Резистентность гонококка к антибактериальным препаратам у больных неосложненной гонококковой инфекцией и механизмы ее развития тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Припутневич, Татьяна Валерьевна

• Припутневич, Татьяна Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Припутневич, Татьяна Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Современные представления о лечении гонореи и проблемах резистентности гонококка к АМП (обзор литературы).

1.1. Эпидемиология гонококковой инфекции.

1.2. Молекулярно - биологическая характеристика возбудителя гонореи.

1.3. Генотипы гонококка - их распространенность и взаимосвязь с резистентностью к АМП и течением гонореи.

1.4. Система типирования штаммов N.gonorrhoeae.

1.5. Методы определения чувствительности гонококка к антимикробным препаратам.

1.6. Современные принципы и подходы к терапии гонококковой инфекции.

1.7. Анализ резистентности гонококка к антимикробным препаратам и механизмы ее развития.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинический материал.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Определение чувствительности гонококка к антимикробным препаратам.

2.4. Молекулярно - генетические методы исследования штаммов N.gonorrhoeae.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Клинические и лабораторные аспекты гонококковой инфекции обследуемых больных.

3.1. Ретроспективный анализ клинико-анамнестических данных пациентов с гонококковой инфекцией.

3.2. Разработка системы сбора и доставки клинического и биологического материала; совершенствование отечественных питательных сред для культивирования гонококков из клинического материала.

3.3. Сравнение результатов лечения гонококковой инфекции с полученными данными чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам.

3.4. Анализ региональных различий антибиотикорезистентности гонококков к основным АМП, применяемым на территории РФ.

Глава 4.Результаты молекулярно - генетических методов исследования штаммов N. gonorrhoeae.

4.1. Результаты секвенирования рог гена штаммов N. gonorrhoeae.

4.2. Сопоставление данных типирования с полученными результатами антибиотикорезистентности гонококка и анализом клинического обследования больных гонореей.

4.3. Результаты анализа изучения молекулярно -биологических механизмов формирования резистентности гонококков к различным группам антибактериальных препаратов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Резистентность гонококка к антибактериальным препаратам у больных неосложненной гонококковой инфекцией и механизмы ее развития»

Актуальность проблемы:

Инфекции, передаваемые половым путем (ШИШ), несмотря на растущий уровень жизни, остаются важной медико-социальной проблемой как в развитых, так и в развивающихся странах. Согласно данным ВОЗ в мире ежегодно регистрируется более 340 млн. больных ИППП [30]. В России количество зарегистрированных случаев ИППП в 2003 году составило 933579 человек [48].

Одной из наиболее распространенных инфекций является гонорея.

Ежегодно в мире регистрируется около 60 миллионов случаев этого заболевания, а в России за 2003 год было зарегистрировано 117 572 или 82,5 случаев на 100 ООО населения [31, 46, 48].

Гонорея, несмотря на наличие эффективных противогонококковых препаратов, считается трудно контролируемым заболеванием: во многом этому способствуют сложившаяся в России и странах СНГ экономическая и демографическая ситуация (снижение социально — экономического уровня жизни населения, создание рынка интимных услуг, наличие неконтролируемых миграционных потоков населения). Отчасти распространению инфекции способствует отсутствие возможностей применения современных методов выявления и типирования N. gonorrhoeae [30].

В диагностике гонореи ведущими остаются бактериоскопический и бактериологический методы, однако не всегда и не везде проводится куль-туральная диагностика гонореи, что создает дополнительные трудности в разработке системы контроля за распространением этой инфекции [11].

Существенным недостатком в микробиологической диагностике гонореи является отсутствие регионального мониторинга чувствительности гонококков к применяемым антибиотикам и штаммовой идентификации N.gonorrhoeae. Это приводит к увеличению процента мультирезистентных штаммов возбудителя, к изменению их биологических свойств, как следствие возрастает количество рецидивов и неуспехов в применении традиционной терапии.

В настоящее время для лечения гонококковой инфекции применяются различные антибактериальные препараты (пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, фторхинолоны и др.), и хотя эффективность существующих методов лечения остается высокой, чувствительность гонококка к наиболее активно применяемым антибиотикам за последние годы значительно снизилась [4, 12, 13, 19, 22, 26,31]. Участились случаи рецидивов и осложнений после лечения [10,24,26,28,31,36].

