РОЛЬ ГАЛЕКТИНА-3 В ДИАГНОСТИКЕ И КОНТРОЛЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, СОПОСТАВЛЕНИЕ С NT-PROBNP тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гямджян Карине Арменовна

• Гямджян Карине Арменовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гямджян Карине Арменовна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования:

Практическая значимость работы

Внедрение результатов в практику

Основные положения, выносимые на защиту:

Степень достоверности и апробация результатов

Объем и структура диссертации

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на патофизиологические механизмы развития хронической сердечной недостаточности

1.1.2. Симпато-адреналовая система

1.1.3. Ренин-ангиотензиновая система

1.1.4. Антидиуретический гормон

1.1.5. Натрийуретические пептиды

1.2. Современные подходы к диагностике хронической сердечной недостаточности

1.3. Роль биомаркеров в диагностике и контроле эффективности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности

1.3.1. Галектин-3, обзор зарубежных исследований

1.3.2. Роль натрийуретических пептидов в диагностике, прогнозе и контроле

эффективности терапии

1.4. Методика определения галектина-3 в плазме крови

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2 План обследования

2.2 Сравнительные характеристики групп пациентов

2.3. Методы обследования

2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Галектин-3 - взаимосвязь с клиническими показателями пациентов с хронической сердечной недостаточностью

3.1.1. Содержание галектина-3 в плазме крови пациентов с ХСН

3.1.2. Взаимосвязь галектина-3 со степенью тяжести ХСН

3.1.3. Взаимосвязь уровня галектина-3 c эхокардиографическими показателями пациентов с ХСН

3.1.4. Взаимосвязь галектина-3 с показателями функции почек пациентов с ХСН

3.1.5. Взаимосвязь уровня галектина-3 с уровнем КТ-ргаВЫР плазмы крови пациентов с ХСН

3.2. ^ОТ-ргоВ№ - взаимосвязь с клиническими показателями пациентов с хронической сердечной недостаточностью

3.2.1. Содержание ЭТ-ргоВ№ в плазме крови пациентов с ХСН

3.2.2. Взаимосвязь ЭТ-ргоВ№ со степенью тяжести ХСН

3.2.3. Взаимосвязь уровня NT-pшBNP c эхокардиографическими показателями

пациентов с ХСН

3.2.4. Взаимосвязь NT-proBNP c показателями функции почек

пациентов с ХСН

3.3. Динамика показателей тяжести клинического состояния, КТ-ргоВМР и галектина-3 после проведения фармакотерапии ХСН

3.3.1. Динамика показателей тяжести клинического состояния после проведения фармакотерапии ХСН

3.3.2. Динамика галектина-3 после проведения фармакотерапии ХСН

3.3.3. Динамика КТ-ргоВМР после проведения фармакотерапии ХСН

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ГАЛЕКТИНА-3 В ДИАГНОСТИКЕ И КОНТРОЛЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, СОПОСТАВЛЕНИЕ С NT-PROBNP»

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из

ведущих проблем современной медицины. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза, клиники и лечения, данная патология по-прежнему остается широко распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным течением и прогнозом. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в Европейских странах и США варьирует от 2% до 4% и резко повышается среди населения старше 75 лет, возрастая до 1020%. [15].

Согласно результатам исследования ЭПОХА-ХСН распространенность хронической сердечной недостаточности ФК на территории РФ составила 7,0% случаев, что в пересчете составляет около 7,9 млн человек. В анализ исследования были включены пациенты как с систолической, так и диастолической дисфункцией левого желудочка. Годовая смертность от ХСН была достоверно выше, чем в общей популяции (отношение шансов 10,3). При этом годовая смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% даже в условиях лечения в специализированном стационаре, то есть за один год в РФ умирают до 612 тыс. больных ХСН. [11]

Основными этиологическими причинами развития ХСН в России являются артериальная гипертензия (АГ) (88% случаев) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) (59% случаев). Сочетание АГ и ИБС встречается у половины пациентов с ХСН. [11, 14]

К другим наиболее частым причинами развития ХСН в РФ являются: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - 13% случаев, сахарный диабет (СД) - 11,9% случаев и перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) - 10,3% случаев. [11, 14]

Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении ХСН за

последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается высокой. В связи с этим остается актуальной разработка новых биомаркеров, способных служить полезным инструментом оценки эффективности фармакотерапии (персонализированной медицины), ранней диагностики заболевания, прогноза его клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов.

Хроническая СН представляет собой нарушение структуры и функции миокарда, приводящее к снижению доставки кислорода к органам и тканям организма. Для СН характерны такие симптомы, как одышка, общая слабость отеки нижних конечностей. Диагностика ХСН может быть затруднена, в особенности на ее ранних стадиях, так как многие симптомы (слабость, одышка, задержка жидкости) характерны и для ряда других заболеваний. Более специфичные симптомы, такие как ортопноэ и ночные приступы сердечной астмы на ранних стадиях заболеваний встречаются реже. [1]

Поскольку симптомы СН неспецифичны, многие пациенты с подозрением на наличие СН при ЭхоКГ исследовании не имеют каких-либо явных признаков нарушений структуры сердца. В данном случае альтернативным диагностическим подходом является измерение биомаркеров плазмы крови [11].

На сегодняшний день в клиническую практику внедрен лишь один биомаркер ХСН - мозговой натрийуретический пептид (BNP). Последний выделяется кардиомиоцитами желудочков и уже в кровотоке расщепляется на С-фрагмент (собственно мозговой натрийуретический гормон - BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP или NT-proBNP) в соотношении 1:1 [2, 9] Определение уровня BNP и NT-ProBNP используется при скрининге бессимптомной дисфункции желудочков сердца, для определения диагноза и прогноза ХСН, для оценки эффективности терапии. Однако, уровни BNP и NT-proBNP обладают достаточно большим разбросом значений и зависят от пола (у женщин содержание выше, чем у мужчин), возраста (содержание выше у пожилых), веса (при повышении веса тела уменьшается уровень гормона),

наличия в анамнезе мерцательной аритмии и почечной недостаточности (содержание гормонов при этом возрастают). [2, 7] В связи с этим представляется актуальным поиск новых биомаркеров ХСН, способных компенсировать эти недостатки и предоставить дополнительную информацию о процессах, лежащих в основе развития ХСН.

Цель исследования

Обозначить целесообразность определения биомаркера галектина-3 для

диагностики, оценки тяжести состояния и контроля за лечением пациентов с ХСН П-Ш ФК КТНЛ, в том числе с коморбидными состояниями.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику галектина-3 до и после проведения фармакотерапии ХСН,

сопоставить с динамикой КГ-ргоВКР.

2. Оценить возможность применения галектина-3 в качестве биомаркера эффективности фармакотерапии ХСН

3. Изучить уровни галектина-3 у пациентов с ХСН П-Ш ФК КТНЛ

4. Сопоставить уровни галектина-3 с тяжестью течения ХСН, выявить возможные корреляционные связи

Научная новизна

Впервые исследована динамика уровней галектина-3 плазмы крови до и после проведения фармакотерапии пациентов с ХСН. Динамика уровней галектина-3 сопоставлена с динамикой тяжести клинического состояния пациентов с ХСН до и после проведения фармакотерапии ХСН. Произведена оценка возможности применения галектина-3 в качестве биомаркера эффективности фармакотерапии ХСН.

