Мониторирование концентрации NT-proBNP для оптимизации терапии больных хронической сердечной недостаточностью высокого риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Кошкина Дарья Евгеньевна

• Кошкина Дарья Евгеньевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кошкина Дарья Евгеньевна

Оглавление

Список сокращения

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. Натрийуретические пептиды и основные факторы, влияющие на их синтез и высвобождение

1.1.2. Вариабельность концентрации НУП

1.1.3. Влияние стандартной терапии ХСН на концентрацию BNP и NT-proBNP

1.1.4. Серийная прогностическая оценка НУП

1.1.5. Клинические исследования по изучению терапии, основанной на мониторировании концентрации НУП

I.2. Новые биомаркеры сердечной недостаточности

1.2.1. Растворимый ST2 рецептор

1.2.2. Копептин- производная форма аргинин-вазопрессина

1.2.3. Высокочувствительный тропонин Т- маркер клеточного повреждения миокарда

1.2.4. Нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин

1.2.5. Галектин-3- маркер фиброза

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

11.1. Общая характеристика обследованных больных

11.2. Дизайн исследования

11.3. Методы исследования

II.3.1. Клинические методы исследования

II.3.1.1. Общеклиническое обследование

П.3.1.2.Оценка функционального класса СН

II.3.1.3. Тест 6-минутной ходьбы (ТШХ)

П.3.1.4.Шкала оценки клинического состояния больного с ХСН

II.3.1.5. Оценка качества жизни

I.3.2. Инструментальные методы исследования

11.3.2.1. Трансторакальная эхокардиография с тканевой миокардиальной допплерографией

11.3.2.2. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру

11.3.2.3. Суточное мониторирование АД

11.3.3. Исследование активности нейрогормональных систем

11.3.3.1. Определение концентрации КТ-ргоВОТ и вчТрТ

11.3.3.1. Определение концентрации NGAL

11.3.3.2. Определение концентрации галектина-3

11.3.3.3. Определение концентрации растворимого ST2-рецептора

11.3.3.3. Определение концентрации копептина

II.4. Статистическая обработка данных

Глава III. Результаты

Ш.1. Сравнение терапии, основанной на мониторировании концентрации

КТ-ргоВОТ, и стандартной терапии у больных ХСН высокого риска

III.1.1. Лечение больных ХСН высокого риска

111.1.2. Изменение концентрации КТ-ргоВОТ у больных ХСН высокого

риска на фоне различных режимов терапии

111.1.3. Влияние проводимой терапии на клинико-функциональное состояние и качество жизни у пациентов ХСН высокого риска

Ш.1.4. Влияние проводимой терапии на систолическую и диастолическую

функцию миокарда ЛЖ у пациентов ХСН высокого риска

111.1.5.Влияние терапии на ЧСС у больных ХСН высокого риска

Ш.1.6. Влияние терапии на изменение концентраций биомаркеров у больных

ХСН высокого риска

111.2. Наблюдение пациентов ХСН низкого риска

Ш.2.1. Лечение больных ХСН низкого риска

Ш.2.2. Изменение концентрации КТ-ргоВОТ у больных ХСН низкого риска

за 6 месяцев лечения

Ш.2.3.Изменение клинико-функциональных и эхокардиографических

показателей у больных ХСН низкого риска за 6 месяцев лечения

Ш.2.4. Изменение концентраций биомаркеров у пациентов низкого риска

111.3. Влияние терапии на риск развития декомпенсации, госпитализации и смертность больных ХСН после ОДСН

111.4. Безопасность различных режимов терапии

111.5. Анализ изменения активности биомаркеров во взаимосвязи с изменением основных клинико-функциональных параметров у больных ХСН после декомпенсации СН за период наблюдения

111.5.1. Изменение клинико-функциональных параметров у больных ХСН за

период наблюдения

II.5.2 Изменение активности биомаркеров у больных ХСН на фоне

лечения

III.5.3. Взаимосвязь изменения концентраций биомаркеров с основными клиническими и функциональными показателями у больных ХСН

111.5.3.1. Взаимосвязь изменения концентраций биомаркеров с основными клиническими и функциональными показателями у больных ХСН после декомпенсации СН

111.5.3.2. Взаимосвязь изменения концентраций биомаркеров с основными клиническими и функциональными показателями у больных ХСН через 6 месяцев лечения

Глава IV. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложения

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВП-аргинин-вазопрессин

АД - артериальное давление

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АМКР - антагонисты минералокортикоидных рецепторов

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

гр гр и гр

вчТрТ- высокочувствительный тропонин Т

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

иАПФ - ингибиторы АПФ

ИЛ - интерлейкин

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КВД - кардиовертер-дефибриллятор

КДО - конечно-диастолический объем

КЖ-качество жизни

КСО - конечно-систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МДП - мультидисциплинарная программа

МКНП - мониторирование концентрации натрийуретических пептидов НРС - нарушения ритма сердца НУП - натрийуретические пептиды

ОДСН - острая декомпенсация сердечной недостаточности ОКС - острый коронарный синдром ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление САС - симпато-адреналовая система ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СКФ - скорость клубочковой фильтрации СН - сердечная недостаточность СРТ - ресинхронизирующая терапия СС - сердечно-сосудистые

ТБКА - транслюминальная баллонная ангиопластика

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭКС - электрический кардиостимулятор

ANP - предсердный натрийуретический пептид

Р-АБ - бета-адреноблокатор

BNP-мозговой натрийуретический пептид

CNP- С-натрийуретический пептид

DT - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка

Е/А - трансмитральный диастолический поток

IVRT - время изоволюмического расслабления

NGAL - нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин

NT-proBNP - ^терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида

sST2 - растворимый ST-2 рецептор

ST2L - трансмембранная форма ST-2 рецептора

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мониторирование концентрации NT-proBNP для оптимизации терапии больных хронической сердечной недостаточностью высокого риска»

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) на сегодняшний день остается одной из наиболее серьезных не только медицинских, но и социальных проблем. Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии, патогенеза данного заболевания, современные достижения в диагностике и лечении, рост распространенности ХСН отмечается во всех развитых странах. В Европе около 2% населения страдает сердечной недостаточностью (СН), у лиц старше 65 лет она встречается в 6-10% случаев [1]. Результаты эпидемиологических Российских исследований (ЭПОХА-ХСН) также свидетельствуют о том, что распространенность ХСН I-IV функционального класса (ФК) в популяции составляет 7% случаев (7,9 млн. человек) [2]. Несмотря на современную терапию, эффективность которой доказана в многочисленных исследованиях, СН по-прежнему имеет высокий уровень смертности. Согласно результатам Европейской программы ESC-HFPilot и Euro Heart Survey II (EHS II), в которой принимали участие и Российские центры, годичная смертность среди больных стабильной ХСН I-IV ФК составляет 6-7,2%, достигая 12-13,5% у пациентов с клинически манифестированной ХСН III-IV ФК [3,4,5]. Наиболее высокому риску подвержены больные после перенесенной острой декомпенсации СН (ОДСН). Для данной категории пациентов годичная летальность составляет 17,4-23,2%, а с учетом госпитальной смертности эта цифра может доходить до 29% [3,4]. Кроме того, характерным для больных ХСН является высокий уровень госпитализации по различным сердечно-сосудистым (СС) причинам, ежегодно составляющий от 31,9% до 43,9% в зависимости от исходной тяжести пациентов. В подавляющем большинстве случаев эти госпитализации обусловлены развитием острой декомпенсации симптомов ХСН (до 56,4%) [4].

Наличие таких неблагоприятных клинических исходов может быть обусловлено как плохой приверженностью к лечению самими пациентами, так и неадекватностью проводимой терапии [6]. В этой связи по-прежнему важным и актуальным является поиск новых возможностей лечения больных ХСН, особенно высокого риска. Основные современные средства терапии ХСН в настоящее время достаточно ограничены и включают ингибиторы АПФ (иАПФ), бета-адреноблокаторы (Р-АБ), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)

и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА). Именно эти группы лекарственных препаратов имеют широкую доказательную базу при СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и рекомендованы для лечения больных ХСН. Тем не менее существует серьезная проблема, заключающаяся в том, что не всегда больные ХСН принимают оптимальные комбинации лекарственных препаратов в рекомендованных дозах. Часто титрация основных средств терапии ХСН ограничивается назначением стартовых или «промежуточных» доз лекарственных препаратов, что особенно нежелательно у пациентов высокого риска, требующих наиболее интенсивной тактики лечения. Часто данные пациенты высокого риска развития различных СС событий, включая риск смерти или повторной госпитализации, оказываются не распознанными, и, как следствие, не адекватно леченными. В итоге прогноз у таких больных ХСН остается крайне неблагоприятным, несмотря на правильную с точки зрения врача терапию.

