. Стародумов // Экологические проблемы педиатрии: сб. лекций для врачей. М., 1998. -С. 90-98.

63. Попов, Н.Г. Токсоплазмоз в клинике врожденных уродств челюстно-лицевой области / Н.Г. Попов, В.В. Непышневская, А.С. Бердина // Стоматология. 1996. - № 2. - С. 90.

64. Раис, Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Р.Х. Раис, Л.Ф. Гуляева. Новосибирск, 2003. - 203 с.

65. Ревич, Б.А. Свинец в биосубстратах жителей промышленных городов / Б.А. Ревич // Гигиена и санитария. 1990. - № 4. - С. 28 - 33.

66. Сафуанова, Г.Ш. Клинико-генетические исследования при железодефицитной анемии / Г.Ш. Сафуанова, А.А. Морозова, Э.К. Хуснутдинова // Гематология и трансфузиология. 2003. - № 5. — С. 2225.

67. Серов, В.Н. Методологические аспекты исследований влияния экологических факторов на репродуктивную систему женщин / В.Н. Серов, О.В. Сивочалова, А.А. Кожин // Акушерство и гинекология. -1990.-№3.-С. 6-9.

68. Снеткова, Т.В. Комплексная реабилитация детей с ВРГН после уранопластики с применением ауторезонансной низкочастотной вибротерапии: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1997. 21 с.

69. Состояние окружающей среды и здоровья населения г. Перми / В.Г. Суменков, Р.Е. Уткин, И.В. Май, С.А. Вековшинина // Справочно-информационные материалы Пермгоркомприроды. Пермь, 1997. - 115с.

70. Студеникин, М.Я. Окружающая среда и здоровья детей / М.Я. Студеникин, А.А. Яфимова // Новые технологии в педиатрии: матер. Конгресса педиатров России. М., 1995. - С. 63.

71. Татаринов, В.Ф. Опыт диспансеризации и комплексного лечения больных с врожденными расщелинами губы и неба в Башкирской АССР: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1967. - 18 с.

72. Тихоненко, Т.И. Роль вирусов в обмене генетической информацией. -М.: Знание, 1980. 62 с. - (Сер. Биология; № 12).

73. Трахтенберг, И.М. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей / И.М. Трахтенберг, Л.Д. Тимофеевская, И.Я. Квятковская. Рига: Зинатне, 1987. - 170 с.

74. Харьков, Л.В. Обзор состояния помощи детям с несращениями верхней губы и неба в европейских странах / Л.В. Харьков, В. Шоу, Г. Симб // Вюник стоматологи. 2001. - № 3. - С. 55-59.

75. Хипко, С.Е. Влияние амино- и нитросоединений ряда бензола на репродуктивнуную функцию и учет этого эффекта при гигиеническом нормировании: автореф. дис. . канд. биол. наук. Киев, 1989. - 23 с.

76. Чернобыль: радиационная психофизиология и экология человека / И.Б. Ушаков, Н.И. Арлащенко, А.Я. Дрожанов, В.И. Попов. — М.: ГНИИИАКМ, 1997. 247 с.

77. Чуйкин, С.В. Реабилитация детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба / С.В. Чуйкин, Н.А. Давлетшин, Л.П. Герасимова. М., 2005. - 294 с.

78. Шакирова, P.P. Распространенность врожденных пороков развития челюстно-лицевой области в Удмуртской Республике: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2001. - 11 с.

79. Шарова, Т.В. Ортопедическая стоматология детского возраста / Т.В. Шарова, Г.И. Рогожников. М.: Медицина, 1996. - 287 с.

80. Щеглова, А.П. Первичная одномоментная хейлоринопластика при врожденной двусторонней расщелине верхней губы и неба: дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1997. - 133 с.

81. Экологическая безопасность и здоровье / Н.А. Агаджанян, А.П. Гужвин, И.Н. Полунин и др.. М.; Астрахань, 2000. - 145 с.

82. Экология и репродуктивное здоровье / О.Е. Коновалов, Ю.К. Гусак, J1.B. Ермаков, В.А. Коновалов // Антропогенные воздействия и здоровье человека: тез. докл. 2 Всерос. науч.-практ. конф. Калуга, 1995. - С. 4546.

83. Эндокринная система организма и токсические факторы внешней среды: тез. докл. III Всесоюзн. конф. / под ред. А.Л. Поленова и др.. -Л., 1987.-268 с.

84. Abstracts 2nd World Cleft Congress of the International Cleft Lip and Palate Foundation. Munich, 2002. - 268 p.

85. Association between glutathione S-transferase Ml, PI and T1 genetic polymorphisms and development of breast cancer / K.J. Helzlsouer, H-Y. Huang, P.T. Strickland et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. -P. 512-518.