Несмотря на большую медицинскую и социальную значимость гонореи и появление в мировой литературе еще с середины 70-х годов сообщений о выделении штаммов гонококка, устойчивых к пенициллину, тетрациклину, а с начала 90-х и к фторхинолонам [28, 58, 59, 64, 67, 69, 72, 100, 104, 159], в России проводились лишь единичные исследования по изучению чувствительности гонококков к антибактериальным препаратам [8, 24, 29, 36, 46]. Это связано с фактическим отсутствием как культуральной диагностики, так и стандартов по исследованию антибиотикорезистентности.

Современное развитие медицины подразумевает использование во врачебной практике новых методов и подходов к диагностике и лечению гонококковой инфекции.

Сегодня в мире разработана и применяется система типирования штаммов, основанная на биологических и иммунологических характеристиках возбудителя (A\S типирование). В основу этого подхода положено определение типа питания (ауксотипа) и серотипа возбудителя [123].

Наиболее информативным подходом к генотипированию N.gonorrhoeae признано мультилокусное секвенирование Рог I гена, что позволяет дискриминировать клинические изоляты гонококка аналогично определению серотипа. В ходе подобных исследований появляется возможность контролировать эпидемиологическую картину распространения гонококковой инфекции, проводить сравнительную характеристику гетерогенности популяции

N.gonorrhoeae в разных географических регионах, отслеживать генетиче7 скую изменчивость штаммов гонококка в ходе культивирования, при заражении полового партнера, при проведении курса антибиотикотерапии [21, 33].

Штаммовое типирование и проведение комплексного определения чувствительности к наиболее применяемым в настоящее время антимикробным препаратам позволит оценить эпидемиологическую картину распространения гонококковой инфекции и разработать стандартные протоколы лабораторного обследования и терапии пациентов [21, 30].

Таким образом, целью настоящего исследования явилось: Разработать методические подходы к лечению гонококковой инфекции с учетом данных регионального микробиологического мониторинга резистентности и характера генных мутаций гонококка, выделенного от больных гонореей в различных регионах РФ.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать систему сбора и доставки клинического и биологического материала для исследования на гонококковую инфекцию из регионов Ррс-сийской Федерации. Усовершенствовать методы выделения и сохранения чистой культуры N. gonorrhoeae;

2. Изучить уровень резистентности N. gonorrhoeae к различным АМП применяемым для лечения гонококковой инфекции на территории РФ;

3. Сопоставить клинико-микробиологические результаты лечения гонококковой инфекции антибактериальными препаратами с результатами лабораторных исследований по определению к ним чувствительности N.gonorrhoeae;

4. Провести сравнительное генотипирование штаммов N. gonorrhoeae, полученных от больных из различных регионов РФ, а также определить характер генных мутаций, ассоциированных с устойчивостью к различным АМП;

5. На основании полученных данных разработать принципы адекватного лечения гонококковой инфекции антибактериальными препаратами в различных регионах РФ.

Научная новизна работы:

Впервые получены сравнительные данные по изучению частоты выявления резистентных к АМП штаммов N. gonorrhoeae в различных регионах/РФ;

Впервые проведены сравнительные исследования по серот и генотипированию штаммов N.gonorrhoeae, выделенных от больных гонореей из различных регионов РФ;

Впервые разработаны принципы адекватной терапии гонококковой инфекции антибактериальными препаратами основанные на данных регионального исследования антибиотикорезистентности штаммов возбудителя гонореи.

Практическая значимость: разработана и внедрена в практическую деятельность отдела микробиологии ФГУ ЦНИКВИ и лабораторий, принимавших участие в региональном мониторинге антибиотикорезистентности гонококка, учетно-отчетная форма (паспорт на штамм N.gonorrhoeae); создана компьютерная база данных штаммов N.gonorrhoeae, используемая в мониторинге за антибиотикорезистентностью гонококка; разработаны и внедрены в практическую деятельность бактериологических лабораторий, принимавших участие в региональном мониторинге за антибиотикорезистентностью гонококка, схемы - инструкции по забору и транспортировке клинического материала, по выделению и сохранению чистой культуры N.gonorrhoeae с использованием как отечественных, так и зарубежных питательных сред, а также по определению чувствительности гонококка к АМП; разработаны и внедрены в практическую деятельность учреждений участвующих в мониторинге практические рекомендации по лечению больных гонококковой инфекцией антибактериальными препаратами, с учетом уровня резистентности возбудителя в различных регионах РФ; ■ полученные результаты генотипирования, собранные в ходе проведения регионального мониторинга штаммов гонококка, могут в дальнейшем быть применены в молекулярной эпидемиологии для установления происхождения и путей передачи возбудителя. Точное определение серовара позволит прогнозировать возможность трансформации в диссеминированную форму заболевания, а также позволит сделать правильный выбор антибактериальных препаратов для лечения гонореи.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В результате проведенной работы разработаны схемы-инструкции по методам забора и транспортирования клинического материала, по выделению и сохранению чистой культуры N. gonorrhoeae, а также по определению чувствительности гонококка к АМП. Повышены селективные свойства отечественной питательной среды для выделения гонококка производства ФГУП НПО «Микроген», г. Ставрополь.