Актуальность проблемы, на наш взгляд, очевидна. Результаты Европейской обсервационной исследовательской программы ESC-HFPilot, в рамках которой были обследованы пациенты за 2009-2010 гг (n=3226), продемонстрировали неадекватность лечения больных ХСН [7]. Несмотря на достаточно высокий процент назначения всех основных групп лекарственных препаратов (ИАПФ/БРА, Р-АБ ~ 8788%, АМКР ~ 44%), только 30% больных принимали целевые дозы, а рекомендованные схемы лечения (ИАПФ/БРА+Р-АБ+АМКР) только 38% пациентов ХСН. В то же время, согласно имеющимся у этих больных концентрациям BNP и NT-proBNP (соответственно 390 пг/мл и 1387 пг/мл), большинство пациентов по существующим критериям относились к группе высокого риска [8,9] и требовали усиления терапии.

Поэтому чрезвычайно важно иметь в своем арсенале простой и надежный метод, позволяющий стратифицировать риск пациента ХСН, основными критериями которого являются доступность, невысокая цена, простота использования и интерпретации. Таким критериям отвечает измерение концентрации BNP и/или NT-proBNP, которые на сегодняшний день имеют самый высокий класс рекомендаций и уровень доказанности для их применения при постановке диагноза и стратификации риска больных ХСН [10,11,12,13]. Важно отметить, что серийное измерение концентрации НУП может служить дополнительным критерием оценки

эффективности проводимого лечения, помимо изменения симптомов ХСН. При этом можно предположить, что концентрации BNP и NT-proBNP также могут быть использованы и в качестве цели лечения. Безусловно, иметь такой универсальный маркер, который можно было бы использовать и для диагностики, и для стратификации риска, и в качестве стандарта эффективности проводимого лечения чрезвычайно актуально.

Впервые идея использования тактики лечения больных ХСН, основанной на мониторировании концентрации НУП (МКНП), была предложена Troughton и соавт. (2000г) [14]. В последующем проведен целый ряд клинических исследований, результаты которых оказались противоречивыми [6,15-22].

Тем не менее из-за широкой вариабельности, большого диапазона «серой» зоны, зависимости от возраста и пола пациентов, массы тела, а также от наличия другой сопутствующей патологии [23], нельзя утверждать, что НУП являются «идеальными» биомаркерами при ХСН. Этим можно объяснить растущее внимание к поиску и дальнейшему изучению роли других биомаркеров СН, отражающих различные важнейшие звенья патогенеза данного заболевания: копептину, галектину-3, высокочувствительному тропонину Т (вчТрТ), растворимому ST-2 рецептору (sST2) и нейтрофильному желатиназа-ассоциированному липокалину (NGAL). Не исключено, что многие из этих биомаркеров «нового поколения» в ближайшие годы смогут расширить наши возможности в диагностике, стратификации риска и лечении больных ХСН.

Цель исследования:

изучить эффективность применения тактики лечения, основанной на мониторировании концентрации NT-proBNP, у пациентов ХСН высокого риска после острой декомпенсации СН по сравнению со стандартной терапией. Задачи исследования:

1. Оценить эффективность терапии с применением тактики мониторирования концентрации NT-proBNP по влиянию на клинико-функциональное состояние, качество жизни, систолическую и диастолическую функцию ЛЖ в сравнении со стандартным лечением у больных ХСН высокого риска после перенесенной ОДСН за период длительного наблюдения.

2. Провести сравнительный анализ влияния терапии под контролем концентрации NT-proBNP и стандартного лечения на повторные госпитализации и частоту летальных исходов у больных ХСН высокого риска за период длительного наблюдения.

3. Изучить влияние терапии, основанной на мониторировании концентрации NT-proBNP, на изменение активности биомаркеров (ЫТ-ртВОТ, высокочувствительный тропонин-Т, Галектин-3, Копептин, растворимый ST-2 рецептор, NGAL) по сравнению со стандартным лечением у больных ХСН высокого риска после перенесенной ОДСН.

4. Сопоставить изменение концентраций биомаркеров (NT-proBNP, высокочувствительный тропонин-Т, Галектин-3, Копептин, растворимый ST-2 рецептор, NGAL) с изменением показателей клинико-функционального состояния, качества жизни, параметрами систолической и диастолической функции ЛЖ у больных ХСН высокого риска за период длительного наблюдения.

5. Оценить безопасность терапии, основанной на мониторировании концентрации NT-proBNP, у больных ХСН высокого риска при длительном амбулаторном наблюдении.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые доказано явное преимущество терапии, основанной на мониторировании концентрации NT-proBNP, по влиянию на клинико-функциональное состояние, качество жизни (КЖ), параметры систолической и диастолической функции ЛЖ у больных ХСН высокого риска при длительном наблюдении после ОДСН по сравнению со стандартной терапией. Результаты нашего исследования впервые показали, что тактика лечения больных высокого риска с использованием мониторирования концентрации NT-proBNP по сравнению со стандартной терапией значимо снижает риск развития у пациентов неблагоприятных СС событий, таких как смерть по СС причине, повторная декомпенсация и госпитализация из-за ХСН. Впервые в нашем исследовании оценка эффективности терапии, основанной на МКНП, проводилась не только на основании клинических и инструментальных показателей, но и на изменении концентрации других биомаркеров, отражающих основные звенья патогенеза ХСН. Впервые показано, что терапия под контролем NT-proBNP приводит к значимо

более выраженному снижению исходно повышенных концентраций sST2,

гр гр Л U U

копептина, вчТрТ и галектина-3 по сравнению со стандартной терапией при длительном наблюдении.

Кроме того, в нашем исследовании впервые проведена комплексная оценка серийной активности новых биомаркеров. Показано, что наиболее тесные взаимосвязи с клиническими, функциональными параметрами, КЖ, систолической и диастолической функцией ЛЖ и их изменением в ходе лечения характерны для копептина, NT-proBNP и sST2. При серийном измерении впервые установлены тесные взаимосвязи изменения концентраций копептина и sST2 и E/E', отражающего давление наполнения ЛЖ. Результаты нашего клинического испытания раскрывают новые направления для дальнейших исследований при ХСН.

Практическая значимость: Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать и максимально персонифицировать лечение больных ХСН. Они свидетельствуют о том, что у больных СН со сниженной ФВ ЛЖ после перенесенной декомпенсации, которые имеют наиболее высокий риск развития неблагоприятных исходов, целесообразно использовать терапию под контролем НУП для достижения в данном конкретном случае максимально возможных доз медикаментозных препаратов с доказанным положительным влиянием на прогноз (иАПФ/БРА, Р-АБ). Фактически, мониторирование концентрации NT-proBNP является «инструментом», облегчающим задачу принятия решения о нецелесообразности или, наоборот, необходимости дальнейшего усиления терапии пациентов с СН высокого риска. Показано, что достижение целевых показателей для снижения концентрации NT-proBNP ниже 50% от исходного уровня и/или 1000 пг/мл при длительном лечении под контролем NT-proBNP приводит к более выраженному улучшению клинико-функционального статуса, КЖ, параметров систолической и диастолической функции ЛЖ, а также снижает риск развития у пациентов неблагоприятных СС событий, таких как смерть по СС причине, повторная декомпенсация и госпитализация из-за ХСН, практически приближая данную группу больных к пациентам низкого риска. Регулярная серийная оценка значения NT-proBNP обеспечивает стабильность клинического состояния пациента, позволяет заблаговременно выявлять возможное ухудшение симптомов СН в случае повышения концентрации пептида, и своевременно

проводить необходимую коррекцию терапии, снижая тем самым количество декомпенсаций симптомов сердечной недостаточности и госпитализаций по причине ХСН у больных высокого риска. Более того, результаты нашего исследования доказали, что концентрации sST2 и копептина наряду с NT-proBNP являются чувствительными неинвазивными маркерами клинического, функционального состояния и КЖ больных ХСН, и напрямую отражают изменение давления наполнения ЛЖ. Эти результаты дают нам основание предполагать, что копептин и растворимый ST2 рецептор, также как и NT-proBNP в дальнейшем могут быть использованы в клинической практике в качестве чувствительных биомаркеров, отражающих эффективность лечения больных ХСН. В исследовании доказано, что терапия, основанная на мониторировании концентрации NT-proBNP, не отличается по критериям безопасности от стандартного лечения ХСН.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. Натрийуретические пептиды и основные факторы, влияющие на их синтез

