Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Брайко, Ольга Павловна

• Брайко, Ольга Павловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Брайко, Ольга Павловна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 .Морфогенез системы кровообращения у плода и механизм формирования врожденных дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок

1.2.Врожденные пороки развития системы кровообращения, причины, факторы риска

1.3.Современные представления о молекулярно-генетической регуляции кардиомиогенеза

1.4. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их потенциальная

вовлеченность в формирование врожденных пороков сердца

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .Методы клинических исследований

2.2 Анкетирование

2.3 Молекулярно-генетический метод

2.4 Генетико-статистический метод

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Демографическая и экологическая характеристика Краснодарского края..40 3.1.1 Частота врожденных пороков развития системы кровообращения среди новорожденных Краснодарского края за период 19982012гг

3.2.Характеристика полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Краснодарского края

3.3.Изучение ассоциаций полиморфизмов генов ФБК при формировании врожденных пороков развития системы кровообращения

3.4 Стратифицированный анализ ассоциаций полиморфных генов ФБК ВПР СК (ДМЖП и ДПП) у детей в зависимости от пола и частоты изучаемых ВПР СК в

районах Краснодарского края

3.5.Анализ ассоциаций сочетаний полиморфных вариантов генов ФБК с риском

развития ДМЖП и ДПП

З.б.Оценка корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими

признаками ВПР СК

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ALK3 - доминантно негативный рецептор BMP АР-1 - транскрипционный фактор

bHLH - basic helix-loop-helix, семейство транскрипционных факторов, представители:

BMP - Bone Morphogenic Protein

BMP2 - bone morphogenetic protein

BMP4 - bone morphogenetic protein

BMPR2 - доминантно негативный рецептор BMP

CYPA - цитохром b(-245), а-субъединица (p22-phox субъединица НАДФ оксидазы)

FGF8 - Fibroblast Growth Factor 8 (фактор роста фибробластов 8)

GATA4 - представитель семейства транскрипционных факторов GATA,

участвующих в эмбриогенезе миокарда и его функций

HIFI-a - противовоспалительный транскрипционный фактор

HSF1 - транскрипционный фактор теплового шока

Isll- islet 1, маркер вторичного кардиального поля

Mef2c - myocyte-specific enhancer factor 2C, необходим для формирования правого желудочка

MesPl - regulator of multipotent cardiovascular progenitor specification MRF4 - myogenic regulatory factors 4 Myf5 - myogenic regulatory factors

Myod - myogenic regulatory factors, транскрипционный фактор, участвующий в

миогенной дифференцировке

MyoG - миогенин, фактор транскрипции bHLH

NAT2 - п-ацетилтрансфераза

NF-kB - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells (универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа)

Nkx2-5 - гомеобоксный фактор, кардиоспецифический маркер Notch-1,4 - белки семейства Notch

Nrf2 - транскрипционный фактор, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Shh - Sonic hendehog

TGFb - трансформирующий фактор роста b

TNFa - tumor factor necrosis а (фактор некроза опухоли)

TxA2 - thromboxane, представитель семейства эйкозаноидов

Wnt - Wingless +Int-1

АФК - активные формы кислорода

ВПР - врожденные пороки развития

ВПР CK - врожденные пороки системы кровообращения

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПП - дефект предсердной перегородки

МФЗ - мультифакториальные заболевания

НАДФ - никотинамиднуклеотидфосфат

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ССС - сердечно-сосудистая система

ФБК - ферменты биотрансформации ксенобиотиков

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с развитием врожденных дефектов сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Врождённые пороки развития системы кровообращения (ВПР СК) - это тяжелая патология сердечно-сосудистой системы (ССС) с высокой степенью летальности на первом году жизни, формирующаяся в эмбриональном периоде и являющаяся одной из главных причин детской смертности в целом [Brennan P., Yong I., 2001; Dehli R. et al., 2009]. Представленная комитетом экспертов ВОЗ частота ВПР флюктуирует в различных странах от 0,27% до 7,5% (в среднем около 2-3%) от всех живорожденных, а частота ВПР СК по данным ВОЗ составляет 0,8-1%. В России среди врожденных пороков развития (ВПР), приводящих к инвалидности ВПР СК занимают ведущее место - 27,7% [Минайчева Л.И., 2008], 30% [Богачева Е.В., 2011; Квашевич В.А., 2013], 22% [Доронина Т.М., 2012], в зарубежных странах 25% [Masood N., 2010], 44% [Archer J. М., 2013], а лидирующее положение занимает ДМЖП - 30,4% [Криволапов О.В. и соавт., 2011], 33,3% [Masood N., 2010].

В России ежегодно рождается около 20-25 тыс. детей с ВПР СК. Известно, что около 10% ВПР СК являются проявлением синдромальной патологии [Минайчева Л.И., 2008]. В большинстве случаев основными причинами их развития являются комплексное воздействие генетических и средовых факторов на органогенез преимущественно в первом триместре беременности. Такие ВПР СК относятся к патологии мультифакториального генеза [Bajolle F. et al., 2009].

В выведении продуктов метаболизма из организма человека основную роль играет система естественной детоксикации, такая как ФБК. Процесс детоксикации обычно включает две последовательные фазы. Инородные соединения (фармакологические препараты, поллютанты, токсины и пр.), попадающие в организм в результате первой фазы, активируются при участии ферментов семейства цитохромов Р450, образуя промежуточные электрофильные метаболиты, проявляющие генотоксический эффект. На этапе второй фазы детоксикации эти соединения с помощью ферментов семейств

N-ацетилтрансфераз (NAT), УДФ-глюкуронсульфотрансфераз (UDF), глутатионтрансфераз (GSTM) инактивируются, переходя в водорастворимые соединения, не обладающие токсическим эффектом, и выводятся из организма [Баранов B.C. и соавт., 1999]. Следовательно, гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), эффект которых зависим от влияния внешнесредовых факторов, принимают участие в формировании изучаемых нозологий [Шабалдин A.B., 2007; Puga А., 2011]. Нарушения в функционировании этой системы лежат в основе многих известных сегодня мультифакториальных заболеваний, в том числе и ВПР.

К настоящему времени известно, что большое количество полиморфных ассоциаций генов участвуют в развитии мультифакториальной патологии. При популяционных исследованиях актуальным остается определение специфических генов и средовых факторов, которые формируют норму реакции устойчивости человека к изменяющимся факторам внешней среды. Одними из таких генов являются гены ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), экспрессия которых зависима от средовых факторов. Указанные гены представляют собой основной объект для исследований этиологии мультифакториальных заболеваний, в том числе и распространенных ВПР [Полоников A.B., 2008].

При исследованиях различных авторов изучена роль полиморфных вариантов генов ФБК, таких как CYP1A1, ЕРНХ1, GSTP1, NATI, NAT2 [Zhu H. et al., 2009], CYP1A2, GSTM1 [Шабалдин A.B., 2007], ABCB1 [Wang C. et al., 2013] с формированием врожденной патологии. Известно, что гены ФБК вносят существенный вклад в формирование ВПР. Остаются неизученными молекулярно-генетические механизмы регуляции экспрессии генов ФБК, принимающих участие в развитии изолированных ВПР CK. Имеются данные о вовлеченности генов ФБК в развитие таких мультифакториальных заболеваний как сахарный диабет [Sindhu R.K., 2006], рак молочной железы [Артамонов В.В. и соавт, 2004], гипертоническая болезнь [Пузырев В.П., 2003], коронарная

болезнь сердца [Baoxia H. et all, 2010], врожденные пороки сердца [Wang С. et al., 2013], рак мужских репродуктивных органов [William D. F., 2010], бронхиальная астма [Макарова С.И. и соавт., 2000; Полоников А. В., 2008; Wang Y., et al., 2014], глаукома [Acton A.Q., 2012].

Ранее изучение генов ФБК с развитием ДМЖП и ДПП в России не проводилось. В связи с потенциальной вовлеченностью генов системы детоксикации в этиологию и патогенез изучаемых ВПР СК очень важно осуществить поиск полиморфных ассоциаций генов ФБК с формированием предрасположенности к ДПП и ДМЖП среди населения Краснодарской популяции.

Цель исследования: определить варианты полиморфизмов генов ФБК в генофонде населения Краснодарского края, установить их роль в генезе врождённых пороков системы кровообращения мультифакториальной природы.

Задачи исследования:

1.Установить частоту ДМЖП и ДПП у новорожденных на территории Краснодарского края за период 1998-2012гг.