2. Изучен уровень антибиотикорезистентности штаммов N. gonorrhoeae на территории РФ, был отмечен высокий уровень устойчивости штаммов N.gonorrhoeae к пенициллину и,тетрациклину. К ципрофлоксацину и эритромицину отмечен средний уровень устойчивости. Цефтриаксон и спектино-мицин показали наибольшую активность по отношению к N.gonorrhoeae. Отмечены некоторые региональные особенности в профиле резистентности гонококка к АМП.

3. Проведено сопоставление данных клинического исхода гонококковой инфекции после лечения антибактериальными препаратами с результатами лабораторных исследований по определению чувствительности к ним N.gonorrhoeae, в результате чего обнаружена корреляция эффективности проведенной терапии с микробиологическим профилем резистентности гонококка к АМП. Выявлена зависимость между клинико

10 микробиологическими значениями исследования пенициллина, препаратов групп аминогликозидов и фторхинолонов и значениями МПК N.gonorrhoeae: при низких значениях МПК успех лечения отмечен у всех пациентов; при высоких значениях МПК у всех обследованных больных эффект лечения не наблюдался.

4. При проведении типирования выделенных штаммов N. gonorrhoeae, а также определения характера генных мутаций, обусловливающих устойчивость к различным АМП, был установлен характер генных мутаций, соответствующий известным механизмам развития антибиотикорезистентности гонококка.

5. Разработаны схемы лечения гонококковой инфекции антибактериальными препаратами с учетом профиля резистентности к ним N.gonorrhoeae в различных регионах РФ.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения:

Результаты проведенных исследований нашли отражение в практической деятельности НКДО ФГУ ЦНИКВИ г. Москвы, ККВД г. Хабаровска и Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунологии.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Научно - практической конференция ФГУ ЦНИКВИ. - Москва.- апрель 2003г.; 14 Международном конгрессе в Праге, посвященном проблемам клинической микробиологии,- Прага, 3 мая 2003г; На научном семинаре по проблемам ЗППП в CDC.- Атланта, январь 2005г.

В завершенном виде диссертационная работа обсуждена и одобрена на заседании Апробационной комиссии ФГУ ЦНИКВИ.- Москва, 22 февраля 2005 г.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав, включающих собственные исследования и их результаты, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Припутневич, Татьяна Валерьевна

ВЫВОДЫ:

1. Разработана и внедрена в практику система мониторинга за антибиотикорезистентностью гонококка на территории РФ. Усовершенствованы методы забора и транспортировки клинического материала от больного, выделения и сохранения чистой культуры N. gonorrhoeae, с последующим определением чувствительности к АМП, используемым в лечении гонореи.

2. По результатам проведенного микробиологического исследования отмечен высокий уровень устойчивости штаммов N.gonorrhoeae к пенициллину и тетрациклину. К ципрофлоксацину и эритромицину отмечен средний уровень устойчивости. Наиболее активными по отношению к N.gonorrhoeae оказались цефтриаксон и спектиномицин. Отмечены некоторые региональные особенности в профиле резистентности гонококка к АМП.

3. Выявлена зависимость между клинико-микробиологическими значениям исследования пенициллина, препаратов групп аминогликози-дов и фторхинолонов и значениями МПК N.gonorrhoeae: при низких значениях МПК успех лечения отмечен у всех пациентов; при высоких - у всех обследованных больных эффект лечения не наблюдался.

4. Сравнительное молекулярное типирование региональных штаммов N.gonorrhoeae, проведенное на основании нуклеотидного полиморфизма рог гена показало генетическую гетерогенность клинических изолятов в Российской популяции. Преобладание PIB серовара по данным генотипирования согласуется с высоким процентом мультирези-стентных штаммов N.gonorrhoeae. Определен соответствующий характер генных мутаций у резистентных к пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксацину штаммов.

