Результаты хирургического лечения гемангиобластом задней черепной ямки (факторы риска и прогноз) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.28, кандидат медицинских наук Леонов, Максим Александрович

• Леонов, Максим Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Леонов, Максим Александрович

Предисловие

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика гемангиобластом головного мозга

1.2. Частота встречаемости. Распределение по полу и возрасту

1.3. Локализация

1.4. Клиническая картина

1.5. Нейрорентгенологическая диагностика

1.6. Болезнь (синдром) Гиппеля - Линдау

1.7. Генетические аспекты болезни Гиппеля - Линдау

1.8. Метастазирование гемангиобластом

1.9. Лечение

1.9.1. Хирургическое лечение гемангиобластом

1.9.2. Лучевая терапия и ее результаты

1.9.3. Прогноз и факторы его определяющие

Глава II. Материал и методы

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Нейрорентгенологические методы исследования

2.3. Хирургическое удаление опухолей

2.4. Лучевая терапия

2.5. Катамнестические данные

2.6. Статистический анализ данных

Глава III. Клинико-рентгенологическая и дифференциальнодиагностическая характеристика гемангиобластом задней черепной ямки

3.1 .Клиническая характеристика гемангиобластом

3.2. Нейрорентгенологическая характеристика гемангиобластом

3.3. Компьютерная томография

3.4. Гидроцефалия

3.5. Магнитно - резонансная томография

3.6. Ангиография

3.7. Прямая вертебральная ангиография

3.8. MP - ангиография

3.9. КТ - перфузия 68 3.9.1. Дифференциальная диагностика

Глава IV. Факторы, влияющие на прогноз оперативного вмешательства у больных с гемангиобластомами задней черепной ямки

4.1. Однофакторный анализ данных

4.2. Двухфакторный анализ данных

Глава V. Анализ хирургического лечения и результаты катамнестического исследования у больных, после удаления гемангиобластом задней черепной ямки

5.1. Хирургическая техника

5.2. Результаты лечения

5.2.1. Послеоперационная летальность

5.2.2. Анализ летальных исходов

5.2.3. Анализ осложнений

5.2.4. Кровоизлияние из остатков опухоли

5.2.5. Нарушение ликвородинамики

5.2.6. Инфекционные осложнения

5.2.7. Грубые бульбарные нарушения

5.2.8. Радикальность удаления

5.3. Множественные опухоли

5.4. Результаты катамнестического исследования

5.5. Лучевая терапия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты хирургического лечения гемангиобластом задней черепной ямки (факторы риска и прогноз)»

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям доктору медицинских наук, профессору Махмудову У.Б. и кандидату медицинских наук Арутюнову Н.В. за искреннюю поддержку и неоценимую помощь в написании диссертации.

Особая благодарность кандидату физико - математических наук Шифрину М.А. за помощь в создании «Электронной базы данных по гемангиобластомам задней черепной ямки» и статистическую обработку материала.

Автор искренне признателен директору НИИ Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, академику РАМ и РАМН, профессору А.Н. Коновалову за ценные замечания и предложения.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС), согласно литературным данным, составляют 1 - 2 % от всех интракраниальных опухолей и 8 - 12 % от первичных опухолей задней черепной ямки (ЗЧЯ). Эти опухоли в основном поражают лиц от 20 до 50 лет, то есть встречаются у людей самого трудоспособного возраста. Гемангиобластомы (ГМБ) центральной нервной системы в основном локализуются субтенториально и могут быть представлены как одиночными опухолями, так и проявлением болезни Гиппеля - Линдау. В каждом из этих случаев гемангиобластомы могут стать причиной серьезного ухудшения состояния или смерти больного в раннем послеоперационном периоде.

В хирургии важен периодический анализ факторов, влияющих на исход оперативного вмешательства. Главный вопрос заключается в том, почему гемангиобластомы, являясь вполне доброкачественными и медленно растущими новообразованиями, приводят к довольно высокому проценту неудовлетворительного лечения [10 % Jeffreys R., 1975; 5 % Conway J.E., 2001]. В некоторых случаях послеоперационные осложнения и летальность, несомненно, могут быть связаны с локализацией опухоли (например, область ствола головного мозга). Основной причиной летальности в данном случае становится неполное удаление опухоли с последующим кровоизлиянием в ее остатки и окружающие мозговые структуры, развитием отека и нарушением кровообращения в стволе головного мозга [Symon L., 1993; Wang С, Zhang J., 2001].

Но есть предпосылки к тому, что имеются и другие клинические, патоморфологические и интраоперационные факторы, приводящие к неблагоприятному исходу. В связи с отсутствием статистически обоснованных исследований и соответствующих закономерностей, оценка факторов, влияющих на клиническое течение, осложнения и результаты хирургического лечения значительно затруднена. Соответственно невозможна выработка адекватных мер предупреждения осложнений и летального исхода. Также невозможно прогнозирование вероятности летального исхода у конкретного пациента, тогда как дифференцированный подход к лечению может иметь определенные преимущества.

Рутинными рентгенологическими методами диагностики гемангиобластом для большинства хирургов являются компьютерная (КТ) или магнитно - резонансная (МРТ) томографии. При этом стандартные методы КТ и МРТ, применяемые в дифференциальной диагностике объемных образований задней черепной ямки, имеют относительно низкую специфичность [5,19], что не всегда позволяет на предоперационном этапе дать однозначный ответ о гистологической принадлежности опухоли и дифференцировать гемангиобластому от другой опухоли 34Я, которая также активно накапливает контрастное вещество по данным КТ и/или МРТ.

До сих пор в литературе остается дискутабельным вопрос в отношении применения дистанционной гамма - терапии, как дополнительного метода лечения не полностью удаленных гемангиобластом. Особенно актуально этот вопрос стоит в отношении пациентов с болезнью Гиппеля - Линдау, у которых рецидивы гемангиобластом наблюдаются на протяжении всей их жизни.

В связи с тем, что в последние годы существенно возросла доля радикального удаления гемангиобластом 34Я, наиболее остро встает вопрос их точной предоперационной диагностики. Кроме того, нам представляется целесообразным выявить основные причинно - следственные связи и прогностические факторы, влияющие на исходы лечения, произвести катамнестический сбор данных и в связи с этим определить тактику ведения таких больных. Настоящая работа пытается решить эту проблему посредством ретроспективного анализа и сравнения двух групп пациентов: с летальным исходом в раннем послеоперационном периоде и пациентов, выживших после операции.

Цель исследования

Целью работы является определение прогностически значимых клинических, патоморфологических и интраоперационных факторов, влияющих на результаты хирургического лечения гемангиобластом задней черепной ямки с целью улучшения результатов лечения данных больных.

Задачи исследования

1. Систематизация клинических признаков гемангиобластом задней черепной ямки.

2. Систематизация нейрорентгенологических признаков гемангиобластом задней черепной ямки.

3. Определение роли MP - ангиографии и перфузионной КТ/МРТ в диагностике и дифференциальной диагностике гемангиобластом.

4. Выявление прогностической значимости различных клинических, патоморфологических и интраоперационных факторов и их влияние на результат оперативного вмешательства.

5. Анализ результатов хирургического лечения, причин летальности и осложнений после удаления гемангиобластом ЗЧЯ.