2. Изучить частоты аллелей и генотипов полиморфизмов генов ФБК, таких как Val432Leu CYP1B1, G590A NAT2, 3435Т АВСВ1, А1075С CYP2C9, Т664С CYP3A4, +6986G/A CYP3A5 в популяции русских жителей Краснодарского края.

3. Исследовать ассоциации аллелей и генотипов полиморфизмов генов ФБК с риском формирования ДМЖП и ДПП в анализируемой популяции.

4.Исследовать ассоциации аллелей и генотипов генов ФБК в группах больных и здоровых с учетом пола и частоты изучаемых ВПР СК в районах Краснодарского края.

5.Провести анализ ассоциаций сочетаний полиморфных вариантов генов ФБК с риском развития ДМЖП и ДПП.

6. Изучить связь полиморфных вариантов генов ФБК с клиническими признаками ДМЖП и ДПП.

Научная новизна. Впервые в Краснодарском крае проведен молекулярно-генетический анализ ассоциаций Val432Leu CYP1B1 (rsl056836) , G590A NAT2 (rsl799930), С3435Т АВСВ1 (rsl045642), A1075C CYP2C9 (rsl057910), T664C CYP3A4 (rs2740574), +6986G/A CYP3A5 (rs776746) с риском развития изолированных ДМЖП и ДПП. Впервые установлены полиморфные варианты генов ФБК и их сочетания в формировании ДМЖП и ДПП. Впервые охарактеризована связь полиморфных вариантов генов ФБК с клиническими признаками ДМЖП.

Научно-практическое значение. Полученные результаты могут быть использованы для последующих исследований значения генетической компоненты в формировании ДМЖП и ДПП. Данные исследования могут найти применение в практической деятельности врачей - генетиков - для обследования супружеских пар при планировании беременности и проведении преконцепционной профилактики; педиатров, кардиологов - для раннего выявления клинических особенностей с целью проведения профилактики осложнений ДМЖП и ДПП и прогнозирования их дальнейшего течения. Проведение отбора пациентов, нуждающихся в оперативной коррекции порока (как дополнительный метод определения топографической локализации порока). Полученные данные могут быть использованы для создания рекомендаций по следующим дисциплинам: генетика, педиатрия, биохимия в медицинских вузах и на курсах постдипломного обучения специалистов. Положения, выносимые на защиту.

1. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков ассоциированы с риском развития изолированных дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок.

2. Ассоциации сочетаний полиморфных вариантов генов ФБК отражают их совместную вовлеченность в молекулярные механизмы развития

изолированных дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок.

3. Ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК с риском развития изолированного дефекта межжелудочковой перегородки являются пол-специфическими.

4. Полиморфные варианты генов ФБК являются важными генетическими компонентами, оказывающими влияние на клинические проявления изолированного дефекта межжелудочковой перегородки.

Личный вклад автора. Автором лично проведено клиническое обследование всех больных ДПП и ДМЖП, родившихся в Краснодарском крае за период 1998-2012гг., осуществлен сбор данных (подготовка анкеты и анкетирование), выполнено молекулярно-генетическое исследование с последующей статистической обработкой, анализом полученных результатов и оформлением рукописи. Автором подготовлены материалы к публикации и проведена апробация результатов диссертационного исследования.

Апробация работы. Результаты исследования в программах конференции были доложены на 6-ом Всероссийском съезде общества медицинских генетиков, Ростов-на-Дону, 20 Юг, на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010), на IV Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2011» (Санкт-Петербург, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье населения - основа процветания России» (Анапа, 2012), на I Международном Форуме «Молекулярная медицина - новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в рецензируемых журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор, главу материалов и методов исследования, главу результатов собственных исследований, заключение в виде обсуждения полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Результаты исследования представлены на 131 странице машинописного текста, в 32 таблицах, 5 рисунках. Список литературы содержит 173 источников, из них 52 отечественных, 121 зарубежных.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Морфогенез системы кровообращения у плода и механизм формирования вронеденных дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок

Известно, что прогностически опасными для развития ВПР СК являются первые 6-8 недель беременности, но не исключается возможность комплексного поражения сердца и его анатомических структур и на поздних сроках беременности [Зверев В.В., Десятскова Р.Г., 2004].

На 2 неделе внутриутробного развития происходит закладка сердца в виде двух сердечных зачатков, которые в последующем формируют сердечную трубку. К третьей неделе трубка растет, удлиняется, 8-образно изгибается. Формирование предсердий происходит в этот же период, чему способствует образование поперечной эндокардиальной складки или первичной перегородки, которая делит атриальную полость на левое и правое предсердие. Овальное отверстие, образующееся в задней части первичной перегородки, почти одновременно закрывается вновь сформированной вторичной перегородкой, оставляя небольшой дефект в виде овального окна. Под правым предсердием расположен венозный синус, разобщение между которыми осуществляет третья перегородка, также участвующая в формировании межпредсердной перегородки и укрепляющая нижнюю часть овального окна. Большая часть венозного синуса соединяется с правым предсердием и формирует ту его часть, в которую впадают полые вены. Межжелудочковая перегородка, формирующаяся на 5-й неделе внутриутробного развития из мышечной части первоначально не полностью разделяет желудочки сердца, образуя щель на атрио-вентрикулярной границе, которая в дальнейшем закрывается фиброзным тяжом. В результате, сформированная межжелудочковая перегородка состоит из фиброзной или верхней частей и мышечной или нижней [Ярыгин Н. Е., Кораблев А. В., 2004].

Сердечная трубка состоит внутри из эндокарда, а снаружи из миоэпикарда, который дает начало миокарду. К 4-5 неделе внутриутробного развития формируется плотный наружный слой миокарда, а внутренний -трабекулярный образуется несколько ранее (3-4 нед.). На протяжении всего периода развития миокард представлен миоцитами. Мезенхимальные элементы (фибробласты) расположены внутри миокарда. Сами миоциты бедны фибриллами и богаты цитоплазмой. В дальнейшем по мере развития миокарда наблюдается обратное соотношение [Волкова О. В., Пекарский М. И., 1976].

В том случае, когда неправильно формирующееся сердце не изменяет тип фетального кровообращения, развитие эмбриона и плода происходит в соответствии с генотипом. Если же фетальное кровообращение изменено, то со стороны активно функционирующей сердечно-сосудистой системы нормальное развитие эмбриона и плода не может быть обеспечено. Это наиболее чаще проявляется в момент, когда заканчивается собственно эмбриональный период и начинается фетальный период внутриуробного развития плода, т.е. на границе эмбриональный - плодный период внутриутробного развития. Нарушение эмбриогенеза в той или иной степени нарушает нормальное распределение кровотока между различными сосудистыми бассейнами. Для восстановления равновесия требуется изменение пропульсивной функции сердца плода и соответствующее увеличение пропускной способности различных сосудистых бассейнов, а это значит существенное увеличение нагрузки на миокард. Следствием нарушенного формирования сердца и крупных магистральных сосудов является существенное отличное от нормального типа распределение и смешение потоков артериальной, венозной и смешанной (артериальной и венозной) крови. Поэтому возможны следующие последствия: нормальный или сниженный поток артериальной крови в верхнюю половину туловища, главным образом в головной мозг [Белоконь H.A., Кубергер М.Б, 1987] .

По принципу нарушений внутриутробного развития сердца составлена классификация:

Таблица 1

Классификация нарушений внутриутробного развития сердца (по Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987)

Нарушения структур в местах естественной локализации шунтов: а) межпредсердная перегородка; б) артериальный проток Нарушение структур в других отделах сердца

По характеру нарушения: 1)облегчающие сброс - добавляются новые отверстия, либо перегородка отсутствует нацело; 2)создающие препятствие сбросу 1) индифферентные - не создающие препятствий и не облегчающие сброс; 2) создающие дополнительные шунты: а) в межжелудочковой перегородке, б) атриовентрикулярные коммуникации 3) прямое каналирование потока смешанной крови из правого желудочка в аорту

В результате воздействия в период закладки сердечно-сосудистой системы того или иного фактора (среда, вирусные заболевания матери во время беременности и др.) приостанавливается процесс роста перегородки между правыми и левыми отделами сердца у плода, что приводит к формированию врожденного порока сердца (дефект межжелудочковой либо межпредсердной перегородки сердца) [Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987]. В свою очередь, дефект межжелудочковой перегородки по расположению в сердечной перегородке между правым и левым желудочками по своей локализации может быть мышечным, края которого образованы полностью мышечной тканью, и перимембранозным, с мышечными краями, окружающими перепончатую часть (рисунок 1).