- Подробно изучена связь уровней галектина-3 с тяжестью клинического состояния по шкале ШОКС (модификации Мареева В.Ю., 2000 г.), систолической функцией миокарда левого желудочка, показателями 6-минутного теста

пациентов с ХСН II-III ФК NYHA

- Показана важность использования обоих биомаркеров: галектина-3 и NT-proBNP с целью выявления процессов, лежащих в основе развития заболевания, уточнения диагноза с целью адекватного подбора фармакотерапии;

Практическая значимость работы

Научно-практическая значимость работы определяется оценкой важности

использования галектина-3 в качестве дополнительного биомаркера для диагностики ХСН, выявления процессов лежащих в основе развития заболевания, уточнения диагноза, возможности использования c целью мониторинга эффективности назначенной фармакотерапии и принятия решения о ее изменении. Результаты исследования актуальны для всех медицинских учреждений, где находятся пациенты с ХСН. Внедрение результатов проведенного исследования в практику позволит оптимизировать лечение больных ХСН.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс обучения студентов и

обучающихся по программам высшего профессионального образования (подготовка кадров высшей квалификации - ординатура и аспирантура) на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение фармакотерапии пациентов с ХСН, включающей иАПФ/БРА,

бета-блокатор, спиронолактон, петлевой диуретик приводит к статистически достоверному снижению уровней галектина-3 (p<0,001) плазмы крови в сравнении с исходными. Снижение уровней галектина-3 сопровождается улучшением клинического состояния пациентов с ХСН по шкале ШОКС и

повышением толерантности к выполнению физической нагрузки по результатам теста 6-минутной ходьбы. Галектин-3 может использоваться в качестве дополнительного маркера с целью мониторинга эффективности фармакотерапии.

2. Уровни галектина-3 и КГ-ргоВКР плазмы крови обратно пропорционально коррелируют с сократительной функцией ЛЖ пациентов с ХСН. Повышенные уровни галектина-3 у пациентов с более низкой ФВ свидетельствуют о процессах фиброзирования, лежащих в основе ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН, в то время как высокие уровни КГ-ргоВКР у этих пациентов свидетельствуют о высоком напряжении стенок миокарда, связанным с перегрузкой объемом.

3. Уровень галектина-3 плазмы крови находится в прямо-пропорциональной зависимости от степени тяжести заболевания у пациентов с ХСН

4. Уровень галектина-3 плазмы крови находится в прямо-пропорциональной зависимости с плазменным уровнем креатинина пациентов с ХСН. Взаимосвязь повышенных уровней галектина-3 с почечной дисфункцией связана с развитием ренального фиброза у пациентов с ХСН

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием

достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены в виде устных и стендовых докладов и обсуждены на: XX Юбилейном Российском национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2013), Конгрессе «Европейские дни внутренних болезней» (Прага, 2014), Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2014, Екатеринбург,

2016), Конгрессе европейского общества кардиологов "Heart Failure" (Лиссабон, 2013, Флоренция, 2016, Париж, 2017), Международной конференции «Клиническая фармакология в развитии методологии персонализированной медицины» (Москва, 2017).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, 7 из них рекомендованные ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста,

иллюстрирована 43 рисунками, содержит 10 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 162 источника, из них 14 отечественных и 148 зарубежных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на патофизиологические механизмы развития хронической сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее частым заболеванием сердечно-сосудистой системы. Несмотря на очевидные успехи в медикаментозной терапии, прогноз тяжелой ХСН остается неблагоприятным. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН распространенность ХСН на территории России составляет 7%, а смертность больных с клинически выраженной ХСН в РФ достигает 12%. То есть в течение одного года в РФ умирает до 612 тысяч человек [4, 11]. В настоящее время проблема ХСН является не только медицинской, но и социально-экономической: в России ежегодно на лечение ХСН расходуется от 55 до 295 млрд. рублей [12]. Определение наиболее рационального пути в диагностике и фармакологической терапии в современной экономической ситуации представляется особенно важным.

Являясь исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ХСН представляет собой самое грозное в прогностическом плане осложнение, в значительной степени увеличивающее смертность и ухудшающее качество жизни пациентов [3].

Основные причины ХСН - ИБС, АГ и сахарные диабет (СД) [1]. К развитию ХСН также приводят клапанные пороки сердца, кардиомиопатии, легочное сердце, мерцательная аритмия и другие нарушения ритма. По данным исследования Framingham Heart Study в 1971 г. АГ являлась основной этиологической причиной ХСН более, чем у 70% больных. [105]

Хроническая сердечная недостаточность представляет собой патофизиологическое состояние, связанное с нарушением функции сердца, в результате которого сердце не способно удовлетворять потребности организма в кислороде при нормальном давлении наполнения ЛЖ, и это возможно только с помощью повышения давления наполнения сердца. [1] Нарушение функции сердца приводит к неадекватной перфузии органов и тканей, как в покое, так и при нагрузке, и часто с задержкой жидкости в организме. Подобное нарушение функции сердца обусловлено поражением кардиомиоцитов, а также дисбалансом вазодилатирующих и вазоконстрикторных нейрогуморальных систем. [1]

В основе современной теории патогенеза ХСН лежит нейрогуморальная модель развития заболевания. Данная модель подтверждена результатами многочисленных исследований, в которых продемонстрировано повышение выживаемости больных хронической сердечной недостаточностью в результате нейрогуморальной разгрузки с помощью ингибиторов

ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), бета2-адреноблокаторов (ББ) и антагонистов минералкортикоидных рецепторов (АМКР) [1, 98, 99].

С точки зрения современной теории сердечно-сосудистая система подвергается воздействию с одной стороны симпато-адреналовой системы (САС) и ее эффекторами адреналином и норадреналином и РААС - с эффекторами ангиотензином II и альдостероном. [9, 129] Немало важную роль в вазоконстрикторных механизмах при ХСН играют эндотелин-1 - нейрогормон, принимающий непосредственное участие в развитии эндотелиальной дисфункции, а также гормон передней доли гипофиза вазопрессин - отвечающий за задержку жидкости в организме. Вазоконстрикторному механизму лежащему в основе ХСН противостоит система натрийуретических пептидов, брадикинин (БК), простагландин, оксид азота (N0) и др. [9, 129]

1.1.2. Симпато-адреналовая система

Активация САС и повышение выброса адреналина и норадреналина

является одним из первых компенсаторных механизмов в ответ на развитие систолической и диастолической дисфункции сердца. Последствиями активация САС являются:

• Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и минутного объема;

• Повышение сократимости миокарда;

• Системная вазоконстрикция и, как следствие, повышение ОПСС и АД;

• Повышение тонуса вен, что сопровождается повышением венозного возврата к сердцу и преднагрузки;

• Активация РААС (почечно-надпочечниковой) с помощью стимуляции Ь1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток и тканевой - за счет развития дисфункции эндотелия. [9, 59]

Длительная гиперактивация САС повышает преднагрузку и постнагрузку на сердце, увеличивает потребность миокарда в кислороде, а также ведет к прямому кардиотоксическому эффекту катехоламинов, что способствует развитию фатальных желудочковых аритмий. [59]

1.1.3. Ренин-ангиотензиновая система

Гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы (РААС) на начальном

этапе развития ХСН имеет компенсаторный характер и направлена на поддержание АД, ОЦК, перфузионного давления в почках, повышение сократительной функции миокарда. [9,11, 69]

Длительная активация РААС приводит к ряду отрицательных эффектов, таких как:

• Повышение ОПСС и, как следствие, снижение перфузии органов и тканей;

• Значительная задержка жидкости в организме, развитие отечного синдрома;

• Инициация процессов ремоделирования сердца и сосудов, гипертрофия

миокарда и гиперплазиия гладкомышечных клеток сосудов;

• Стимуляция синтеза коллагена и процессов фиброза в миокарде. [69]

Результаты исследований с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонистов минералкортикоидных рецепторов (АМКР), таких как УаЬНеБТ, СОКБЕКиБ, ЕРНЕБШ демонстрируют снижение заболеваемости и смертности пациентов с ХСН при применении перечисленных групп препаратов. [34, 125, 140]

1.1.4. Антидиуретический гормон

Антидиуретический гормон (АДГ), секретируемый задней долей гипофиза,

обладает вазоконстрикторными свойствами и повышает проницаемость дистальных отделов канальцев почек и собирательных трубочек.