6. Анализ катамнестических данных в отдаленном периоде и определение роли дистанционной гамма - терапии как дополнительного метода лечения гемангиобластом ЗЧЯ.

Научная новизна

На основании полученных данных определена и статистически обоснована зависимость течения раннего послеоперационного периода у больных с гемангиобластомами ЗЧЯ, а также зависимость развития летального исхода от предоперационного клинического состояния, динамики развития заболевания, патоморфологических и интраоперационных данных. Показана возможность применения MP - ангиографии и перфузионной КТ в диагностике и дифференциальной диагностике гемангиобластом.

Практическая значимость

Полученные данные могут быть использованы для оценки на до- и -интраоперационном этапах вероятности развития осложнений и летального исхода после хирургического удаления гемангиобластом ЗЧЯ и разработки алгоритма диагностики и выбора оптимального метода лечения. Полученные закономерности и результаты позволят повысить эффективность лечения больных с гемангиобластомами головного мозга.

Внедрение в практику

Полученные в работе результаты используются в повседневной практической деятельности НИИ Нейрохирурги им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН.

Заключение диссертации по теме «Нейрохирургия», Леонов, Максим Александрович

выводы

1) Основными клиническими проявлениями гемангиобластом ЗЧЯ являются мозжечковые нарушения и синдром внутричерепной гипертензии. Однако, патогномоничных симптомов, характерных только для гемангиобластом нет. Исключение составляют пациенты с болезнью Гиппеля — Линдау, для которых характерно сочетание гемангиобластом ЗЧЯ с ангиомами сетчатки. В этом случае диагноз «гемангиобластома» может быть предположен уже на дооперационном этапе.

2) Рентгенологически гемангиобластомы представлены тремя вариантами: кистозным, солидным и смешенным, опухолевые узлы которых интенсивно накапливают контрастное вещество. Патогномоничным признаком гемангиобластом можно считать выявленные при проведении МРТ расширенные и деформированные собственные опухолевые сосуды, в самом опухолевом узле.

3) Применение новых методов исследования, как MP - ангиография и перфузионная КТ/МРТ позволяют повысить специфичность диагностики гемангиобластом и получить дополнительную информацию о гемодинамических изменениях в опухоли.

4) Удаление гемангиобластом сопровождается высоким уровнем ранней послеоперационной летальности (11,8 %). Неблагоприятное значение на прогноз заболевания при гемангиобластомах оказывают мужской пол больного, стволовая локализация, солидный тип, «нечеткость» границ опухоли, наличие болезни Гиппеля - Линдау, предоперационный индекс Карновского < 50, индекс Эванса > 45, размер опухоли > 25 мм, неполное удаление опухоли и удаление опухоли «по частям».

5) Удаление солидных гемангиобластом предпочтительно производить максимально радикально и единым блоком по принципам хирургического удаления артерио-венозных мальформаций. Неполное удаление гемангиобластом достоверно повышает частоту развития окклюзионной гидроцефалии и образование гематом в ложе удаленной опухоли в раннем послеоперационном периоде.

6) Применение дистанционной гамма-терапии после неполного удаления гемангиобластом задней черепной ямки уменьшает вероятность продолженного роста опухолей, но без статистического подтверждения (р = 0,2).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В этом разделе мы попытались обобщить результаты диагностики и лечения гемангиобластом задней черепной ямки, провести их анализ, выявить основные проблемы, стоящие перед нейрохирургом, сталкивающегося с этой патологией и определить на основании наших данных пути их решения. Это не попытка очертить единый путь или четкий алгоритм действий. В нейрохирургии, как и вообще в медицине, это сделать зачастую невозможно, исходя хотя бы из фундаментального приоритета «каждый больной индивидуален». В то же время мы попытались на примере проблем, с которыми мы столкнулись и анализа ошибок, допущенных в свое время хирургами, осветить основные пути избежания их, и акцентировать внимание на той позиции, к которой пришли мы.

Анализируя весь клинический симптомокомплекс при гемангиобластомах задней черепной ямки мы пришли к выводу, что он не отличается от такового при других внутримозговых опухолях задней черепной ямки. Патогномоничных симптомов, характерных только для гемангиобластом нет. Исключение составляют пациенты с болезнью Гиппеля-Линдау, для которых характерно сочетание гемангиобластом ЗЧЯ с ангиомами сетчатки. В этом случае диагноз «гемангиобластома» можно предположить уже на дооперационном этапе.

Кистозные гемангиобластомы отличаются более быстрым развитием тяжелых гипертензионных явлений и ранним ущемлением продолговатого мозга, что требует повышенного внимания к данной группе пациентов и выполнения оперативного вмешательства по возможности в более ранние сроки. В своем исследовании мы анализировали только тех пациентов, которым было произведено удаление опухоли. У 4 пациентов летальный исход наступил до момента выполнения им оперативного вмешательства, поэтому они не вошли в наш материал. По данным аутопсии у этих пациентов были обнаружены кистозные гемангиобластомы, а летальный исход наступил вследствие ущемления продолговатого мозга.

Предпосылкой грамотного построения плана лечения больных с гемангиобластомами задней черепной ямки является четкая диагностика этих опухолей, что требует применения современных методов нейровизуализации таких как МРТ, MP - ангиография и перфузионная КТ.

В настоящей работе гемангиобластомы по рентгенологическим признакам были классифицированы на три группы:

Первый тип (I тип): преимущественно киста с маленьким солидным узлом внутри.

Второй тип (II тип): смешенная форма, где солидная и кистозная части примерно равны.

Третий тип (III тип): солидная опухоль без кистозного компонента.

Некоторые авторы [45] выделяют четвертый тип опухоли — «киста без рентгенологически визуализируемого солидного компонента». В нашем материале не было таких случаев, так как применяемая МРТ, выполненная в 3-х проекциях при необходимости с шагом в 3 мм и с двойной дозой контрастного усиления, позволяет выявить даже незначительные по объему солидные узлы опухоли.

При проведении компьютерной или магнитно - резонансной томографии в диагностике гемангиобластом необходимо прибегать к контрастному усилению. В наших случаях после введения контрастного вещества границы опухоли и зона перифокального отека визуализировались намного лучше. При этом отмечалось раннее гомогенное усиление сигнала от опухоли и повышение ее плотности на КТ, что обусловлено не столько нарушением гематоэнцефалического барьера, сколько выраженной васкуляризацией опухоли. Следует отметить, что для лучшей визуализации структуры и тканевой характеристики опухоли в данных случаях целесообразно вводить

1/2 - 1/3 дозы контрастного вещества, а исследование (КТ или МРТ) выполнять в первую минуту.

В 21 случае (15,5 %) предоперационный диагноз был поставлен неправильно. Наибольшие трудности в диагностике гемангиобластом возникали с солидным типом опухолей. Если диагностические ошибки при первом типе гемангиобластом несущественно влияют на конечный исход операции, то при солидном типе опухолей недостаточная информация о их источниках кровоснабжения существенно затрудняет хирургическое удаление.