и высвобождение

Натрийуретические пептиды (НУП) - предсердный (ANP), мозговой (BNP), С-натрийуретический ^NP) представляют собой гормоны одного семейства, которые секретируются в предсердиях, желудочках сердца и эндотелиальных клетках сосудов [24]. Образование и секреция НУП регулируется степенью механического растяжения кардиомиоцитов, «миоцитарным стрессом» вследствие повышения давления или объема в полостях сердца и является характерным состоянием для ХСН [24,25]. Помимо высокого давления наполнения сердца в повышении концентраций НУП важная роль принадлежит структурным и функциональным изменениям сердца при различных СС заболеваниях. К таким изменениям в первую очередь необходимо отнести наличие систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, легочную гипертензию, клапанные пороки сердца, нарушения ритма сердца (фибрилляция/трепетание предсердий) [25]. К дополнительным факторам секреции НУП относятся ишемия миокарда (гипоксия) [26] и чрезмерная нейрогормональная активация (эндокринный и паракринный механизмы, модулирующие экспрессию генов BNP и ANP): норэпинефрин [27], эндотелин-1 [28], глюкокортикоиды, провоспалительные цитокины [26].

Мозговые НУП являются наиболее показательными маркерами дисфункции ЛЖ, т.к. их концентрации в крови повышаются в зависимости от выраженности симптомов СН [29]. В плазме циркулируют как BNP, так и N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Активный BNP (32-аминокислотных остатка) и биологически не активный NT-proBNP (76-аминокислотных остатка) образуются из предшественника pro-BNPi08 в эквимолярных концентрациях [30]. По сравнению с BNP, NT-proBNP имеет более длительный период полураспада (120 мин. против 20 мин.), что обеспечивает его более высокие концентрации в крови и повышает информативность его определения [30].

Тем не менее необходимо учитывать, что существуют и иные факторы, влияющие на концентрацию НУП в крови, независимо от наличия ХСН. Известно, что

концентрации пептида зависят от пола пациента, они выше у пожилых больных и больных гипертиреоидизмом [31], в то время как у пациентов, страдающих ожирением, концентрации BNP и NT-proBNP в крови значительно ниже, чем у лиц со сниженной массой тела [32].

1.1.2. Вариабельность концентрации НУП У клинически стабильных пациентов вариабельность уровня BNP и NT-proBNP в серии измерений зависит от целого ряда факторов. С одной стороны, она отражает аналитическую точность определения, с другой - незначительные изменения синтеза, секреции или выведения пептида, также как изменения гемодинамики, давления наполнения сердца и давления в легочной артерии [33]. Вариабельность, связанная с аналитическими факторами, занимает малую часть в общей вариабельности уровня NT-proBNP [33]. Главной составляющей суточных колебаний концентрации НУП является биологическая вариабельность, отражающая процессы, связанные с высвобождением данных пептидов [34]. Этому способствуют многие факторы, такие как ишемия миокарда, почечная недостаточность и нейрогормональная активация [35].

Следует указать, что степень вариабельности концентрации НУП связана и с исходным уровнем пептидов. Результаты проведенных исследований показали, что у здоровых лиц, имеющих низкие концентрации BNP и NT-proBNP, коэффициент вариабельности может быть очень высоким [34]. В то же время у больных ХСН при исходных концентрациях NT-proBNP выше 1000 пг/мл вариабельность при серийном измерении составляет менее 30%, а у стабильных пациентов даже менее 10% [36]. На сегодняшний день признано, что при ХСН физиологические колебания концентрации НУП для NT-proBNP составляют 25%, а для BNP - 40% [36,37]. Более выраженные колебания концентраций этих пептидов свидетельствуют о значимых изменениях в патофизиологических процессах, ответственных за синтез и высвобождение BNP и NT-proBNP, и могут служить основанием для принятия решения врачом о коррекции проводимой терапии у больного ХСН. Таким образом, серийная оценка концентраций НУП у стабильных пациентов позволяет использовать BNP и NT-proBNP в качестве клинически ценного инструмента контроля эффективности лечения пациентов с ХСН. Тем не менее, исходя из имеющихся клинических данных, следует помнить, что оценивать проведенные

изменения в терапии больного ХСН следует не ранее, чем через две недели от момента стабилизации их состояния [38].

1.1.3. Влияние стандартной терапии ХСН на концентрации BNP и NT-proBNP Система НУП является одной из основных «защитных» систем у больных ХСН. Активность данных биомаркеров повышается в ответ на гиперактивацию симпато-адреналовой (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем и эндотелина, что стимулирует диурез и предотвращает развитие гипертрофии и фиброза миокарда [39,40]. На сегодняшний день показано, что основные средства и методы терапии при их длительном применении приводят к снижению концентрации НУП параллельно с улучшением прогноза больных ХСН. К ним относятся лекарственные препараты с доказанной эффективностью, такие как иАПФ/БРА II [41,42], АМКР [43], сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) [44] и аэробные физические нагрузки [45]. Механизмы, лежащие в основе снижения концентрации НУП, связаны как с уменьшением гемодинамической нагрузки, так и с влиянием на процессы гипертрофии, фиброза и ремоделирования ЛЖ.

Ответ на терапию Р-АБ имеет более сложный, как правило, двухфазный характер. В начале лечения Р-АБ концентрация НУП может даже увеличиваться (что не является следствием развития декомпенсации), но в последующем при длительном применении, как правило, происходит снижение концентрации пептидов, что совпадает с улучшением клинического состояния больного ХСН и отражает эффект терапии на ремоделирование ЛЖ [46,47].

1.1.4. Серийная прогностическая оценка НУП Значение BNP и NT-proBNP для стратификации риска и оценки прогноза больных ХСН доказано в многочисленных исследованиях как у госпитализированных, так и у амбулаторных пациентов. Эти биомаркеры являются «золотым стандартом» в определении риска развития декомпенсации и последующей госпитализации из-за нарастания симптомов СН, смерти или необходимости трансплантации у больных ХСН. Опираясь на значения этих пептидов, мы получаем независимую информацию в оценке прогрессирования заболевания, ремоделирования ЛЖ, риска развития тяжелых аритмий [48]. На сегодняшний день, на основании анализа клинического исследования Val-HeFT, «отрезными» значениями для BNP и NT-proBNP у больных стабильной ХСН для

оценки прогноза больных признаны концентрации пептидов равные 125 пг/мл и 1000 пг/мл соответственно [49,50]. Серийное измерение дает дополнительную прогностическую информацию. Уменьшение концентрации BNP и NT-proBNP ниже указанного уровня приводит к снижению количества госпитализаций или риска смерти, а увеличение концентрации НУП предсказывает большую вероятность развития этих неблагоприятных событий [51-53]. Согласно данным Doust J. A. и соавт., проанализировавших результаты 19 клинических исследований, показано, что каждое повышение концентрации BNP на 100 пг/мл ассоциируется с увеличением относительного риска смерти на 35% [54]

1.1.5. Клинические исследования по изучению терапии, основанной на мониторировании концентрации НУП

Впервые исследование, в основу которого была положена тактика лечения больных с использованием результатов мониторирования концентрации НУП (МКНП), было проведено Troughton и коллегами в Новой Зеландии [14]. Это был одноцентровый протокол с включением 69 амбулаторных пациентов с ХСН II-III ФК и сниженной систолической функцией ЛЖ. Исследователям впервые удалось показать, что терапия, основанная на МКНП, может быть успешной и приводить к улучшению прогноза пациентов (снижению риска смерти по причине госпитализации и повторной декомпенсации из-за СН) по сравнению со стандартным ведением больных ХСН. Успех заключался в значительном снижении концентрации NT-proBNP в группе активного лечения и был связан с более частой коррекцией терапии (включая титрацию иАПФ и терапию АМКР) в ходе исследования.

Тем не менее нельзя утверждать, что все проведенные клинические исследования были успешны. Напротив, их результаты оказались противоречивы, от очевидного [6,15,16], либо частичного успеха [17,18], до нейтрального результата [19-22].