Рис. 1. Схема сердца с дефектом межжелудочковой перегородки а — ДМЖП в мышечной части; б — ДМЖП перимембранозный

(по Шабалову Н.П., 2009)

1.2. Врожденные пороки развития системы кровообращения, региональная распространенность, причины, факторы риска

Патология сердечно-сосудистой системы занимает лидирующее положение в структуре заболеваемости различных человеческих популяций. ВПР СК являются одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено высокими показателями инвалидизации - 27,7% [Минайчева Л.И., 2008;], 30% [Богачева Е.В., 2011; Квашевич В.А., 2013;], 22% [Доронина Т.М., 2012] и смертности. Частота ВПР СК в регионах России и зарубежных странах представлена в таблице 2. Отмечаемое повышение частоты врожденных пороков развития (ВПР) в ряде популяций связано с совершенствованием процессов выявления и возможно возрастающим загрязнением внешней среды компонентами тератогенного и/или мутагенного воздействия [Пузырев В.П., Назаренко Л.П., 2000].

Частота ВПР СК в России и зарубежных странах

Страна, город Частота, %о Литературный источник

г.Омск 7,30 Антонов О.В. и соавт., 2005

г.Москва 8,42 Жученко Л.А. и соавт., 2006

г.Саратов 4,90 Андреева Л.П. и соавт., 2007

г.Томск 9,20 Минайчева Л.И. и соавт., 2008

г.Краснодар 14,97 Панкова Е.Е. и соавт., 2009

г.Белгород 3,21 Верзилина И.Н., Агарков Н.М., Чурносов М.И., 2009

г.Гомель (Беларуссия) 8,00 Криволапое О.В. и соавт., 2011

г.Астрахань 8,00-10,00 Доронина Т.М. и соавт., 2012

г.Воронеж 7,00-17,00 Сереженко Н.П. и соавт., 2013

Босния и Герцеговина 6,12 Begi H. et al., 2003

Португалия, Сао-Мигель 9,16 Cybron T. et al., 2006

Пакистан 2,00 - 4,00 Aman W. et al., 2006 Masood N. et al., 2010

США 8,90 Archer J. M. et al., 2013

Одним из наиболее эффективных и экономически доступных методов по изучению частоты и структуры ВПР является мониторинг, основная цель и задачи которого - контроль и предупреждение ВПР, определение частоты и изучение динамики ВПР, проведение эпидемиологических исследований [Демикова Н.С., 2001; Амелина С.С., 2006].

Мониторинг ВПР среди новорожденных с пороками развития в Краснодарском крае осуществляется с 1996 года. Результаты мониторинга ВПР могут быть основанием к поиску новых возможных тератогенов, а также выявлению других факторов, опосредующих формирование ВПР. Иначе

говоря, выраженность влияния на генофонд общих глобальных факторов и цикличность изменения во времени пороков развития в отдельные временные промежутки могут быть составляющей компонентой общего мутационного процесса [Пузырев В.П., Назаренко Л.П., 2001]. Поэтому мониторинг рассматривается как одно из главных составляющих профилактики ВПР [Демикова Н.С., 2003] и служит косвенным методом обнаружения вредных факторов среды. Осуществим с целью выявления вероятных тератогенных факторов человека.

Этническая и генотипическая гетерогенность человеческих популяций, разный уровень давления экологически неблагоприятных факторов обуславливает необходимость не только учета всех случаев ВПР СК среди новорожденных, но и установление причин их возникновения. На сегодняшний день отсутствуют надежные методы, позволяющие оценить генетические эффекты комплексного воздействия факторов среды. Поэтому долгосрочная система мониторинга на основе обширных компьютеризированных баз данных, включающих подробные сведения о семьях с наследственной патологией и врожденными пороками развития, создает предпосылки для выявления факторов, участвующих в динамике генофондов популяций и изучения механизмов формирования генетического груза [Крикунова Н.И., 2000].

Пренатальная диагностика, эффективность которой значительно возросла в последние годы, позволяет выявлять и элиминировать плоды с ВПР (в т. ч. ВПР СК), начиная уже с первого триместра беременности, что приводит к отклонениям в реальных оценках частот ВПР. Таким образом, для разработки профилактических мероприятий необходимы точные данные по эпидемиологии ВПР СК [Жученко Л.А., 2006].

Проведенные исследования в области врожденных и наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы убедительно свидетельствуют о том, что в формировании многих болезней сердца у детей принимают участие генетические факторы. Распространенность врожденных пороков сердца на

различных территориях имеет достаточно большие различия. На сегодняшний день 90% ВПР СК требуют оперативного лечения практически сразу после рождения ребенка. Отлаженное квалифицированное пренатальное ультразвуковое исследование, во многом определяющее региональные особенности распространения пороков, дает возможность выявить их и решить вопрос о пролонгации беременности, а также месте, способе и сроке родоразрешения и об оказании специализированной медицинской помощи новорожденному [Амелина С.С., 2006].

Причины ВПР СК могут быть различны: изменение структуры (дупликации, делеции) или количества хромосом, мутации гена, единичные нуклеотидные полиморфизмы, эпигенетика. Известно, что на той или иной территории рождается значительное число детей с ВПР СК, в том числе и являющимися проявлением синдромальной патологии: синдром Дауна, Патау, Эдвардса, синдром делеции 1р36, синдром Вольфа-Хиршхорна (делеции 4р), делеции 4<\, делеции 5р, делеции 9р, делеции 1Ц, делеции 22ц 11.2, делеции 22д13 [Минайчева Л.И., 2008], Холта-Орама, Беквика-Видемана, Ди Джорджи, Марфана, Нунан, Вильямса, Корнелии де Ланге, Секкеля и др. [Р1егрогИ; М.Е. е1 а1., 2007; Сухарева Г.Э., 2008]. Описаны сезонные колебания ВПС, связанные, прежде всего, с вирусными эпидемиями, которые оказывают тератогенное действие. Абсолютно доказано тератогенное действие вируса краснухи, имеются сведения и о вирусе гриппа и других, которые имеют значение в формировании ВПР СК, особенно если воздействие оказывается в первые 6-8 недель беременности [Зверев В.В., Десятскова Р.Г., 2004].

Однако, только лишь наличия инфекционного заболевания недостаточно для того, чтобы у плода развился порок сердца, но при условии дополнительных факторов (тяжести заболевания, наличия генетической предрасположенности к неблагоприятным реакциям на пусковое воздействие факторов среды) инфекционный агент может быть основным в формировании ВПР СК у новорожденного. Непременно в возникновении ВПР СК особое

значение имеют такие заболевания матери, как хронический алкоголизм (наиболее часто дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок), системная красная волчанка, сахарный диабет [Ashleigh A. R., Vidu G., 2010]. У 29-50% таких неблагополучных матерей рождаются дети с ВПР СК. Известны тератогенные действия ряда лекарственных препаратов: талидомид, амфетамины, ретиноевая кислота, противосудорожные препараты - гидантоин и триметадоин и химических тератогенов — литий, дилантий и галогенизированные углеводороды и другие, приводящие к формированию ВПР СК. В результате проведенных исследований, подтверждающих участие генов предрасположенности, определен повышенный риск формирования повторных ВПР СК у семей, имеющих ребенка с данной патологией [is-med.com>publ/10-l-0-395, 2010; Ashleigh A. R., Vidu G., 2010].

1.3. Современные представления о молекулярно-генетической регуляции

кардиомиогенеза

Сложный процесс кардиомиогенеза обеспечивается согласованной работой высоко организованных генетических и молекулярных механизмов регуляции. На данный момент регуляторами кардиомиогенеза считаются четыре мастер-гена семейства факторов транскрипции bHLH (basic helix-loop-helix): миогенин (MyoG), Myf5, Mrf4 и Myod, которые в свою очередь ответственны за дифференцировку предшественников скелетных миобластов в различного типа миоциты (фибробласты, адипоциты) и зрелые мышечные волокна [Solloway M.J., Harvey Р.Н., 2003]. Известно некоторое количество генов, кодирующих факторы транскрипции, активирующие и поддерживающие скелетную мускулатуру. Учитывая определенное сходство в строении и функционировании скелетной и сердечной мышечной ткани, возможно предположить участие Myod в дифференцировке кардиомиоцитов, но экспериментальные данные свидетельствуют, что ни данный мастер-ген, ни его гомологи не ответственны за процесс дифференцировки кардиомиоцитов,