При невозможности выполнения прямой ангиографии в связи с тяжелым состоянием больного, альтернативным методом исследования может быть MP - ангиография с в/в контрастированием, которая практически не уступает по информативности прямому методу. MP — ангиография без контрастного усиления не дает полного представления о степени и источниках кровоснабжения гемангиобластомы. К сожалению, ангиографическое исследование не всегда выявляет типичную для гемангиобластом богатую сосудистую сеть опухоли. У 3 наших пациентов сосудистая сеть была слабо выраженной и не имела характерных особенностей для гемангиобластом. В этих случая дополнительным методом исследования, позволяющим дифференцировать гемангиобластому, может стать перфузионная КТ. В нашей серии у трех пациентов метод перфузионной КТ явился решающим в постановке диагноза, когда стандартные методики (КТ, МРТ, ангиография) не имели четких специфических критериев гемангиобластомы. Наиболее показателен в этом отношении коэффициент rCBV (объем регионарного кровотока), который на порядок выше, чем в других опухолях.

Таким образом, при подозрении на гемангиобластому мы рекомендуем выполнять МРТ головного мозга до и после в/в контрастирования. В случае наличия кистозной опухоли, где солидный узел имеет незначительные размеры, лучше использовать небольшой шаг томографа с двойной дозой контрастного вещества. При подозрении на солидную гемангиобластому следует прибегать к выполнению MP — ангиографии с в/в контрастированием. Если после выполнения МРТ и ангиографии дифференциальная диагностика все еще невозможна, мы рекомендуем использовать метод перфузионной компьютерной томографии.

После постановки диагноза, перед нейрохирургом встает проблема выбора основной стратегии лечения и в зависимости от этого вопрос выбора хирургической тактики. Основная стратегическая задача у хирурга — облегчить страдание больного на максимально длительный срок, что достигается с помощью максимально радикального удаления опухоли, с минимальной травматизацией невральных структур и сохранения их кровоснабжения.

Общепризнано, что основным методом лечения гемангиобластом является их радикальное хирургическое удаление. Целью операции является полное удаление опухоли. Одно опорожнение кисты дает положительный, но временный эффект. При оставлении даже маленькой пристеночной опухоли рост ее продолжается, а киста образуется вновь [21,22].

Послеоперационная летальность в нашей серии составила — 11,8 % (18 больных). Как по данным проанализируемой литературы, так и в нашем исследовании основной причиной летальных исходов после удаления гемангиобластом ЗЧЯ явилось нарушение кровообращения в стволе головного мозга по геморрагическому или по ишемическому типам.

Развитие нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу проявлялось кровоизлияниями в остатки опухоли, либо образованием гематомы с последующим отеком мозга. Нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу развивалось при повреждении крупных сосудов или их спазме, что приводило к остановке дыхательной и сердечной деятельности в результате ишемии продолговатого мозга.

Нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу, явившееся причиной летального исхода встретилось у 8 из 18 пациентов (44,4 %). Из них кровоизлияния в остатки опухоли развилось у 5 больных; гематомы — у 3 пациентов. Средняя продолжительность послеоперационного периода составила от 16 часов до 30 суток. Нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, явившееся причиной летального исхода встретилось у 8 из 18 пациентов (44,4 %). Средняя продолжительность послеоперационного периода составила от 3 часов до 7 суток.

Соматическая патология явилась основной причиной смерти у 1 больного (5,6 %). Еще у 1 пациента (5,6 %) причиной смерти явилось сочетание нарушения кровообращения в стволе головного мозга с присоединившимися воспалительными осложнениями.

В тех случаях, где причиной летального исхода явились геморрагические осложнения, в подавляющем большинстве случаев опухоль удалялась частично - 87,5 %; при ишемических в 100 % случаях опухоль удалена тотально.

Самым опасным осложнением раннего послеоперационного периода было кровоизлияние из остатков опухоли с формированием гематомы в ложе удаленной опухоли. Гематомы различного объема в месте операции в общей сложности были обнаружены в 13 случаях. В отношении этих больных нами применялась следующая тактика:

1) Если объем гематомы был небольшим по сравнению с удаленной опухолью, при отсутствии нарастания неврологической симптоматики пациенты оставались под наблюдением с последующим КТ контролем, который выполнялся незамедлительно при ухудшении состояния или в плановом порядке через 5-7 дней.

2) Если в раннем послеоперационном периоде выявлялась небольшая гематома, меньше по размеру удаленной опухоли, но при этом имелось нарастание гидроцефалии - выполнялась установка наружного вентрикулярного дренажа.

3) У 6 пациентов в связи с большим объемом гематомы в месте удаленной опухоли и тяжести состояния с нарастанием неврологической симптоматики была произведена ревизия операционной раны и удаление гематомы, в ряде случаев с остатками опухоли.

Помимо выявления основных причин летального исхода, одной из интересующих нас задач было выявление факторов, влияющих в той или иной степени на прогноз заболевания у пациентов с гемангиобластомами задней черепной ямки. В анализируемой нами литературе, мы не встретили ни одной работы, специально посвященной анализу влияния прогностических факторов на исход оперативного вмешательства при гемангиобластомах задней черепной ямки. Косвенно рассматривались только три критерия: локализация опухоли, ее тип, а также наличие у пациентов болезни Гиппеля-Линдау [45,46,107,114,143]. Соответственно, нами было произведено изучение влияния на вероятность развития летального исхода после удаления гемангиобластом - как дискутируемых, так и ранее не обсуждающихся в литературе факторов.

Статистические сведения, полученные при анализе 152 случаев больных с гемангиобластомами ЗЧЯ, проходивших лечение в НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко за период с 1991 по 2003 год включительно, позволили охарактеризовать состояние проблемы и обосновать актуальность дальнейшей разработки ее аспектов, в частности изучение факторов, влияющих на исход оперативного лечения.

Так нами была подтверждена значимая роль в развитии неблагоприятных результатов лечения стволовой локализации опухоли, ее солидного типа и наличия у пациентов болезни Гиппеля-Линдау. Все отмеченные факторы имели статистически достоверное влияние на исход. Также нами установлена прямая зависимость между тяжестью состояния пациента, оцененной посредством индекса Карновского, и послеоперационной летальностью.

В группе больных с индексом Карновского 60 — 90 баллов летальность составила 7,8 %, а в группе с индексом Карновского 50 и менее баллов - 46,7 %. Различие между группами статистически достоверно - р < 0,001. Таким образом, критерий «менее 50 баллов» по ШК является достоверным фактором, неблагоприятно влияющим на исход операции, что подтверждает необходимость ранней диагностики и обосновывает показания к хирургическому лечению больных с гемангиобластомами ЗЧЯ в начальной стадии развития заболевания.

Также было подтверждено отмечаемое в литературе влияние радикальности оперативного вмешательства на раннюю послеоперационную летальность. После тотального удаления летальность составила - 5,9 %, а после субтотального и частичного удаления летальность была в 4,3 раза выше - 25,6 %. Таким образом, результаты исследования подтвердили решающее влияние радикальности хирургического удаления гемангиобластом на исход оперативного лечения - р < 0,005 и степень радикальности следует считать независимым прогностическим фактором.