Выделяют два типа рецепторов вазопрессина: У1 и У2. С помощью стимуляции рецепторов 1-го подтипа (У1) вазпрессин повышает периферическое сосудистое сопротивление, а

2-го (У2) - способствует задержке жидкости в организме и развитию гипонатриемии. [130]

При недостатке воды в организме и дегидратации тканей объем циркулирующей крови (ОЦК) уменьшается, а осмотическое давление крови (ОДК) увеличивается. В результате раздражения волюморецепторов усиливается секреция АДГ задней долей гипофиза. [130]

Наоборот, при избытке воды в организме и гипергидратации тканей в результате увеличения ОЦК происходит раздражение волюморецепторов, и секреция АДГ резко снижается или даже прекращается. В результате чего уменьшается реабсорбция воды в дистальных отделах канальцев и собирательных трубочках.

Установлено, что концентрация антидиуретического гормона в плазме крови увеличивается при СН и дисфункции левого желудочка (ЛЖ). [139] Анализ регистра SOLVD (Studies

of Left Ventricular Dysfunction) показал, что у пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ концентрация

вазопрессина в плазме отличается более высокими уровнями, в сравнении с пациентами группы контроля, достигая

высоких значений при легкой и умеренной СН. [139]

Таким образом, АДГ вносит дополнительный вклад в нейрогуморальные нарушения, связанные с повышением ОПСС и задержкой жидкости, характерные для пациентов с ХСН. [117, 141]

1.1.5. Натрийуретические пептиды

Определение плазменной концентрации натрийуретических пептидов

особенно у нелеченых больных дает важную диагностическую информацию. При проведении клинических и эпидемиологических исследований была обнаружена прямая корреляция между выраженностью сердечной дисфункции (прежде всего левого желудочка) и уровнем натрийуретических пептидов в плазме крови, что позволило рассматривать определение концентрации этих пептидов в качестве "лабораторного теста" ХСН. [9, 80, 151, 152]

В настоящее время наиболее хорошо изученными являются предсердный натрийуретический пептид (ПНП, Atrial Natriuretic Peptide - ANP) и мозговой натрийуретический пептид (МНП, BNP-Brain Natriuretic Peptide). Основным источником секреции ПНП являются кардиомиоциты предсердий (преимущественно правого), а МНП - кардиомиоциты желудочков (преимущественно левого). Оба пептида перед поступлением в кровоток распадаются на гормонально активные С-концевые фрагменты собственно предсердный и мозговой натрийуретические гормоны и гормонально неактивные N-концевые фрагменты (N-концевой предсердный натрийуретический пептид (NT-proANP), мозговой N-концевой BNP (NT-proBNP). [45, 80,152]

Основными патофизиологическими эффектами натрийуретических пептидов в патогенезе ХСН являются:

Рис 1. Патофизиологические эффекты мозгового натрийуретического пептида.

• Перегрузка давлением и объемом

• Диуретическое и натрийуретическое действие

• Подавление секреции ренина и альдостерона

• Вазодилатация

• Подавление симпатомиметической активности

• Подавление центра жажды в гипоталамусе

• Антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток сосудов, эндотелиальных и мезангиальных и клеток

Таким образом, система натрийуретических пептидов при ХСН является антагонистом РААС, САС и вазопрессина. Повышенная секреция натрийуретических пептидов снижает системную и почечную вазоконстрикцию, уменьшает объем внеклеточной жидкости и натрия, уменьшая пред- и постнагрузку на сердце, предотвращает ремоделирование сосудов и миокарда, уменьшает склеротические процессы в сердечно-сосудистой системе и почках, улучшает эндотелиальную функцию и оказывает антиишемическое действие. [151, 152]

По результатам клинических исследований наибольшее диагностическое и прогностическое значение имеет определение уровней мозговых натрийуретических пептидов BNP и NT-proBNP в плазме крови пациентов ХСН. При этом NT-proBNP обладает некоторыми преимуществами по сравнению с BNP, поскольку циркулирует в кровотоке в течение более длительного времени в более высоких концентрациях (период полувыведения NT-proBNP в 3—6 раз превышает таковой для BNP), проявляет меньшую вариабельность (до 130% для BNP и до 90% для NT-proBNP), более стабилен в условиях in vitro. Вместе с тем BNP на сегодняшний день является более изученным маркером, его уровень меньше зависит от возраста пациента (у пациентов старше 75 лет уровень NT-proBNP увеличивается в 3—4 раза) и скорости клубочковой фильтрации (преимущественным путем выведения NT-proBNP является эндопептидазный, а BNP — С-рецептор-зависимый эндоцитоз). [7, 154, 155]

Хроническая гиперактивация натрийуретических пептидов приводит к развитию и прогрессированию систолической и диастолической дисфункции желудочков, что сопровождается развитием клинических симптомов ХСН по одному или обоим кругам кровообращения. [9] В ответ на поражение миокарда в результате ИМ, миокардита или повышенной гемодинамической нагрузки структура сердца изменяется, подвергается ремоделированию. [9] Ремоделирование миокарда включает процессы прогрессирующего увеличения массы миокарда, дилатации полостей, изменения геометрических параметров желудочков в ответ на повреждающую перегрузку или потерю функционирующего миокарда, что нередко предшествует клиническим проявлениям ХСН, оно может быть самостоятельным фактором систолической и диастолической дисфункции желудочков. [9, 99]

В эксперименте, развитие коллагеновых волокон начиналось в ближайшие часы после повреждения. В их депозиции играют роль различные гормоны -катехоламины, ангиотензин-П, альдостерон, эндотелин. Например, альдостерон вызывает не только гипертрофию миокарда, но и фиброз миокарда путём повышения чувствительности рецепторов к ангиотензину и активации системы эндотелина. [9]

Ремоделирование миокарда в начале заболевания носит компенсаторный характер с последующей декомпенсацией, т.е. аналогично нейрогуморальным влияниям на миокард. Патологическое ремоделирование миокарда вносит свой вклад и ускоряет развитие сердечной недостаточности. [9, 149]

1.2. Современные подходы к диагностике хронической сердечной

недостаточности

Для сердечной недостаточности характерны такие симптомы как одышка, отеки нижних конечностей, общая слабость. Диагностика хронической сердечной недостаточности может быть затруднена в особенности на ее ранних стадиях, так как многие симптомы и признаки заболевания, такие как хрипы в легких,

слабость, периферические отеки, асцит, увеличение размеров печени имеют низкую специфичность. Более специфичные симптомы, такие как одышка, ортопноэ и ночные приступы сердечной астмы, плохая переносимость физических нагрузок на ранних стадиях заболеваний встречаются реже [1, 11].

Многие клинические симптомы СН связаны с задержкой жидкости. В первую очередь это касается периферических отеков, которые могут наблюдаться при целом ряде заболеваний некардиального происхождения. Кроме того, при назначении диуретиков отеки могут исчезать.

Для адекватной оценки тяжести заболевания больного была разработана балльная шкала оценки клинического состояния больного ХСН (ШОКС) (в модификации Мареева В.Ю.). [11]

Применение данной шкалы не занимает много времени и удобно в использовании в клинической практике. Максимальное количество баллов (20 баллов) соответствует терминальной сердечной недостаточности, 0 - баллов отсутствие клинических признаков СН. I ФК соответствует <3 баллам, II ФК - 4 -6 баллам, III ФК - 7 - 9 баллам, IV ФК - 9 баллам и выше. [11]

К основным инструментальным методам исследования больных с подозрением на СН относятся ЭхоКГ и ЭКГ, а также лабораторные анализы. ЭхоКГ необходима для оценки структуры сердца, диастолической и систолической функции, ФВ ЛЖ, конечного диастолического размера (КДР), конечного диастолического объемов (КДО) ЛЖ и других важных показателей, помогающих назначить терапию, контролировать ее эффективность и оценивать прогноз. [11]

С помощью ЭКГ в 12-ти отведениях возможно определение ритма сердца, ЧСС, ширины комплекса QRS и др. Наиболее часто встречающимися нарушениями на ЭКГ у пациентов с ХСН являются: синусовая тахикардия, синусовая брадикардия, мерцательная аритмия, желудочковые аритмии, ишемия