учитывая различные механизмы, происходящие при этом. На разных стадиях кардиогенеза вовлечена группа факторов транскрипции и сигнальных молекул, принимающих участие в процессе формирования сердца, важнейшую роль в котором играют морфогенные сигналы, поступающие из эндо- и эктодермы, семейств молекул: FGF (Fibroblast Growth Factor), Wnt (Wingless+Int-1), Shh (Sonic hendehog) и BMP (Bone Morphogenic Protein), [Lough J, 2000; Pal R., 2007]. Экспрессия кардиоспецифических генов зависит от процессов, происходящих в мезодерме под воздействием активирующих и подавляющих механизмов реализации кардиогенной программы, главенствующая позиция в которой принадлежит двум транскрипционным факторам: гомеобоксному фактору Nkx2-5 и фактору GATA4 [Butler T. et al., 2010; Wang J. et al., 2011]. Выявленные энхансеры регуляторной области гомеобоксного гена Nkx2-5, обладающие кардиоспецифической экспрессией и проявляющие активность в разных участках формирующегося сердца [Habets P.E., 2002], фактор транскрипции GATA осуществляет регуляцию данного процесса [Davis D.L., 2000]. Участие факторов роста ВМР-2 и ВМР-4, являющихся представителями семейства трансформирующего фактора роста b (TGFb), подтверждается способностью стимулировать эктопическую экспрессию транскрипционных факторов Nkx2-5 и GATA4 in vivo и специфическую дифференцировку кардиомиоцитов из некардиогенной мезодермы. Не менее важным фактором дифференцировки кардиомиоцитов является FGF8, сигнал от которого поступает из эндодермы, находящейся вблизи прекардиальной мезодермы. Процесс дифференцировки кардиомиоцитов под влиянием экзогенного FGF8 не запускается в полном объеме, в то время как удаление эндодермы влечет за собой резкое снижение воздействия кардиоспецифических трансформирующих сигналов Nkx2-5 и Meí2c [Alsan В.Н., Schultheiss Т.М., 2002]. Экзогенный сигнал FGF8 стимулирует синтез кардиоспецифических маркеров, но лишь только там, где зафиксирован сигнал BMP. Формирование сердечной трубки нарушается при отсутствии сигнала BMP и FGF в процессе синтеза в

кардиогенной мезодерме рецепторов данных сигналов - ALK3, BMPR2 (рецептор BMP) [Shi Y., 2000], и fgfrl-/- (рецептор FGF) [Dell'Era P., 2003]. Известен так назывемый механизм подавления кардиоспецифической дифференцировки - сигнальный путь Notch, являющийся соединительной системой между двумя контактирующими клетками, активация которого ведет к подавлению экспрессии кардиоспецифических маркеров в кардиогенной мезодерме. Установлено, что подавление сигнального пути Notch при кардиоспецифической дифференцировке рецепторов уменьшает синтез рецепторов Notch-1 и Notch-4 мембран клеток и стимулирует кардиомиогенез, а активация Notch - нейроэктодермальной трансформации клеток [Pedrazzini Т., 2007]. Самым ранним молекулярным маркером предшественников кардиомиоцитов является транскрипционный фактор MesPl семейства bHLH, синтезирующийся в ранней мезодерме (6,5-7,5 нед.). Среди дополнительных трансформирующих кардиоспецифических факторов и сигналов, осуществляющих морфогенез камер сердца и характерных для различных участков формирующегося сердца, выделяют и такие как маркер вторичного кардиального поля Isll (Isletl) [Dodou Е., 2004; Stennard F.A., 2005], синтезируемый в мезодерме вторичного кардиального поля [Cai C.L., 2003], регулирующий транскрипционные процессы маркеров Nkx2-5 и Mef2C [Black B.L., 2007], и HAND [Christoffels V.M., 2000] в содружестве с фактором транскрипции GATA. Таким образом, молекулярный механизм кардиомиогенеза находится в непосредственной связи с сетью ингибиторных и активаторных сигналов, идущих из эндодермы и кардиальной мезодермы, активирующий экспрессию кардиоспецифических генов в приобретении морфологических и функциональных свойств кардиомиоцитов из предшественников - мезодермальных клеток и реализации морфогенеза многокамерного сердца [Ширинский В.П., 2009].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брайко, Ольга Павловна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксенович, Т. И. Картирование генов, детерминирующих распространенные болезни человека / Т. И. Аксенович // Мед. генетика. - 2006. - Т. 2, № 44. - С. 11-15.

2. Амелина, С. С. Частота и структура врожденных пороков развития у детей в Ростовской области / С. С. Амелина // Мед. генетика. - 2006. - №6. - С.29-37.

3. Андреева, Л. П. Частота и структура врожденных пороков развития у детей Саратовской области / Л. П. Андреева // Саратов, науч.-мед. журнал. - 2007. №4. - С.63-69.

4. Антонов, О. В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей / О. В. Антонов // Детские инфекции. - 2005. -№2. - С. 64-66.

5. Артамонов, В. В. Изучение ассоциации полиморфных маркеров гена АЫТ2 со спорадическим раком молочной железы / В. В. Артамонов [и др.] // Молек. биология. - 2004. - Т.38, №3.- С. 457-462.

6. Аульченко, Ю. С. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека / Ю.С. Акульченко, Т. И. Аксенович // Вестн. ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 1. - С. 189202.

7. Баранов, В. С. «Гены предрасположенности» и генетический паспорт / В. С. Баранов, М. В. Асеев, Е. В. Баранова // Природа. - 1999. - №3. - С.17-37.

8. Баранов, В. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека / В. С. Баранов, Т. В. Кузнецова. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2007. - 640с.

9. Белозеров, Ю. М. Наследственные болезни сердца у детей / Ю. М. Белозеров, И. В. Леонтьева, М. А. Школьникова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 1998. - №1. - С. 18-23.

Ю.Белоконь, Н. А. Болезни сердца и сосудов у детей / Н. А. Белоконь, М. Б. Кубергер. - М. : Медицина, 1987. - 448с.

П.Богачева, Е. В. Эпидемиологическая характеристика врожденных пороков сердца и крупных сосудов у детей города Омска / Е. В. Богачева [и др.] // Сиб. мед. журнал. - 2011. - № 1. - С. 154-159.

12.Бонецкий, А. А. Использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) в клинической практике: методические рекомендации / А. А. Бонецкий [и др.] Бишкек, 2000. - 40с.

13. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н. П.Бочков М.: ГЭОТАР МЕД, 2002. - 448с.

14.Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков, В. П. Пузырев, С. А. Смирнихина. - М. :ГЭОТАР-МЕДИА, 2011. - 592с.

15.Верзилина, И. Н. Анализ динамики и структуры врожденных аномалий развития у новорожденных детей в Белгороде / И. Н. Верзилина, Н. М. Агарков, М. И. Чурносов // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2007. -№6. - С.40-44.

16.Верзилина, И. Н. Распространенность и структура врожденных аномалий развития у новорожденных детей г. Белгорода / И. Н. Верзилина, Н. М. Агарков, М. И. Чурносов // Педиатрия. - 2009. - №2. - С. 151-154.

17.Волкова, О. В. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека / О. В. Волкова, М. И. Пекарский. - М. : Медицина, 1976. — 412с.

18.Глебова, Л. А. Некоторые эпидемиологические характеристики врожденных пороков развития плода и новорожденных в г. Кемерово / Л. А. Глебова [и др.] // Педиатрия. - 2004. - №6. - С.85-87.

19.Демикова, Н. С. Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития и его реализация в Российской Федерации / Н. С. Демикова // Педиатрия и неонатология. - 2001. - №4.- С.55-60.

20. Демикова, Н. С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии / Н. С. Демикова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии.-2003. -№4.-0.13-17.

21. Доронина, Т. М. Особенности эпидемиологии врожденных пороков сердца у детей раннего возраста / Т. М. Доронина, Н. С. Черкасов // Медицинский альманах. - 2012. - №3 (22). - С. 175-176.

22.Жученко, J1. А. Распространенность и структура врожденных пороков сердечно-сосудистой системы у детей до 1 года / J1. А. Жученко, Е. А. Шестопалова, Н. П. Бочков // Мед. генетика. - 2006. - №1. - С.20-22.

23.Зверев, В. В. Врожденная краснуха / В. В. Зверев, Р. Г. Десяткова // Вакцинация. - 2004. - №6(36).

24. Иванов, В. П. Врожденные пороки развития у новорожденных детей Курской области / В. П. Иванов, М. И. Чурносов, А. М. Кириленко // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 1997. - №4. - С. 18-23.

25.Ильяшенко, И. JI. Медицинская и клиническая генетика для стоматологов: учебник для вузов / под. ред. О. О. Янушевича. - 2009. - 400с.