86. Autrup, H. Induction of cytochrom P450 1A1 in rat colon and liver by indole 3 carbinol and 5,6 benzoflavone / H. Autrup, O. Vanz, M.B. Jensen // Carcinogenesis. 1990. - Vol. 11. - P. 1259-1265.

87. Bolin, A.K. Children's dental health in Europe. An epidemiologic E investigation of 5-and 12 -year-old children from eight EU countries / A.K. Bolin // Swed. Dent. J. Suppl. 1977. - Vol. 122. - P. 1-88.

88. Characterisation of a human class mu glutation S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe et al. // J. Biol. Chem. -1998. Vol. 273, № 6. - P. 3517-3527.

89. Ciancio, S.G. Cleft lip and palate gene identified / S.G. Ciancio // J. Am.

90. Dent. Assoc. 2000. - Vol. 131, № 10. - P. 1414-1418.

91. Cleft lip and cleft palate: epidemiologie consideration / Т.Н. Ingalls et al. // Plast. Reg. Surg. 1964. - Vol. 34, № 1. - P. 1-10.

92. Cohen, M.M. Monitoring of birth defects and enviroment / M.M. Cohen, A.D. Bloom. -N.Y.: Acad, press, 1971.-249 p.

93. Congenital deformity in mouses as consequence of fasting, abstracted / M. Runner et al. // Anat. Rec. 1965. - Vol. 124. - P. 437-438.

94. Conjugation of carcinogens by class glutathione-S-transferase: mechanisms and relevance to variations in humans risk / F.P. Guengerich, R. Their, M. Persmark et al. // Pharmacogenetics. 1991. - Vol. 5. - P. 103-107.

95. Contribution to the etiopathology of the cleft lip and palate / L.G. Farkas, B. Feiglova, O. Klaskova, M. Tolarova // Acta Chir. Plast. 1970. - Vol. 12, № l.-P. 29-35.

96. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-Transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C. Amrosone, J. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer. Res. 1995. - Vol. 55, № 16. -P. 3483-3485.

97. Czeizel A.E., Timar L., Sarkozi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts // Pediatrics. -1999. -Vol.104, №6. -Р.ебб.

98. Derewlany, L.O.Human placent transfer and metabolism of p-aminobenzonic acid / L.O. Derewlany, B. Knie, G. Koren // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 269, № 2. - P. 761-765.

99. Drillien, C.M. The causes and natural history of cleft lip and palate / C.M. Drillien, T.T.S. Ingram, E.M. Wilkinson. Edinburg; London, 1966. - 420 p.

100. Endothelial nitric oxide synthase (NOS3) genetic variants, maternal smoking, vitamin use, and risk of human orofacial clefts / G.M. Shaw, D.M.1.vannisci, W. Yang et al. // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 162, № 12. -P. 1207-1214.

101. Esteller, M. Susceptibility to endometrial cancer: allelism at p53, glutathione S-transferase and cytochrome P450 (CyplAl) loci / M. Esteller, A. Garcia, J.M. Martinez-Palones // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 75. - P. 13851388.

102. Fogh-Andersen, P. Vital statistics of cleft lip and palate past, present, future / P. Fogh-Andersen // Acta Chir. Plast. - 1963. - Vol. 5. - P. 169-74.

103. Gabka, J. Hasenscharten und Wjlfsrachen. Berlin, 1962. — 420 p. .,

104. Gao, Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. 1999. - Vol. 444, №2. - P. 441-449.

105. Generoso, W.M. Strain and sex variations in the sensitivity of mice to dominant-lethal induction with ethyl methanesulfonate / W.M. Generoso, W. Russell // Mutat. Res. 1969. - Vol. 8, № 3. - P. 589-98.

106. Genetic polymorphisms of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W. Anwar, S. Abdel-Rahman, R. El-Zein et al. //Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17, № 9. - P. 1923-1929.

107. Genetic polymorphisms of p53 and GSTP1, but not NAT2 are associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus / J.M. Lee, Y.C. Lee, S.Y. Yang et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 5. - P. 458464.

108. Glutathione S transferase mediated detoxification and bioactivation of xenobiotics during early human pregnancy / K.Datta, S.K. Roy, A.K. Mitra, A.P. Kulkarni // Early Hum. Dev. - 1994. - Vol. 37, № 3, - P. 167-174.

109. Glutathione S-Transferase (PI) genetic polymorphisms / A. Hatagima, M.A. Klautau-Guimaraes, F.P. da Silva, P.H. Cabello // Genet. Mol. Biology. 2000. - Vol. 23, № 4. - P. 709-713.

110. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. Ishii, T. Matsuse, S. Teramoto et al. // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 693-696.

111. Goodman, R.M. Atlas of the Face in Genetic Disorders / R.M. Goodman, R.G. Gorlin. N. Y., 1977. - 255 p.

112. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control study in a Chinese population / V. Setiawan, Z. Zhag, G. Yu et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2000. - Vol. 9, № 1. - p. 73-80.