Следующим крупным исследованием по изучению МКНП для коррекции терапии у пациентов с СН было исследование STARS-BNP [15]. В данный протокол было включено 220 пациентов легкой и умеренной систолической СН II-III ФК, которые были рандомизированы в группу стандартной терапии и группу терапии под контролем BNP (целевое значение BNP - менее 100 пг/мл). Следует отметить, что в данном клиническом испытании за месяц до включения в протокол всем больным

проводилась оптимизация лечения, и перед введением в исследование 99% больных находились на терапии иАПФ/БРА (94% в рекомендованной дозе) и 98% принимали ß-АБ (57% в рекомендованной дозе). За период наблюдения у пациентов в группе мониторирования BNP отмечалось значительное улучшение комбинированной конечной точки, что выражалось в снижении смертности/госпитализации из-за ХСН по сравнению со стандартной терапией (24% против 52%, р<0.001). Основной эффект в первую очередь был достигнут за счет снижения числа госпитализаций (22 случая против 48, р<0.001), а не в результате влияния данной стратегии лечения на смертность больных ХСН (3 случая против 9, р>0,05).

Исследование TIME-CHF [18] является до настоящего времени одним из самых крупных (n=499) многоцентровых протоколов. В данное исследование были включены больные ХСН II-IV ФК, ФВ ЛЖ < 45% в возрасте 60 лет и старше. Больные имели в анамнезе госпитализацию по поводу декомпенсации СН в течение последнего года и исходный уровень NT-proBNP более 400 пг/мл для пациентов моложе 75 лет или более 800 пг/мл для больных старше 75 лет. В данный протокол вошли пациенты как со сниженной, так и с сохранной ФВ ЛЖ. За целевые значения NT-proBNP в протоколе были приняты концентрации пептида ниже 400 пг/мл или 800 пг/мл (соответственно возрасту). После 18 месяцев лечения значимых межгрупповых различий по влиянию на выживаемость больных ХСН получено не было (ОР 0,91 при 95% ДИ 0,72-1,14, р=0,39). Несмотря на значимо более частое изменение терапии (иАПФ, ß-АБ, АМКР, диуретиков) у больных в группе BNP не было выявлено межгрупповых отличий в изменении ФК ХСН и концентрации NT-proBNP. При проведении дополнительного анализа в зависимости от возраста больных получено, что у пациентов моложе 75 лет лечение под контролем НУП приводит к снижению смертности (ОР 0,42 при 95% ДИ 0,24-0,75, р=0,002), и госпитализации по причине ХСН. Напротив, у больных старше 75 лет эффекта от данной тактики лечения выявлено не было. Более того, в этой группе пациентов чаще фиксировалось чрезмерное снижение уровня АД с развитием гипотонии и нарушением функции почек - 10,5% против 5,5% у больных в группе стандартной терапии.

Результаты исследования BATTLESCARRED [17] были представлены на АНА Scientific Session в 2008 году, но опубликованы в 2010. За целевой уровень НУП в

данном протоколе была принята концентрация NT-proBNP менее 150 пмоль/л (около 1300 пг/мл). Важно отметить, что исследование было изначально стратифицировано по возрасту (< или > 75 лет), и предусматривало включение пациентов с сохранной систолической функцией ЛЖ. После 12 месяцев лечения наблюдалось снижение общей смертности на 50% у пациентов в группе интенсивной терапии и группе NT-proBNP (р=0,028 для обеих групп) по сравнению с группой стандартной терапии. Различий между группами интенсивного лечения с использованием шкалы СН и мониторирования НУП выявить не удалось. В протоколе BATTLESCARRED также существовала связь между возрастом больных и эффектом терапии с использованием МКНП. Эффект отсутствовал у больных старшей возрастной группы, а у пациентов <75 лет после 3-х летнего наблюдения в группе терапии под контролем NT-proBNP было выявлено значимое снижение смертности- 15,5% против соответственно 30,9% (интенсивная терапия, р=0,048) и 31,3% (стандартная терапия, р=0,021).

Последующий мета-анализ из 6 клинических исследований, проведенный Felker G.M. и соавторами в 2009 году, подтвердил неэффективность терапии, основанной на МКНП у больных с сохранной систолической функцией ЛЖ и пациентов старше 75 лет в связи с наличием у них сопутствующей патологии [55].

Результаты исследования PRIMA [19] также вошли в мета-анализ Felker G.M. В этот протокол включено 345 пациентов, которые были госпитализированы из-за декомпенсации СН как со сниженной, так и сохранной ФВ ЛЖ и имели концентрацию NT-proBNP более 1700 пг/мл при поступлении и не менее чем 10%-ное снижение концентрации пептида при выписке. Целевой концентрацией NT-proBNP являлось значение пептида, определенное при выписке или через две недели после выписки из клиники. В итоге средний целевой уровень NT-proBNP в данном протоколе составлял 2431 пг/мл, причем 80% больных сохраняли эти значения к периоду завершения исследования. За 23 месяца наблюдения в исследовании не было продемонстрировано преимуществ использования тактики лечения, основанной на МКНП. Как и исследование STARBRITE, клиническое испытание PRIMA имеет большое значение в разработке индивидуального подхода в лечении больных ХСН.

Тем не менее, несмотря на нейтральность результатов большинства первых 6 исследований (Troughton, STARS-BNP, TIME-CHF, BATTLESCARRED, STARBRITE, PRIMA), проведенный мета-анализ Felker G.M. и соавторов [55] показал преимущество терапии, основанной на МКНП, перед традиционным лечением, что выражалось в 30%-м снижении риска смерти по любой причине больных ХСН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кошкина Дарья Евгеньевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Redfield M.M., Jacobsen S.J., Burnett J.C. et al. Burden of systolic and diastolic ventricular disfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA. - 2003, 289:194-202.

2. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность, 2006; 7(1): 112-115.

3. Harjola V.P., Follath F., Nieminen M.S. et al. Characteristics, outcomes, and predictors of mortality at 3 months and 1 year in patients hospitalized for acute heart failure.Eur J Heart Fail., 2010;12(3):239-48.

4. Maggioni A.P., Dahlstróm U., Filippatos G. et al. EURObservational Research Programme: regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot).Eur J Heart Fail. 2013 Jul;15(7):808-17.

5. Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области. Всероссийская конференция ОССН: Сердечная недостаточность 2005 г., 31-32.

6. Rudolf Berger, Deddo Moertl, Sieglinde Peter et al. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide-Guided, Intensive Patient Management in Addition to Multidisciplinary Care in Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2010, 55: 645.

7. Maggioni A., Dahlstrom U., Filippatos G. et al. EURObservational Research Programme: the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot). Eur J Heart Fail 2010; 12: 1076-1084.

8. Latini R., Masson S., Wong M. et al. Incremental prognostic value of changes in B-type natriuretic peptide in heart failure.Am J Med. 2006;119(1):70,23-30.

9. Logeart D., Thabut G., Jourdain P. et al. Predischarge B-type natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of readmission after decompensated heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 635-641.

10. Диагностика и лечение хронической и острой сердечной недостаточности. Клинические рекомендации. Cardioweb.ru.2013

11. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность 2013; 81 (7): 379-472.

12. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.; J Am Coll Cardiol. 2013,15;62(16):147-239.

13. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal. 2012, 33: 1787-1847.

14. Troughton, R.W. Frampton C.M., Yandle T.G. et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000, 355: 1126-1130.

15. Jourdain P., Jondeau G., Funck F. et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J. Am. Coll. Cardiol.2007,49: 1733-1739.

16. Januzzi J.L., Rehman S.U., Mohammed A.A. et al. Use of amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide to guide outpatient therapy of patients with chronic left ventricular systolic dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol. 2011, 58: 1881-1889.

17. Lainchbury J.G., Troughton R.W., Strangman K.M. et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide-guided treatment for chronic heart failure: results from the BATTLESCARRED (NTproBNP- Assisted Treatment To Lessen Serial Cardiac Readmissions and Death) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2009,55: 53-60.

18. Pfisterer M., Buser P., Rickli H. et al.; TIME-CHF Investigators. BNP-guided vs symptom-guided heart failure therapy: the Trial of Intensified vs Standard Medical Therapy in Elderly Patients With Congestive Heart Failure (TIME-CHF) randomized trial. JAMA 2009,301: 383-392.

19. Eurling L.W., van Pol P.E., Kok W.E. et al. Management of chronic heart failure guided by individual N-terminal pro-B-type natriuretic peptide targets: results of the PRIMA (Can PRo-brain-natriuretic peptide guided therapy of chronic heart failure IMprove heart failure morbidity and mortality?) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2010, 56: 2090-2100.