26.Казимирко, В. К. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В. К. Казимирко [и др.]. —Киев : Морион, 2004. —160с.

27.Казначеева, J1. Ф. Полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков у детей с атопическим дерматитом / J1. Ф Казначеева [и др.] // Аллергология. - 2002. - №4.

28.Квашевич, В. А. Врожденные пороки сердца: структура, особенности течения гемодинамически значимых пороков / В. А. Квашевич [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - №4. - С.1-8.

29.Кольман, Ян, Рем, Клаус-Генрих. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К-Г. Рем // Taschenatlas der Biochemie. — М. : Мир, 2000. — 470 с.

30.Криволапов, О. В. Пренатальная диагностика врожденных пороков сердца (по данным медико-генетического центра г.Гомеля) / О. В. Криволапов, Ю. 3. Николаева, Н. П. Бортновская // Неонатология, хирургия и перинатальная медицина. - 2011.-№1. - С.86-89.

31. Крикунова, Н. И. Черных В. Г. Уровень врожденных пороков развития в Томской популяции и действие гелиогеофизического фактора / Н. И.

Крикунова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2000. - №4. - С.26-31.

32. Крикунова, Н. И. Эпидемиология врожденных пороков развития в г. Горно-Алтайск (Республика Алтай) / Н. И. Крикунова [и др.] // Генетика. - 2004. -№8.-С. 1138-1144.

33. Крику нова, Н. И. Томский генетический регистр, как система наблюдения за динамикой груза наследственной патологии в популяциях Сибири / Н. И. Крикунова, J1. П. Назаренко, Н. В. Шапран // Мед. генетика. - 2002. - №3. -С.141-144.

34.Кузнецова, В. Н. Региональный мониторинг врожденных пороков развития в Оренбургской области / В. Н. Кузнецова // Практическая медицина. - 2012. №12.

35.Ли, Ч. Введение в популяционную генетику//Ч. Ли; пер. с англ. Е. А. Салменкова, Е. Я. Тетушкина; под.ред. Ю. П. Алтухова, Л. А. Животовского. - М.: Мир, 1978.- 555с.

36.Макарова, С. И. Аллель NAT2*5 - фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей / С. И. Макарова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - № 6.- С.677-679.

37.Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук // М.: Мир, 1984, - 480с.

38.Минайчева, Л. И. Распространенность и структура врожденных пороков развития сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни / Л. И. Минайчева [и др.] // Рос. педиатрический журнал. - 2008. - №5. - С.14-18.

39.Полоников, А. В. Эколого-токсикогенетическая концепция мультифактори-альных заболеваний: от понимания этиологии до клинического применения / А. В. Полоников, В. П. Иванов, М. А. Солодилова // Мед. генетика - 2008. -№11.-С. 3-19.

40.Пономаренко, Т. М. Система цитохрома Р450 в лёгких: роль в патогенезе заболеваний и фармакокинетике лекарственных средств / Т. М. Пономаренко [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2012. - №1. - С.25-28.

41.Пузырев, В. П. Генетическая эпидемиология наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири / В. П. Пузырев, Л. П. Назаренко - Томск: БТТ, 2000. - 192с.

42.Пузырев, В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим / В.П. Пузырев // Мед. генетика. - 2003. - Т. 2, № 2. -С. 498-508.

43. Пузырев, В. П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) / В. П. Пузырев // Клин, медицина. - 2003. -№1. - С. 12-18.

44.Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81аЙ81;юа / О. Ю. Реброва // М., Медиа Сфера. 2002. -312с.

45.Сереженко, Н. П. К вопросу о структуре и распространенности малых аномалий развития сердца Н. П. Сереженко, В. С. Болотова // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2013. - Т. 2, № 1. - С.53-57.

46.Скулачев, В. П. Явления запрограммированной смерти. Организм / В. П. Скулачев // Биология. Соровский образовательный журнал. - 2001. - №10. -С.1-6.

47.Степаненко, И. Л. Интерференция генных сетей апоптоза и ответа на тепловой шок / И. Л. Степаненко // Молекул, биология. - 2001. - Т. 35, №6. -С.1063-1071.

48.Сухарева, Г. Э. Врожденные пороки сердца у детей с генными синдромами / Г. Э. Сухарева // Клиническая педиатрия. - 2008. -Т.4, №13. - С.22-30.

49.Шабалдин, А. В. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у женщин, родивших детей с врожденными пороками развития / А. В. Шабалдин [и др.] // Педиатрия. - 2007. №1. - С. 15-19.

50.Шевченко, О. В. Маркеры множественной лекарственной устойчивости при острых миелоидных лейкозах / О. В. Шевченко [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - №7. - С.219-223.

51 .Ширинский, В. П. Молекулярно-генетические механизмы развития сердца и перспективы восстановления миокарда при сердечной недостаточности / В. П. Ширинский [и др.] // Кардиологический вестник. - 2009 - №2. - С.70-77.

52.Ярыгин, Н. Е. Эмбриональный морфогенез кровеносной системы человека. Монография / Н. Е. Ярыгин, А. В. Кораблев - М. : Изд-во РГМУ, 2004. -112 с.

53.Acton, Q. A. Advances in ocular hypertension research and treatment / Q. A. Acton // Scholarly brief, PhD scholarly editions. - 2012. - P.94.

54.Alsan, В. H. Regulatin of avian cardiogenesis by Fgfl8 signaling / В. H. Asian, T. M. Schultheiss // Development. - 2002. - Vol.129. - P.1935-1943.

55.Aman, W. Frequency of congenital heart diseases in patients under the age of twelve years at lady reading hospital Peshawar / W. Aman, A. Sherin, M. Hafizullah // JPMI. - 2006. - Vol. 20 (1) - P.64-69.

56.Allabi, A. C. Genetic polymorphisms of CYP2C9 and CYP2C19 in the beninese and belgian populations / A. C. Allabi [et al.] // B. J. clinical pharmacology. -2003. - Vol. 56(6). - P.653-657.

57.Ambrosone, С. B. Polymorphisms in Genes Related to Oxidative Stress (MPO, MnSOD, CAT) and survival after treatment for breast cancer / С. B. Ambrosone [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65(3). - P. 1105-1111.

58.Ameyaw, M. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity / M. Ameyaw [et al.] // Pharmacogenetics. - 2001.- Vol.11. - P.217-221.

59. Archer, J. M. Distribution of and mortality from serious congenital heart disease in very low birth weight infants / J. M.Archer [et al.] // Pediatrics. - 2013 -Vol.127, №2-P. 1-7.

60.Ashleigh, A. Genetics of Congenital Heart Disease / A. Ashleigh, V. G. Richards // Current cardiology reviews. - 2010. - Vol. 6.- P.91—97.

61.Babior, B. M. The NADFH oxidase of endothelial eel / B. M. Babior // J. biol.chem. - 2000. - Vol. 275. 45. - P.35377-35383.

62.Bajolle, F. Genetics and embryological mechanisms of congenital heart diseases / F. Bajolle, S. Zaffran, D. Bonnet // Archives of cardiovascular disease. - 2009. -Vol. 102. -P.59-63.

62.Baoxia, H. A functional polymorphism in the CYP3A4 gene is associated with increased risk of coronary heart disease in the Chinese han population / H. Bao-xia // Basic and clinical pharmacology and toxicology. - 2010. - Vol. 108.- P.208-213.

63.Black, B. L. Transcriptional pathways in second heart field development / B. L. Black // Semin Cell Bev Biol. - 2007. - Vol. 18. - P.67-76.

64.Begi, H. Details the effects of carbon monoxide in cigarette smoke on individuals /

H. Begi [et al.] //Eur. J. pediatr.-2003.-Vol.162, № 3.-P. 191-193.

65.Borst, P. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins / P. Borst [et al.] // J Natl cancer inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1295-1302.

66.Brennan, P. Congenital heart malformations: aetiology and associations / P. Brennan, I. Yong // Semin/ Neonatol. - 2001. - Vol. 6. - P. 17-25.

67.Brinkmann, U. Eichelbaum M. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact of polymorphisms on pharmacotherapy / U. Brinkmann,

I.Roots // Drug discov today. - 2001. Vol.6. - P.835-839

68.Butler, T. GATA4 mutations in 357 unrelated patients with congenital heart malformation / T. Butler [et al.] // Genet, test. mol. biomarkers. - 2010. - Vol. 14. -P.797-802.

69.Cai, C. L. Isll identifies a cardiac progenitor population that proliferates prior to differentiation and contributes a majority of cells to the heart / C. L. Cai [et al.] // Dev Cell. - 2003. - Vol. 5. - P.877-889.