113. Harper, P.S. Plastical Genetic Counselling. Bristol, 1981. - 358 p.

114. Hayashi, S-I. High susceptibility to lung cancer analyzed in term of combined genotypes of P450 1A1 and mu-class glutathion S-transferase genes / S-I. Hayashi, J. Watanable, K. Kawajiri // Jpn. J. Cancer Res. 1992.- Vol. 83. P. 866-870.

115. Hayes C., Werler M.M., Willett W.C., Mitchell A.A. Case-control study of periconceptional folic acid supplementation and oral clefts // Am J Epidemiol. -1996. -Vol.143, №12. -P. 1229-34.

116. Hirvonen, A. Xenobioticc metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortion / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox // Epidemiology.- 1996. Vol. 7, № 2. - P. 206-208.142. http://en.wikipedia.org/wiki/Cleft palate#Cleft lip

117. Increased cytogenetic damage in smokers deficient in glutathione S-transferase isozyme mu / G. Van Poppel, N. de Vogel, P J. van Bladeren, F.J. Kok // Carcinogenesis. 1992. - Vol. 13. - P. 303-305.

118. Infant C677T mutation in MTHFR, maternal periconceptional vitamin use, and cleft lip / G.M. Shaw, R. Rozen, R.H. Finnell et al. // Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol. 80, № 3. - P. 196-8.

119. Ishibe, N. Cigarette smoking, cytochrome P450 1A1 pomorphisms, and breast cancer risk in the Nurses' Health Study / N. Ishibe, S.E. Hankinson, G.A. Colditz // Cancer. Res. 1998. - Vol. 58. - P. 667-671.

120. Isozyme of glutathione S-transferase (class Mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study / J. Seidegard, R.W. Pero, M.M. Markowitsderen et al. // Carcinogenesis. 1990. - Vol. 6. - P. 33-35.

121. Kelman, G.J. Ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome / G.J. Kelman, R.C. Aronoff// J. Am. Pediatr. Med. Assoc. 2000. - Vol. 90, № 9. -P. 460-464.

122. Kihara, M. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers / M. Kihara, K. Noda // Cancer Lett. 1999. - Vol. 137, № 1. - P. 53-60.

123. Krapels, P.C. The etiology of orofacial clefts. Medical Sciences. New York, 2005.-46 p.

124. Krowke, R. Comparison of cleft palate frequency and TCDD concentration in mice at different stage of development / R. Krowke, D. Neubert // Chemosphere. 1990. - Vol. 20, № 7. - P. 1177-1182.

125. Lieff S., Olshan A.F., Werler M., Strauss R.P., Smith J., Mitchell A. Maternal cigarette smoking during pregnancy and risk of oral clefts in newborns // Am J Epidemiol. -1999. -Vol.150, №7. -P.683-94.

126. Lung cancer risk and CYT1 Al genotype in African Americans / E. Taioli, J. Ford, J. Trachman et al. // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19. - P. 813-817.

127. Maraud, R. Sur les malformations facials chez les vertebres superieuers / R. Maraud, P. Laplanche // Rev. Odonto. Stomat. Fr. 1967. - Vol. 25. - P. 11232.

128. Maternal smoking, genetic variation of glutathione S-transferases, and risk for orofacial clefts / G.M. Shaw, E.J. Lammer, D.M. Iovannisci, R.H. Finnell // Epidemiology. 2005. - Vol. 16, № 5. - P. 698-701.

129. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology / ed. J.M. Walker. N.Y.; London: Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.

130. Millard, D.R. Cleft craft: the evolution of its surgery. Boston, 1976. - Vol. 1: The unilateral deformity. - 430 p.

131. Moller, P. Cleft lip and palate in Iceland / P. Moller // Arch. Oral Biol. -1965.-N 10.-P. 407-420.

132. Monroe, C.W. Midline clef of the lower lip, mandible and tongue with flexion contracture of the neck: case report and review of the literature / C.W. Monroe // Plast. Rec. Surg. 1966. - Vol. 38, № 4. - P. 312-319.

133. Nebert, D.W. Ecogenetics: from biology to health / D.W. Nebert, M.J. Carvan // Toxicol. Indust. Health. 1997. - Vol. 13. - P. 163-192.

134. Nebert, D.W. P 450 genes: structure, evolution and regulation / D.W. Nebert, F.J. Gonzales // Ann. Rev. Biochem. 1987. - Vol. 56, № 3. - P. 572-593. *

135. Nebert, D.W. Polymorphisms in drug metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? / D.W. Nebert // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 265-271.

136. Neubert, D. Methods in Prenatal Toxicology / D. Neubert, H.J. Merker, Т.Е. Kwasigroch. Stuttgart, 1977. - 180 p.

137. Parkinson disease, pesticides and glutathion transferase polymorphisms / A. Menegon, P.G. Board, A.C. Blackburn et al. // Lancet. 1998. - Vol. 352, №9137.-P. 1344-6.