Однако следует учесть, что нерадикальные оперативные вмешательства были выполнены в основном при прорастании опухоли в ствол головного мозга. В связи с этим следует считать, что указанная корреляция в первую очередь отражает влияние на исход операции локализации опухоли и ее характер роста. Так, при сравнении радикальности удаления гемангиобластом 4-го желудочка прорастающих и не прорастающих дно ромбовидной ямки, было отмечено, что неполное удаление опухолей, прорастающих дно 4-го желудочка наблюдается в 2,2 раза чаще (93,8 %), чем при удалении опухолей без внедрения в дно - 42,9 %. В этих условиях нам трудно дать однозначную практическую рекомендацию для хирургов по радикальности удаления опухоли данной локализации. Исходя из нашего двухфакторного анализа летальных исходов, удаление солидных гемангиобластом во всех случаях предпочтительней производить максимально радикально по принципам хирургического удаления артерио -венозных мальформаций:

1) опухоль должна удаляться единым блоком;

2) все сосуды, питающие опухоль должны быть коагулированы и пересечены как можно ближе к ее поверхности;

3) дренирующие вены должны быть выключены из кровотока только на конечной стадии удаления опухоли.

Однако только сам хирург, опираясь на собственный опыт и представления о хирургической и функциональной дозволенности, может определить ту грань, когда нужно остановиться и пожертвовать степенью радикализма в пользу лучшего послеоперационного качества жизни пациента. Мы считаем, что необходимо руководствоваться принципом «разумного радикализма», то есть стремление к повышению радикальности не должно идти в разрез с ожидаемым послеоперационным состоянием больного и прогнозируемой степенью неврологического дефицита.

При другой локализации опухоли (вне ствола головного мозга) повышение радикальности не ведет к увеличению показателей летальности и может считаться оправданным.

Также было отмечено достоверное статистическое различие развития летального исхода в зависимости от пола пациентов. Показатели летальности у мужчин достоверно выше, чем у женщин. При анализе этого фактора, каких-либо корреляций с другими факторами, достоверно влияющих на прогноз оперативного лечения, отмечено не было. Таким образом, можно предположить, что исход оперативного вмешательства может зависеть от влияния гормонального фона организма.

Проведенный анализ выявил влияние объема опухоли на исход оперативного вмешательства. Прогностическое значение также имеет взаимоотношение опухоли с паренхимой вещества головного мозга, которое можно определить по данным КТ и МРТ. В случаях небольшого объема опухолевого узла и его «четких» границ, прогноз более благоприятный, чем в случаях, когда гемангиобластомы достигают больших размеров и «инфильтрируют» мозговую ткань. Объяснение данного факта может быть следующим: прежде всего, небольшие размеры опухоли и ее «четкие» границы позволяют хирургу удалить ее целиком единым блоком. В случаях длительно растущих опухолей, которые достигают больших размеров, границы между ней и тканью мозга сглаживаются, что заставляет хирурга прибегать к удалению опухоли по частям. Это в свою очередь приводит к профузному кровотечению, в условиях которого резко возрастает риск коагуляции мозговых сосудов и снижается радикальность удаления. Однако, несмотря на статистическую достоверность каждого фактора по отдельности, их двухфакторный сравнительный анализ показал, что при «четких» границах, размер солидного узла не влияет на летальность. При «нечетких» границах летальность в группе пациентов с большим размером опухоли в 2 раза преобладает над таковой при небольшом размере опухоли. Однако статистически достоверной разницы между группами не получено, что может быть объяснено незначительным количеством наблюдений.

Каких-либо закономерностей или статистически достоверных корреляций между первичными симптомами заболевания и показателями летальности не установлено. Наблюдался лишь незначительно более высокий процент летальности у больных с синдромом пирамидной недостаточности, что может объясняться близким расположением опухоли к стволу головного мозга. Следовательно, характеристика первых признаков проявления гемангиобластом ЗЧЯ не может рассматриваться в качестве прогностического признака.

Полученные данные установили преобладание летальности в группе больных до 30 лет, а также у пациентов, чья интраоперационная кровопотеря в ходе удаления опухоли составила более 1000 мл. В литературе данные факты не освещаются, а вместе с этим отсутствует анализ возможных причин неблагоприятного исхода у этих больных. Наши дальнейшие исследования показали, что эти критерии, скорее всего косвенные и сочетаются другими статистически значимыми факторами.

Так анализ возрастного фактора выявил прямую зависимость от локализации процесса. Преобладание у молодых пациентов гемангиобластом ствола головного мозга, статистически достоверно повышает риск развития у них летального исхода. Солидная консистенция опухоли также оказывает значительно большее влияние на развитие летального исхода у молодых, чем у старших пациентов - 40 % и 24, 1%, соответственно. Несмотря на статистически недостоверную разницу между группами (р > 0,1), из-за незначительного числа наблюдений нельзя полностью отрицать роль солидного компонента, как фактора, влияющего на летальность у молодых.

Объем кровопотери более 1000 мл имеет статистическое подтверждение и может быть рассмотрен как самостоятельный критерий, достоверно влияющий на исход операции. Однако, с другой стороны, было выявлено его сочетание с четырьмя другими высоко статистическими факторами: типом опухоли, тактикой удаления, объемом и характером роста опухоли.

На основании полученных катамнестических данных был проведен анализ зависимости частоты возникновения продолженного роста от степени радикальности и лучевой терапии. Наибольшее число продолженного роста опухолей наблюдалось после их неполного удаления - 15,2 %. В 1,9 % случаях отмечался рецидив опухоли после ее тотального удаления. Различие между двумя группами статистически достоверно — р < 0,0008.

Дальнейший анализ случаев продолженного роста опухоли в зависимости от проведения лучевой терапии показал, что из 15 пациентов прошедших курс дистанционной гамма-терапии, продолженный рост опухоли наблюдался только у 1 пациента с болезнью Гиппеля-Линдау. Процент рецидивирования в этой группе больных (неполное удаление + лучевая терапия) составил - 6,7 %. В оставшейся группе из 29 человек с неполным удалением опухоли и не получивших лучевую терапию в послеоперационном периоде, продолженный рост был отмечен у 6 пациентов - 20,4 %.

Данные последних лет предоставляют довольно противоречивые мнения об эффективности местной лучевой терапии, при этом рандомизированных статистических исследований, подтверждающих или опровергающих необходимость радиологического лечения нет [71]. И в нашем случае при сравнении этих двух групп пациентов, статистической достоверности получено не было - р = 0,2, хотя и наблюдалось явное снижение числа рецидивов после облучения.

Таким образом, нам удалось выявить основные факторы, при которых наиболее высока вероятность развития летального исхода после удаления гемангиобластом ЗЧЯ в послеоперационном периоде. Из анализа этих факторов понятно, что уменьшение послеоперационной летальности может быть обеспечено путем повышения уровня диагностики гемангиобластом и техники их оперативного удаления.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Леонов, Максим Александрович, 2004 год

1. Ахадов Т.А. Магнитно-резонансная томография головного мозга при опухолях. Москва. «Наука». 2003, 330 стр.

2. Вирозуб И.Д. «Опухоли мозжечка». Киев, 1970 г.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Прогностика, 1999. 455с.

4. Иргер И.М. «Клиника и хирургическое лечение опухолей мозжечка». Медгиз, 1959.

5. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н. Компьютерная томография в нейрохирургической клинике. М.: Медицина. 1985. 296 стр.

6. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Озерова В.И., Пронин И.Н. Нейрорентгенология детского возраста. Москва, «Антидор», 2001, стр. 436.

7. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Пронин И. Н. «Магнитно -резонансная томография в нейрохирургии». Москва. «Видар», 1997, 260 -263.

8. Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Голанов А.В. и др. Медицинская визуализация. 2000. - № 1. - С. 18 - 25.

9. Красовский Е.Б. «Внутричерепные ангиоретикулосаркомы (топография и гистология)». Вопросы нейрохирургии, 1951, 6, 27 35.

10. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. «Атлас опухолей центральной нервной системы». Санкт-Петербург. 1998,148- 158.

11. Минцер О.П., Угаров Б.Н., Власов В.В. Методы обработки медицинской информации. Киев, 1982,160 с.

12. Озерова В.И. Диагностика гидроцефалии и мальформаций у детей. Диссертация д-ра мед. наук Москва, 1995, стр. 242.

13. Подопригора А.Е., Пронин И.Н., Фадеева Л.М. Протонная магнитно -резонансная спектроскопия в диагностике опухолевых и неопухолевыхпоражений головного мозга. Вопросы нейрохирургии. 2000. - № 3. - С. 17 -21.

14. Пронин И.Н. КТ и МРТ диагностика супратенториальных астроцитом. Диссертация д-ра мед. наук. М.: Москва 1998 - 295 стр.

15. Пронин И.Н., Корниенко В.Н., Голанов А.В., Коршунов А.Г., Родионов П.В. Послеоперационная оценка радикальности удаления глиобластом больших полушарий головного мозга. Вопросы нейрохирургии, 2003, №4, стр. 17-27.

16. Смирнов Л.И. «К гистологической характеристике опухолей мозговых оболочек. Сообщение II. Опухоли из тканей эмбриональных стадий мозговых оболочек». Вопросы нейрохирургии, 1940, 4, 5, 3 22.

17. Смирнов Л.И., Торопова М.Н. Тр. Всеукр. Псих. Невр. Акад. 1935. -№ 4 - С. - 7 - 40.

18. Федоров С.Н. Вертебральная ангиография при опухолях головного мозга. Диссертация канд. мед. наук. Москва 1965.

19. Цымбалюк В.И., Грязов А. Б. Морфологические типы гемангиобластом задней черепной ямки по данным магнитно-резонансной томографии. Бюллетень Украинской Ассоциации Нейрохирургов. 1998, № 7, стр. 42 44.

20. Шатуновский Н.Е. Ангиоретикулома субтенториальных отделов мозга как проявление системного ангиоретикуломатоза. Диссертация кан. мед. наук., Москва, 1987.

21. Шмидт Е.В. Ангиоретикулома головного мозга. Медгиз 1955 -Москва.

22. Шмидт Е.В. Ангиоретикуломы головного мозга. Диссертация докт. мед. наук. Москва, 1951.

23. Appoile I., Biasizzo Е., De Colle М.С. et al. Multifocal hemangioblastoma: Usefulness of MR examination with a high dose of contrast medium and late acquisition. Ibid. 10: 609 - 612,1997.

24. Archer С., Roberson G., Taverns J. et al. Posterior medullary hemangioblastoma. Radiology 1972, 103: 323 8.

25. Baehring J.M., Bannykh S. Images in neuro-oncology. Nemangioblastoma. J. Neurooncol (Netherlands), Nov 2003, 65 (2), p. 125.

26. Berblinger W. Zur Auffassung von ger sogenannten v. Hippelschen Krankheit der Netzhaut (Capillares Hamangion im verlangerten Mark). A. von Graefes Arch Ophthalmol 1922; 110: 395 414.

27. Bleistein M., Geiger K., Franz K. et al. Transthiretin and transferrin in hemangioblastoma stromal cells. Pathol Res Pract 2000 196: 675 81.

28. Bohling Т., Haltia M., Rosenlof K. et al. Erythropoietin in capillary hemangioblastoma. Acta Neuropathol (Berl) 74: 324 328, 1987.

29. Bohling Т., Turunen O., Jaaskelainen J. et al. Ezrin expression in stromal cells of capillary hemangioblastoma. An immunohistochemical survey of brain tumors. Am J Pathol 1996 Feb 148: 367 73.

30. Bohling Т., Hatva E., Kujala M. et. al. Expression of growth factors and growth factor receptors in capillary hemangioblastoma. J Neuropathol Exp Neurol 55: 522-527,1996.

31. Brandt R. Zur Frage der Angiomatosis retinae. A. von Graefes Arch Ophthalmol 1921; 106: 127 165.

32. Brauch H., Kishida Т., Glavac D. et. al. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region in Germany: evidence for a founder effect. Hum Genet 95: 551 556,1995.

33. Bret P., Streichenberger N., Guyotat J. Metastasis of renal carcinoma to a cerebellar hemangioblastoma in a patient with von Hippel-Lindau disease: a case report. Br J Neuroserg 1999, Aug 13:413-6.

34. Brodkey J.A, Buchignani J.A. et al. Hemangioblastoma of the radial nerve: case report. Neurosurgery 1995 Jan 36: 198 200.

35. Brown D.F., Gazdar A.F., White C.L. et. al. Human telomerase RNA expression and MIB-1 (Ki-67) proliferation index distinguish hemangioblastomasfrom metastatic renal cell carcinoma. J Neuropathol Exp Neurol 56: 1349 1355, 1997.

36. Carpenter G., Schwarz H.G., Walker A.E. Neurogenic polycythemia. Ann Intern Med 1943; 19: 470-81.

37. Chandler H., Friedman W. Radiosurgery treatment a hemangioblastoma: case report. Neurosurgery 1994 Feb 34: 353 5.

38. Chang S., Meisel J., Hancock S.L. et al. Treatment of hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease with linear accelerator-based radiosurgery. Neurosurgery 1998 - Vol. 43 - P. 28-34.

39. Chazono M., Shiba R., Funasani H. et al. Hemangioblastoma of the L-5 nerve root: case illustration. J.Neurosurgery 1999, 90 (1 Suppl): 160.

40. Chen F., Kishida Т., Yao M. et al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat 1995 5:66-75.

41. Cho S.K., Na D.G., Ryoo J.W., Roh H.G. et al. Perfusion MR imagin: clinical utility for the differential diagnosis of various brain tumors. Korean J Radiol, 2002, Jul Sep, №3 (3), p. 171 - 179.

42. Choyke P.L., Glenn G.M., Walther M.M. et al. Von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features. Radiology 194: 626 642, 1995.

43. Clifford S.C., Cockman M.E., Smallwood A.C. et al. Contrasting effects on HIF-l alpha regulation by disease-causing pVHL mutations correlate with patterns of tumourrigenesis in von Hippel-Lindau disease. Hum Mol Genet 2001 Vol 10: 1029 -38.

44. Cobb C., Youmans J. Sarcomas and neoplasms of blood vessels, in Youmans Ж (ed): Neurological Surgery. A comprehensive reference guide to the diagnosis and management of neurosurgical problems, ed 3. Philadelphia: WB Saunders 1990.- P. 3152 - 3159.

45. Constans J-P., Meder F., Maiuri F. et al. Posterior fossa hemangioblastomas. Surg. Neurol, 1989, 25: 269 275.

46. Conway J.E., Dean Chou B.S. et al. Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel-Lindau syndrome and sporadic disease. Neurosurgery, V.48, №1, January 2001, p. 55 63.

47. Cramer F., Kimsey W. The cerebellar hemangioblastoma. Review of fifty-three cases with special reference to cerebellar cysts and the association of polycythemia. Arch. Neurol. Psych. 1952. V.6, номер 2 p. 237 252.