миокарда, наличие Q-зубцов, гипертрофия ЛЖ, AV-блокада и др. На ЭКГ могут быть выявлены рубцовые изменения миокарда, характерные для перенесенного инфаркта миокарда, признаки гипертрофии желудочков, характерные для СН. [1, 11]

Необходимые лабораторные анализы включают определение биохимических показателей крови: натрия, калия, кальция, содержания мочевины в моче и крови, печеночных ферментов и билирубина, ферритина, расчет СКФ и оценку функции щитовидной железы. [1,11] Данные показатели дают возможность контролировать назначение диуретиков, подавляющих РААС, выявить и устранить возможные причины СН (например, гипокальциемию и дисфункцию щитовидной железы. В качестве дополнительных визуализирующих методов в зависимости от клинических задач используют стресс-эхокардиографию, перфузионную сцинтиграфию, ангиографию (при подозрении на ИБС), катетеризацию сердца, МРТ, ПЭТ и др. [1, 11]

Поскольку клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, сердцебиение, отеки) неспецифичны, обязательной является использование инструментальных методов (ЭКГ, ЭхоКГ) для верификации систолической или диастолической дисфункции ЛЖ, на помощь которой приходит измерение биомаркеров плазмы крови [1, 11].

1.3. Роль биомаркеров в диагностике и контроле эффективности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности

1.3.1. Галектин-3, обзор зарубежных исследований

В настоящее время большой интерес представляет изучение новых биологических маркеров хронической сердечной недостаточности (ХСН), которые могут служить полезным инструментом для оценки эффективности

фармакотерапии (персонализированной медицины), диагностики заболевания на ранних стадиях, прогноза клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов. В настоящее время в клиническую практику внедрен лишь один биомаркер ХСН - мозговой натрийуретический пептид (BNP). Последний выделяется кардиомиоцитами желудочков сердца в виде прогормона и уже в кровотоке расщепляется на С-фрагмент (собственно мозговой натрийуретический гормон - BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP или NT-proBNP) в соотношении 1:1. [2, 9] Определение уровня BNP и NT-ProBNP используется при скрининге пациентов с бессимптомной дисфункцией желудочков сердца, для определения диагноза и прогноза ХСН, для мониторинга эффективности фармакотерапии. Однако, уровни натрийуретических гормонов отличаются достаточно большим межиндивидуальным разбросом значений и зависят от пола (у женщин выше, чем у мужчин), возраста (выше у пожилых), веса (при повышении веса тела уменьшается уровень гормона), наличия в анамнезе мерцательной аритмии и почечной недостаточности (содержание гормонов возрастает). [2, 7] В связи с этим представляется актуальным поиск новых биомаркеров ХСН, способных компенсировать эти недостатки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гямджян Карине Арменовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., Беленков Ю. Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. - М., «ГЭОТАР-Медиа», 2010. -336 с.

2. Агеев Ф. Т., Азизова А. Г. Галектин-3 - новый биохимический маркер сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2011;12 (2): 108-114.

3. Агеев Ф. Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2004;5 (1):4-7

4. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В. Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН (часть 2). Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7 (3): 3-7.

5. Васильева О.А., Якушина В.Д. и соавт. Возможности использования галектина-3 в лабораторной диагностике. Клинико-лабораторный консилиум №2(38) июнь 2011

6. Гямджян К.А., Драпкина О.М., Максимов М.Л. Галектин-3: клиническая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная Недостаточность. 2014;15 (1):51-56

7. Драпкина О. М., Дуболазова Ю. В. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2011;12 (6):364-372

8. Дуболазова Ю. В. Оценка клинического течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Москва. 2012. -24

9. Максимов М.Л. Влияние кардиоселективного бета-адреноблокатора небиволола на глобальную и локальную сократимость миокарда у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Москва. 2004. -24

10.Максимов М.Л., Гямджян К.А., Кукес В.Г., Горошко О.А. Галектин-3 - новый биомаркер хронической сердечной недостаточности. Лечебное дело. 2014;2:49-54

11.Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) Журнал Сердечная Недостаточность. 2013. Т. 14, №7 (81)

12.Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Агеев Ф.Т., Фомин И.В. и др. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4, № 1(17). С. 17-18.

13.Павлова Л.И., Гямджян К.А. Биомаркеры при хронической сердечной недостачности. Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия 2014; №1,

14. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.: Хроническая сердечная недостаточность [Агеев Ф.Т. и соавт.] - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. - с. 7-77

15.2016 ESC guidelines for acute and chronic HF. European Heart Journal 2016; 37, 2129-2200

16.AbouEzzeddine, O. F., Haines, P., Stevens, S., Nativi-Nicolau, J., Felker, G. M., Borlaug, B. A., ... Redfield, M. M. Galectin-3 in heart failure with preservedejection fraction. A RELAX trial substudy (phosphodiesterase-5 inhibition to improve clinical status and exercise capacity in diastolic heartfailure). JACC: Heart Failure, 2015; 3(3), 245-252.

17.Ahmad, T., Fiuzat, M., Neely, B., Neely, M. L., Pencina, M. J., Kraus, W. E., Felker, G. M. Biomarkers of myocardial stress and fibrosis as predictors of mode of death in patients with chronic heart failure. JACC: Heart Failure, 2014; 2(3), 260-268.

18.Anand, I. S., Fisher, L. D., Chiang, Y. T., Latini, R., Masson, S., Maggioni, A. P., ... Cohn, J. N. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation, 2003; 107(9), 1278-1283.

19.Anand, I. S., Rector, T. S., Kuskowski, M., Adourian, A., Muntendam, P., & Cohn, J. N. Baseline and serial measurements of galectin-3 in patients with heart failure: Relationship to prognosis and effect of treatment with valsartan in the Val-HeFT. European Journal of Heart Failure, 2013;15(5), 511-518.

20.Atabakhshian, R., Kazerouni, F., Raygan, F., Amirrasouli, H., Rahimipour, A., & Shakeri, N. Assessment of the relationship between galectin-3 and ejection fraction and functional capacity in the patients with compensated systolic heart failure. International Cardiovascular Research Journal, 2014; 8(4), 143-147.

21.Batlle, M., Campos, B., Farrero, M., Cardona, M., González, B., Castel, M. A., ... Pérez-Villa, F. Data on clinical characteristics of a heart failure patients' cohort with reduced ejection fraction and analysis of the circulating values of five different heart failure biomarkers; high sensitivity troponin T, galectin-3, C-terminal propeptide of type I procollagen, soluble AXL and BNP. Data in Brief, 2016; 9, 876-882.

22.Bayes-Genis, A., De Antonio, M., Vila, J., Peñafiel, J., Galán, A., Barallat, J., Lupón, J. Head-to-head comparison of 2 myocardial fibrosis biomarkers for long-term heart failure risk stratification: ST2 versus galectin-3. Journal of the American College of Cardiology, 2014; 63(2), 158-166.

23.Besler, C., Lang, D., Urban, D., Rommel, K.-P., von Roeder, M., Fengler, K., ... Lurz, P. Plasma and Cardiac Galectin-3 in Patients With Heart Failure Reflects Both Inflammation and Fibrosis CLINICAL PERSPECTIVE. Circulation: Heart Failure, 2017; 10(3), e003804.

24.Bettencourt, P., Azevedo, A., Pimenta, J., Frioes, F., Ferreira, S., & Ferreira, A. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients. Circulation 2004; 110(15), 2168-2174.

25.Bosnjak, I., Selthofer-Relatic, K., & Vcev, A. Prognostic value of galectin-3 in patients with heart failure. Disease Markers, 2015, 690205.

26.Calvier, L., Martinez-Martinez, E., Miana, M., Cachofeiro, V., Rousseau, E., Sádaba, J. R., ... López-Andrés, N. The impact of galectin-3 inhibition on aldosterone-induced cardiac and renal injuries. JACC: Heart Failure, 2015; 3(1), 5967.