20. Persson H., Erntell H., Eriksson B. et al. Improved pharmacological therapy of chronic heart failure in primary care: a randomized Study of NT-proBNP Guided Management of Heart Failure- SIGNAL-HF (Swedish Intervention study-Guidelines and NT-proBNP AnaLysis in Heart Failure). Eur. J. Heart Fail. 2010, 12: 1300-1308.

21. Shah M.R., Califf R.M., Nohria A. et al. The STARBRITE trial: a randomized, pilot study of B-type natriuretic peptide-guided therapy in patients with advanced heart failure. J. Card. Fail. 2011, 17: 613-621.

22. Karlstrom P., Alehagen U., Boman K. et al. UPSTEP-study group. Brain natriuretic peptide-guided treatment does not improve morbidity and mortality in extensively treated patients with chronic heart failure: responders to treatment have a significantly better outcome. Eur. J. Heart Fail.2011,13: 1096-1103.

23. Khan, A.M., Cheng S., Maqnusson M. et al. Cardiac natriuretic peptides, obesity, and insulin resistance: evidence from two community-based studies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96: 3242-3249.

24. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H. et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A- type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994, 90: 195203.

25. Paui O. Collinson. NT-proBNP Biology: How Is It Made, What Is Circulation and What Exactly Are We Measuring. NT-proBNP as a biomarker in Cardiovascular Diseases, 216:3-10.

26. Cameron V.A., Rademaker M.T., Ellmers L.J. et al. Atrial and brain natriuretic peptide expression after myocardial infarction in sheep: ANP is synthesized by fibroblast infiltration the infarct. Endocrinology 2000, 141: 4690-7.

27. Magga J., Marttilla M., Mantymaa P., et al. Brain natriuretic peptide in plasma, atria, and ventricles of vasopressin and phenylephrine-infused conscious rats. Endocrinology 1994, 134: 2505-15.

28. Bianciotti L.G, de Bold A.J. Modulation of cardiac natriuretic peptide gene expression following endothelin type A receptor blockade in renovascular hypertension. Cardiovasc Res 2001, 49: 808-16.

29. Maisel A., Mueller C., Adams K. Jr. et al. State of the art: using natriuretic peptide levels in clinical practice. Eur J Heart Fail 2008; 10: 824-839.

30. Sawada Y., Suda M., Yokoyama H. et al. Stretch-induced hypertrophic growth of cardiocytes and processing of brain-type natriuretic peptide are controlled by proprotein-processing endoprotease furin. J Biol Chem 1997, 272: 20545-54.

31. Schultz M., Faber J., Kistorp C. et al. N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) in different thyroid function states. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2004, 60: 54-59.

32. Khan, A.M., Cheng S., Maqnusson M. et al. Cardiac natriuretic peptides, obesity, and insulin resistance: evidence from two community-based studies. J. Clin. Endocrinol. Metab.2011, 96: 3242-3249.

33. Wu A.H. Serial testing of B-type natriuretic peptide and NT-proBNP for monitoring therapy of heart failure: The role of biologic variation in the interpretation or results. Am Heart J 2006, 152: 828-34.

34. Wu A.H, Smith A., Wieczorek S. et al. Biological variation for NT-proBNP and implications for therapeutic monitoring of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2003, 92: 628-31.

35. Luthje L., Vollmann D., Drescher T. et al. Intrathoracic impedance monitoring to detect chronic heart failure deterioration: Relatioship to changes in NT-proBNP. Eur J Heart Fail 2007, 9, 716-22.

36. Schou M., Gustafsson F., Nielsen P.H. et al. Unexplained week-to-week variation in BNP and NT-proBNP is low in chronic heart failure patients during steady state. Eur J Heart Fail 2007, 9: 68-74.

37. Araujo J.P., Azevedo A., Lourenco P. et al. Intraindividual variation of amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in patients with stable heart failure. Am. J. Cardiol. 2006, 98: 1248-1250.

38. Pascual-Figal D.A., Domingo M., Casas T. et al. Usefulness of clinical and NT-proBNP monitoring for prognostic guidance in destabilized heart failure outpatients. Eur. Heart J.2008, 29: 1011-1018.

39. Tamura N., Oqawa Y., Chusho H. et al. Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97: 4239-4244.

40. Oliver P.M., Fox J.E., Kim R. et al. Hypertension, cardiac hypertrophy, and sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14730-14735.

41. Motwani, J.G., McAlpine H., Kennedy N., et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993, 341: 1109-1113.

42. Latini R., Masson S., Anand I. et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2002, 106: 2454-2458.

43. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37: 1228-1233.

44. Fruhwald F.M., Fahrleitner-Pammer A., Berger R. et al. Early and sustained effects of cardiac resynchronization therapy on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with moderate to severe heart failure and cardiac dyssynchrony. Eur HeartJ2007, 28: 1592-1597.

45. Passino C., Severino S., Poletti R. et al. Aerobic training decreases B-type natriuretic peptide expression and adrenergic activation in patients with heart failure. J. Am. Coll.Cardiol. 2006, 47: 1835-1839.

46. Davis M.E., Richards A.M., Nicholls M.G. et al. Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure. Circulation 2006, 113: 977-985.

47. Doughty R.N., Whalley G.A., Walsh H.A. et al. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: the CAPRICORN Echo Substudy. Circulation2004, 109:201-206.

48. Scott P.A., Townsend P.A., Ng L.L. et al. Defining potential to benefit from implantable cardioverter defibrillator therapy: the role of biomarkers. Europace 2011, 13: 1419-1427.

49. Masson S., Latini R., Anand I.S. et al.; Val-HeFT Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population of patients with chronic and symptomatic heart failure: the Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data. Clin. Chem. 2006, 52: 1528-1538.

50. Masson S. Latini R., Anand I.S. et al.; Val-HeFT Investigators. Prognostic value of changes in N-terminal pro-brain natriuretic peptide in Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial). J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52: 997-1003.

51. Bettencourt P., Frioes F., Azevedo A. et al. Prognostic information provided by serial measurements of brain natriuretic peptide in heart failure. Int J Cardiol 2004; 93:45- 48.

52. Gardner R.S., Chong K.S., Morton J.J. et al. A change in N-terminal pro-brain natriuretic peptide is predictive of outcome in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail 2007; 9:266- 271.

53. Latini R., Masson S., Wong M. et al. Incremental prognostic value of changes in B-type natriuretic peptide in heart failure. Am J Med 2006; 11: 7023-7030.

54. Doust J.A., Pietrzak E., Dobson A. et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005, 330, 625.

55. Felker G.M., Hasselblad V., Hernandez A.F. Biomarker guided therapy in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am. Heart J. 2009, 158: 422-430.

56. Felker G.M., Ahmad T., Anstrom K.J. et al. Rationale and Design of the GUIDE-IT Study: Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment in Heart Failure. J Am Coll Cardiol HF 2014; 2:457-65.

57. Araujo J.P., Azevedo A., Lourenco P. et al. Intraindividual variation of amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in patients with stable heart failure. Am. J. Cardiol. 2006, 98: 1248-1250.

58. Pascual-Figal D.A., Domingo M., Casas T. et al. Usefulness of clinical and NT-proBNP monitoring for prognostic guidance in destabilized heart failure outpatients. Eur. Heart J.2008, 29: 1011-1018.

59. Knudsen C.W., Clopton P., Westheim A. et al. Predictors of elevated B-type natriuretic peptide concentrations in dyspneic patients without heart failure: An analysis from the breathing not properly multinational study. Ann Emerg Med 2005, 45: 573580.

60. Yanagisawa K., Tsukamoto T., Takagi T. et al. Murine ST2 gene is a member of the primary response gene family induced by growth factors. FEBS Lett 1992; 302: 5153.

61. Kieser A., Goodnight J., Kölch W. et al. Identification of the primary growth response gene, ST2/T1, as a gene whose expression is differentially regulated by different protein kinase C isozymes. FEBS Lett 1995; 372: 189 -193.

62. Townsend MJ, Fallon PG, Matthews DJ, Jolin HE, McKenzie AN. T1/ST2-deficient mice demonstrate the importance of T1/ST2 in developing primary T helper cell type 2 responses. J Exp Med 2000; 191: 1069 -76.

63. Willems S., Hoefer I., Pasterkamp G. The role of the interleukin 1 receptor-like 1 (ST2) and Interleukin-33 pathway in cardiovascular disease and cardiovascular risk assessment. Minerva Med. 2012, 103 (6): 513-24.