48. Crockard H., Barnard R., Isaacson P. Metastasis of carcinoma to hemangioblastoma cerebelli: case report. Neurosurgery, 1988, Sep 23: 382 4.

49. Crossey P.A., Richards F.M., Foster K. et. al. Identication of intragenic mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene and correlation with disease phenotype. Hum Mol Genet 3: 1303 1308, 1994.

50. Cushing H. Intrakranielle tumoren. Berlin, 1935.

51. Cushing H., Bailey P. Tumors arising from the bloodvessels of the brain. -Springfield: Thomas, 1928. p. 219.

52. David M., Thieffry S., Askenazy H. Angiome du bulbe coexistant avec un angiome du cervelet. Ablation. Syndrome dataxie post-operatoire. Guerison. Rev. Neurol. 1936, 66: 109-120.

53. Davis L. The principles of neurological surgery. London, Kimpton. 1946. -p. 540.54. de la Monte S.M., Horowitz S.A. Hemangioblastoma: clinical and histopathological factors correlated with recurrence. Neurosurgery 25: 695 698, 1989.

54. Decker D., Decker V., Herskovic A. et. al. Brain metastases in patients with renal cell carcinoma: prognosis and treatment. J Clin Oncol 2: 169 173, 1984.

55. Decker H.J., Weidt E.J., Brieger J. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. A rare and intriguing disease opening new insight into basic mechanisms of carcinigenesis. Cancer Genet Cytogenet 93: 74 83, 1997.

56. Diehl P.R., Symon L. Supratentorial intraventricular haemangioblastoma:case report and review of literature. Surg. Neurol, 1981, 15: 435 443.

57. Djindjian M. Successful removal of a brainstem hemangioblastoma. Surg. Neurology 1986. - Vol. 25 - P. 97 - 100.

58. Eisenhofer G., Lenders J.W.M., Linehan W.M. et al. Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type-2. N Engl J Med 340: 1872- 1879, 1999.

59. Eskridge J.M., McAuliffe W., Harris B. et al. Preoperative endovascular embolization of craniospinal hemangioblastomas. AJNR Am J Neuroradiol 1996 Mar 17: 525-531.

60. Filling-Katz M.R., Choyke P.L., Oldfield E. et al. Central nervous system involvement in von Hippel-Lindau disease. Neurology 41:41 46, 1991.

61. Fukushima Т., Sakamoto S., Iwasa M. et al. Intramedullary hemangioblastoma of the medulla. Neurol Med Chir (Tokyo) 1998; 38: 489 98.

62. Gay P., Litchy W., Cascino T. Brain metastasis in hypernephroma. J. Neurooncol 5: 51 56, 1987.

63. Glasker S., Bender B.U., Apel T.W. et al. Reconsideration of biallelic inactivation of the VHL tumor suppressor gene in hemangioblastoma of the central nervous system. J Neurol Neurosurgery Psychiatry 70: 644 648, 2001.

64. Glenn G.M., Daniel L.N., Choyke P. et. al. Von Hippel-Lindau (VHL) disease: distinct phenotypes suggest more then one mutant allele at the VHL locus. Hum Genet 87: 207-210, 1991.

65. Glenn G.M., Linehan W.M., Hosoe S. et. al. Screening for Hippel-Lindau disease by DNA polymorphism analysis. JAMA 267: 1226-1231, 1992.

66. Greenberg M.S. Handbook of Neurosurgery. Fifth edition, 2001. P. 439 -441.

67. Hamazaki S., Nakashima H., Matsumoto K. et al. Metastasis of renal cell carcinoma to central nervous system hemangioblastoma in two patients with von Hippel-Lindau disease. Pathol Int. 2001 Dec 51: 948 953.

68. Harth M., Andre J.M., Djindjian R. et al. Intraspinal hemangioblastomas (in French). Neurochirurgie 21 (Suppl 1): 1 136, 1975.

69. Hashimoto K., Nozaki K., Kikuchi H. Cerebellar hemangioblastoma with intracystic hemorrhage case report. Neurol Med Chir (Tokyo), 1995, Jul 35: 458 -461.

70. Helle Т., Conley F., Britt R. Effect of radiation therapy on hemangioblastoma: a case report review of the literature. Neurosurgery, 1980 Jan 6: 82 86.

71. Heppner C., Kester M.B., Agarwal S.K. et al. Somatic mutations of the MENI gene in parathyroid tumours. Nat. Genet, 16: 375 378, 1997.

72. Horton J.A., Eelkema E. Et al. Preoperative embolization of a hemangioblastoma. AJNR Am J Neuroradiol, 1989. 10: 203.

73. Horton W.A., Wong V., Eldridge R. Von Hippel-Lindau disease: clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med 136: 769 777,1976.

74. Hotta H., Uede Т., Morimoto S. et al. Optic nerve hemangioblastoma. Case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 1989 Oct 29: 948 52.

75. Isaka Т., Horibt K., Nakatani S. et al. Hemangioblastoma of the third ventricle. Neurosurgery Rev 1999 Oct 22: 140-4.

76. Jackson J.H. A series of cases illustrative of cerebral pathology. Cerebral tumour. Medical Times and Gazette, London 1872, 2: 541 544.

77. Jawahara A., Kondziolka D., Garces Y. et al. Stereotactic radiosurgery for hemangioblastomas of the brain. Acta Neurochir (Wien) 2000 142: 641 4.

78. Jeffreys R. Clinical and surgical aspects of posterior fossa hemangioblastoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975; 38: 105 11.

79. Jeffreys R.V., Napier J., Reynolds S.H. Erythropoietin levels in posterior fossa hemangioblastoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 38: 112-119, 1975.

80. Jones P.A., Laird P.W. Cancer epigenetics comes of age. Nat. Genet, 21: 163 167, 1999.

81. Jung R. Uberdie Angiome Lindau als eine charakteristische Gruppe unter den Kleinhirntumoren. Arch. Psych. U. Nervenkr., 1955, 5: 580 626.

82. Jurco S., Nadji M., Harvey D.G. et al. Hemangioblastomas: histogenesis of the stromal cell studied by immunocytochemistry. Hum Pathol 1982 Jan 13: 13 -8.

83. Kamb A., Herlyn M. Malignant melanoma, in Vogelstein B, Kinzler KW (eds): The Genetic Basis of Human Cancer. New York: McGraw-Hill, 1998, pp 507-518.

84. Karnofsky D. A., Abelmann W.H, Cravez L.F. The use of nitrogen mustards in the palliattiv treatment of carcinoma, with special reference to bronhogenic carcinoma. Cancer. 1948. - V.l (p. 634-656).

85. Kasarkis E.J., Tibbs P.A., Lee C. Cerebellar hemangioblastoma symptomatic during pregnancy. Neurosurgery 22: 770 772, 1988.

86. Kerr DJ, Scheithauer BW, Miller GM, et al. Hemangioblastoma of the optic nerve: case report. Neurosurgery 1995 Mart 36: 573 80.

87. Kikuchi K., Kowada M., Sasaki J., Yanagida N. Cerebellar hemangioblastoma associated with fatal intratumoral hemorrhage: report of an autopsied case. No Shinkei Geka, 1994, Jul 22: 593 597.