70.Campana, F. Topical superoxide dismutase reduces post-irradiation breast cancer ibrosis / F. Campana // J. cell. mol. med. - 2004. - Vol. 8 (1). - P.109-116.

71.Carlquist, J.F. Genotypes of the cytochrome p450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study / J.F. Carlquist // J thromb. thrombolysis. -2006. - Vol. 22(3). - P. 191-197.

72.Cascorbi, I. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic •linkage in unrelated Caucasian individuals: correlation with phenotypic activity / I. Cascorbi [et al.] // Am J hum. genet. - 1995. - Vol. 57. - P.581-592.

73.Chamorro, J. G. The distribution of allelic and genotypic frequencies of N-Acetyltransferase-2 variants in an Argentine population / J. G. Chamorro [et al.] // J infect dev ctries. - 2012. - Vol. 6(9). - P.671-674.

74.Chanel, N.S. Reactive oxygen species generated at mitochondrial complex III stabilize hypoxia-inducible factor-1 alpha during hypoxia: a mechanism of 02 sensing / N. S. Chanel [et al.] // J. biol. chem. - 2000. - Vol. 275. 33. - P.25130-25138.

75.Chen, Y. Hepatocyte-specific GCLC deletion leads to rapid onset of steatosis with mitochondrial injury and liver failure / Y. Chen // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. -P.1118.

76.Choo, E. F. Pharmacological inhibition of P-glycoprotein transport enhances the distribution of HIV-1 protease inhibitors into brain and testes / E. F. Choo [et al.] // Drug metab dispos. - 2000. - Vol. 28. - P.655-660.

77.Christoffels, V. M. Chamber formation and morfhogenesis in the developing mammalian hert / V. M. Christoffels [et al.] // Dev. biol. - 2000. - Vol. 223. -P.266-278.

78.Cotoa,e E. Functional polymorphisms in the CYP3A4, CYP3A5, and CYP21A2 genes in the risk for hypertension in pregnancy / E. Cotoa,e [et al.] // Biochemical and biophysical research communications (Impact Factor: 2.41). - 2010. - Vol. 397(3).-P.576-579.

79.Csilla, S. Interethnic Differences of CYP2C9 alleles in healthy hungarian and roma population samples: relationship to worldwide allelic frequencies / S. Csilla [et al.] // Blood cells, molecules and diseases. - 2009. - Vol.43(3). - P.239-242

80.Cybron, T.

[et al.] // Community genet. -

2006. - Vol. 9, N 2. - P. 107-112.

81.Dally, H. Genotype relationships in the CYP3A4 locus in Caucasians H. Dally [et al.] // Cancer let. - 2004. - Vol.207. - P.95-99.

82.Dalton, T. P. Knockout of the mouse glutamate cysteine ligase catalytic subunit (Gclc) gene: embryonic lethal when homozygous, and proposed model for moderate glutathione deficiency when heterozygous / T.P. Dalton [et al.] // Biochem biophys res commun. - 2000. - Vol. 279 (2). - P.324.

83.Davis, D. L. An Nkx-dependent enhancer regulates GATA6 gene expression during early stades of heart development / D. L. Davis [et al.] // Dev. biol. - 2000. -Vol.217.-P.310-322.

84.Dehli, R. The epidemiological study of congenital heart disease in Asturias during 1990-2004 / R. Dehli [et al.] // An/ Pediatr. - 2009. - Vol. 71. - P.502-509.

85.Dell\'Era P. Fibroblast growth factor receptor-1 is essential for in vitro cardiomyocyte development / P. DellYEra [et al.] // Circ res. - 2003. - Vol. 93. -P.414-420.

86.Dodou, E. Mef2c is a direct transcriptional target of ISL1 and GATA factors in the anterior heart field during mouse embryonic development / E. Dobou [et al.] //Development. - 2004. - Vol. 131. -P.3931-3942.

87.Elchuri, S. Cu Zn SOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life / S. Elchuri [et al.] // Oncogene. -2005.-Vol. 24. - P.367-380.

88.Gage, B. F. Pharmacogenetics-based coumarin therapy / B. F. Gage [et al.] // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2006. Vol. 1.- P.467-73.

Gross, M. Distribution and concordance of N-acetyltransferase genotype and phenotype in an american population / M. Gross [et al.] // Cancer epidemiology biomarkers & prevention.- 1999.- Vol. 8.- P.683-692.

90.Habets, P. E. Cooperative action of Tbx2 and Nkx2.5 inhibit ANF expression in the atrioventricular canal: implications for cardiac chambler formation / P. E. Habets [et al.] // Genes. Dev. - 2002. - Vol.16. - P.1234-1246.

91.Haddad, J. J. A non-hypoxic, ROS-sensitive pathway mediates TNF-alpha-dependent regulation of HIF-1 alpha / J. J. Haddad [et al.] // FEBS Lett. - 2001. -Vol. 505.2.-P.269-274.

92.Haddad, J. J. Recombinant human interleukin (IL)-l beta-mediated regulation of gypoxia-inducible factor-1 alfha (HIF-1 alpha) stabilization, nuclear translocation and activation requires an antioxidant/reactive oxygen species (ROS)-sensitive mechanism / J. J. Haddad // Eur. cytokine netw. - 2002. - Vol. 13.2. - P.250-260. Hayes, J. D. Glutathione Transferases / J. D. Hayes [et al.] // Ann. rev. pharmacol/ toxicol. - 2005. - Vol. 45. - P.51-8

Healy, J., Bourgey M., Richer C., Sinnett D., Roy-Gagnon MH. Detection of fetomaternal genotype associations in early-onset disorders: evaluation of different methods and their application to childhood leukemia / J. Healy [et al.] // Journal of biomedicine and biotechnology. - 2010. - Vol.4 -P. 1-13.

Hein, D.W. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms / D. W. Hein [et al.] // Cancer epidemiol biomarkers prev.- 2000 - Vol.9. № 1. - P.29-42

96.Hirora, K. Racl activity is required for the activation of hypoxia-inducible factor 1 / K. Hirora [et al.] // J. biol. chem. - 2001. - Vol.276.24. - P.21166-21172.

97.Hoffmeyer, S. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo / S. Hoffmeyer [et al.] // Proc natl acad sci USA. -2000 - Vol.97.- P.3473-3478.

98. Huang, H. C. Phosphorylation of Nrf2 at Scr-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription / H. C. Huahg [et al.] // J. biol. chem. - 2002. - Vol.277(45). - P.42769-42774.

99. Humma, L. M. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management / L. M. Humma, S. G. Terra // American J health-system pharmacy. - 2002. - Vol. 59(13). - P.-1241-52.

100. Ianaro, A. HSFl/hsp72 pathway as an endogenous antiinflammatory system / A. Ianaro [et al.] // FEBS lett. - 2001. - Vol.499(3). - P.239-244.

101. Itoh, K. Keap I regulates both cytoplasmicnuclear shuttling and degradation of Nrf2 in response to electrophiles / K. Itoh [et al.] // Genes cells. - 2003. - Vol. 8(4).-P. 379-391.

102. Haiyan, J. Association of CYP1B1 Polymorphisms with breast cancer: a case-control study in the han population in ningxia hui autonomous region, P. R. China / J. Haiyan [et al.] // Biomarker insights. - 2010. - Vol. 5. - P.21-27.

103.Kidwell, M. G. Transposable elements and host genome evolution / M. G. Kidwell [et al.] // Trends in ecology and evolution. - 2000. - Vol. 15, N 3. - P.95-99.

104.Kim, Y. C. Hemin-induced activation of the thioredoxin gene by Nrf2. A differential regulation of the antioxidant responsive element by a switch of its binding factor / Y. C. Kim [et al.] // J. biol. chem. - 2001. - Vol. 276.21. -P.18399-18406.

105.Kolchanov, N. A. Gene networks description and modeling in the GeneNet system / N. A. Kolchanov [et al.] // Gene regulation and metabolism: post-genomic computational approaches / Eds. : J.Collado-Vides, R. Hofestadt. Cambridge, ete.: MIT Press. - 2002. - P. 149-179.

106.Kolchanov, N. A. Transcription Regulatory Regions Database (TRRD): its status in 2002 / N. A. Kolchanov [et al.] // Nucleic acids research. - 2002. - Vol. 30, №1. -P.312-317.

107.Kolchanov, N. A. Gene net database: descripnion and modeling of gene network / N. A. Kolchanov [et al.] // In Silico biol. - 2002. - Vol. 2(2). - P.97-110.