27.Calvier, L., Miana, M., Reboul, P., Cachofeiro, V., Martinez-Martinez, E., De Boer, R. A., ... López-Andrés, N. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2013; 33(1), 67-75.

28. Carrasco-Sánchez FJ, Páez-Rubio MI. Review of the Prognostic Value of Galectin-3 in Heart Failure Focusing on Clinical Utility of Repeated Testing. Mol Diagnosis Ther. 2014;18(6):599-604.

29.Chang, Y. Y., Chen, A., Wu, X. M., Hsu, T. P., Daisy, L. Y., Chen, Y. H., ... Lin, Y. H. Comparison the prognostic value of galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in patients with chronic systolic heart failure. International Journal of Medical Sciences, 2014; 11(11), 1098-1106.

30.Chen, A., Hou, W., Zhang, Y., Chen, Y., & He, B. (2015). Prognostic value of serum galectin-3 in patients with heart failure: a meta-analysis. International Journal of Cardiology, 2015; 182, 168-170.

31.Chen K, Jiang R-J, Wang C-Q, et al. Predictive value of plasma galectin-3 in patients with chronic heart failure. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17(8):1005-1011.

32.Chong, A. Y., Blann, A. D., Patel, J., Freestone, B., Hughes, E., & Lip, G. Y. H. Endothelial dysfunction and damage in congestive heart failure: Relation of flow-mediated dilation to circulating endothelial cells, plasma indexes of endothelial damage, and brain natriuretic peptide. Circulation, 2004; 110(13), 1794-1798.

33.Christopher, R., & Felker, G. M. Heart Failure Galectin-3 in Heart Failure - Linking Fibrosis , Remodelling and Progression Heart Failure. European Cardiology, 2010; 6(2), 33-37.

34.Cohn J.N., Tognoni, G., A Randomized Trial of the Angiotensin-Receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators N Engl J Med 2001; 345:1667-1675

35.Coordinating, T., & Evaluating, S. Effect of Moderate or Intensive Disease Management Program on Outcome in Patients With Heart Failure. Archives of Internal Medicine, 2008; 168(3), 316-324.

36.Das, S. R., Drazner, M. H., Dries, D. L., Vega, G. L., Stanek, H. G., Abdullah, S. M., ... De Lemos, J. A. Impact of body mass and body composition on circulating levels of natriuretic peptides: Results from the Dallas Heart Study. Circulation, 2005; 112(14), 2163-2168.

37.De Boer, R. A., van Veldhuisen, D. J., Gansevoort, R. T., Muller Kobold, A. C., van Gilst, W. H., Hillege, H. L., ... van der Harst, P. The fibrosis marker galectin-3 and outcome in the general population. Journal of Internal Medicine, 2012; 272(1), 5564.

38. De Boer RA, Daniels LB, Maisel AS, Januzzi JL. State of the Art: Newer biomarkers in heart failure. Eur J Heart Fail. 2015;17(6): 559-569.

39. De Boer RA, Edelmann F, Cohen-Solal A, Mamas MA, Maisel A, Pieske B. Galectin-3 in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2013;15(10): 1095-1101.

40. De Boer, R. A., Lok, D. J. A., Jaarsma, T., van der Meer, P., Voors, A. A., Hillege, H. L., & van Veldhuisen, D. J. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Annals of Medicine, 2011; 43(1), 60-8.

41.De Boer, R. A., Van Der Velde, A. R., Mueller, C., Van Veldhuisen, D. J., Anker, S. D., Peacock, W. F., ... Maisel, A. Galectin-3: A modifiable risk factor in heart failure. Cardiovascular Drugs and Therapy, 2014;28(3), 237-246.

42. De Boer RA, Yu L, van Veldhuisen DJ. Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2010;7(1): 1-8.

43. De Boer RA, Voors AA, Muntendam P, Van Gilst WH, Van Veldhuisen DJ. Galectin-3: A novel mediator of heart failure development and progression. Eur J Heart Fail. 2009;11(9):811-817.

44. DeFilippi, C. R., & Christenson, R. H. Evolving role of galectin-3 as a Cardiac Biomarker. Heart failure with preserved ejection fraction and renal function, important pieces of the puzzle. JACC: Heart Failure, 2015;3(3), 253-256.

45.De Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;362:316-22

46.Dell'Italia L, Sabri A: Activation of the renin-angiotensin system in hypertrophy and heart failure. In Mann DL (ed): Heart Failure: A Companion to Braunwald's Heart Disease, Saunders, Philadelphia, 2004, pp. 129-143.

47.Deveci, O. S., Qelik, A. L, tkikarde§, M. F., Qagliyan, Q. E., Özmen, Q., Deniz, A., & Akilli, R. E. A Novel BioTarget in Treatment of Heart Failure: Changes in Serum Galectin-3 Levels after Spironolactone Therapy. Journal of Hypertension: Open Access, 2015;4(1), 1-4.

48.Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am. J. Cardiol. 1986;57(6), 450-458.

49.Drechsler, C., Delgado, G., Wanner, C., Blouin, K., Pilz, S., Tomaschitz, A., ... de Boer, R. A. (2015). Galectin-3, Renal Function, and Clinical Outcomes: Results from the LURIC and 4D Studies. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 2015;26(9), 2213-21.

50.Dumic, J., Dabelic, S., & Flögel, M. Galectin-3: An open-ended story. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects, 2006;1760(4), 616-635.

51.Edelmann, F., Holzendorf, V., Wachter, R., Nolte, K., Schmidt, A. G., Kraigher-Krainer, E., ... Pieske, B. M. Galectin-3 in patients with heart failure with preserved

ejection fraction: Results from the Aldo-DHF trial. European Journal of Heart Failure, 2015; 17(2), 214-223.

52. Erkilet G, Özpeker C, Böthig D et al. The biomarker plasma galectin-3 in advanced heart failure and survival with mechanical circulatory support devices. J Heart Lung Transplant. 2013;32 (2):221-230.

53. Erkilet G, Schulte-Eistrup S, Morshuis M et al. Plasma galectin 3 is increased in terminal heart failure patients and is elevated in patients not surviving mechanical circulatory support. J Heart Lung Transplant. 2010;29 (2):S65.

54. Eurlings LWM, van Pol PEJ, Kok WEI, et al. Management of chronic heart failure guided by individual N-terminal pro-B-type natriuretic peptide targets: results of the PRIMA (Can PRo-brain-natriuretic peptide guided therapy of chronic heart failure IMprove heart fAilure morbidity and mortality?) study. J Am Coll Cardiol 2010;56:2090 - 100

55. Felker, G. M., Fiuzat, M., Shaw, L. K., Clare, R., Whellan, D. J., Bettari, L., ... O'Connor, C. M. Galectin-3 in ambulatory patients with heart failure results from the HF-ACTION study. Circulation: Heart Failure, 2012;5(1), 72-78.

56. Felker, G. M., Whellan, D., Kraus, W. E., Clare, R., Zannad, F., Donahue, M., ... O'Connor, C. M. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and exercise capacity in chronic heart failure: Data from the Heart Failure and a Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training (HF-ACTION) study. American Heart Journal, 2009;158(4 SUPPL.).

57.Felker, G. M., Whellan, D., Kraus, W. E., Clare, R., Zannad, F., Donahue, M., ... Chen, M. F. The relationship between serum galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients. Clinica Chimica Acta, 2013;409(3), 96-99.

58.Filipe, M. D., Meijers, W. C., Rogier van der Velde, A., & de Boer, R. A. Galectin-3 and heart failure: Prognosis, prediction & clinical utility. Clinica Chimica Acta, 2015; 443, 48-56.

59.Floras JS Sympathetic activation in human heart failure: diverse mechanisms, therapeutic opportunities. Acta Physiol Scand. 2003;177:391-398

60.Freigang, S. The regulation of inflammation by oxidized phospholipids. European Journal of Immunology, 2016;46(8), 1818-1825.