5. На основании полученных данных разработаны практические рекомендации по лечению больных гонококковой инфекцией антибактериальными препаратами в соответствии с полученным региональным профилем резистентности к ним штаммов N.gonorrhoeae. Пенициллин и тетрациклин не могут быть рекомендованы для лечения гонореи в городах Хабаровске, Екатеринбурге, Москве. Ципрофлоксацин рекомендуется назначать только после определения к нему индивидуальной чувствительности выделенного от больного штамма гонококка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ТЕРАПИИ

ГОНОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ С УЧЕТОМ РЕГИОНАЛЬНОГО УРОВНЯ АНТИ-БИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ N.GONORRHOEAE. Принцип метода:

Лечение гонококковой инфекции современными антибактериальными препаратами назначается на основании результатов мониторинга региональной антибиотикорезистентности N. gonorrhoeae.

Показания и противопоказания к применению метода.

Показанием к применению антибактериальной терапии больных гонореей является наличие диагноза гонококковой инфекции, установленного на основании данных клинического и микробиологического обследования.

Противопоказанием к применению антимикробных препаратов является их индивидуальная непереносимость.

Учитывая некоторые региональные различия в результатах по определению профиля резистентности штаммов гонококка, выделенных в Дальневосточном, Уральском и Центральном регионах РФ, лечение в этих районах необходимо проводить дифференцированно.

I. Рекомендации для Дальневосточного региона: Препаратами выбора в лечении гонококковой инфекции следует определить цефтриаксон и спектиномицин.

Ввиду распространения бета - лактамных штаммов гонококка, штаммов, резистентных к пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксацину, а также мультирезистентных штаммов следует исключить из применения в лечении гонококковой инфекции пенициллин, тетрациклин и ципрофлоксацин.

В качестве препарата резерва использовать офлоксацин.

Лечение неосложненной гонококковой инфекции. Препараты выбора:

- Цефтриаксон - 250 мг однократно внутримышечно;

- Спектиномицин - 2,0 г однократно внутримышечно; Альтернативные препараты:

- Офлоксацин - 400 мг однократно Лечение осложненной гонококковой инфекции №1.

Основной препарат:

- Цефтриаксон - 1г внутримышечно или внутривенно каждые 24 часа Альтернативные препараты:

- Цефотаксим - 1,0 внутривенно каждые 8 часов

- Спектиномицин - 2 г внутримышечно каждые 12 часов №2.

На начальном этапе проводится внутривенная или внутримышечная терапия основным или одним из альтернативных препаратов (см. №1).

Начатую терапию продолжают в течение 24-48 часов, при разрешении клинической симптоматики переходят на пероральную терапию:

- Офлоксацин - 400 мг внутрь через каждые 12 часов

Курсовое лечение проводят в течение 14 дней, удлинение сроков лечения должно быть аргументировано лечащим врачом.

II. Рекомендации для Уральского и Центрального регионов России:

Препаратами выбора в лечении гонококковой инфекции следует определить цефтриаксон и спектиномицин.

Препараты группы фторхинолонов рекомендуется использовать в резервных случаях. Следует применять ципрофлоксацин только после определения индивидуального профиля резистентности гонококка к этому препарату.

Исключить из применения в лечении гонококковой инфекции пенициллин и тетрациклин.

Эритромицин - применять только при непереносимости всех остальных препаратов, либо после определения индивидуального профиля резистентности.

Лечение неосложненной гонококковой инфекции.

Используется один из предложенных препаратов: Препараты выбора:

- Цефтриаксон — 250 мг однократно внутримышечно;

- Спектиномицин - 2,0 г однократно внутримышечно; Альтернативные препараты:

- Офлоксацин - 400 мг однократно

- Ципрофлоксацин - 500 мг однократно внутрь

Лечение осложненной гонококковой инфекции №1.

Внутривенная или внутримышечная терапия основным или одним из альтернативных препаратов должна продолжаться 7 дней, желательно в стационаре.

Основной препарат:

- Цефтриаксон - 1г внутримышечно или внутривенно каждые 24 часа Альтернативные препараты:

- Цефотаксим - 1,0 внутривенно каждые 8 часов

- Спектиномицин - 2 г внутримышечно каждые 12 часов №2.

На начальном этапе проводится внутривенная или внутримышечная терапия основным или одним из альтернативных препаратов (см. №1).