98. Huang, H. C. Phosphorylation of Nrf2 at Scr-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription / H. C. Huahg [et al.] // J. biol. chem. - 2002. - Vol.277(45). - P.42769-42774. ,

99. Humma, L. M. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management / L. M. Humma, S. G. Terra // American J health-system pharmacy. - 2002. - Vol. 59(13). - P.-1241-52.

100. Ianaro, A. HSFl/hsp72 pathway as an endogenous antiinflammatory system / A. Ianaro [et al.] // FEBS left. - 2001. - Vol.499(3). - P.239-244.

101. Itoh, K. Keap I regulates both cytoplasmicnuclear shuttling and degradation of Nrf2 in response to electrophiles / K. Itoh [et al.] // Genes cells. - 2003. - Vol. 8(4).-P. 379-391.

102. Haiyan, J. Association of CYP1B1 Polymorphisms with breast cancer: a case-control study in the han population in ningxia hui autonomous region, P. R. China / J. Haiyan [et al.] //Biomarker insights. - 2010. - Vol. 5. - P.21-27.

103.Kidwell, M. G. Transposable elements and host genome evolution / M. G. Kidwell [et al.] // Trends in ecology and evolution. - 2000. - Vol. 15, N 3. - P.95-99.

104.Kim, Y. C. Hemin-induced activation of the thioredoxin gene by Nrf2. A differential regulation of the antioxidant responsive element by a switch of its binding factor / Y. C. Kim [et al.] // J. biol. chem. - 2001. - Vol. 276.21. -P.18399-18406.

105.Kolchanov, N. A. Gene networks description and modeling in the GeneNet system / N. A. Kolchanov [et al.] // Gene regulation and metabolism: post-genomic computational approaches / Eds. : J.Collado-Vides, R. Hofestadt. Cambridge, ete.: MIT Press. - 2002. - P. 149-179.

106.Kolchanov, N. A. Transcription Regulatory Regions Database (TRRD): its status in 2002 / N. A. Kolchanov [et al.] // Nucleic acids research. - 2002. - Vol. 30, №1. - P.312-317.

107.Kolchanov, N. A. Gene net database: descripnion and modeling of gene network / N. A. Kolchanov [et al.] // In Silico biol. - 2002. - Vol. 2(2). - P.97-110.

108.Lamba, J. K., Lin Y.S., Schuetz E. G. and K. E. Thummel. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism / J. K. Lamba [et al.] //Adv drug deliv rev. - 2002. - Vol.54. P.1271-1294.

109.Lemos, M. C., Regateiro F. J. N-acetyltransferase genotypes in the Portuguese Population / M. C. Lemos, F. J. Regateiro // Pharmacogenetics. - 1998. - Vol. 8.-P.125-134.

110.Levitsky, V. G., Podkolodnaya O. A., Kolchanov N. A., Podkolodny N. L. Nucleosome formation potential of cukaryotic DNA: tools for calculation and promoters analysis / V. G. Levitsky [et al.] // Bioinformatics. - 2001. - Vol. 17, №11. -P.998-1010.

111.Lewis K. Programmed death in bacteria // Microbiol, mol. biol. rev. - 2000. - Vol. 64 (3). - P.503-514.

112.Li, Y. C. Microsatellites: genomic distribution, putative function and mutational mechanisms: a review / Y. C. Li [et al.] // Molecular ecology. - 2002. - Vol. 11(12). - P.2453-2465.

113.Lipinski, S. E. Uncertainty and perceived personal control among parents of children with rare chromosome conditions: the role of genetic counseling / S. E. Lipinski [et al.] // American journal of medical genetics part C (Seminars in medical genetics). - 2006. - Vol. 142.- C.232-240.

114.Lough, J. Endoderm and heart development / J. Lough [et al.] // Dev dyn. - 2000. -Vol. 217. -P.327-342.

115.Mandana, G. Genetic polymorphisms in CYP1A1, CYP1B1 and COMT genes in Greenlandic inuit and europeans / G. Mandana [et al.] // J circumpolar health. -2013.-Vol.72.-1-9.

116.Masood N. Frequency of congenital heart diseases at benazir bhutto hospital Rawalpindi / N. Masood [et al.] // Ann. pak. inst. Med. Sci. - 2010. - Vol. 6(2). -P.120-123.

117.Meyer, U. A. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism / U. A. Meyer, U. M. Zanger // Annurev pharmacol toxicol. - 1997. -Vol.37. P.269-296.

118.McConnachie L. A. Mohar I., Hudson F. N. «Glutamate cysteine ligase modifier subunit deficiency and gender as determinants of acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice» / L. A. McConnachie, I. Mohar, F. N. Hudson // Toxicol sei. - 2007. - Vol.99 (2). - P.628-36.

119.Muller, F. L. Trends in oxidative aging theories. Free radic / F. L. Muller [et al.] // Biol. med. - 2007. - Vol.43 (4). - P.477-503.

120.Muller, F. L. Absence of Cu Zn superoxide dismutase leads to elevated oxidative stress and acceleration of age-dependent skeletal muscle atrophy. Free radic / F. L. Muller [et al.] // Biol. med. - 2006. - Vol.40. P. 1993-2004.

121.Nguen, T., Sherratt P. J., Huang H.C. Increased protein stability as a mechanism that enhances Nrf2-mediated transcriptional activation of the antioxidant response element. Degradation of Nrf2 by the 26 S proteosome / T. Nguen [et al.] // J. Biol. chem. - 2003. - Vol. 278.7. - P.4536-4534.

122.0kkels, H., Autrup H. Aryl N-acetyltransferase 1 {NAT1) and 2 (NAT2) polymorphisms in susceptibility to bladder cancer: the influence of smoking / H. Okkels, T. Sigsgaard, H. Wolf // Cancer epidemiol biomarker prev. - 1997. - Vol. 6. -P.225-231.

123.0kudo, M. The CYP3A4 intron 6 T664C polymorphism (CYP3A4*22) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes / M. Okudo [et al.] // The journal of toxicological sciences. - 2013. - Vol. 38 (3). -P.349-354.

124.0zaki, M. Racl regulates stress-induced, redox-dependent heart shock factor activation / M. Ozaki [et al.] // J. Biol. chem. - 2000. - Vol. 275. 45. - P.35377-35383.

125.Ozaki, M. Redox factor-1/APE suppresses oxidative stress by inhibiting the rac 1 GTRasc / M. Ozaki [et al.] // FASEB J. - 2002. - Vol. 16.8. - P.889-890.

126.Pal, R. Heart development: the battle between mesoderm and endoderm / R. Pal [et al.] // Stem cells dev 2007. - Vol. 16. - P.3-5.

127.Pamela, L. P. Association between a CYP3A4 Genetic variant and clinical presentation in African-American prostate cancer patients / L. P. Pamela [et al.] // Cancer epidemiol biomarkers prev. - 1999. - Vol.8. - P.901-905.

128.Pasanen, M. The expression and regulation of drug metabolism in human placenta / M. Pasanet [et al.] // Adv. Drug deliv rev. - 1999. - Vol.38. P.81-97.

129.Pavek, P. Xenobiotic-induced transcriptional regulation of xenobiotic metabolizing enzymes of the cytochrome P450 superfamily in human extrahepatic tissues / P. Pavek, Z. Drovak // Curr drug metab. - 2008. - Vol.9. P. 129-143.

130.Peskin, A.V. A microtiter plate assay for superoxidedismutase using a water-soluble tetrazolium salt (WST-1) / A. V. Peskin, C. C. Winterbourn // Clinica chimica acta. - 2000. - Vol.-293 - P. 157-166.

131. Pedrazzini, T. Control of cardiogenesis by the notch pathway / T. Pedrazzini // Trends cardiovasc med. - 2007. - Vol.17. - P.83-90.

132. Pierpont, M.E. Genetic basis for congenital heart defects: current knowledge / M. E. Pierpont [et al.] // Circulation. - 2007.- Vol.12. - P. 3015-3038.

133. Pschelina, S. N. The Frequency of cyochrome P450 2C9 genetic variants in the Russian population and their associations with individual sensitivity to warfarin therapy / S. N. Pschelina [et al.] // Thrombosis research. - 2005. - Vol.115. -P. 199-203.

134. Puga, A. Perspectives on the potential involvement of the ah receptor-dioxin axis in cardiovascular disease / A. Puga// Toxicological sciences. - 2011.-Vol. 120(2). -P.256-261.