64. Schmitz, J., Owyang. A., Oldham E. et al. IL-33, an interleukin-1- like cytokine that signals via the IL-1 receptor related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity 2005, 23, 479-490.

65. Weinberg, E.O. ST2 protein in heart disease: From discovery to mechanisms and prognostic value. Biomark. Med. 2009, 3, 495-511.

66. Marco Matteo Ciccone, Francesca Cortese, Michele Gesualdo. A Novel Cardiac Bio-Marker: ST2: A Review. Molecules 2013, 18, 15314-15328.

67. Blangy H, Sadoul N, Dousset B, et al. Serum BNP, hs-C-reactive protein, procollagen to assess the risk of ventricular tachycardia in ICD recipients after myocardial infarction. Europace 2007; 9: 724 -729.

68. Domingo A. Pascual-Figal, Jordi Ordoñez-Llanos et al. Soluble ST2 for Predicting Sudden Cardiac Death in Patients With Chronic Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2174-2179.

69. Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, Schreiter ER, McKenzie ANJ, Lee RT. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced cardioprotective signaling system. J Clin Invest 2007;117: 1538-49.

70. Manzano-Fernández, S.; Mueller, T.; Pascual-Figal, D. et al. Usefulness of soluble concentrations of interleukin family member st2 as predictor of mortality in patients with acutely decompensated heart failure relative to left ventricular ejection fraction. Am. J. Cardiol. 2011, 107, 259-267.

71. Ky B., French B., Levy W.C. et al. Multiple biomarkers for risk prediction in chronic heart failure. Circ. Heart Fail. 2012, 5, 183-190.

72. Weinberg E.O., Shimpo M., Hurwitz S. et al. Identification of serum soluble ST2 receptor as a novel heart failure biomarker. Circulation 2003; 107: 721- 726.

73. Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL. Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol 2008;52:1458-65.

74. Damien Gruson, Thibault Lepoutre , Sylvie A. Ahn et al. Increased soluble ST2 is a stronger predictor of long-term cardiovascular death than natriuretic peptides in heart failure patients with reduced ejection fraction. International Journal of Cardiology 2014, 172: 250-252.

75. Ravi V. Shah & James L. Januzzi Jr. ST2: A Novel Remodeling Biomarker in Acute and Chronic Heart Failure. Curr Heart Fail Rep, 2010, 7: 9-14.

76. Januzzi, J.L. Jr., Peacock, W.F., Maisel, A.S. et al. Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea: Results from the PRIDE (Pro- Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 50, 607-613.

77. Manzano-Fernández, S.; Mueller, T.; Pascual-Figal, D. et al. Usefulness of soluble concentrations of interleukin family member st2 as predictor of mortality in patients with acutely decompensated heart failure relative to left ventricular ejection fraction. Am. J. Cardiol. 2011, 107, 259-267.

78. Wojtczak-Soska K, Pietrucha T, Sakowicz A et al. Soluble ST2 protein in chronic heart failure is independent of traditional factors. Arch Med Sci 2013; 9(1): 21-26.

79. Mueller T, Dieplinger B. The Presage ((R)) ST2 Assay: analytical considerations and clinical applications for a high-sensitivity assay for measurement of soluble ST2. Expert Rev Mol Diagn 2013;13(1):13-30.

80. Tobias Breidthardt, Cathrin Balmelli, Raphael Twerenbold. Heart Failure Therapy: Induced Early ST2 Changes May Offer Long-Term Therapy Guidance. Journal of Cardiac Failure,2013,(12), 19.

81. Alan H.B. Wu, Frank Wians, and Allan Jaffe. Biological variation of galectin-3 and soluble ST2 for chronic heart failure: Implication on interpretation of test results. Am Heart J 2013;165:995-999.

82. Dieplinger B., Januzzi J.L., Steinmair M. et al. Analytical and clinical evaluation of a novel high-sensitivity assay for measurement of soluble sST2 in human plasma. The Presage ST assay. Clin Chim Acta 2009; 409: 33-40.

83. Oshikawa K., Kuroiwa K., Tago K. et al. Elevated soluble ST2 protein levels in sera of patients with asthma with an acute exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 277- 281.

84. Kuroiwa K., Arai T., Okazaki H. et al. Identification of human ST2 protein in patients with autoimmune diseases. Biochem Biophys Res Commun 2001; 284: 11041108.

85. Nils G. Morgenthaler, Joachim Struck, Stefan Jochberger et al. Copeptin: clinical use of a new biomarker. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007 (2),19: 43-49.

86. Nils G. Morgenthaler. Copeptin: A Biomarker of Cardiovascular and Renal Function. Congest Heart Fail. 2010;16(4):37-44.

87. Birnbaumer M. Vasopressin receptors. Trends Endocrinol Metab. 2000; 11: 406410.

88. Holmes CL, Landry DW, Granton JT. Science review: vasopressin and the cardiovascular system part 1 - receptor physiology. Crit Care. 2003;7: 427-434.

89. Thibonnier M, Preston JA, Dulin N, et al. The human V3 pituitary vasopressin receptor: ligand binding profile and density-dependent signaling pathways. Endocrinology. 1997;138:4109-4122.

90. Peter J., Burbach H., Adan R.A. et al. Molecular neurobiology and pharmacology of the vasopressin/ oxytocin receptor family. Cell Mol Neurobiol. 1995; 15: 573-595.

91. Thibonnier M., Conarty D.M., Preston J.A. et al. Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors. Endocrinology. 1999; 140:1301-1309.

92. Gutkowska J., Jankowski M., Lambert C. et al. Oxytocin releases atrial natriuretic peptide by combining with oxytocin receptors in the heart. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94:11704-11709.

93. Zenteno-Savin T., Sada-Ovalle I., Ceballos G., Rubio R.. Effects of arginine vasopressin in the heart are mediated by specific intravascular endothelial receptors. Eur J Pharmacol. 2000; 410:15-23.

94. Griebel G., Stemmelin J., Gal C.S., Soubrie P. Non-peptide vasopressin V1b receptor antagonists as potential drugs for the treatment of stress-related disorders. Curr Pharm Des. 2005; 11: 1549-1559.

95. Griebel G., Simiand J., Stemmelin J. et al. The vasopressin V1b receptor as a therapeutic target in stress-related disorders. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2003;2: 191-200.

96. Goldsmith S.R. Vasopressin as vasopressor. Am J Med. 1987; 82: 1213-1219.

97. Fukuzawa J., Haneda T., Kikuchi K. Arginine vasopressin increases the rate of protein synthesis in isolated perfused adult rat heart via the V1 receptor. Mol Cell Biochem. 1999; 195: 93-98.

98. Fan Y.H., Zhao L.Y., Zheng Q.S. et al. Arginine vasopressin increases iNOS-NO system activity in cardiac fibroblasts through NF-kappa B activation and its relation with myocardial fibrosis. Life Sci. 2007; 81: 327-335.

99. Goldsmith S.R. Congestive heart failure: potential role of arginine vasopressin antagonists in the therapy of heart failure. Congest Heart Fail. 2002; 8:251-256.

100. Dominic Kelly, Iain B. Squire, Sohail Q. Khan et al. C-Terminal Provasopressin (Copeptin) is Associated With Left Ventricular Dysfunction, Remodeling, and Clinical Heart Failure in Survivors of Myocardial Infarction. Journal of Cardiac Failure, 2008 (9), 14: 739-745.

101. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin. Clin Chem. 2006, 52:112-119.

102. Holwerda D.A. A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries. I. Isolation and characterization. Eur J Biochem. 1972, 28: 334-339.

103. Vetrone F., Santarelli S., Russo V. et al. Copeptin decrease from admission to discharge has favorable prognostic value for 90-day events in patients admitted with dyspnea. Clin Chem Lab Med. 2014 Oct; 52 (10):1457-64.

104. Silva Marques, Luz-Rodrigues, David, Cláudio. Biomarkers of functional class in systolic heart failure: The relevance of copeptin. Next Document Rev Port Cardiol. 2012;31:701-10.

105. Stephanie Neuhold, Martin Huelsmann, Guido Strunk et al. Comparison of Copeptin, B-Type Natriuretic Peptide, and Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Patients With Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2008;52:266-272.

106. Alan Maisel, Yang Xue, Kevin Shah et al. Increased 90-Day Mortality in Patients With Acute Heart Failure With Elevated Copeptin: Secondary Results From the Biomarkers in Acute Heart Failure (BACH) Study. Circ Heart Fail. 2011; 4:613-620.