61. Frenay, A.-R. S., Yu, L., van der Velde, a R., Vreeswijk-Baudoin, I., López-Andrés, N., van Goor, H., de Boer, R. a. Pharmacological inhibition of galectin-3 protects against hypertensive nephropathy. American Journal of Physiology. Renal Physiology, 2014;(57), ajprenal.00461.2014.

62.Gaggin HK, Januzzi JL. Biomarkers and diagnostics in heart failure. Biochim Biophys Acta - Mol Basis Dis. 2013;1832(12):2442-2450.

63.Gandhi, P. U., Motiwala, S. R., Belcher, A. M., Gaggin, H. K., Weiner, R. B., Baggish, A. L., ... Januzzi, J. L. Galectin-3 and mineralocorticoid receptor antagonist use in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. American Heart Journal, 2015;169(3), 404-411.e3.

64.González, G. E., Cassaglia, P., Noli Truant, S., Fernández, M. M., Wilensky, L., Volberg, V., ... Gelpi, R. J. Galectin-3 is essential for early wound healing and ventricular remodeling after myocardial infarction in mice. International Journal of Cardiology, 2014;176(3), 1423-1425.

65. Gopal, D. M., Kommineni, M., Ayalon, N., Koelbl, C., Ayalon, R., Biolo, A., ... Colucci, W. S. Relationship of Plasma Galectin-3 to Renal Function in Patients With Heart Failure: Effects of Clinical Status, Pathophysiology of Heart Failure, and Presence or Absence of Heart Failure. 2012;1(5) e000760

66. Grandin, E. W., Jarolim, P., Murphy, S. A., Ritterova, L., Cannon, C. P., Braunwald, E., & Morrow, D. A. Galectin-3 and the Development of Heart Failure after Acute Coronary Syndrome: Pilot Experience from PROVE IT-TIMI 22. Clinical Chemistry, 2012;58(1), 267-273.

67.Grewal J, McKelvie R, Lonn E, et al. BNP and NT-proBNP predict echocardiographic severity of diastolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2008;10(3):252-259.

68.Gullestad, L., Ueland, T., Kjekshus, J., Nymo, S. H., Hulthe, J., Muntendam, P., ... Aukrust, P. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA). European Heart Journal, 2012; 33(18), 2290-2296.

69.Haulica I, Petrescu G, Slatineanu SM, et al: New bioactive angiotensins formation pathways and functional involvements. Rom J Intern Med 2004;42:27

70. Henderson NC, Sethi T. The regulation of inflammation by galectin-3. Immunol Rev. 2009;230(1):160-171.

71. Henderson, N. C., Mackinnon, A. C., Farnworth, S. L., Kipari, T., Haslett, C., Iredale, J. P., ... Sethi, T. Galectin-3 expression and secretion links macrophages to the promotion of renal fibrosis. The American Journal of Pathology, 2008; 172(2), 288-298.

72. Henderson, N. C., Mackinnon, A. C., Farnworth, S. L., Poirier, F., Russo, F. P., Iredale, J. P., ... Sethi, T. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006;103(13), 5060-5.

73. Ho, J. E., Liu, C., Lyass, A., Courchesne, P., Pencina, M. J., Vasan, R. S., ... Levy, D. Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incident heart failure in the community. Journal of the American College of Cardiology, 2012; 60(14), 12491256.

74.Imran, T. F., Shin, H. J., Mathenge, N., Wang, F., Kim, B., Joseph, J., ... Djousse, L. Meta-Analysis of the Usefulness of Plasma Galectin-3 to Predict the Risk of Mortality in Patients With Heart Failure and in the General Population. The American Journal of Cardiology, 2017;119(1), 57-64.

75.Januzzi, J. L., Camargo, C. A., Anwaruddin, S., Baggish, A. L., Chen, A. A., Krauser, D. G., ... Lewandrowski, K. B. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. American Journal of Cardiology, 2005;95(8), 948-954.

76.Januzzi, J. L., Rehman, S. U., Mohammed, A. A., Bhardwaj, A., Barajas, L., Barajas, J., ... Semigran, M. J. Use of amino-terminal ProB-type natriuretic peptide to guide outpatient therapy of patients with chronic left ventricular systolic dysfunction. Journal of the American College of Cardiology, 2011;58(18), 1881-1889.

77.Januzzi, J. L., Van Kimmenade, R., Lainchbury, J., Bayes-Genis, A., Ordonez-Llanos, J., Santalo-Bel, M., ... Richards, M. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: An international pooled analysis of 1256 patients: The international collaborative of NT-proBNP study. European Heart Journal, 2006;27(3), 330-337.

78. Jhund, P. S., Anand, I. S., Komajda, M., Claggett, B. L., Mckelvie, R. S., Zile, M. R., ... Mcmurray, J. J. V. Changes in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction: an analysis of the I-Preserve study. European Journal of Heart Failure August, 2015; 17(8), 809817.

79. Karlsson A et al. Galectin-3 functions as an opsonin and enhances the macrophage clearance of apoptotic neutrophils. Glycobiology. 2009;19(1):16-20

80. Kim, H. N., & Januzzi, J. L. Natriuretic peptide testing in heart failure. Circulation, 2011;123(18), 2015-2019.

81.Kim H et al. Expression and immunohistochemical localization of galectin-3 in various mouse tissues. Cell Biology International 2007; 31 (7) 655-662

82. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357 (22):2248-2261.

83. Konstam M. et al. Left Ventricular Remodeling in Heart Failure : Current Concepts in Clinical Significance and Assessment. JACC: Cardiovascular Imaging 2011;4(1):98-108

84. Kramer, F. Galectin-3: clinical utility and prognostic value in patients with heart failure. Research Reports in Clinical Cardiology, 2013;4:13-22

85. Lala, R. I., Darabantiu, D., Pilat, L., & Puschita, M. Galectin-3: A Link between Myocardial and Arterial Stiffening in Patients with Acute Decompensated Heart Failure? Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 2016; 106(2), 121-129.

86.Lan, A., Aisel, S. M., Adma, P., Rishnaswamy, K., Ichard, R., Owak, M. N., Ullough, C. Rapid Measurement of B-Type Natriuretic Peptide in the Emergency Diagnosis of Heart Failure N Engl J Med, 2002;347(3).

87.Lax, A., Sanchez-Mas, J., Asensio-Lopez, M. C., Fernandez-Del Palacio, M. J., Caballero, L., Garrido, I. P., ... Pascual-Figal, D. A. Mineralocorticoid receptor antagonists modulate galectin-3 and interleukin-33/ST2 signaling in left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction. JACC: Heart Failure, 2015;3(1), 50-58.

88.Li, L., Li, J., & Gao, J. Functions of galectin-3 and its role in fibrotic diseases. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014;351(2), 336-43.

89.Lin, Y. H., Lin, L. Y., Wu, Y. W., Chien, K. L., Lee, C. M., Hsu, R. Bin, ... Chen, M. F. The relationship between serum galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients. Clinica Chimica Acta, 2009;409(1-2), 96-99.

90. Liu YH, D'Ambrosio M, Liao TD et al. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion / growth-regulatory lectin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296 (2):H404-412.

91. Lok, D. J. A., Van Der Meer, P., de la Porte, P. W. B.-A., Lipsic, E., Van Wijngaarden, J., Hillege, H. L., & van Veldhuisen, D. J. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clinical Research in Cardiology : Official Journal of the German Cardiac Society, 2010; 99(5), 323-8.

92.Lok, D. J., Lok, S. I., Bruggink-André de la Porte, P. W., Badings, E., Lipsic, E., van Wijngaarden, J., ... van der Meer, P. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure. Clinical

Research in Cardiology: Official Journal of the German Cardiac Society, 2013; 102(2), 103-10.

93.Lopez-Andrés, N., Rossignol, P., Iraqi, W., Fay, R., Nuée, J., Ghio, S., ... Lacolley, P. Association of galectin-3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction, and dyssynchrony: Insights from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial. European Journal of Heart Failure, 2012; 14(1), 74-81.