88. Knudson A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes. Cancer Res., 45: 1437- 1443, 1985.

89. Koch K. Beitragen zur Pathologie der Bauchspeicheldruse. Virchows Arch Pathol Anat 1913; 214: 180 206.

90. Kohno K., Matsui S., Nishiazaki A. et al. Successful total removal of intramedullary hemangioblastoma from the medulla oblongata. Surg Neurology -1993.-Vol. 39.-P. 25-30.

91. Latif F., Tory K., Gnarra J. et al. Identification of the von Hippel-Lindau syndrome tumor suppressor gene. Science 260: 1317 1320,1993.

92. Lee J.Y., Dong S.M., Park W.S. et al. Loss of geterozygosity and somatic mutation of the VHL tumor suppressor gene in sporadic cerebellarhemangioblastomas. Cancer Res. 58: 504 508, 1998.

93. Lindau A. Studien uber Kleinhirncysten. Acta Pathol Microbiol Scand, 1926 Suppl. S. 1-128.

94. Loftus C.M., Marquardt M.D., Stein B.M. Hemangioblastoma of the third ventricle. Neurosurgery 1984 Jul 15: 67 72.

95. Lundin P., Pedersen F. Volume of pituitary macroadenomas: assessment by MRI. J. Comput Assist Tomogr 16: 519 528, 1992.

96. Maher E.R., Yates J.R., Harries R. et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 77: 1151 1163, 1990.

97. Marler J.J., Rubin J.B., Trede N.S. et al. Successful antiangiogenic therapy of giant cell hemangioblastoma with interferon alfa 2b: report of 2 cases. Pediatrics (United States), Feb 2002, 109 (2), p. 37.

98. Matsumura A., Maki Y., Munekata K., Kobayashi E. Intracerebellar hemorrhage due to cerebellar hemangioblastoma. Surg Neorol, 1985, Aug 24: 227 -230.

99. Melmon K.L., Rosen S.W. Lindau's disease: review of the literature and study of a large kindred. Am J Med 36: 595 617, 1964.

100. Meredith J., Hennigar G. Cerebellar hemangioblastomas: a clinico-pathologic study of 14 cases. Am Surg 1954. - Vol. 20 - P. 410 - 423.

101. Miller D.G., McCutcheon I.E. Hemangioblastomas and other uncommon intramedullary tumors. J. Neurooncology, 2000, May 47: 253 70.

102. Miller M.H., Tucker W.S., Bilbao J.M. Supratentorial haemangioblastoma associated with von Hippel-Lindau disease: case report and review of the literature. J Can Assoc Radiol, 1986,37: 35 37.

103. Murota Т., Symon L. Surgical management of hemangioblastomas of the spinal cord: a report of 18 cases. Neurosurgery 25: 699 708, 1989.

104. Nathan L., Satin A.J., Twickler D.M. Cerebellar hemangioblastoma complicating pregnancy. A case report. J Reprod Med 40: 662 664,1995.

105. Neumann H.P. Basic criteria for clinical diagnosis and genetic counseling in von Hippel-Lindau syndrome. Vasa 16: 220 226, 1987.

106. Neumann H.P., Eggert H.R. et al. Hemangioblastomas of the central nervous system. A 10-year study with special reference to von Hippel-Lindau syndrome. J. Neurosurgery, V.70, January 1989, p. 24 30.

107. Newton Т.Н. Anterior and posterior meningeal branches of vertebral artery. Radiology. 1968, 91: 271 279.

108. Niemela M., Lim Y., Soderman M. et al. Gamma knife radiosurgery in 11 hemangioblastomas. J. Neurosurgery 1996 Oct 85: 591 6.

109. Niemela M., Maenpaa H., Salven P. et. al. Interferon alpha-2a therapy in 18 hemangioblastomas. Clin Cancer Res 2001 Mar 7: 510 116.

110. Nishimoto A., Kawakami Y. Surgical removal of hemangioblastoma in the fourth ventricle. Surg. Neurol. 13: 423 427, 1980.

111. Okawara S-H. Solid cerebellar hemangioblastoma. J. Neurosurg. V.39. October, 1986 p. 514- 518.

112. Olivecrona H. The cerebellar angioreticulomas. J. Neurosurg. 1952, V.9, номер 4, p. 317-330.

113. Palmer J.J. Hemangioblastomas. A review of 81 cases. Acta Neurochirurgica 1972, 27: 125 148.

114. Pan L., Wang E., Wang Y. et al. Gamma knife radiosurgery for hemangioblastomas. Stereotact Funct Neurosurg 1998 Oct 70 Suppl 1: 179-86.

115. Panas F., Remy A. Anatomie pathologique de loeil. Paris: V. Adrien Delahaye et Cie Libraires Ed, 1879: 103.

116. Patrice S., Sneed P., Flickinger J. et al. Radiosurgery for hemangioblastoma: result of a multiinstitutional experinenc. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996. - Vol. 35 - P. 493 - 499.

117. Perlmutter I., Horrax G., Poppen J. Cystic hemangioblastomas of the cerebellum. End results in 25 verified cases. Surg Gynecol Obstet 1950. - Vol. 91-P. 89-99.

118. Quadery F.A., Okamoto К. Diffusion-weighted MRI of hemangioblastoma and other cerebellar tumors. Neuroradiology 2003, Apr., №45 (4), p. 212-219.

119. Race G.J., Finney J.W., Mallams J.T. et al. Hematopoietin stimulating effect of a cerebellar hemangioblastoma. JAMA 187: 150 151, 1964.

120. Raghavan R., Krumerman J., Rushing E.J. et al. Recurrent (nonfamilian) hemangioblastomas involving spinal nerve roots: case report. Neurosurgery 2000 Dec 47: 1443 8.

121. Rawe S.E., Van Gilder J.C., Rothman S.L.G. Radiographic diagnostic evaluation and surgical treatment of multiple cerebellar, brain stem, and spinal cord hemangioblastomas. Surg. Neurol. 9: 337 341, 1978.

122. Richards F.M., Crossey P.A., Phipps M.E. et al. Detailed mapping of germline deletions of the von Hippel-Lindau syndrome tumor suppressor gene. Hum. Mol. Genet. 3: 595 598, 1994.

123. Richmond B.K., Schmidt J.H. Congenital cystic supratentorial hemangioblastoma. Case report. J Neurosurg 1995 Jan 82:1 113-5.

124. Robinson R.G. Aspects of the natural history of cerebellar hemangioblastomas. Acta Neurol Scand 41: 372 380, 1966.

125. Rosenthal G., Israel Z., Umansky F. Metastatic brain adenocarcinoma masquerading as recurrent hemangioblastoma. Acta Neurochir (Wien) 1998, 140: 1207-8.

126. Roussy G., Oberling C. Les tumoures angiomateuses des centres nereux. Presse Med. 1930. - Vol. 38, № 4. - p. 179-185.

127. Rubinstein L.G. Tumors of the Central Nervous System. Washington DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1972, pp. 235-241.

128. Rubio A., Meyers S.P., Powers J.M. et al. Hemangioblastoma of the optic nerve. Hum Pathol 1994 Nov 25: 1249 51.

129. Russell D.S., Rubinstein L.J. Pathology of tumors of the nervous system. Sixth edition. 1998. Chapter 14. Tumors of vascular origin. P. 239 256.