107. Wayne L. Miller, Diane E. Grill, Joachim Struck. Association of Hyponatremia and Elevated Copeptin With Death and Need for Transplantation in Ambulatory Patients With Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2013;111:880-885.

108. Domingo A., Pascual-Figal, Teresa Casas et al. Highly sensitive troponin T for risk stratification of acutely destabilized heart failure. Am Heart J 2012; 163:1002-1010.

109. Mueller C. Risk stratification in acute decompensated heart failure: the role of cardiac troponin. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5: 680-681.

110. Kociol R.D., Pang P.S., Gheorghiade M. et al. Troponin elevation in heart failure prevalence, mechanisms, and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2010; 56:10711078

111. Chambless L.E., Folsom A.R.,Sharrett A.R. et al. Coronary heart disease risk prediction in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Clin Epidemiol. 2003; 56: 880-890.

112. Pascual-Figal D.A., Manzano-Fernandez S., Pastor F. et al. Troponin-T monitoring in outpatients with nonischemic heart failure. Rev Esp Cardiol 2008;61:678-686.

113. Peacock W.F., De M..T, Fonarow G.C. et al. Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. N Engl J Med 2008; 358:2117-2126.

114. Ian J. Neeland, Mark H. Drazner, Jarett D. Berry et al. Biomarkers of Chronic Cardiac Injury and Hemodynamic Stress Identify a Malignant Phenotype of Left Ventricular Hypertrophy in the General Population. J Am Coll Cardiol 2013;61:187-95.

115. White H.D. Pathobiology of troponin elevations: do elevations occur with myocardial ischemia as well as necrosis? J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2406-2408.

116. Del Carlo CH, O'Connor CM. Cardiac troponins in congestive heart failure. Am Heart J. 1999; 138:646-653.

117. Lutz Frankenstein, Andrew Remppis, Evangelos Giannitis et al. Biological variation of high sensitive Troponin T in stable heart failure patients with ischemic or dilated cardiomyopathy. Clin Res Cardiol, 2011, 100: 633-640.

118. Omland T. New features of troponin testing in different clinical settings. J Intern Med., 2010; 268: 207-217.

119. Justin T. Saunders, Vijay Nambi, James A. de Lemos et al. Cardiac Troponin T Measured by a Highly Sensitive Assay Predicts Coronary Heart Disease, Heart Failure, and Mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation, 2011; 123:1367-1376.

120. Serge Masson, Inder Anand, Chiara Favero et al. Serial Measurement of Cardiac Troponin T Using a Highly Sensitive Assay in Patients With Chronic Heart Failure. Data From 2 Large Randomized Clinical Trials. Circulation, 2012, 125: 280-288.

121. James L. Januzzi Jr, Gerasimos Filippatos, Markku Nieminen et al. Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section European Heart Journal (2012) 33, 2265-2271.

122. Marta de Antonio, Josep Lupón, Amparo Galán et al. Head-to-head comparison of high-sensitivity troponin T and sensitive-contemporary troponin I regarding heart failure risk stratification. Clinica Chimica Acta, 2013, 426: 18-24.

123. De Filippi C.R., de Lemos J.A., Christenson R.H. et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. JAMA, 2010, 304:2494 -2502.

124. Januzzi JL Jr, Bamberg F, Lee H, et al. High-sensitivity troponin T concentrations in acute chest pain patients evaluated with cardiac computed tomography. Circulation, 2010, 121: 1227-1234.

125. Margarida Alvelos, Patricia Lourenço, Carla Dias et al. Prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute heart failure. International Journal of Cardiology, 2011, 10.1016/j.ijcard.2011.07.080.

126. Xu S, Venge P. Lipocalins as biochemical markers of disease. Biochim Biophys Acta 2000, 1482:298-307.

127. Mori K, Lee HT, Rapoport D, et al. Endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. J Clin Invest 2005, 115: 610-621.

128. Schmidt-Ott K.M., Mori K., Li J.Y, et al. Dual action of neutrophil gelatinase associated lipocalin. J Am Soc Nephrol, 2007, 18: 407-413.

129. Goetz D.H., Holmes M.A., Borregaard N., et al. The neutrophil lipocalin NGAL is a bacteriostatic agent that interferes with siderophore mediated iron acquisition. Mol Cell, 2002, 10:1033-1043.

130. Davide Bolignano, Valentina Donato, Giuseppe Coppolino et al. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) as a Marker of Kidney Damage. Am J Kidney Dis, 2008, 52:595-605.

131. Kjeldsen L., Johnsen A.H., Sengelov H., et al. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. J Biol Chem, 1993, 268:10425-10432.

132. Ding H, He Y, Li K, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) is an early biomarker for renal tubulointerstitial injury in IgA nephropathy. Clin Immunol, 2007; 123: 227-234.

133. Bolignano D., Lacquaniti A., Coppolino G. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin reflects the severity of renal impairment in subjects affected by chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res, 2008; 31: 255-258.

134. Thomas L. Nickolas, Kai M. Schmidt-Ott, Pietro Canetta et al. Diagnostic and Prognostic Stratification in the Emergency Department Using Urinary Biomarkers of Nephron Damage. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 246-55.

135. Bolignano D., Coppolino G., Lacquaniti A., et al. Pathological and prognostic value of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in macroproteinuric patients with worsening renal function. Kidney Blood Press Res 2008; 31: 274-279.

136. Cowley AW Jr. Renal medullary oxidative stress, pressure-natriuresis, and hypertension. Hypertension 2008; 52: 777-786.

137. Rodriguez-Iturbe B, Franco M, Tapia E,et al. Renal inflammation, autoimmunity and salt-sensitive hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2012; 39: 96 -103.

138. Colombo PC, Jorde UP. The active role of venous congestion in the pathophysiology of acute decompensated heart failure. Rev Esp Cardiol, 2010; 63: 5- 8.

139. Ganda A., Onat D., Demmer R.T., et al. Venous congestion and endothelial cell activation in acute decompensated heart failure. Curr Heart Fail Rep, 2010; 7: 66 -74.

140. Kevin Shrestha, Zhili Shao, Dhssraj Singh et al. Relation of Systemic and Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Levels to Different Aspects of Impaired Renal Function in Patients With Acute Decompensated Heart Failure. Am J Cardiol 2012; 110: 1329- 1335.

141. Yndestad A., Landro L., Ueland T., et al. Increased systemic and myocardial expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in clinical and experimental heart failure. Eur Heart J, 2009; 30: 1229-1236.

142. Cooper D.N.: Galectinomics: finding themes in complexity. Biochim Biophys Acta 2002, 1572: 209-231.

143. Yang R.Y., Rabinovich G.A., Liu F.T. Galectins: Structure, function, and therapeutic potential. Expert Rev Mol Med 2008; 10: e17.

144. de Boer R, Voors A, Muntendam P et al. Galectin-3: a novel mediator of heart failure development and progression. Eur J Heart Fail 2009; 11:811-817.

145. Sharma U.C., Pokharel S., van Brakel T.J. et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction. Circulation 2004; 110: 3121-3128.

146. van Kimmenade RJ, Januzzi J, Ellinor P et al. Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1217-1224.

147. Shah R.V., Chen-Tournoux A.A., Picard M.H. et al. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure. Eur J Heart Fail. 2010; 12: 826-832.

148. Lok D.J., Van Der Meer P, de la Porte P.W. et al, Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clin Res Cardiol. 2010; 99: 323-328.

149. Tang W.H., Shrestha K., Shao Z. et al. Usefulness of plasma galectin-3 levels in systolic heart failure to predict renal insufficiency and survival. Am J Cardiol. 2011; 108: 385-390.

150. G. Michael Felker, Mona Fiuzat, Linda K. et al. Galectin-3 in Ambulatory Patients with Heart Failure: Results from the HF-ACTION Study. Circ Heart Fail. 2012 January 1; 5(1): 72-78.

151. Lopez- Andres N., Rossignol P., Iraqi W. et al. Association of galectin-3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction, and dyssynchrony: insights from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial. Eur J Heart Fail. 2012; 14 (1): 74-81.

152. Gullestad L., Ueland T., Kjekshus J. et al. The predictive value of galectin-3 for mortality and cardiovascular events in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA). Am Heart J. 2012; 164 (6):878-83.

153. Roberto M. Lang, Michelle Bierig, Richard B. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in

conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. Eur J Echocariography. 2006 (7), 79-108.