94.Maisel, A. Biomonitoring and biomarker-guided therapy: The next step in heart failure and biomarker research. Journal of the American College of Cardiology, 2011; 58(18), 1890-1892.

95.Maisel, A. S., & Daniels, L. B. Breathing not properly 10 years later: What we have learned and what we still need to learn. Journal of the American College of Cardiology. 2012;60 (4) 277-282

96.Maisel, A. S., Koon, J., Krishnaswamy, P., Kazenegra, R., Clopton, P., Gardetto, N., ... De Maria, A. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. American Heart Journal, 2001;141(3), 367-374.

97.Maisel, A. S., Krishnaswamy, P., Nowak, R. M., McCord, J., Hollander, J. E., Duc, P., ... McCullough, P. A. Rapid Measurement of B-Type Natriuretic Peptide in the Emergency Diagnosis of Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2002; 347(3), 161-167.

98.Mann DL: Left ventricular size and shape: determinants of mechanical signal transduction pathways. Heart Fail Rev 2005;10:95

99.Mann DL, Bristow MR: Mechanisms and models in heart failure: The biomechanical model and beyond. Circulation. 2005;111(21):2837-49.

100. Mariano-Goulart, D., Eberle, M.-C., Boudousq, V., Hejazi-Moughari, A., Piot, C., Caderas de Kerleau, C., ... Kotzki, P.-O. Major increase in brain natriuretic peptide indicates right ventricular systolic dysfunction in patients with heart failure. European Journal of Heart Failure, 2003; 5(4), 481-488.

101. Mayr, A., Klug, G., Mair, J., Streil, K., Harrasser, B., Feistritzer, H. J.,Metzler, B. Galectin-3: Relation to infarct scar and left ventricular function after myocardial infarction. International Journal of Cardiology, 2013;163(3), 335-337.

102. McCullough, P. A. Practical experience using galectin-3 in heart failure. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2014;52(10), 1425-1431.

103. McCullough, P. A., Duc, P., Omland, T., McCord, J., Nowak, R. M., Hollander, J. E., ... Maisel, A. S. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: An analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. American Journal of Kidney Diseases, 2003; 41(3), 571-579.

104. McCullough, P. a, Olobatoke, A., & Vanhecke, T. E. Galectin-3: a novel blood test for the evaluation and management of patients with heart failure. Reviews in Cardiovascular Medicine, 2011; 12(4), 200-10.

105. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med. 1971; 23;285(26):1441-6.

106. McKie, Paul M. et al. Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and B-Type Natriuretic Peptide Biomarkers. Hypertension. 2006;47:874-880

107. McMurray, J. J., Adamopoulos, S., Anker, S. D., Auricchio, A., Bohm, M., Dickstein, K., ... Guidelines, E. S. C. C. for P. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart. Eur J Heart Fail, 2012; 14(8), 803-869

108. Meijers, W. C., van der Velde, A. R., & de Boer, R. A. Biomarkers in heart failure with preserved ejection fraction. Netherlands Heart Journal: Monthly Journal of the Netherlands Society of Cardiology and the Netherlands Heart Foundation, 2016; 24(4), 252-8.

109. Meijers, W. C., Januzzi, J. L., Defilippi, C., Adourian, A. S., Shah, S. J., Van Veldhuisen, D. J., & De Boer, R. A. Elevated plasma galectin-3 is associated with

near-term rehospitalization in heart failure: A pooled analysis of 3 clinical trials. American Heart Journal, 2014;167(6).

110. Meijers, W. C., Van Der Velde, A. R., Pascual-Figal, D. A., & De Boer, R. A. Galectin-3 and post-myocardial infarction cardiac remodeling. European Journal of Pharmacology, 2015;763:115-121.

111. Meijers, W. C., van der Velde, A. R., & de Boer, R. A. ST2 and Galectin-3: Ready for Prime Time? EJIFCC, 2016; 27(3):238-52.

112. Meijers, W. C., van der Velde, A. R., Ruifrok, W. P., Schroten, N. F., Dokter, M. M., Damman, K., ... de Boer, R. A. Renal handling of galectin-3 in the general population, chronic heart failure, and hemodialysis. Journal of the American Heart Association, 2014;3(5).

113. Milting H, Ellinghaus P, Seewald M et al. Plasma biomarkers of myocardial fibrosis and remodeling in terminal heart failure patients supported by mechanical circulatory support devices. J Heart Lung Transplant. 2008;27 (6):589-596.

114. Motiwala, S. R., Szymonifka, J., Belcher, A., Weiner, R. B., Baggish, A. L., Sluss, P., ... Januzzi, J. L. Serial measurement of galectin-3 in patients with chronic heart failure: Results from the ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) study. European Journal of Heart Failure, 2013;15(10), 11571163

115. Mueller T., Gegenhuber A., Poelz W., Haltmayer M. Diagnostic accuracy of B type natriuretic peptide and amino terminal proBNP in the emergency diagnosis of heart failure. Heart. 2005;91 (5):606-612.

116. Mueller, C., Scholer, A., Laule-Kilian, K., Martina, B., Schindler, C., Buser, P., ... Perruchoud, A. P. Use of B-Type Natriuretic Peptide in the Evaluation and Management of Acute Dyspnea. New England Journal of Medicine, 2004; 350(7), 647-654.

117. Naitoh M, Suzuki H, Murakami M, et al: Effects of oral AVP receptor antagonists OPC-21268 and 0PC-31260 on congestive heart failure in conscious dogs. Am J Physiol 1994;267:H2245-H2254

118. Nar, G., Aksan, G., Gorgulu, O., Inci, S., Soylu, K., Özdemir, M., ... Sahin, M. Galectin-3 as a novel biomarker for the diagnosis of essential hypertension with left ventricular hypertrophy. Clinical Research J. Exp. Clin. Med, 2016; 33(3), 123-128.

119. Ochieng J et al. Regulation of cellular adhesion to extracellular matrix proteins by galectin-3. Biochem Biophys Res Commun. 1998;246(3):788-91.

120. Olivetti G et al. Apoptosis in the human failing heart. N Engl J Med 1997;336:1131-41

121. Penninx, B. W. J. H., Pluijm, S. M. F., Lips, P., Woodman, R., Miedema, K., Guralnik, J. M., & Deeg, D. J. H. Late-life anemia is associated with increased risk of recurrent falls. Journal of the American Geriatrics Society, 2005;53(12), 21062111.

122. Perea, R. J., Morales-Ruiz, M., Ortiz-Perez, J. T., Bosh, X., Andreu, D., Borras, R., ... Berruezo, A. Utility of galectin-3 in predicting post-infarct remodeling after acute myocardial infarction based on extracellular volume fraction mapping. International Journal of Cardiology, 2016; 223, 458-464.

123. Piper SE, De Courcey J, Sherwood RA, Amin-Youssef GF, McDonagh TA. Serial galectin-3 for the monitoring of optimally treated stable chronic heart failure: A pilot study. Int J Cardiol. 2016;207:279-281.

124. Pitt, B., Poole-Wilson, P. A., Segal, R., Martinez, F. A., Dickstein, K., Camm, A. J., ... Thiyagarajan, B. Effect of losartan compared with Captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000;355(9215), 1582-7.

125. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. New Engl J Med. 2003;348(14):1309-1321.

126. Richards, A. M., Doughty, R., Nicholls, M. G., MacMahon, S., Sharpe, N., Murphy, J., Yandle, T. G. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: Prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in

chronic ischemic left ventricular dysfunction. Journal of the American College of Cardiology, 2001; 37(7), 1781-1787.

127. Sanchez-Mas J, Lax A, Asensio-Lopez MC, et al. Galectin-3 expression in cardiac remodeling after myocardial infarction. Int J Cardiol. 2014;172(1):e98-e101.