138. Patten, B.M. Normal Development of the Facial Region / B.M. Patten // Congenital Anomalies the Face and Associated Structures / ed. S. Pruzansky. Springfield, 1961. - P. 25.

139. Pedersen, L.M. Congenital malformations in newborn infants of diabetic Women / L.M. Pedersen, I. Tygatrup, J. Pedersen // Lancet. 1964. - Vol. 13. -P. 1124-1126.

140. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss / P.L. Zusterzeel, W.L. Nelen, H.M. Roelofs et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. - Suppl. 5. - P. 474-478.

141. Poradowska, W. Genetic studies of orofacial cleft. // Acta Chir. Plast. -1967. Vol. 9, № 2. - P. 77-95.

142. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferase Ml and T1 genes in the development of endometriosis / H. Baranova, M. Canis, Т.Е. Ivaschenko et al. // Mol. Hum. Reprod. -1999. Vol. 5, № 7. - P. 636^1.

143. Roff, D.F. The statistical analysis of mitochondrial DNA and problem of small samples / D.F. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. - Vol. 6. -P. 539-545.

144. Schlesselman, J. Case-Control studies. Design, conduct, analysis. N. Y.; Oxford: Oxford University Press, 1982. - 340 p.

145. Shaw G.M., Wasserman C.R., Lammer E.J., O'Malley C.D., Murray J.C., Basart A.M., Tolarova M.M. Orofacial clefts, parental cigarette smoking, and transforming growth factor-alpha gene variants // Am J Hum Genet. -1996. -Vol.58, №3.-P.551-61.

146. Shaw, G.M. Maternal periconceptional alcohol consumption and risk for orofacial clefts / G.M. Shaw, E.J. Lammer // J. Pediatr. 2004. - Vol. 134, № 3. - P. 298-303.

147. Shepard, Т.Н. Catalog of Teratogenetic Agents. Baltimore, 1980. - 156 p.

148. Smith, N.J.D. The genetic from dental radiology / N.J.D. Smith // Dent. Pract. Dent. Reg. 1967. - Vol. 17, № 12. - P. 424-428.

149. Sram, R.J. Effect of glutathion S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure / R.J. Sram // Env. Health Persp. 1998. - Vol. 9. - P. 231-235.

150. Stark, R.B. Development of the cleft lip nose / R.B. Stark, J.M. Kaplan // Plast. Reconstr. Surg. 1973. - Vol. 51, N 4. - P. 413- 415.

151. Stark, R.B. Development of the face / R.B. Stark // Trans. V Intern. Congr, Plastic and Reconstructive Surgery. Melbourne, Australia, 1971. - P. 123130.

152. Stark, R.B. The development of the face with particular reference to surgical correction of bilateral lip / R.B. Stark, W.A. Ehrmann // Plast. Reconstr. Surg. 1958. -№21. -P. 177-192.

153. Stiegler, E.J. A new look at the etiology of cleft palate on a study of 164 family histories / E.J. Stiegler, M.F. Berry // Plast. Reconstr. Surg. 1958. -Vol. 21, № 1. - P. 52-73.

154. Sundberg, K. Ultrasound screening for fetal malformation in first trimester of pregnancy / K. Sundberg // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1995.-Vol. 6.-P. 12-15.

155. Teratogenetic effects of Asian influenza / J.G. Wilson et al. // J.A.M. A. -1959.-Vol. 171.-P. 638-640.

156. The human glutathion S-transferases: a case-control study of the incidence of the GSTM1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma / R.C. Strange, B. Matharoo, G.C. Faulder et al. // Carcinogenesis. 1991. -Vol. 12. - P. 25-28.

157. The incidence of harelip and clef palate related о birth rank and maternal age / B. Mac Mahon et al. // Am. J. Human Genet. 1953. - Vol. 5, № 1-2. - P. 176-183.

158. Tolarova, M. Empirical recurrence risks in facial clefts / M. Tolarova, N. Morton // Acta Chir. Plast. 1975. - Vol. 17, № 3. - P. 89-105.

159. Tolarova, M. Microforms of cleft lip and-or cleft palate / M. Tolarova // Acta Chir. Plast. 1969. - Vol. 11, № 2. - P. 96-107.

160. Wang, Z. SNPs, protein structure and disease / Z. Wang, J. Moult // Hum. Mutat. 2001. - Vol. 17, № 4. - P. 263-70.

161. Zhong, S. Chromosomal assignment and linkage analysis of the human glutathion S-transferase mu genes (GSTM1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhong, C.R. Wolf, N.K. Spurr // Hum. Genet. 1992. - Vol. 90. - P. 435-439.