154. Cleland J.G., McMurray J.J., Kjekshus J. et al. Plasma concentration of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide in chronic heart failure: prediction of cardiovascular events and interaction with the effects of rosuvastatin: a report from CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure).J Am Coll Cardiol. 2009; 54(20):1850-1859.

155. Shafiq U. Rehmana, Abelardo Martinez-Rumayora, Thomas Muellerb et al. Independent and incremental prognostic value of multimarker testing in acute dyspnea: Results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) study.Clinica Chimica Acta, 2008, 1-2, 392: 41-44.

156. Скворцов А.А., Насонова С.Н, Сычев А.В. и соавторы. Эффекты длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента квиналаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину II валсартаном и комбинацией квиналаприла и валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: основные результаты исследования САДКО-ХСН. Кардиология, 2006, 7:34-52.

157. Скворцов А.А., Насонова С.Н, Сычев А.В. и соавторы. Влияние длительной терапии ингибитором АПФ квиналаприлом, блокатором рецепторов I 1-го типа к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность, 2005, 6: 245-251.

158. Frantz R.P., Olson L.J., Grill D. et al. Carvedilol therapy is association with a sustained decline in brain natriuretic peptide levels in patients with congestive heart failure. Am Heart J, 2005; 149 (4):541-547.

159. Fung J.W.H., Yu C.M., Yip G. et al. Effect of beta blockade (Carvedilol or Metoprolol) on activation of the rennin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in chronic heart failure. Am J Cardiol 2003, 92:406-410.

160. Christensen G., Aksnes G., Ilebekk A. et al. Realease of atrial natriuretic factor during selective cardiac a- and ß-adrenergic stimulation, intracoronary Ca infusion, and aortic constriction in pigs. Circ Res 1991; 68:638-644.

161. Скворцов А.А., Мареев Ю.В., С.М. Челмакина и соавторы. Эффективность и безопасность длительного применения спиронолактона у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью, получающих оптимальную терапию. Кардиология, 2007; 10:12-23.

162. Schou M, Gustafsson F, Videbaek L et al. Design and methodology of the NorthStar Study: NT-proBNP stratified follow-up in outpatient heart failure clinics—a randomized Danish multicenter study. Am Heart J. 2008;156:649-55

163. Chen A.A., Wood M.J., Krauser D.G. et al. NT-proBNP levels, echocardiographic findings, and outcomes in breathless patients: Result from the ProBNP Investigation of Dyspnoea in the Emergency Department (PRIDE) echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006, 27: 839-845.

164. Dong S.J., de las Fuentes L., Brown A.L. et al. N-terminal pro B-type natriuretic peptide levels: Correlation with echocardiographically determined left ventricular diastolic function in an ambulatory cohort. J Am Soc Echocardiogr 2006, 19: 10171025.

165. Gianluigi Savarese, Bruno Trimarco, Santo Dellegrottaglie, et al. Natriuretic Peptide-Guided Therapy in Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis of 2,686 Patients in 12 Randomized Trials. PLoS One. 2013; 8(3): e58287.

166. Troughton R, Michael Felker G, Januzzi JL Jr. Natriuretic peptide-guided heart failure management. Eur Heart J. 2014 Jan; 35(1): 16-24.

167. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999; 100:2312-2318.

168. Wikstrand J., Hjalmarson A., Waagstein F. et al. MERIT-HF Study Group.Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol. 2002 Aug 7; 40(3): 491-498.

169. Abraham W.T., Adamson P.B., Bourge R.C. et al. CHAMPION Trial Study Group. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomised controlled trial. Lancet. 2011 Feb 19; 377(9766):658-666.

170. Pitt B., Remme W., Zannad F, et al. for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003, 348: 1309-1321.

171. Kaspar Broch, Arne K. Andreassen, Thor Uelandc et al. Soluble ST2 reflects hemodynamic stress in non-ischemic heart failure. International Journal of Cardiology, 2015, 179: 378-384.

172. deFilippi C., Daniels L.B., Bayes-Genis A.. Structural Heart Disease and ST2: Cross-Sectional and Longitudinal Associations With Echocardiography. Am J Cardiol. 2015 [Epub ahead of print]

173. E.O. Weinberg, M. Shimpo, G.W. De Keulenaer, et al. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction. Circulation, 2002, 106: 2961-2966.

174. Meijer E., Bakker S.J., de Jong P.E. et al: Copeptin, aтsurrogate marker of vasopressin, is associated with accelerated renal function decline in renal transplant recipients. Transplantation, 2009, 88:561.

175. Zamora E, Lupon J, Urrutia A, et al: Estimated Creatinin clearance: a determinant prognostic factor in heart failure. Med Clin (Barc), 2008, 131:47.

176. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2002; 3(4): 161-163.

177. Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Джахангиров Т.Ш. и соавторы. Сравнительное исследование применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и сердечных гликозидов в лечении сердечной недостаточности. Кардиология, 1993; 12:23-31.

178. M^elvie R.S., Yusuf S., Pericak D. et al. Comparision of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Circulation, 1990, 100: 1056-1064.

179. Shweta R. Motiwala, Jackie Szymonifka, Arianna Belcher et al. Serial measurement of galectin-3 in patients with chronic heart failure: results from the ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) study. European Journal of Heart Failure (2013) 15, 1157-1163.

180. Mori K, Nakao K. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as the real-time indicator of active kidney damage. Kidney Int, 2007; 71: 967-1970.

Приложение 1.

Классификация хронической сердечной недостаточности ОССН (2002г).

- I ФК. Ограничения физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением сил.

- II ФК. Незначительно ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением.

- III ФК. Заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по сравнению с привычными нагрузками сопровождается появлением симптомов.

- IV ФК. Невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта; симптомы СН присутствуют и в покое и усиливаются при минимальной физической активности.

Шкала оценки клинического состояния по В.Ю. Марееву

1. Одышка 0 - нет 1 - при нагрузке 2 - в покое

2. Изменился ли за последнюю неделю вес 0 - нет 1 - увеличился

3. Жалобы на перебои в работе сердца 0 - нет 1 - есть

4. В каком положении находится в постели 0 - горизонтально 1 - с приподнятым головным концом 2 - с приподнятым головным концом + просыпается ночью от одышки 3 - сидя

5. Набухшие шейные вены 0 - нет 1 - лежа 2 - стоя

6. Влажные хрипы в легких 0 - нет 1 - нижние отделы (до 1/3) 2 - до лопаток (до 2/3) 3 - над всей поверхностью легких

7. Наличие ритма галопа 0 - нет 1 - есть

8. Печень 0 - не увеличена 1 - до 5 см 2 - более 5 см

9. Отеки 0 - нет 1 - пастозность 2 - отеки 3 - анасарка

10. Уровень систолического АД 0 - более 120 мм рт. ст. 1 - от 100 до 120 мм рт. ст. 2 - менее 100 мм рт. ст.

Миннесотский опросник качества жизни.

Мешала ли Вам сердечная недостаточность жить так, как хотелось бы в течение

последнего месяца из-за:

1. Отёков голеней и стоп 0 1 2 3 4 5

2. Необходимости отдыхать днём 0 1 2 3 4 5

3. Трудности подъёма по лестнице 0 1 2 3 4 5

4. Трудности работы по дому 0 1 2 3 4 5

5. Трудности с поездками вне дома 0 1 2 3 4 5

6. Нарушений ночного сна 0 1 2 3 4 5

7. Трудности общения с друзьями 0 1 2 3 4 5

8. Снижения зароботка 0 1 2 3 4 5

9. Невозможности заниматься спортом, хобби 0 1 2 3 4 5

10. Сексуальных нарушений 0 1 2 3 4 5

11. Ограничений в диете 0 1 2 3 4 5

12. Чувства нехватки воздуха 0 1 2 3 4 5

13. Необходимости лежать в больнице 0 1 2 3 4 5

14. Чувства слабости, вялости 0 1 2 3 4 5

15. Необходимости платить за лечение 0 1 2 3 4 5

16. Побочных действий лекарств 0 1 2 3 4 5

17. Чувства обузы для родных 0 1 2 3 4 5

18. Чувства потери контроля за жизнью 0 1 2 3 4 5

19. Чувства беспокойства 0 1 2 3 4 5

20. Ухудшения внимания 0 1 2 3 4 5

21. Чувства депрессии 0 1 2 3 4 5

Варианты ответов: 0 баллов — нет;

1 балл — очень мало;

2 балла — мало;

3 балла — умеренно;

4 балла — много;

5 баллов — очень много.