130. Saitoh H. Distant metastasis of renal adenocarcinoma. Cancer 48: 1487 — 1491, 1981.

131. Sajadi A., de Tribolet N. Unusual locations of hemangioblastomas. Case illustration. J. Neurosurgery, 2002, Sep 97: 3 p.727.

132. Sanford R.A., Smith R.A. Hemangioblastoma of the cervicomedullary junction. Report of three cases. J. Neurosurgery 64: 317 321.

133. Schuback A. Uber die Angiomatosis des Zentralnervensistems (Lindauschen Krankheit). Ztschr Ges Neurol Psychiat, 1927, 110: 359 362.

134. Seinzinger B.R., Rouleau G.A., Ozelius L.G. et al. Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma. Nature 332: 268 269, 1988.

135. Silver M., Hennigar G. Cerebellar hemangioma (hemangioblastoma). A clinicopathological review of 40 cases. J. Neurosurgery 1952. - Vol. 9 - P. 484 -194.

136. Silverberg G.D., Reitz B.A., Ream A.K. Hipothermia and cardiac arrest in the treatment of giant aneurysms of the cerebral circulation and hemangioblastoma of the medulla. J. Neurosurg. 1981, 55: 337-346.

137. Singounas E. Hemangioblastomas of the central nervous system. Acta Neurochir 1978. - Vol. 44 - P. 107 - 113.

138. Smalley S., Schomberg P., Eare J. et al. Raditherapeutic conciderations in the treatment of hemangioblastomas the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys- 1990.-Vol. 18.-P. 1165-1171.

139. Standard S. C., Ahuja A., Livingston K. et. al. Endovascular embolization and surgical axcision for the treatment of cerebellar and brain stem hemangioblastomas. Surg. Neurol. 1994; 41: 405-410.

140. Stratmann R., Krieg M., Haas R. et. al. Putative control of angiogenesis in hemangioblastomas by the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. J Neuropathol Exp Neurol 56: 1242-1252,1997.

141. Sung D., Chang C., Harisiadis L. Cerebellar hemangioblastomas. Canser 1982. - Vol. 49 - P. 553 - 555.

142. Symon L., Murota Т., Pell M., Bordi L. Surgical management of haemangioblastoma of the posterior fossa. Acta Neurochirurgica (Wien), 1993, 120: 103- 110.

143. Takeuchi S., Tanaka R., Fujii Y. et al. Surgical treatment of hemangioblastomas with presurgical endovascular embolization. Neurol Med Chir (Tokyo) 2001 May 41: 246-251.

144. Tampieri D., Leblanc R., TerBrugge K. Preoperative embolization of brain and spinal hemangioblastomas. Neurosurgery 1993 Sep 33: 502 505.

145. Tory K., Brauch H., Linehan M. et al. Specific genetic change in tumors associated with von Hippel-Lindau disease. J Natl Cancer Inst. 81: 1097 1101, 1989.

146. Tse J.Y.M., Wong J.H.C., Lo K.W. et al. Molecular genetic analysis of the von Hippel-Lindau syndrome suppressor gene in familial and sporadic cerebellar hemangioblastomas. Am J Clin Pathol. 107: 459 466, 1997.

147. Vatsal D.K., Husain M., Husain N., Chawla S. et. al. Cerebellar hemangioblastoma simulatin arachnoid cyst on imagin ann surgery. Neurosurg Rev 2002 Mar, № 25 (1-2), p. 107 109.

148. Vazquez-Anon V., Botella C., Beltran A. Preoperative embolization of solid cervico-medullary junction hemangioblastoma: report of two cases. Neuroradiology, 1997, 39: 86-89.

149. Velthoven V.V., Reinacher P.C., Klisch J. et al. Treatment of intramedullary hemangioblastomas, with special attention to von Hippel-Lindau disease. Neurosurgery, V. 53, December 2003, p. 1306 — 1314.

150. Vinuela F., Dion J., Duckwiler G. et al. Combined endovascular embolization and surgery in the management of the cerebral arterio-venous malformations: experience with 101 cases. J. Neurosurgery, 1991, 75: 856 864.

151. Von Hippel E. Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Albrechtvon Graefes Arch Ophthalmol 1904; 59: 83 87.

152. Von Hippel E. Vorstellung eines Patienten mit einer sehr ungewohnlichen Netzhaut. XXIV Versammlung der ophthalmologischen Gesellschaft (Heidelberg 1895). Wiesbaden: J.F. Bergmann Verlag, 1896:269.

153. Vortmeyer A.O., Gnarra J.R., Emmert-Buck M.R. et al. Von Hippel-Lindau gene deletion detected in the stromal cell component of a cerebellar hemangioblastoma associated with von Hippel-Lindau disease. Hum Pathol. 28: 540 543, 1997.

154. Waldmann T.A. Polycythemia and cancer. Fifth National Cancer Cjnference Proceedings, Philadelphia 1964. Philadelphia and Toronto: JP Lippincot, 1965: 437-43.

155. Wanebo J.E., Lonser R.R., Glenn G.M. et. al. The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with Hippel-Lindau disease. J. Neurosurg. V. 98, January 2003, p. 82 94.

156. Wang C., Zhang J., Liu A., Sun B. Surgical management of medullary hemangioblastoma. Report of 47 cases. Surg. Neurol., 2001, 56: 218 227.

157. Weil R., Lonser R., DeVroom H. et al. Surgical management of brainstem hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease. J. Neurosurgery — 2003.-Vol. 98.-P. 95-105.

158. Weil R.J., Vortmeyer A.O., Zhuang Z. et al. Clinical and molecular analysis of disseminated hemangioblastomatosis of central nervous system in patients without von Hippel-Lindau disease. J. Neurosurgery 96: 775 787, 2002.

159. Whaley J.M., Naglich J., Gelbert L. et. al. Germ-line mutations in the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene are similar to somatic von Hippel-Lindau aberrations in sporadic renal cell carcinoma. Am J Hum Genet 55: 1092 — 1102, 1994

160. Wisoff H.S, Suzuki Y., Llena J.F. et al. Extramedullar hemangioblastoma of the spinal cord. Case report. J.Neurosurgery 1978, 48: 461 -464.

161. Wizigmann-Voos S., Breier G., Risau W. et. al. Up-regulation of vascular endothelial growth factor and its receptors in von Hippel-Lindau disease-associated and sporadic hemangioblastomas. Cancer Res 55: 1358 1364, 1995.

162. Yamada S.M., Ikeda Y., Takahashi H., Teramoto A. Hemangioblastomas with blood supply from the dural arteries two case reports. Neurol Med Chir (Tokyo) 2000 Jan 40: 69 - 73.

163. Yang H., Kaelin W.G. Molecular pathogenesis of the von Hippel-Lindau hereditary cancer syndrome: implications for oxygen sensing. Cell Growth Differ 12: 447-455,2001.

164. Yasargil M.G., Antic J., Laciga R. et al. The microsurgical removal of intramedullary spinal hemangioblastomas: report of 12 cases and a review of the literature. Surg Neurol 6: 141 148,1976.

165. Zbar В., Kishida Т., Cheh F. et. al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease (VHL) gene in families from North Americs, Europe, and Japan. Hum Mutat 8: 348 357, 1996.