128. Sarat Chandra, K. Biomarker-guided therapy for heart failure. Indian Heart Journal. 2012;6402:178-181

129. Seixas-Cambao, Mariana, and Adelino F Leite-Moreira. "Pathophysiology of Chronic Heart Failure." Revista portuguesa de cardiologia: orgao oficial da Sociedade Portuguesa de Cardiologia = Portuguese journal of cardiology: an official journal of the Portuguese Society of Cardiology 28.4 2009: 439-71.

130. Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 1999; 341:577-585

131. Schroen B, Heymans S, Sharma U et al. Thrombospondin-2 is essential for myocardial matrix integrity: increased expression identifies failure-prone cardiac hypertrophy. Circ Res. 2004;95 (5):515-522.

132. Shah, R. V., Chen-Tournoux, A. A., Picard, M. H., Van Kimmenade, R. R. J., & Januzzi, J. L. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure. European Journal of Heart Failure, 2010; 12(8), 826-832.

133. Sharma, U. C., Mosleh, W., Chaudhari, M. R., Katkar, R., Weil, B., Evelo, C., Suzuki, G. Myocardial and Serum Galectin-3 Expression Dynamics Marks Post-Myocardial Infarction Cardiac Remodelling. Heart, Lung and Circulation. 2017; 26(7):736-745

134. Sharma, U. C., Pokharel, S., Van Brakel, T. J., Van Berlo, J. H., Cleutjens, J. P. M., Schroen, B., ... Pinto, Y. M. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction. Circulation, 2004;110(19), 3121-3128.

135. Srivatsan V, George M, Shanmugam E. Utility of galectin-3 as a prognostic biomarker in heart failure: where do we stand? Eur J Prev Cardiol. 2015;22(9): 10961110.

136. Stoltze Gaborit F, Bosselmann H, Kistorp C, et al. Galectin 3: association to neurohumoral activity, echocardiographic parameters and renal function in outpatients with heart failure. BMC Cardiovasc Disord. 2016;16(December): 117.

137. Tang WH, Bhavnani S, Francis GS: Vasopressin receptor antagonists in the management of acute heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2005;14(5):593-600

138. Tang, W. H. W., Shrestha, K., Shao, Z., Borowski, A. G., Troughton, R. W., Thomas, J. D., & Klein, A. L. Usefulness of plasma galectin-3 levels in systolic heart failure to predict renal insufficiency and survival. American Journal of Cardiology, 2011; 108(3), 385-390.

139. The SOLVD Investigators* Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fractions and Congestive Heart Failure N Engl J Med 1991; 325:293-30

140. The CONSENSUS Trial Study Group* Effects of Enalapril on Mortality in Severe Congestive Heart Failure N Engl J Med 1987; 316:1429-1435

141. Troughton, R. W., Frampton, C. M., Brunner-La Rocca, H. P., Pfisterer, M., Eurlings, L. W. M., Erntell, H., ... Nicholls, M. G. Effect of B-type natriuretic peptide-guided treatment of chronic heart failure on total mortality and hospitalization: An individual patient meta-analysis. European Heart Journal, 2014; 35(23):1559-1567.

142. Troughton, R. W., Prior, D. L., Pereira, J. J., Martin, M., Fogarty, A., Morehead, A., ... Klein, A. L. Plasma B-Type Natriuretic Peptide Levels in Systolic Heart Failure: Importance of Left Ventricular Diastolic Function and Right Ventricular Systolic Function. Journal of the American College of Cardiology, 2004; 43(3): 416422.

143. Troughton RW, Richards AM. B-Type Natriuretic Peptides and Echocardiographic Measures of Cardiac Structure and Function. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(2):216-225.

144. Ueland, T., Aukrust, P., Broch, K., Aakhus, S., Skardal, R., Muntendam, P., & Gullestad, L. Galectin-3 in heart failure: High levels are associated with all-cause mortality. International Journal of Cardiology, 2011;150(3):361-364.

145. Van Der Velde, A. R., Gullestad, L., Ueland, T., Aukrust, P., Guo, Y., Adourian, A., ... De Boer, R. A. Prognostic value of changes in galectin-3 levels over time in patients with heart failure data from CORONA and COACH. Circulation: Heart Failure, 2013; 6(2):219-226.

146. van der Velde, A. R., Lexis, C. P. H., Meijers, W. C., van der Horst, I. C., Lipsic,

E., Dokter, M. M., ... de Boer, R. A. Galectin-3 and sST2 in prediction of left ventricular ejection fraction after myocardial infarction. Clinica Chimica Acta, 2016;452, 50-57

147. van Heerebeek L, et al. Diastolic stiffness of the failing diabetic heart: importance of fibrosis, advanced glycation end products, and myocyte resting tension. Circulation. 2008;117:43-51.

148. van Kimmenade, R. R., Januzzi, J. L., Ellinor, P. T., Sharma, U. C., Bakker, J. A., Low, A. F., Pinto, Y. M. Utility of Amino-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide, Galectin-3, and Apelin for the Evaluation of Patients With Acute Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology, 2006; 48(6), 1217-1224.

149. Von Lueder TG, Krum H. RAAS inhibitors and cardiovascular protection in large scale trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2013;27:171-9.

150. Wang, T. J., Larson, M. G., Levy, D., Benjamin, E. J., Leip, E. P., Wilson, P. W.

F., & Vasan, R. S. Impact of Obesity on Plasma Natriuretic Peptide Levels. Circulation, 2004; 109(5): 594-600.

151. Wang, T. J., Larson, M. G., Levy, D., Benjamin, E. J., Leip, E. P., Omland, T., ... Vasan, R. S. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med, 2004;350(7):655-663.

152. Weber, M., & Hamm, C. General cardiology. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP in clinical routine. Heart, 2006;92:843-849.

153. Weir, R. A. P., Petrie, C. J., Murphy, C. A., Clements, S., Steedman, T., Miller, A. M., ... McMurray, J. J. V. Galectin-3 and cardiac function in survivors of acute myocardial infarction. Circulation: Heart Failure, 2013;6(3):492-498.

154. Wieczorek, S. J., Wu, A. H. B., Christenson, R., Krishnaswamy, P., Gottlieb, S., Rosano, T., Maisel, A. A rapid B-type natriuretic peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction and heart failure: A multicenter evaluation. American Heart Journal, 2002;144(5):834-839.

155. Wu, A. H. B., & Smith, A. Biological variation of the natriuretic peptides and their role in monitoring patients with heart failure. European Journal of Heart Failure. 2004;6(3):355-358

156. Wu, A. H. B., Wians, F., & Jaffe, A. Biological variation of galectin-3 and soluble ST2 for chronic heart failure: Implication on interpretation of test results. American Heart Journal, 2013;165(6):995-999.

157. Yancy, C. W., Jessup, M., Bozkurt, B., Butler, J., Casey, D. E., Drazner, M. H., ... Wilkoff, B. L. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation, 2013;128(16).

158. Yin, Q.-S., Shi, B., Dong, L., & Bi, L. Comparative study of galectin-3 and B-type natriuretic peptide as biomarkers for the diagnosis of heart failure. Journal of Geriatric Cardiology : JGC, 2014;11(1):79-82

159. Yu, L., Ruifrok, W. P. T., Meissner, M., Bos, E. M., Van Goor, H., Sanjabi, B., De Boer, R. A. Genetic and pharmacological inhibition of galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis. Circulation: Heart Failure, 2013; 6(1):107-117.

160. Yu, L. The role of galectin-3 in cardiac remodeling and fibrogenesis Groningen: s.n.2012

161. Zamora, E., Lupon, J., De Antonio, M., Galan, A., Domingo, M., Urrutia, A., Bayes-Genis, A. Renal function largely influences Galectin-3 prognostic value in heart failure. International Journal of Cardiology, 2014;177(1): 171-177.

162. Zannad, F., Alla, F., Dousset, B., Perez, A., & Pitt, B. Limitation of Excessive Extracellular Matrix Turnover May Contribute to Survival Benefit of Spironolactone Therapy in Patients With Congestive Heart Failure : Insights From the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Circulation, 2000; 102(22):2700-2706.