Начатую терапию продолжают в течение 24-48 часов, при разрешении клинической симптоматики, переходят на пероральную терапию:

- Офлоксацин - 400 мг внутрь через каждые 12 часов

- Ципрофлоксацин - 500 мг внутривенно каждые 12 часов Курсовое лечение проводят в течение 14 дней, удлинение сроков лечения должно быть аргументировано лечащим врачом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Припутневич, Татьяна Валерьевна, 2005 год

1. Аковбян В.А., Прохоренков В.И. Болезни, передаваемые половым путем: уроки прошлого и взгляд в будущее // Вестник дерматологии и венерологии." 1995.- № 3.- С. 16 19.

2. Андреева З.М., Шевченко Н.М. Антигенный состав штаммов гонококка, используемых при изготовлении гоновакцины. // Вестн. дерматол. и венерол. 1986. - №7. - С. 33-35.

3. Бакалова Л.А. Экстрагенитальная локализация болезней, передающихся половым путем, и лечение их фторхинолонами // Вестн. дерматол. венерол. 1992.-№ 11.-С.30 -33.

4. Бакалова Л.А., Аковбян ВА, Беднова ВН. Ципрофлоксацин в лечении урогенитальных инфекций у женщин // Антибиотики и химиотерапия. -1997.- Т.42, № 6. С.45-46.

5. Беднова В.Н., Яцуха М.В. Лиофильно высушенная безасцитная питательная среда в культуральной диагностике гонореи // Вестник дерматологии и венерологии. 1978. - №2. - С. 25-28.

6. Беднова В.Н., Яцуха М.В., Данилова Г.С. и др. Питательные среды для выделения гонококков и влагалищных трихомонад // Вестник дерматологии и венерологии. 1981. - № 12. - С. 34-36.

7. Беднова В.Н., Зинурова Р.С. Выделение штаммов гонококка, продуцирующих b лактамазу // Вестник дерматологии и венерологии. - 1983. -№1.-С. 25 -37.

8. Борисенко К.К., Данилова А.Д., Юцковский МЛ. и др. Результаты определения бета-лактамной активности у штаммов гонококка и сопутствующей микрофлоры, выделенных у больных гонореей в разных регионах России // ЗППП. 1995. - №2. - С. 24-25.

9. Вакуленко С.Б. Механизм действия b лактамных антибиотиков и устойчивость к ним микроорганизмов // Антибиотики и мед. биотехника.-1987.-Т XXXII.- №4.-С. 181 -205.

10. Ю.Васильев М.М. Диагностика, клиника и терапия гонорейной инфекции // МРЖ.- 1998,- Том 6. № 15.- С.23 - 26.

11. Васильев М.М. Современные проблемы диагностики и лечения гонорейной и трихомонадной инфекции // Вестник дерматологии и венерологии.- 1998.- № 4.- С. 39 42.

12. Васильев М.М., Дмитриев Г.А. Современный подход к лечению гонореи за рубежом // МРЖ.-1985. Разд. IX. - №1.- С. 26-28.

13. Васильев М.М., Дмитриев Г.А., Газарян И.Ю., Джабраилов A.M. Современные аспекты терапии гонококковой инфекции // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. - № 3. - С.27 - 32.

14. Васильев М.М., Газарян И.Ю., Брагина Е.Е., Наволоцкая Т.И., Дмитриев Г.А. Клинико лабораторная оценка азитромицина (сумаме-да) при гонококковой инфекции // Вестник дерматологии и венерологии.- 1995.- №6. -С. 14- 16.

15. Ведьмина Е.А., Власова И.Б., Гивенталь Н.И. Методы определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.- М.- 1979. 27 с.

16. Дмитриев Г.А. Ультраструктура гонококка и особенности его взаимоотношений с клетками макроорганизма: Дис. . канд. мед. наук. М., 1976.-222 с.

17. Дмитриев Г.А., Васильев М.М., Липова ЕВ. Современные представления о патогенезе и терапии гонореи.// МРЖ. 1990. - №3. С. 1923.

18. Ильин И.И. Общая патология гонококковой инфекции // Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей. М.- 1996. - Т.4, гл.2. - С. 158171.

19. Ильина Е.Н., Говорун В.М., Зубков М.М., Васильев М.М., Кубанова А.А. Молекулярное типирование штаммов N. gonorrhoeae, распространенных на территории РФ.// .-2002.-№. .-С.

20. Казанский В.А. Новые подходы к лечению гонореи // Объединенный медицинский журнал. 2002.- № 1 (2). - С. 40 - 43.

21. Капцева Г.С. Диагностика специфического поражения миндалин и глотки у больных гонореей // Дис. . канд. мед. наук.- М.- 1981. С. 8 - 50.