135. Ran, Q. Reduction in glutathione peroxidase 4 increases life span through increased sensitivity to apoptosis / Q. Ran, H. Liang, Y. Ikeno // J. Gerontol. A biol. sci. med. - 2007. - Vol.62(9). - P.932-942.

136. Rao, V. V. Choroid plexus epithelial expression of MDR1 P glycoprotein and multidrug resistance-associated protein contribute to the blood-cerebrospinal-fluid

drug-permeability barrier / V. V. Rao, J. L. Dahlheimer, M. E. Bardgett // Proc natl acad Sci USA.- 1999. - Vol. 96. - P.3900-3905.

137. Rhee, S. Peroxiredoxins: a historical overview and speculative preview of novel mechanisms and emerging concepts in cell signaling / S. Rhee, H. Chae, K. Kim // Free radic biol med. - 2005. - Vol.38(12). - P. 1543-1552.

138. Robert, A. M. Tacrolimus pharmacokinetics and pharmacogenetics: influence of adenosine triphosphate-binding cassette B1 (ABCB1) and cytochrome (CYP) 3A polymorphisms / A. M. Robert [et al.] // Fundamental and clinical pharmacology. - 2007. - Vol. 21(4). - P.427-435.

139. Rogers R. J. Tumor necrosis factor-alpha selectively induces MnSOD expression via mitochondriato-nucleus signaling, whereas interleukin-1 beta utilizes an alternative pathway / R.J. Rogers [et al.] // J. biol. chem. - 2001. - Vol. 276.23. -P.20419-20427.

140. Rubioe B. Study of ABCB1 polymorphism frequency in breast cancer patients from Poland / B. Rubione [et al.] // Pharmacological reports. - 2012. - Vol.64. -P.1560-1566.

141. Saab Y. B. Genetic Polymorphisms of CYP2C9: Comparison of Prevalence in the Lebanese Population with Other Populations' / Y. B. Saab, A. M. Robert, T. Langaee // Pharmacology & Pharmacy. - 2011. - Vol. 2. - P.88-93.

142. Sabbagh, A. Worldwide distribution of NAT2 diversity: implications for NAT2 evolutionary history / A. Sabbagh [et al.] // BMC genetics. - 2008. - Vol. 9. - P. 21.

143. Saijo, Y. Ah receptor, CYP1A1, CYP1A2 and CYP IB 1 gene polymorphisms are not involved in the risk of recurrent pregnancy loss / Y. Saijo [et al.] // Mol. human reproduction. - 2004. - Vol.10. - P.729-733.

144. Sanlioglu, S. Lipopolysaccharide induced Rasl-dependent reactive oxygen species formation and coordinates tumor necrosis factor-alpha secretion through IKK regulation of NF-kappa B / S. Sanlioglu [et al.] // J. biol. chem. - 2001. -Vol.276.32. - P.30188-30198.

145. Sevrioukova, I. F. Dissecting cytochrome P450 3A4-ligand interactions using ritonavir analogues / I. F. Sevrioukova [et al.] // Biochemistry. - 2013. -Vol.52(26). - P.4474-4481.

146. Sekhar, K. R. Redox-sensitive interaction between KIAA0132 and Nrf2 mediates indomethacin-induced expression of gamma-glutamylcysteine synthetase / K. R. Sekhar [et al.] // Free radie, biol. med. - 2002. - Vol.32.7. - P. 650-662.

147. Sentman, M. L. Phenotypes of mice lacking extracellular superoxide dismutase and copper- and zinc-containing superoxide dismutase / M. L.Sentman [et al.] // J. Biol. chem. - 2006. - Vol.281. - P.6904-6909.

148. Schaich, M. MDR1 and MRP1 gene expression are independent predictors for treatment outcome in adult acute myeloid leukaemia / M. Schaich [et al.] // Br J hemat. - 2005. - Vol. 128(3). - P.324-332.

149. Sconce, E. A. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient char-acteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen / E. A. Sconce [et al.] // Blood. - 2005.- Vol. 106(7). - P.2329-2333.

150. Shelley, D. Lateral gene transfer and parallel evolution in the history of glutathione biosynthesis genes genome biology 3 / D. Shelley [et al.] // Research 0025.1. -2002.

151. Shi, Y. BMP signaling is required for heart formation in vertebrates / Y.Shi [et al.] // Dev biol. - 2000. - Vol. 224. - P.226-237.

152. Siguret, V. Cytochrome P450 2C9 poly-morphisms (CYP2C9) and warfarin maintenance dose in elderly patients / V. Siguret [et al.] // La revue de médecine interne. - 2004.- Vol. 25(4). - P. 271-274.

153. Sindhu, R. K. Differential regulation of hepatic cytochrome P450 monooxygenase in streptozotocin-induced diabetic rats / R. K. Sindhu [et al.] // Free radical research. - 2006. - Vol. 40(9). - P. 921-928.

154. Smith, C. A. D. A simplified assay for the arylamine Nacetyltransferase 2 polymorphism validated by phenotyping with isoniazid / C. A. D. Smith [et al.] // J med genet. - 1997. - Vol. 34. - P.758-760.

155. Solloway M. J. Molecular pathways in myocardial development: a stem cell perspective / M. J. Solloway [et al.] // Cardiovasc. res. - 2003. - Vol.58. - P.263-277.

156. Spielman, R. S. The TDT and other family-based tests for linkage disequilibrium and association / R.S. Spielman [et al.] // Am. J. hum. genet. - 1996. - Vol.59(5) -P.983-989. '

157. Srinivas, V. Oxygen sensing and HIF-1 activation does not require an active mitochondrial respiratory chain electron-transfer pathway / V. Srinivas, I. Leshchinsky, N. Sang // J. Biol. chem. - 2001. - Vol.276.25. - P.21995-21998.

158. Stennard, F. A. T-box transcription factors and their roles in regulatory hierarchies in the developing heart / F. A. Stennard [et al.] // Development. - 2005. -Vol.132. -P.4897-4910.

159. Struznka, L. The role of astroglia in Pb-exposed adult rat brain with respect to glutamate toxicity / L. Struznka [et al.] // Toxicology. - Vol.212.(2-3). - P. 185194.

160. Van der Weide J. The effect genetic polymorphism of cyto-chrome P450 CYP2C9 on phenytoin dose requirement / J. Van der Weide [et al.] // Pharmacogenetics. -2001.-Vol. 11(4). -P.287-291.

161. Wang, J. A novel NKN2-5 mutation in familial ventricular septal defect / J. Wang [et al.] // Int. J. mol. med. - 2011. - Vol. 27. - P.369-375.

162. Woo, C. H. Tumor necrosis factor-alpha generates reactive oxygen species via a cytosolic phospholipase A2-linked cascade / C. H. Woo [et al.] // J. Biol. chem. -2000. - Vol.275.41. - P.32357-32362.

163. Yang, Y. Initial characterization of the glutamate-cy steine ligase modifier subunit gclm(-/-) knockout mouse. Novel model system for a severely compromised oxidative stress response / Y. Yang [et al.] // J biol. chem. - 2002. - Vol.277(51). -P. 49446.

164. Yoo, C. G. Anti-inflammatory effect of heart shock protein induction is related to stabilization is of kappa B alpha through preventing I kappa B kinase activation in

respiratory epithelial cells / C. G. Yoo [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164.10. -P.5416-5423.

165. Zhou, S. F. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact / S. F. Zhou [et al.] // Drug metab rev. - 2009.-Vol. 41. P.89-295.

166. Zhu, H. Importance of gene-environment interactions in the etiology of selected birth defects / H. Zhu [et al.] // Clin genet. - 2009. - Vol. 75. P.409^123.

167. Zschieschang, P. Lack of association between arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism and systemic lupus erythematosus / P. Zschieschang [et al.] // Pharmacogenetics and genomics. - 2002. - Vol. 12(7) - P.559-563.

168. is-med.com>publ/10-1 -0-395, 2010.

169. www.krasnodar.ru

170. Wadelius, M.The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting / M. Wadelius [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113(4). - P. 784-790.

171. Wang. Y. NAT2 slow acetylation genotypes contribute to asthma risk among Caucasians: evidence from 946 cases and 1,091 controls / Y. Wahg [et al.] // Molecular biology. - 2014. - Vol. 41(3). - P. 1849-1855.

172. Wang, C. Increased risk for congenital heart defects in children carrying the ABCB1 gene C3435T polymorphism and maternal periconceptional toxicants exposure / C. Wang // PloS one. - 2013. - Vol.8(7): e68807.

173. William, D. Male reproductive cancers: epidemiology, pathology and genetics / D. Willian // Springer science+business media. LLC. - 2010. - P.375.