22. Капцева Г.С. Чувствительность к антибиотикам гонококков, выделенных от больных с рецидивом гонореи // Тез. докл. VII Всесоюз. съезда дерматологов и венерологов.- Челябинск.- 1989.-М. С. 131.

23. Кисина В.И. Клинико-микробиологическое обоснование этиопатогене-тической терапии инфекционных урогенитальных заболеваний у женщин // Российские медицинские вести. 1998. - № 3. - С.51-56.

24. Кисина В.И., Колиева Г.Л. Новые подходы к лечению «старой» гонореи // Инфекции и антимикробная терапия. Том.4.- №5. 2002. С. 16.

25. Кисина В.И., Колиева Г.Л. Клинико микробиологическое и фар-макоэкономическое обоснование выбора фторхинолонов для лечения гонорейной и хламидийной инфекции // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2001. - № 4. - С. 120-121.

26. Колиева Г.Л., Кисина В.И., Яковлев С.В. Эпидемиология гонококковой инфекции и клиническое значение устойчивости Neisseria gonorrhoeae к фторхинолонам // Обзор литературы. ИППП.-2003.-№2.-С. 4-15.

27. Колиева Г.Л. Клинико микробиологический и фармакоэкономиче-ский анализ эффективности лечения неосложненной гонореи // Дис. . канд. мед. наук.- М. - 2004.- С.

28. Кубанова А.А. Молекулярная характеристика гонококка//Доклад на 1 Всероссийском съезде дерматовенерологов, С.-Петербург,-2002г.

29. Кубанова А.А., Сехин С.В., Якушин С.Б., Кубанов А.А. Антибактериальная терапия гонореи в свете последних международных рекомендаций // Клин. Микроб, и Антимикробная химиотерапия.- 2002.- том 4, № 4.-363 -378.

30. Кунцевич Л.Д., Никулин Н.К., Жукова Г.И. Динамика чувствительности к пенициллину и b лактамазопродуцирующая способность гонококков // Вестник дерматологии и венерологии. - 1999.- № 1. - С.35 -37.

31. Липова Е.В. Совершенствование методов терапии больных гонококковой инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1993.- 15 с.

32. Лурье С.С., Квасная Н.И. Сравнительное изучение чувствительности гонококков к различным антибиотикам // Вестник дерматологии и венерологии. 1969. - № 2. - С. 46 - 48.

33. Мавров И.И., Горисюк А.Ф., Черненко Т.В. К вопросу о выявлении гонококков, содержащих b-лактамазу // Вестн. дерматол. 1983.-№3.-С. 15-17.

34. МЗ СССР. Приказ № 1570. 4 декабря 1986 г. Об улучшении выявления больных гонореей и трихомониазом в акушерских и гинекологических отделениях (палатах, кабинетах),женских консультациях и урологических кабинетов поликлиник. М., 1986.- 53.

35. МЗ СССР. Приказ № 936. 12 июля 1985 г. Об унификации лабораторных методов исследования в диагностике гонореи и три-хомониаза. М., 1985. - 25 с.

36. МЗ СССР. Приказ № 535. 22 апреля 1985 г. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений. М., 1985. - 126 с.

37. Навашин С.М., Навашин П.С. Фторхинолоны современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития // Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - Т.41, № 9. - С.4 - 10.

38. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия // Справочник. «Медицина».- М.- 1982. - Изд.4.- С. 38 - 47

39. Овчинников М.Н., Лурье С.С., Данилова Т.Н. Доступная питательная среда для выращивания гонококка из патологического материала // Вестник дерматологии и венерологии. 1970. - № 1. - С. 67-71.

40. Овчинников Н.М. Гонококк и лабораторная диагностика гонорреи // Медгиз.- 1952. М.- С.5- 15, 92 - 99.

41. Покровский В.И. Медицинская микробиология // Пособие для врачей, студентов медицинских ВУЗов, 1999. - С.277 - 278.46. Рахматулина

42. Сехин С.В. Оптимизация диагностики и антибактериальной терапии гонореи у женщин // Дис. .канд. мед. наук.- Смоленск. 2002.- С. 52 -56.

43. Социально значимые заболевания населения России в 2003 году Статистические материалы центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ. М.- Гэотар-мед.- 2004.

44. Страчунский JI.C., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.- 2002. - С. 384.

45. Страчунский Л.С., Сехин С.В., Борисенко К.К. и др. Чувствительность гонококков к антибиотикам и выбор антибактериальных препаратов при гонококковой инфекции // ИППП. 1999. - № 2. - С.26-29.